L Biologie tumorale particulière des tumeurs du sujet jeune doSSIER ThÉmATIQuE

dossier thématique
Cancers de l’adolescent
Biologie tumorale particulière
des tumeurs du sujet jeune
Biological specificities of cancer in young adults
and teenagers
J.Y. Pierga*
L
* Service d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
Références
bibliographiques
1. Bleyer A. Young adult oncology:
the patients and their survival
challenges. CA Cancer J Clin 2007;
57(4):242-55.
2. Li J, Thompson TD, Miller JW,
Pollack LA, Stewart SL. Cancer
incidence among children and
adolescents in the United States,
2001-2003. Pediatrics 2008;
121(6):e1470-7.
3. Bleyer A, Barr R, Hayes-Lattin B,
Thomas D, Ellis C, Anderson B. The
distinctive biology of cancer in
adolescents and young adults. Nat
Rev Cancer 2008;8(4):288-98.
4. Baldus CD, Burmeister T, Martus P
et al. High expression of the ETS
transcription factor ERG predicts
adverse outcome in acute T-lymphoblastic leukemia in adults. J Clin
Oncol 2006; 24(29):4714-20.
5. Hoelzer D. Advances in the
management of Ph-positive ALL.
Clin Adv Hematol Oncol 2006;
4(11):804-5.
6. Torsello A, Garufi C, Cosimelli M
et al. P53 and bcl-2 in colorectal
cancer arising in patients under
40 years of age: distribution and
prognostic relevance. Eur J Cancer
2008;44(9):1217-22.
7. Ferrari A, Rognone A, Casanova M
et al. Colorectal carcinoma in children and adolescents: the experience
of the Istituto Nazionale Tumori of
Milan, Italy. Pediatr Blood Cancer
2008;50(3):588-93.
es cancers des sujets jeunes sont soit des formes
tardives de cancers de l’enfant (leucémie aiguë
lymphoïde [LAL], lymphome non hodgkinien à
cellules B [LNH B] à grandes cellules, tumeurs cérébrales, sarcome d’Ewing), soit des formes précoces
de cancers de l’adulte (cancer du sein, du côlon,
de la thyroïde, du testicule et mélanome) [1, 2].
Ces cancers sont de moins bon pronostic chez les
adolescents et les adultes jeunes, à l’exception des
mélanomes et des cancers de la thyroïde. Existe-t-il
une biologie spécifique de l’hôte (3) ?
Quelles particularités
biologiques et dans quelles
pathologies tumorales ?
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Chez les garçons, il existe un pic d’incidence à l’adolescence dont on ne sait s’il correspond à un type
biologique spécifique ou au rôle des androgènes.
L’incidence des facteurs pronostiques défavo­rables
est plus grande : groupe L2 de la classification
Franco-américano-britannique (FAB), immunophénotype proT, présence du chromosome Philadelphie
(t(9;22) BCR-ABL), retrouvé chez moins de 3 % des
enfants et chez 3 à 26 % des sujets jeunes, du soustype Hox+, alors que l’incidence de la translocation TEL-AML1, facteur pronostique favorable, est
moindre (4, 5).
Cancers du côlon des sujets jeunes
Dans cette population, il existe une plus grande
incidence des instabilités des microsatellites, des
formes héréditaires (polypose adénomateuse fami-
146 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 3 - mars 2009
liale, mutation du gène APC) et des formes HNPCC
(hereditary non-polyposis colon cancer), elles-mêmes
caractérisées par des mutations de gènes de réparation de l’ADN (MSH2, MLH1, PMS2) et par une
plus grande fréquence des instabilités des microsatellites (6).
Les causes du dysfonctionnement du système MMR
(mismatch repair) sont l’hyperméthylation somatique du promoteur du gène MLH1 dans les cancers
sporadiques (représentant 15 à 30 % des cancers
colorectaux, atteignant les sujets âgés, localisés au
côlon droit), tandis que, dans les cancers coliques
familiaux (syndrome de Lynch ou HNPCC, qui représentent 2 à 3 % des cancers colorectaux et atteignent
le côlon chez les sujets jeunes, et cancers extra-coliques, dont celui de l’endomètre), sont retrouvées
des mutations germinales des gènes MLH1, MSH2,
MSH6 ou PMS2.
