Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée

© Masson, Paris, 2002
Ann. Med. Interne, 2002
153, n° 7, pp. 459-466
Mise au point thématique
Les gammapathies monoclonales
de signification indéterminée
Pascal CHAÏBI (1, 2), Laurence MERLIN (3), Caroline THOMAS (1), François PIETTE (1)
RÉSUMÉ : Les gammapathies monoclonales de signification
indéterminée
SUMMARY: Monoclonal gammopathy of undetermined
significance
Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée
(MGUS) sont définies par un pic d’immunoglobuline monoclonale, inférieur à 30 g/l, asymptomatique. Elles affectent particulièrement les sujets âgés ; leur prévalence est de 1 % dans la
population générale et de 10 % chez les plus de 80 ans. Leur diagnostic repose sur l’élimination des autres causes de pic d’immunoglobuline monoclonale, en particulier de myélome. Environ
25 % des MGUS évoluent dans les 20 ans qui suivent le diagnostic vers un myélome ou une autre hémopathie lymphoïde maligne. Il n’existe pas, pour l’heure, de facteur prédictif satisfaisant
du risque évolutif des MGUS.
Les travaux biologiques récents ont démontré la communauté
étroite entre MGUS et myélome multiple sur le plan de l’immunophénotype plasmocytaire, de la cytogénétique et de la biologie
moléculaire. Les MGUS sont maintenant considérées comme une
pathologie clonale plasmocytaire à malignité réduite. Les nouveaux
paramètres biologiques devraient, dans un proche avenir, permettre de discriminer les MGUS qui resteront asymptomatiques de
celles qui évolueront vers une pathologie lymphoïde maligne.
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS) is an asymptomatic disorder with serum monoclonal
immunoglobulin less than 30 g/l. It preferentially affects elderly
patients; MGUS prevalence is about 1% in the general population and about 10% in patients aged over 80 years. MGUS
diagnosis is based on elimination of other causes of serum
monoclonal immunoglobulin, particularly multiple myeloma.
Within the 20 years following diagnosis of MGUS, about 25% of
patients will evolve towards myeloma or other malignant lymphoproliferative disorder. No factor has been identified to date
which can efficiently predict this evolution.
Recent data concerning immunophenotype, cytogenetics and
molecular biology of plasma cells demonstrate the link between
MGUS and multiple myeloma. MGUS clearly appears now as a
plasma cell monoclonal pathology with reduced malignity. Soon,
new biological data would help to discriminate patients with
MGUS who will remain asymptomatic life-long from those who
will evolve towards malignant lymphoproliferative disorder.
Mots-clés : Gammapathie monoclonale, Sujet âgé, Myélome.
Key-words: Monoclonal gammopathy, Elderly, Multiple
myeloma.
La découverte d’un pic d’allure monoclonale à l’électrophorèse des protides est une situation fréquente en
pathologie gériatrique. Elle correspond principalement à
deux diagnostics : un myélome multiple ou une gammapathie monoclonale dite bénigne.
Le terme classique de gammapathie monoclonale bénigne ne doit plus être employé au regard de leur potentiel
évolutif [1, 2]. On lui préfère donc celui de « gammapathie monoclonale dite bénigne » ou « gammapathie monoclonale apparemment bénigne » ou, plus souvent, de
« gammapathie monoclonale de signification indéterminée » (traduction littérale de la terminologie anglosaxonne monoclonal gammopathy of undetermined significance, d’où l’acronyme MGUS).
Nous nous intéresserons ici aux gammapathies monoclonales de signification indéterminée, en insistant sur les
éléments permettant leur diagnostic différentiel avec le
myélome, sur leur évolutivité possible et leurs modalités
de surveillance, et sur les acquis récents concernant leur
physiopathologie et le lien MGUS-myélome.
Une gammapathie monoclonale de signification indéterminée est classiquement [1, 2] définie par :
(1) Service de Médecine Interne Gériatrique, Hôpital CharlesFoix, 7, avenue de la République, 94200 Ivry.
(2) Service d’Hématologie Clinique Adultes (Pr Degos), Hôpital
Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10.
(3) Gériatre, 6, place Fontaine-du-Temple, 06100 Nice.
Correspondance et tirés à part : P. CHAÏBI, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
Article soumis le 14 août 2002 ; accepté définitivement le
21 août 2002.
460
P. CHAÏBI ET AL.
– un pic d’immunoglobuline monoclonale, en règle
inférieur à 30 g/l,
– une plasmocytose médullaire inférieure à 10 %,
– un caractère totalement asymptomatique, soit ne
s’accompagnant pas de lésion ostéolytique, d’hypercalcémie, d’anémie ou d’insuffisance rénale chronique non
expliquées par une pathologie associée.
