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Lymphome folliculaire à ses débuts :
lymphomagenèse et prise en charge – R. Houot, K. Tarte
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Gammapathies monoclonales
de signification indéterminée
G. Fouquet, S. Guidez, C. Herbaux, H. Demarquette, X. Leleu
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Myélome multiple indolent
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NOUVEAU
Gammapathies monoclonales
de signification indéterminée (MGUS)
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
G. Fouquet*, S. Guidez*, C. Herbaux*, H. Demarquette*, X. Leleu*
L
es gammapathies monoclonales de significa-
tion indéterminée (Monoclonal Gammopathy
of Undetermined Significance [MGUS]) sont des
affections asymptomatiques, non malignes, caracté-
risées par la présence d’un clone plasmocytaire dans
la moelle osseuse sécrétant une immunoglobuline (Ig)
monoclonale dans le sérum et/ou les urines.
Elles représentent l’un des 2 précurseurs connus
du myélome multiple, avec le myélome multiple
indolent (Smoldering Multiple Myeloma [SMM]). Ces
2 entités ont été décrites par R.A. Kyle (1) en 1978
et R.A. Kyle et P.R. Greipp (2) en 1980 comme étant
définies par la présence d’une protéine monoclonale
dans le sérum et/ou d’une prolifération plasmocy-
taire médullaire excessive, en l’absence de critères
cliniques et biologiques de myélome multiple symp-
tomatique ou d’une autre hémopathie lymphopro-
liférative.
Dans une étude de la Mayo Clinic portant sur 71 patients
diagnostiqués avec un myélome multiple, O. Landgren
et al. (3) ont démontré qu’une MGUS ou une autre entité
“prémaligne” précédait l’apparition du myélome systé-
matiquement, dans les années précédant le diagnos-
tic. On comprend ainsi que la MGUS ne peut pas être
systématiquement considérée comme une affection
“bénigne”.
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 2013
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RÉSUMÉ Summary
» Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée
(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS])
sont des affections asymptomatiques, caractérisées par la
présence d’un composant monoclonal sérique, en l’absence
de toute autre anomalie biologique. Elles sont fréquemment
découvertes de façon fortuite, au cours d’un bilan systématique
déclenché par des symptômes ou des anomalies biologiques
variées, mais non liées à une hémopathie maligne. Cette entité
est présente chez 1 à 3 % de la population générale âgée de plus
de 50 ans et chez jusqu’à 5 % des sujets âgés de plus de 70 ans. La
principale complication des MGUS est représentée par un risque
de progression d’environ 1 % par an vers un myélome multiple
(isotypes IgG, IgA et chaîne légère) ou une autre hémopathie
lymphoproliférative (isotype IgM). Elles nécessitent donc un bilan
initial précis ainsi qu’une surveillance attentive. La complexité
de la situation résidant dans l’estimation du risque évolutif, des
modèles permettent de stratifier les patients selon leur risque,
afin d’adapter le bilan initial ainsi que le rythme de surveillance.
Il n’y a pas, à l’heure actuelle, d’indication de traitement.
Mots-clés : Gammapathie monoclonale − MGUS − Myélome.
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS) are asymptomatic plasma cell disorders characterized
by the presence of a monoclonal serum protein, in the
absence of end-organ damage. The diagnosis is often
established incidentally, when a blood test is prescribed in
order to explore various symptoms or biological anomalies,
but not related to an hematologic malignancy. This entity
is present in 1-3% of the general population over 50 years
old and up to 5% over 70 years old. The main complication
of MGUS is a risk of progression of about 1% per year, to
multiple myeloma (isotypes IgG, IgA and light chain) or other
lymphoproliferative disorders (IgM). They therefore require a
precise initial assessment and an attentive surveillance. As
the challenge in the management of MGUS is to estimate
the risk of progression, models have been developed in order
to stratify patients according to their risk, thus allowing to
adjust the initial assessment and the surveillance. There is
currently no treatment recommended.
Keywords: Monoclonal gammopathy of undetermined signi-
ficance – MGUS – Multiple myeloma.