Les mutations de p53 et la perte de bcl2 sont plus
fréquentes chez les sujets jeunes, tandis que les
mutations de KRAS et la perte d’hétérozygotie (LOH)
de 17p ou 18q, anomalies retrouvées chez les sujets
plus âgés, le sont moins.
Le pronostic est plus défavorable chez les sujets
de moins de 30 ans, en raison des caractéristiques
plus agressives de la tumeur, dues notamment à
une plus grande fréquence des formes mucineuses
de plus mauvais pronostic (avec 50 % de formes
mucineuses chez les sujets jeunes contre 3 % chez
les sujets plus âgés), à des formes dédifférenciées et
à un diagnostic fait à un stade plus avancé (7).
Tumeurs stromales gastro-intestinales
Ces tumeurs mésenchymateuses se développent le
plus souvent aux dépens de l’estomac et de l’intestin
grêle, plus rarement du rectum, du côlon, de l’œsophage ou du mésentère. Elles dérivent des cellules
Résumé
Les sujets jeunes présentent soit des formes tardives de cancer de l’enfant (leucémie aiguë lymphoïde, lymphome B,
sarcome), soit des formes précoces de cancer de l’adulte (sein, côlon, GIST). Ces tumeurs, en dehors des mélanomes
et des cancers de la thyroïde, sont généralement de très mauvais pronostic. Leurs particularités biologiques
restent mal connues.
Mots-clés
Sujet jeune
Cancer
Épigénétique
Télomère
de Cajal ou de leur précurseur, et leur phénotype est
CD117/KIT+ (98 %), CD34+ (70 %). Elles sont caractérisées par la fréquente expression des protéines
KIT (80 %) ou PDGFRβ (5 %) mutées, activées de
manière mutuellement exclusive.
Chez les sujets de moins de 40 ans, l’atteinte prédomine chez les femmes ; la présentation est multifocale ; la mutation de KIT ou de PDGFR n’est pas
retrouvée, ce qui explique l’absence de sensibilité
à l’imatinib (8).
Cancer du sein chez la femme jeune Les tumeurs sont souvent de plus grande taille, et
de grade plus élevé. L’atteinte ganglionnaire est plus
fréquente, avec un nombre de ganglions atteints
plus élevé. Les formes dites triple-négatives (RE–,
RP–, HER2–), non hormonosensibles, sont plus
fréquentes.
L’association avec un risque familial accru (mutations
de BCRA1) est plus fréquente. Chez une femme de
moins de 30 ans avec une histoire familiale de cancer
du sein, une mutation de BRCA1, BRCA2 ou TP53 est
retrouvée dans plus de 50 % des cas, tandis que, en
l’absence d’antécédents familiaux, ces mutations ne
sont retrouvées que dans 10 % des cas (9).
Existe-t-il des gènes distinctifs particulièrement
impliqués dans la tumorogenèse du cancer du sein
des patientes de moins de 45 ans et des patientes
de plus de 65 ans ? Des études ont porté sur de
multiples ensembles de gènes (367) impliqués
dans la fonction immune, la voie mTOR/rapamycine, BRCA1, l’apoptose, les voies de signalisation
de myc, d’E2F, de Ras, de la β-caténine, d’AKT, de
p53, etc. (10, 11).
Autres tumeurs
La fréquence du variant de type alvéolaire du rhabdomyosarcome (avec translocation du 13, PAX
3-FKHR) chez les adolescents et les adultes jeunes
de pronostic plus défavorable est plus grande.
Dans le sarcome d’Ewing, le gain de 1q ou la perte
de 16q, de moins bon pronostic, sont plus fréquents
chez les patients de plus de 15 ans (12).
Dans les liposarcomes, des translocations impliquant les chromosomes 2, 16 et 22 sont le plus
souvent retrouvées.