On considère actuellement que les MGUS sont des
pathologies plasmocytaires monoclonales à malignité
réduite, qui peuvent évoluer lentement vers une hémopathie maligne lymphoïde, principalement un myélome.
Étiologies des gammapathies monoclonales (fig. 1)
Dans la série de Kyle [3] qui reprend 21 079 cas
d’immunoglobuline monoclonale découverts à la Mayo
Clinic entre 1960 et 1995, les gammapathies monoclonales de signification indéterminée sont l’étiologie la plus
fréquente (62 %), devant le myélome multiple (21 %).
Une série néerlandaise [4] reprenant 1 275 pics monoclonaux découverts sur une période de 3 ans montre des
résultats comparables, avec 56 % de MGUS et 17,3 % de
myélome.
Il existe, cependant, des discordances entre ces 2 grandes séries quant aux étiologies des 20 à 25 % de pics
monoclonaux qui ne sont pas rattachés à une MGUS ou à
un myélome. Dans la série américaine, il s’agit principalement d’hémopathies lymphoïdes (maladie de Waldenstrom, lymphome non-hodgkinien, leucémie lymphoïde
chronique ou plasmocytome solitaire) ou d’amylose, alors
que pour les auteurs néerlandais, les hémopathies lymphoïdes n’expliquent qu’un tiers de ces gammapathies
restantes.
Kyle
Ong
Autres
Infections
Tumeurs solides
En dehors des MGUS et des hémopathies lymphoïdes
malignes évoquées ci-dessus, des gammapathies monoclonales peuvent être associées à d’autres pathologies
[1, 2, 4].
Il peut s’agir de gammapathies compliquant des hémopathies non lymphoïdes. Ainsi, les myélodysplasies peuvent être associées à un pic monoclonal dans 5 à 10 % des
cas. L’association non fortuite à une gammapathie monoclonale a été rapportée pour les myélofibroses, mais pas
pour les autres syndromes myéloprolifératifs. La maladie
de Gaucher peut, elle aussi, se compliquer de gammapathie monoclonale, voire même de myélome. Enfin, l’association maladie de Willebrand acquise – gammapathie
monoclonale est classique, bien que rare.
Il existe une association entre gammapathies monoclonales et infections virales, qu’il s’agisse d’infections virales aiguës bénignes (cytomégalovirus, virus d’EpsteinBarr, rougeole…) où la gammapathie est spontanément
régressive ou de l’infection par le VIH qui s’accompagne
d’une gammapathie monoclonale dans 3 à 5 % des cas.
On peut en rapprocher l’apparition de gammapathies
monoclonales après transplantation d’organes (dans 30 %
des transplantations hépatiques et 13 à 30 % des transplantations rénales) qui est fortement associée à des infections virales, particulièrement à CMV, favorisées par le
traitement immunosuppresseur.
L’association gammapathie monoclonale – pathologies
auto-immunes est, elle aussi, classique et décrite au cours
du lupus systémique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la
pseudo-polyarthrite rhizomélique, de la polymyosite ou
de la sclérodermie.
Enfin, la survenue d’une gammapathie monoclonale
n’est pas rare lors des hépatopathies chroniques : cirrhose
hépatique, mais aussi hépatites chroniques. Ainsi, la
fréquence des gammapathies monoclonales est-elle de
l’ordre de 10 % lors des hépatites C chroniques.
Ces associations restent, pour la plupart, anecdotiques
puisqu’elles ne rendent compte que d’un faible pourcentage de gammapathies monoclonales (de < 5 % à 15 %
selon les séries) et que la gammapathie n’est que rarement
révélatrice de la pathologie associée.
On soulignera cependant que, chez un sujet âgé, l’association gammapathie monoclonale – anémie ne signifie
pas forcément myélome, mais peut révéler une myélodysplasie, le diagnostic ne pouvant être affirmé que par le
myélogramme.
Amylose
Plasmocytome
Épidémiologie
LNH, LLC
Waldenstrom
Myélome
MGUS
0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 %
Fig. 1. – Étiologies des gammapathies monoclonales. D’après
Kyle et al. [3] et Ong et al. [4].
La prévalence des MGUS augmente avec l’âge [1, 3, 4].