Définition et épidémiologie
Prévalence
La prévalence des MGUS augmente avec l’âge. On
retrouve cette anomalie chez 0,1 à 0,3 % des donneurs
de sang sains de moins de 50 ans (4), 1 à 3 % des sujets
de plus de 50 ans, 3 à 5 % des sujets de plus de 70 ans, et
jusqu’à 7,5 % des sujets de plus de 85 ans (figure 1) [5-8].
Cette incidence est probablement encore sous-estimée,
notamment si l’on prend en compte les MGUS qui ne
sont détectées qu’avec des techniques plus sensibles
que l’électrophorèse des protéines sériques, comme
l’immunofixation ou l’immuno-isoélectrofocalisation (9).
L’âge médian au diagnostic est de 72 ans (6). Les MGUS
sont plus fréquentes chez les hommes (56 %) que chez
les femmes (44 %) [8].
Isotype
Les MGUS sont le plus souvent d’isotype IgG (environ
70 % des cas), mais peuvent également être d’isotype
IgA (10 %), IgM (15 %), IgD (< 1 %), ou encore à chaînes
légères (5 %). Il existe aussi des MGUS biclonales, qui
représentent 3 % des cas. La chaîne légère est de type κ
dans environ deux tiers des cas (6, 10).
Bien que l’on parle généralement des MGUS comme
d’une entité unique, il importe en réalité de distin-
guer les MGUS avec un risque d’évolution vers une
hémopathie de type lymphoïde (lymphoprolifération
de phénotype B, par fréquence le lymphome lym-
phoplasmocytaire/maladie de Waldenström [isotype
IgM]), et les MGUS à cellules plasmocytaires avec un
risque d’évolution vers une hémopathie dysglobu-
linémique de type myélome multiple (ou apparen-
tés, POEMS, plasmocytome, mais aussi amylose AL)
dont l’isotype est classiquement IgG, IgA, IgD, IgE ou
chaînes légères.
Physiopathologie
Sur le plan physiopathologique, les MGUS sont carac-
térisées par une réponse anormale à la stimulation
antigénique, ainsi que par une instabilité génétique
entraînant l’apparition d’événements oncogéniques
précoces, qui altèrent directement les interactions
entre les cellules plasmocytaires clonales et l’envi-
ronnement médullaire. Parmi les anomalies cyto-
génétiques les plus fréquentes chez les patients
atteints d’une MGUS, on retiendra les translocations
au niveau de la région codant la chaîne lourde des
immuno globulines en 14q32, les délétions du bras
long du chromosome 13 (délétion 13q) et l’hyper-
diploïdie (11, 12). Par ailleurs, on retrouve une sur-
expression du CD126 (récepteur de l’interleukine 6
[IL-6]) dans les plasmocytes de MGUS comparative-
ment à des plasmocytes normaux, l’IL-6 étant un fac-
teur de croissance plasmocytaire important (13). On
observe également une surexpression du CD45, un
régulateur important de l’activation lymphocytaire
liée à l’antigène, aussi bien dans les MGUS que dans
les SMM, par comparaison avec les myélomes symp-
tomatiques (14). Il est à noter que ces anomalies cyto-
génétiques peuvent apparaître au cours de l’évolution
d’une MGUS, et toucher seulement une partie des
plasmocytes anormaux, générant ainsi des sous-clones
qui peuvent alors évoluer en parallèle. M. Zandecki et
al. (15) ont ainsi montré, chez 19 patients souffrant
d’une MGUS, qu’il pouvait coexister plusieurs popula-
tions de plasmocytes médullaires portant chacune des
anomalies spécifiques détectables par FISH. Ces popu-
lations correspondaient à des sous-clones différents
mais dont les anomalies étaient cependant reliées − ce
qui suggère une origine commune −, et qui pouvaient
ensuite acquérir des anomalies supplémentaires au
cours de leur évolution. L’acquisition de ces anomalies
n’était néanmoins pas reliée à une transformation en
myélome multiple ; le mécanisme de progression en
myélome multiple reste encore à démontrer.