L’incidence du mélanome est 2 fois supérieure chez
les jeunes filles à ce qu’elle est chez les adultes.
La fréquence plus élevée de mutations de BRAF
(40 à 50 % des cas) est corrélée à un index mitotique plus faible, à des tumeurs moins épaisses, et
donc à un meilleur pronostic.
Quels mécanismes,
quels facteurs pourraient
intervenir dans la spécificité
des cancers des sujets jeunes ?
La régulation épigénétique de gènes suppresseurs de
tumeurs (hyperméthylation d’îlots CpG de régions
promotrices) intervient à plusieurs niveaux (13) :
➤➤ Dans les LAL, la méthylation des gènes de kinases
régulatrices de la croissance (p57 codé par CDKN1C
et p15 codé par CDKN2B) et des gènes suppresseurs de tumeurs TP73 est plus importante chez
les adolescents et les adultes jeunes que chez les
enfants (14).
➤➤ L’hyperméthylation du gène MLH1 est retrouvée
dans 16 % des cas de polypes du sujet jeune, sans
que l’on sache s’il s’agit d’un facteur de progression
accélérée vers la cancérisation (15).
Le raccourcissement de la longueur des télomères
est associé, d’une génération à l’autre, à une diminution de l’âge des patients au moment de l’appa­
rition du cancer, dans le cadre du syndrome de Li
et Fraumeni (16).
Certains facteurs comme la maturation sexuelle ou
l’obésité (en augmentation chez les adolescents)
pourraient être impliqués.
Les prélèvements congelés, dont le nombre est faible
chez les sujets jeunes par rapport aux adultes, sont
indispensables à l’étude de la fonction des gènes et
des effets des mutations. Leur compréhension pourrait permettre en effet l’identification de nouvelles
cibles et la conception de substances thérapeutiques
capables de restaurer un fonctionnement cellulaire
normal.
■
Highlights
Cancers developped in young
adults and teenagers are
often late onset of children
cancers (LLA, B lymphoma) or
early onset of adults cancers
(breast, colon, GIST). They have
a worst prognosis, except for
melanoma and thyroid cancers.
Their biological specificities are
poorly known.
Keywords
Young adult
Teenager
Cancer
Epigenetic
Telomere
8. Agaram NP, Laquaglia MP, Ustun B
et al. Molecular characterization of
pediatric gastrointestinal stromal
tumors. Clin Cancer Res 2008;14(10):
3204-15.
9. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basallike breast cancer: a critical review.
J Clin Oncol 2008;26(15):2568-81.
10. Anders CK, Hsu DS, Broadwater
G et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines
a subset of breast cancers with shared
patterns of gene expression. J Clin
Oncol 2008;26(20):3324-30.
11. Anders CK, Acharya CR, Hsu DS et
al. Age-specific differences in oncogenic pathway deregulation seen
in human breast tumors. PLoS ONE
2008;3(1):e1373.
12. Hattinger CM, Potschger U, Tarkkanen M et al. Prognostic impact of
chromosomal aberrations in Ewing
tumours. Br J Cancer 2002;86(11):
1763-9.
13. Esteller M. Epigenetics in cancer.
N Engl J Med 2008; 358(11):114859.
14. Gutierrez MI, Siraj AK, Ibrahim
MM, Hussain A, Bhatia K. Childhood
and adult ALL: differences in epigenetic
lesions associated with cell cycle genes.
Am J Hematol 2005;80(2):158-60.
15. Koh DC, Luchtefeld MA, Kim DG,
Attal H, Monroe T, Ingersoll K. Microsatellite instability and MLH1 hypermethylation-incidence and significance
in colorectal polyps in young patients.
Colorectal Dis 2007; 9(6):521-6.
16. Tabori U, Nanda S, Druker H, Lees J,
Malkin D. Younger age of cancer initiation is associated with shorter telomere
length in Li-Fraumeni syndrome.
Cancer Res 2007; 67(4):1415-8.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 3 - mars 2009 | 147