Elle est de 0,7 à 1 % dans la population adulte générale,
de 1,5 à 2 % chez les sujets âgés de plus de 50 ans, de plus
de 3 % chez les sujets de plus de 70 ans. Selon certaines
séries, elle peut même atteindre 10 à 20 % chez des sujets
âgés de plus de 80 ans.
La prévalence des MGUS varie également selon les ethnies. Elle est, tout comme celle du myélome, plus élevée
chez les afro-américains que dans la population générale
GAMMAPATHIES MONOCLONALES CHEZ LE SUJET ÂGÉ
Pic stable
15 %
Pic > 30 g/l
10 %
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Hémopathies
24 %
Décès
51 %
Fig. 2. – Évolution des gammapathies monoclonales de signification
indéterminée.
aux États-Unis. Elle est, au contraire, plus faible dans les
populations asiatiques.
Des études rétrospectives cas-témoins ont confirmé que
l’exposition au pétrole et à ses dérivés, aux engrais, aux
pesticides, aux peintures et aux radiations était plus fréquente chez les patients porteurs d’une MGUS que dans
la population générale [1, 3]. Il est intéressant de noter
que ces mêmes facteurs environnementaux augmentent le
risque de survenue du myélome multiple.
Diagnostic des gammapathies monoclonales
de signification indéterminée
Le caractère monoclonal de la gammapathie, suspecté
sur l’électrophorèse des protides, est confirmé par
l’immuno-électrophorèse ou par l’immunofixation, plus
sensible. Au cours des MGUS, le pic monoclonal est classiquement inférieur à 30 g/l.
La chaîne lourde est le plus souvent de type gamma ( γ)
(70 à 75 %), parfois mu (µ) (15%) ou alpha (α) (10%),
plus rarement biclonale (2 %). Les MGUS à chaîne lourde
delta (δ) sont exceptionnelles et la découverte d’une IgD
monoclonale est beaucoup plus évocatrice de myélome
que de MGUS. La chaîne légère est de type kappa (κ)
dans 2/3 des cas et de type lambda (λ) dans 1/3 des cas.
Des cas de MGUS à chaînes légères ont été rapportés.
Comme le montre la définition donnée plus haut, le diagnostic de MGUS est un diagnostic d’élimination. L’examen clinique et les examens complémentaires doivent
éliminer les étiologies malignes de gammapathie monoclonale (myélome, maladie de Waldenström, leucémie
lymphoïde chronique, lymphome non-hodgkinien, maladie de Hodgkin et amylose) et les autres étiologies plus
rares de pic monoclonal.
L’élément clinique essentiel est, bien entendu, le caractère totalement asymptomatique des MGUS, et donc leur
découverte fortuite. Le bilan paraclinique, dont la normalité permet d’affirmer le diagnostic de MGUS, comprend
une numération formule sanguine-plaquettes, un myélo-
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Myélome
68 %
Amylose
13 %
Waldenstrom
11 %
Lymphome
8%
gramme, une calcémie, un dosage de l’urée et de la créatinine, ainsi que des radiographies osseuses.
L’existence d’une plasmocytose médullaire supérieure
à 10 % élimine formellement le diagnostic de MGUS. Il
en est de même de la présence de lésions radiologiques
d’ostéolyse ou d’une hypercalcémie en l’absence de toute
pathologie ostéolytique associée. Enfin, toute anomalie de
la numération-formule sanguine non expliquée par une
pathologie associée doit aussi faire rejeter le diagnostic de
MGUS.
Il faut souligner quelques anomalies biologiques compatibles avec le diagnostic de MGUS :
– une élévation de la vitesse de sédimentation, sans
autre signe biologique inflammatoire, peut être trouvée et
est liée aux propriétés physiques du pic monoclonal, qui
favorisent la sédimentation érythrocytaire in vitro ;
– une protéinurie de Bence-Jones est retrouvée chez 5 à
10 % des patients atteints d’une MGUS, mais elle est rarement supérieure à 1 g/l ; son augmentation progressive est
un argument essentiel contre le diagnostic de MGUS ;
– le taux des immunoglobulines normales polyclonales
est abaissé chez près d’un tiers des patients ayant une
MGUS et ne peut donc constituer un élément différentiel
avec un myélome ;
– le dosage de la β2-microglobuline ne présente pas
d’intérêt pour le diagnostic différentiel entre MGUS et
myélome car elle peut être élevée dans ces deux pathologies ;
– de même, le taux sérique de l’interleukine 6 (IL-6) est
peu utile au diagnostic différentiel : en effet, s’il n’est que
très exceptionnellement élevé dans les MGUS (< 3%), il
est normal dans 60 % des myélomes au diagnostic.