Étiologies et facteurs de risque
Les étiologies des gammapathies monoclonales sont
résumées dans le tableau I, telles qu’elles ont été retrou-
vées dans 2 grandes séries, sur plus de 20 000 échan-
tillons recueillis sur 35 ans à la Mayo Clinic, et sur
1 275 patients admis entre 1991 et 1993 dans plusieurs
centres des Pays-Bas (10, 16). L’étiologie des MGUS n’est
pas connue, cependant il semble exister différents fac-
teurs de risque.
Maladies
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dossier thématique
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 2013
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Figure 1. Prévalence des MGUS en fonction de l’âge (8) .
10
8
60
Femmes
Hommes
Prévalence de MGUS
Âge (ans)
50 70 80 90
6
4
2
0
%

Ethnie
Les MGUS sont plus rares sur le continent asiatique, et
l’incidence ajustée à l’âge des MGUS est globalement
2 fois supérieure chez les Africains et les Américains
d’origine africaine que chez les sujets blancs (17, 18).
Cette observation est également valable pour le
myélome multiple (19).
Obésité
L’obésité semble également être un facteur de risque
indépendant : on retrouve en effet, en analyse multi-
variée, un risque relatif de développer une MGUS de 1,8
chez les patients obèses (20).
Pesticides, toxiques
On retrouve une prévalence des MGUS quasiment 2 fois
plus importante chez les sujets exposés à des pesti-
cides (risque relatif de 1,9 par rapport à une population
témoin) [21].
Hérédité et environnement
Il n’y a pas de transmission génétique (héréditaire)
de la MGUS. Cependant, plusieurs observations de
cas familiaux de gammapathies monoclonales ont
été rapportées, avec un risque relatif de dévelop-
per une MGUS de 2,6 chez les sujets apparentés
au premier degré avec des patients atteints d’une
MGUS ou d’un myélome multiple par rapport à la
population générale (22). Cela semble évoquer une
prédisposition génétique, mais pourrait également
résulter d’une influence de l’environnement. Le risque
absolu restant faible, il n’est pas recommandé de
dépister les sujets apparentés à un patient présentant
une gammapathie monoclonale. Il existe en France
une étude coordonnée au niveau national par le Pr
Dumontet à Lyon (au nom de l’IFM) qui a pour objectif
de progresser dans l’étude épidémiologique et la
compréhension génétique de ces cas familiaux de
dysglobulinémies.
Définition et circonstances de découverte
La MGUS étant un diagnostic d’exclusion, il ne doit pas
exister d’arguments cliniques et biologiques en faveur
d’une hémopathie maligne. En particulier, les critères
suivants doivent être réunis :
✓pic monoclonal inférieur à 30 g/l (à noter que dans
les cas de MGUS à IgA ou IgM, le pic est généralement
inférieur à 20 g/l) ;
✓ absence d’une protéinurie de Bence-Jones ou pro-
téinurie de Bence-Jones inférieure à 300 mg/24 h ;
✓ absence de l’atteinte d’organes cibles imputable
à la prolifération plasmocytaire, définie par l’absence
de critères CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale,
anémie et lésions osseuses) ;
• absence d’une hypercalcémie, définie par une
calcémie corrigée supérieure ou égale à 115 mg/l ;
• absence d’une insuffisance rénale, définie par une
créatinine supérieure à 20 mg/l ou une clairance de
la créatinine estimée inférieure à 40 ml/mn ;
• absence d’une anémie normochrome, normo-
cytaire, définie par une hémoglobine inférieure à
10 g/dl ou à plus de 2 g/dl en dessous de la normale
inférieure ;
• absence de lésions osseuses ostéolytiques ou d’une
ostéopénie sévère ou de fractures pathologiques,
imputables à la prolifération plasmocytaire ;
✓ si un myélogramme a été réalisé, envahissement
plasmocytaire médullaire inférieur à 10 % (6, 23).
Enfin, ces paramètres ne doivent pas progresser significati-
vement pendant 1 an, afin d’exclure un myélome multiple
débutant. De nouveaux critères vont être prochainement
définis concernant l’atteinte rénale et osseuse.
Les circonstances de découverte d’un pic monoclonal à
l’électrophorèse des protéines sériques sont variables, cet
examen étant en pratique demandé dans de nombreuses
situations. Ses indications sont cependant limitées à
l’exploration d’anomalies cliniques et biologiques évoca-
trices d’un myélome multiple ou d’une autre hémopathie
lymphoproliférative (syndrome tumoral hématologique,
signes d’insuffisance médullaire, signes cliniques d’hyper-
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 2013
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Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)
Tableau I. Étiologies des gammapathies monoclonales (10, 16).
Étiologies Fréquence (%)
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée 60
Myélome multiple 20
Autres hémopathies lymphoïdes : maladie de Waldenström, leucémie
lymphoïde chronique, amylose AL, lymphome non hodgkinien, etc. 6
Hémopathies malignes non lymphoïdes : myélodysplasie,
leucémie myélomonocytaire chronique, syndrome myéloprolifératif, etc. 2
Tumeurs solides : carcinome des voies biliaires, de la vessie, du sein,
du foie, du poumon, de l’ovaire, de la prostate, de l’utérus, mélanome
malin, angiosarcome, etc.
6
Maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie,
périartérite noueuse, lupus, etc. 2
Infections : tuberculose, ostéomyélite, pyélonéphrite, infection
à cytomégalovirus, infection à Helicobacter pylori, etc. 1
Hépatopathies : hépatite B, hépatite C, cirrhose, etc. 1
Déficits immunitaires, suites de greffe hématopoïétique 1
Autres : porphyrie aiguë, sarcoïdose, maladie de Gaucher, maladie de Paget,
hyperparathyroïdie, fibrose pulmonaire, pyoderma gangrenosum, etc. 1

calcémie ou d’insuffisance rénale, douleurs osseuses
d’horaire non spécifique, infections à répétition, mais
surtout devant une hyperprotidémie et une élévation de
la vitesse de sédimentation, une anémie normocytaire
arégénérative, une insuffisance rénale et une protéinurie).
Dans le cas de la MGUS, cette affection étant asymp-
tomatique, il s’agit normalement d’une anomalie de
découverte fortuite dans le bilan d’une autre patho-
logie n’ayant en général pas de lien avec la MGUS. Le
dépistage n’est pas indiqué dans la pratique clinique.
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Tableau II. Définitions des gammapathies monoclonales (23, 25).
Isotype Atteinte prémaligne avec un faible risque
de progression (1-2 % par an)
Atteinte prémaligne
avec un haut risque
de progression (10 % par an) Hémopathie maligne
IgG
et IgA MGUS non IgM
Les 3 critères doivent être
présents
•Immunoglobuline mono clonale
sérique < 30g/l
•Plasmocytes clonaux
médullaires < 10 %
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la prolifération
plasmocytaire, définie par l’absence
de critères CRAB
Myélome multiple indolent
ou SMM
Les 2 critères doivent être présents
•Immunoglobuline monoclonale
sérique (IgG ou IgA) ≥ 30g/l et/ou
plasmocytes clonaux médullaires
≥ 10 %
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la prolifération
plasmocytaire, définie par
l’absence de critères CRAB
Myélome multiple
Les 3 critères doivent être présents (sauf spécifié)
•Plasmocytes clonaux médullaires ≥ 10 %
•Présence d’une immunoglobuline monoclonale sérique ou urinaire
(sauf dans le cas d’un myélome multiple non sécrétant)
•Présence d’une atteinte des organes cibles imputable à la prolifération
plasmocytaire, définie par la présence d’au moins 1 critère CRAB
– hypercalcémie ≥ 115 mg/l
– insuffisance rénale : créatinine > 20 mg/l ou clairance
de la créatinine estimée < 40 ml/min
– anémie normochrome, normocytaire, avec hémoglobine < 10 g/dl
ou à plus de 2g/dl en dessous de la normale inférieure