Évolution des MGUS
Les études de suivi à long terme (10 à 30 ans) de
patients atteints de MGUS montrent des résultats concordants [1, 3] (fig. 2) :
– 10 à 15 % des MGUS n’ont aucune évolutivité ;
462
P. CHAÏBI ET AL.
– chez environ 10 % des patients, le taux d’immunoglobuline monoclonale va dépasser 30 g/l, sans évolution
vers un myélome multiple ou vers une autre hémopathie
maligne ;
– la moitié des patients atteints de MGUS décèdent lors
du suivi, le décès n’étant pas lié à la gammapathie ; ceci
n’est guère étonnant vu l’âge moyen des patients au diagnostic (de 64 à 70 ans selon les séries) ;
– surtout, on voit apparaître, lors du suivi, une hémopathie lymphoïde maligne chez un quart des patients porteurs d’une MGUS : cette hémopathie est le plus souvent
un myélome multiple (66 %) ; il peut s’agir aussi d’une
amylose primitive (13 %), d’une maladie de Waldenstrom
(11 %) ou, dans 8 % des cas, d’un lymphome non-hodgkinien ou d’une leucémie lymphoïde chronique.
À compter du diagnostic de MGUS, le délai médian de
survenue d’une hémopathie maligne est de l’ordre de
10 ans. L’incidence actuarielle des hémopathies malignes
est de 15 % à 10 ans du diagnostic initial de MGUS, de
25 % à 15 ans et de 40 % à 25 ans.
Lorsqu’une hémopathie maligne apparaît, la classe de
l’immunoglobuline monoclonale reste la même.
Un myélome multiple secondaire à une MGUS ne se
distingue d’un myélome de novo ni par la sensibilité aux
traitements chimiothérapiques, ni par la médiane de survie
(de l’ordre de 3 ans).
Facteurs prédictifs de l’apparition d’une hémopathie
au cours des MGUS. – Au diagnostic initial de MGUS,
aucun élément [1] (type d’immunoglobuline monoclonale, taux du pic, existence d’une protéinurie de BenceJones, taux de la plasmocytose médullaire, âge, sexe…)
n’est prédictif d’une évolution ultérieure vers une hémopathie lymphoïde maligne. Certaines études [5] ont montré que les MGUS ayant un pic inférieur à 15 g/l, une
plasmocytose médullaire inférieure à 5 %, une absence de
protéinurie de Bence-Jones et des taux normaux d’immunoglobulines polyclonales avaient un risque évolutif très
faible. Cependant, dans ces études, les durées de suivi des
patients étaient rarement supérieures à 10 ans. C’est, en
fait, la modification rapide de certains paramètres biologiques lors du suivi d’une MGUS qui permet de prédire
son évolutivité ultérieure, dans un délai difficile à préciser : les meilleurs facteurs prédictifs de survenue d’une
hémopathie sont alors une élévation importante du pic
monoclonal (de plus de 50 %, ou à un taux supérieur à
30 g/l) et l’apparition d’une baisse des immunoglobulines
polyclonales normales [6].
Comme nous le verrons plus loin, un des objectifs d’une
meilleure connaissance de la physiopathologie des MGUS
est de tenter d’identifier des facteurs prédictifs d’évolution des MGUS vers un myélome.
Surveillance d’une MGUS
Du fait de leur potentiel évolutif et de l’absence de facteurs prédictifs clairement définis, le suivi des MGUS doit
être rigoureux.
Pour les gammapathies monoclonales à faible risque
évolutif (pic inférieur à 15 g/l, pas de baisse des immunoglobulines polyclonales, pas de protéinurie de BenceJones), la surveillance peut être annuelle. Pour les MGUS
ne répondant pas à ces critères, on recommande un suivi
semestriel [1, 2].
L’évaluation d’une MGUS comporte :
– un examen clinique à la recherche de tout signe
d’hémopathie associée,
– une numération formule sanguine, une calcémie, une
créatininémie et une mesure du pic monoclonal par électrophorèse des protides ;
– on complète ce bilan par une recherche de protéinurie
de Bence-Jones et un myélogramme en cas d’apparition
de signes cliniques ou biologiques évocateurs d’une
hémopathie associée ou en cas de majoration significative
du pic (augmentation de plus de 50 % ou > 30 g/l).
Il est important d’expliquer au patient que la MGUS est
une anomalie ayant un risque évolutif faible (de l’ordre de
15 %) à long terme (> 10 ans), afin que son adhésion au
suivi soit bonne.