– lésions osseuses ostéolytiques, ostéopénie sévère ou fractures
pathologiques
IgM MGUS IgM
Les 3 critères doivent être
présents
•Immunoglobuline mono-
clonale sérique < 30 g/l
•Lymphoplasmocytes clonaux
médullaires < 10 %
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la prolifération
lymphoplasmocytaire, telle que :
anémie, signes d’évolutivité B,
hyperviscosité, adénomégalie,
hépatosplénomégalie
Maladie de Waldenström
indolente
Les 2 critères doivent être
présents
•Immunoglobuline mono-
clonale sérique (IgG ou IgA) ≥
30g/l et/ou lymphoplasmocytes
clonaux médullaires ≥ 10%
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la prolifération
lymphoplasmocytaire,
telle que : anémie, signes
d’évolutivitéB, hyperviscosité,
adénomégalie, hépatospléno-
mégalie
Maladie de Waldenström
Les 3 critères doivent être présents
•Gammapathie monoclonale IgM
(quelle que soit la taille du pic)
•Infiltration médullaire lympho-
plasmocytaire ≥ 10 %, par de petits
lymphocytes ayant une différenciation
plasmocytaire ou plasmacytoïde, et un
immunophénotypage typique (IgM de
surface+, CD5+, CD10–, CD19+, CD20+,
CD23–)
•Présence d’anémie, signes d’évolu-
tivité B, hyperviscosité, adénomégalie,
ou hépatosplénomégalie, pouvant être
attribués à la prolifération lympho-
plasmocytaire
Myélome multiple à IgM
Les 3 critères doivent être
présents
•Gammapathie mono-
clonale IgM symptomatique
(quelle que soit la taille
du pic)
•Plasmocytes clonaux
médullaires ≥ 10 %
•Présence de lésions
ostéolytiques imputables
à la prolifération plasmo-
cytaire, et/ou à une trans-
location t(11;14) en FISH
Chaînes
légères MGUS à chaînes légères
Tous les critères doivent être
présents
•Ratio de chaînes légères libres
sériques κ/λ anormal (< 0,26 ou
> 1,65)
•Taux élevé de la chaîne légère
impliquée (κ si le ratio est > 1,65
et λ si le ratio est < 0,26)
•Absence de chaînes lourdes
d’immunoglobuline détectées
à l’électrophorèse des protéines
sériques ni à l’immunofixation
•Plasmocytes clonaux
médullaires < 10 %
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la proliféra-
tion plasmocytaire, définie par
l’absence de critères CRAB
Protéinurie de Bence-Jones
idiopathique
Les 3 critères doivent être
présents
•Protéinurie de Bence-Jones
≥ 500 mg/24 h et/ou plasmocytes
clonaux médullaires ≥ 10 %
•Absence de chaînes lourdes
d’immunoglobuline détectées
à l’électrophorèse des protéines
sériques ni à l’immunofixation
•Absence d’atteinte des organes
cibles imputable à la proliféra-
tion plasmocytaire, définie par
l’absence de critères CRAB
Myélome multiple à chaînes légères
•Mêmes critères que pour le myélome multiple, mais absence
de chaînes lourdes d’immunoglobuline détectées à l’électrophorèse
des protéines sériques ni à l’immunofixation

Diagnostics différentiels
Les MGUS représentent 60 % des gammapathies mono-
clonales, mais il existe de nombreux diagnostics dif-
férentiels qu’il convient d’éliminer avant de pouvoir
poser le diagnostic. Les MGUS pouvant s’inscrire dans
une continuité évolutive avec d’autres pathologies
plasmo cytaires ou lymphoplasmocytaires, ces diffé-
rentes affections ont récemment vu leurs critères dia-
gnostiques actualisés afin de permettre une prise en
charge adaptée à la situation clinique précise (tableau II)
[23-25]. Ainsi, pour les gammapathies à IgG ou à IgA,
il existe 3 stades évolutifs, qui sont représentés par la
MGUS, le SMM et le myélome multiple. Devant un pic
IgA ou IgG, il ne faut pas méconnaître les autres dys-
globulinémies malignes apparentées : plasmocytome,
syndrome de POEMS comprenant presque toujours une
chaîne légère λ (polyneuropathie, organomégalie, endo-
crinopathie, composant monoclonal sérique, maladie