De même, il est capital de recommander au patient de
consulter rapidement en cas de symptôme pouvant évoquer une hémopathie associée (asthénie, pâleur, douleurs
osseuses, paresthésies…). En effet, l’apparition d’une
hémopathie maligne, et plus particulièrement d’un myélome, peut être brutale.
Physiopathologie des gammapathies monoclonales
de signification indéterminée
Au cours des dernières années, de nombreux travaux
ont contribué à une meilleure connaissance de la physiopathologie des MGUS et du myélome. Nous nous intéresserons principalement ici aux éléments potentiellement
utiles, d’une part, au diagnostic différentiel entre MGUS
et myélome, d’autre part, à l’identification des MGUS
ayant un fort risque d’évolution vers un myélome.
ÉVALUATION
DE L’ATTEINTE OSSEUSE
L’atteinte osseuse du myélome est caractérisée par une
hyper-résorption osseuse, principalement liée à l’activation paracrine des ostéoclastes par les plasmocytes monoclonaux, et par une inhibition de l’ostéoformation. Il
existe des signes cliniques, radiologiques ou biologiques
d’atteinte osseuse dans 75 % des myélomes au diagnostic
initial, et il s’agit là d’un des éléments essentiels du diagnostic différentiel entre MGUS et myélome.
Au cours des dernières années, de nombreux auteurs se
sont intéressés à l’étude de marqueurs fins du métabolisme osseux, afin d’évaluer leur intérêt dans le diagnostic
différentiel entre MGUS et myélome et dans l’identification des MGUS à haut risque évolutif.
L’étude histomorphométrique [7] des biopsies osseuses
de patients atteints de myélome et de MGUS a montré que
la résorption ostéoclastique était plus importante (12,2 %
GAMMAPATHIES MONOCLONALES CHEZ LE SUJET ÂGÉ
vs 5 %) et plus fréquente (93 % des patients vs 45 %) dans
le myélome. De plus, la présence de signes histologiques
de résorption osseuse était un élément prédictif d’évolutivité de la MGUS, puisqu’elle n’était retrouvée que dans
4 % des MGUS stables lors du suivi alors qu’elle était
présente dans 52 % des MGUS évoluant vers un myélome. Cependant, le caractère invasif du geste et la difficulté de standardisation de la technique ont amené à
étudier les paramètres biologiques simples du remodelage
osseux.
Les principaux marqueurs biologiques d’ostéoformation étudiés ont été l’ostéocalcine (OC) plasmatique, les
phosphatases alcalines osseuses spécifiques, et le propeptide C terminal du procollagène de type I (PICP). Il existe,
au cours des myélomes, une bonne corrélation entre les
données histomorphométriques et les taux de ces 3 marqueurs qui se révèlent être anormalement bas dans la plupart des études [8]. Ces mêmes marqueurs au cours des
MGUS donnent des résultats plus discordants : certains
auteurs retrouvent une baisse fréquente de l’ostéocalcine
et des phosphatases alcalines osseuses, d’autres ne détectent pas d’anomalie de ces marqueurs [8, 9, 10].
La résorption osseuse, quant à elle, s’accompagne de la
libération de produits de dégradation de la matrice
osseuse protéique. Ses principaux marqueurs biochimiques sont des produits de dégradation du collagène : taux
plasmatiques du télopeptide C-terminal du collagène I
(ICTP) et du télopeptide N-terminal du collagène I (NTx),
excrétion urinaire de déoxypyridinoline. Il existe une
bonne corrélation entre les taux de ces marqueurs et les
données histomorphométriques au cours des myélomes
[8]. Dans la plupart des études [8, 9, 11], ces produits de
dégradation du collagène osseux sont significativement
plus élevés chez les patients atteints de myélome que chez
les sujets sains, les patients ostéoporotiques ou les patients
porteurs d’une MGUS. Ces dosages sont cependant peu
utiles au diagnostic différentiel entre myélome et MGUS,
leurs résultats étant proches dans les myélomes sans
atteinte osseuse décelable et les MGUS. Les dosages itératifs des produits de dégradation du collagène de type I
pourraient avoir un intérêt au cours de la surveillance des
MGUS puisqu’il restent stables dans les MGUS non
évolutives. Il apparaît cependant que leur élévation est
inconstante au cours de la transition MGUS – myélome.
Le dosage plasmatique de la sialoprotéine osseuse
(BSP) est un autre marqueur de résorption osseuse, plus
récemment étudié [12]. La BSP est un des composants de
la matrice osseuse organique non collagénique dont la distribution est limitée au tissu osseux minéralisé. L’élévation de la BSP plasmatique est donc un indicateur
biologique de résorption osseuse. Les taux plasmatiques
de BSP ne sont pas modifiés par l’insuffisance rénale, à
l’inverse d’autre marqueurs de résorption osseuse comme
l’ICTP. Les taux de BSP sont significativement plus élevés chez les patients atteints de myélome que chez les
sujets sains, les patients ostéoporotiques ou les patients
ayant une MGUS. Certains auteurs [11] insistent sur
l’intérêt du dosage de la BSP plasmatique dans le diagnostic différentiel entre MGUS et myélome.
Au cours du myélome, l’activation des ostéoclastes est
due à la synthèse par les plasmocytes de facteurs stimu-
463
lant les ostéoclastes (osteoclast activating factors (OAF))
dont le principal est l’interleukine-1β (IL-1β). Les plasmocytes ne produisant jamais d’IL-1β à l’état normal,
l’apparition d’une sécrétion d’IL-1β par les plasmocytes
s’inscrit comme un événement essentiel dans l’évolution
d’une MGUS vers un myélome. En effet, outre son rôle
d’OAF (par stimulation de la différenciation ostéoclastique des CFU-GM médullaires et de la production d’enzymes ostéolytiques par les ostéoclastes), l’IL-1β joue aussi
un rôle essentiel [13] dans l’expression des molécules
d’adhésion par les plasmocytes et stimule la sécrétion
d’IL-6 par les cellules du stroma médullaire.
L’étude de l’expression plasmocytaire de l’ARNm de
l’IL-1β par rt-PCR [14] ou par HIS (hybridation in situ)
[15] a montré qu’elle était nulle à l’état normal, quasi
constante (91 à 96 %) au cours du myélome, et rare (15 à
24 %) au cours des MGUS. La détection de l’expression
d’IL-1β par les plasmocytes pourrait donc être élément
prédictif essentiel de l’évolution d’une MGUS vers un
myélome.
PHÉNOTYPE
PLASMOCYTAIRE
Les données concernant le phénotype des plasmocytes
au cours des MGUS sont peu nombreuses et contradictoires. Ceci reflète la difficulté technique de ces études, avec,
en particulier, la nécessité d’avoir recours à des techniques sophistiquées et complexes (triple marquage avec
acquisition différée) plutôt qu’à des techniques de simple
marquage [16].
Une autre difficulté d’interprétation du phénotype plasmocytaire est due à la variabilité inter-individuelle du
phénotype des plasmocytes normaux, et aussi à l’existence, chez un même individu normal, de sous populations normales plasmocytaires de phénotypes différents.
Le phénotype plasmocytaire normal est classiquement
caractérisé par :
– l’expression fortement positive (+++) de CD38 et
l’expression (+) de CD138,
– la possible expression de marqueurs B matures
(CD19, CD20, HLA-DR), surtout dans le contingent plasmocytaire le moins mature,
– une expression faible de CD56, molécule d’adhésion
de la superfamille des immunoglobulines, et ce par un faible pourcentage de plasmocytes.
Au cours du myélome, les éléments phénotypiques
caractéristiques des plasmocytes malins sont :
– une expression de CD38 plus faible (+) que dans les
populations plasmocytaires normales,
– la rareté (moins de 35 % des plasmocytes) de
l’expression de CD19,
– une expression forte (+++) de CD56, et ce par la
majorité (> 66%) des plasmocytes,
– l’expression d’autres molécules d’adhésion des
familles des β1-intégrines et β2-intégrines,
– l’expression possible de marqueurs myéloïdes autres
que le CD34 (comme le CD117 = c-kit, récepteur du SCF)
ou de marqueurs T comme le CD45.
464
P. CHAÏBI ET AL.
Ce qui caractérise le phénotype plasmocytaire des
MGUS [16], c’est l’existence de deux sous-populations
plasmocytaires de phénotypes distincts :
– une sous-population minoritaire (33 %) ayant un phénotype proche de celui des plasmocytes normaux : CD38
+++, CD19 +, CD56 – ou faible, FSC (densité cellulaire
mesurée par la dispersion de la lumière) faible ; les études
de clonalité ont confirmé qu’il s’agissait là d’une population plasmocytaire polyclonale ;
– une sous-population majoritaire (66 %) ayant un phénotype proche de celui des plasmocytes myélomateux :
CD56 +++, CD19 –, CD38 +, FSC plus forte ; les études
de clonalité ont confirmé qu’il s’agissait là d’une population plasmocytaire monoclonale.