de peau). Pour les gammapathies à IgM, on distingue
la MGUS à IgM, la maladie de Waldenström indolente
(Smoldering Waldenström Macroglobulinemia) et la
maladie de Waldenström. Il ne faut pas méconnaître
les autres pathologies lymphoïdes de type leucémie
lymphoïde chronique, lymphome de bas grade de
phénotype B, ou lymphome de haut grade de phéno-
type B. Il est important de rechercher dans ces entités
la présence d’un syndrome tumoral ganglionnaire ou
hépatosplénique. Pour les gammapathies à chaînes
légères, on parle de MGUS à chaînes légères, de pro-
téinurie de Bence-Jones idiopathique et de myélome
multiple à chaînes légères (25). Enfin, il faut toujours
évoquer l’amylose AL et envisager des explorations
complémentaires en cas de contexte évocateur. Il existe
des formes localisées d’amylose AL (notamment pul-
monaire, ORL ou gastrique, mais de nombreuses loca-
lisations ont été décrites), où classiquement il n’est pas
retrouvé de composant monoclonal. C’est cependant
la forme systémique qui reste la plus grave (avec, par
fréquence, des atteintes cardiaque, rénale, digestive et
neurologique), fréquemment associée à l’expression
d’une chaîne légère λ. D’autres hémo pathies dysglobu-
linémiques avec maladies de dépôts ont été décrites,
avec très fréquemment une atteinte rénale principa-
lement. Ces entités ont été récemment regroupées
sous une nouvelle dénomination : les gammapathies
monoclonales avec atteinte rénale (MGRS [Monoclonal
Gammopathy of Renal Significance]) [26], incluant les
LCDD (Light Chain Deposition Disease) ou maladie de
Randall, les HCDD (Heavy Chain Deposition Disease), les
HLCDD (Combined Heavy and Light Chain Deposition
Disease) et la cryoglobulinémie. Une analyse de la pro-
téinurie (profil glomérulaire) et surtout de l’albuminurie,
une échographie rénale, un avis spécialisé en néphro-
logie sont fortement recommandés, de même qu’une
ponction biopsie rénale.
MGUS et myélome multiple
La problématique la plus importante face à une MGUS
est de ne pas méconnaître un myélome multiple, qui
relève d’une prise en charge thérapeutique spécifique
urgente, et qui représente la complication évolutive
la plus fréquente pour les gamma pathies IgG, IgA
ou à chaînes légères, très rarement les MGUS IgM.
Évolution
Les MGUS sont associées à un risque de progres-
sion vers un myélome multiple ou une autre hémo-
pathie lympho proliférative telle que la maladie de
Waldenström, évalué à environ 1 % par an (6, 27). Ce
risque étant faible, et les MGUS étant souvent diagnos-
tiquées à un âge relativement avancé (l’âge médian
au diagnostic est estimé à 72 ans), il existe un risque
non négligeable de complications intercurrentes et
de décès non liés à la MGUS. Ainsi, si l’on prend en
compte les décès non liés à la progression chez les
patients atteints d’une MGUS, le risque réel de pro-
gression est estimé à environ 11 % à 25 ans (figure 2)
[28-30]. Plusieurs études se sont intéressées au risque
évolutif des MGUS. Ainsi, sur une série de 241 patients
ayant une MGUS avec un suivi médian de 13,7 ans,
27 % ont progressé, parmi lesquels 68,5 % ont déve-
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 2013
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Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)
Figure 2. Risque de progression vers un myélome ou une autre hémopathie, chez 1 148 patients
porteurs d’une MGUS (29). La courbe bleue représente le risque brut de progression d’une MGUS,
estimé à 1 % par an, soit 25 % à 25 ans. La courbe orange représente ce même risque, recalculé en
intégrant le risque de décès de causes non liées à la gammapathie, estimé ainsi à 11 % à 25 ans.
Patients
40
5
Années
0 10 15 20 25 30
30
20
10
0
%