L’existence d’une sous-population plasmocytaire de
phénotype normal non négligeable, représentant au moins
3 % des plasmocytes, semble être un élément important
du diagnostic différentiel entre MGUS et myélome
puisqu’elle est présente dans 98 % des MGUS et dans
seulement 1,5 % des myélomes.
Il n’existe, pour l’heure, pas de données claires sur la
valeur pronostique des modifications du phénotype plasmocytaire dans les MGUS.
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET ANOMALIES
MOLÉCULAIRES DE L’ADN
La mise en évidence d’anomalies chromosomiques
acquises repose sur plusieurs techniques : cytométrie de
flux ou d’image de l’ADN, caryotype classique et, plus
récemment, analyse chromosomique par hybridation in
situ en interphase (FISH) [2]. L’introduction des techniques récentes a permis de dégager des pistes prometteuses
sur la pathogénie moléculaire du myélome et sur les relations entre MGUS et myélome.
Dans les MGUS et le myélome, des études de l’ADN
en cytométrie de flux ont été réalisées par plusieurs équipes et ont toutes montré des résultats en faveur d’anomalies chromosomiques acquises. Avec les techniques les
plus fiables [16], avec marquage plasmocytaire (CD38,
CD138) et marquage de l’ADN (par iodide de propidium),
on a pu démontrer l’existence d’un contingent clonal
aneuploïde dans plus de 70 % des MGUS. Les mêmes
techniques retrouvent une aneuploïdie plasmocytaire dans
60 % des myélomes. Dans les deux pathologies, il s’agit
le plus souvent d’une hyperploïdie.
Des anomalies caryotypiques sont détectées dans 30 à
50 % des myélomes par des techniques classiques de
cytogénétique (caryotype en métaphase) [1, 2]. La fréquence et la complexité de ces anomalies caryotypiques
sont proportionnelles à la gravité du myélome (de 20 %
de caryotypes anormaux dans les myélomes de stade I de
la classification de Salmon et Durie à 80 % d’anomalies
dans les leucémies à plasmocytes secondaires). Les anomalies les plus fréquemment retrouvées sont les trisomies
3, 9 et 11 et les délétions partielles ou complètes des chromosomes 13 et 11.
Il existe peu de données de cytogénétique conventionnelle dans les MGUS. Ceci s’explique, d’une part, par la
difficulté à obtenir un caryotype en métaphase dans une
maladie où il y a peu de cellules en cycle et, d’autre part,
par le fait que les plasmocytes monoclonaux médullaires
des MGUS sont peu nombreux (ils ne représentent que 1
à 3 % des cellules médullaires).
Les techniques de FISH permettent de détecter des anomalies chromosomiques sur des cellules hors de cycle.
Elles peuvent à la fois détecter des anomalies structurales
visibles au caryotype (trisomie, délétion) et des translocations non identifiées au caryotype (translocations télomériques comme celle du bras long du chromosome 14). Les
analyses en FISH au cours du myélome [17, 18, 19] ont
permis d’identifier des anomalies chromosomiques chez
la quasi-totalité des patients. Aucune de ces anomalies
n’est spécifique du myélome, mais certaines sont fréquentes et récurrentes comme les trisomies 3, 9, 11 et 15 ou
surtout les monosomies 13 et les translocations intéressant
le bras long du chromosome 14, en 14q32.
La recherche d’anomalies chromosomiques par FISH au
cours des MGUS s’avère positive dans une sous-population plasmocytaire dans 60 à 100 % des cas (selon que l’on
utilise 4 ou 6 sondes chromosomiques) [18, 20]. Outre
les trisomies 3, 9, 11 et 15, les anomalies les plus fréquentes sont les réarrangements en 14q32 (retrouvés dans 45 %
des MGUS et 60 % des myélomes) et les délétions totales
ou partielles du bras long du chromosome 13 (retrouvées
dans 20 % des MGUS et 40 % des myélomes).
Au cours du myélome, ces anomalies chromosomiques
intéressent l’ensemble de plasmocytes médullaires. Dans
les MGUS, elles ne concernent que 60 % des plasmocytes
médullaires pour les anomalies en 14q32 (ce qui correspond à la population plasmocytaire de phénotype myélomateux identifiée en cytométrie de flux) et 30 % des
plasmocytes médullaires pour les délétions du chromosome 13 (ce qui tend à identifier des sous-clones au sein
du contingent clonal plasmocytaire des MGUS).
ANALYSE
MOLÉCULAIRE DES RÉARRANGEMENTS
14Q32
Les translocations chromosomiques en 14q32 sont
caractéristiques des hémopathies malignes de la lignée B.
Elles intéressent le locus codant pour la chaîne lourde des
immunoglobulines (IgH). Il est probable qu’elles soient la
conséquence d’erreurs survenant lors des processus physiologiques de recombinaison du locus IgH des lymphocytes B : recombinaison V (D) J, hypermutation somatique et
commutation de classe. Lors des maladies clonales plasmocytaires, on pense que cette erreur de recombinaison du
locus IgH survient dans un lymphocyte B mémoire, activé
dans les centres germinatifs ganglionnaires ou spléniques,
lors de l’hypermutation somatique ou surtout de la commutation de classe.
Ces translocations vont aboutir à mettre les gènes partenaires sous dépendance des enhancers du locus IgH, et
donc à les hyperexprimer. Les principaux partenaires
identifiés dans les recombinaisons 14q32 des MGUS sont
[18, 19, 20] :
– les gènes des cyclines D1 (translocation 11q1314q32) et D3 (translocation 6p21-14q32) dont l’hyperex-
GAMMAPATHIES MONOCLONALES CHEZ LE SUJET ÂGÉ
le gène Rb, présent sur le bras long du chromosome 13 et
qui joue un rôle majeur dans le contrôle de l’entrée en
phase S du cycle cellulaire. D’autre part, il existe d’autres
mutations somatiques, comme celles aboutissant à la
surexpression des oncogènes comme N-Ras ou K-Ras
[21], ou celles aboutissant à la répression, par hyperméthylation des gènes, d’anti-oncogènes comme p15INK4b ou
p16INK4a [22].
Des événements oncogéniques ultérieurs, comme
l’acquisition de translocations du locus IgH avec d’autres
partenaires tel c-myc [19] ou l’inactivation d’anti-oncogènes comme p53 [21, 23], participeraient à une augmentation de malignité du clone plasmocytaire myélomateux se
traduisant par l’apparition d’une chimiorésistance ou
d’une leucémie à plasmocytes secondaire.
On peut espérer que, dans un avenir proche, la détermination précise des étapes moléculaires de l’oncogenèse du
myélome puisse fournir des outils diagnostiques utiles à
l’identification des gammapathies monoclonales de signification indéterminée à haut risque évolutif.
pression aboutit à une dysrégulation du contrôle du cycle
cellulaire ;
– le gène FGFR3 (translocation 4p16-14q32) qui code
pour un récepteur tyrosine-kinase au FGF (fibroblast
growth factor) ; ce gène n’est normalement pas exprimé
dans les plasmocytes ; il s’agit d’un oncogène pouvant
induire une transformation maligne des fibroblastes ; lors
des plasmocytoses monoclonales, il pourrait activer les
facteurs de transduction STAT3 et MAP-kinases, permettant ainsi une survie et une croissance plasmocytaire indépendante de l’IL-6 ;
– le gène c-maf (translocation 14q32 - 16p23) codant
pour un facteur de transcription pouvant s’hétérodimériser
avec Jun et Fos.
L’hypothèse actuelle [19] de physiopathologie moléculaire des MGUS et du myélome (fig. 3) met en jeu une
cascade d’événements.
L’événement oncogénique initial permettant l’émergence d’un clone plasmocytaire, et donc d’une MGUS, est
une recombinaison erronée en 14q32 aboutissant à l’hyperexpression d’un partenaire oncogène (cycline D1, cycline
D3, FGRF3, c-maf, ou autre).
La transition vers un clone plasmocytaire de forte malignité, et donc un myélome, résulte de plusieurs événements. D’une part, l’instabilité chromosomique des
plasmocytes clonaux est la cause de l’acquisition d’anomalies chromosomiques supplémentaires dont les délétions du chromosome 13 [18]. Ces délétions du bras long
du chromosome 13 auraient pour conséquence, au niveau
moléculaire, la perte d’expression de certains gènes dont
Lymphocyte
B du centre
germinal
465
Conclusion
Au cours des vingt dernières années, la conception des
MGUS a considérablement évolué, d’une simple anomalie biologique bénigne à une pathologie plasmocytaire
monoclonale à malignité réduite. Ceci a été possible, tout
d’abord, grâce à des études cliniques qui ont clairement
mis en évidence le potentiel lentement évolutif d’environ
Gammapathie
monoclonale
de signification
indéterminée
Myélome
multiple
Leucémie
à plasmocytes
Translocations initiales locus IgH
Cycline D1 ou D3
FGFR3 et MMSET
c-maf
autres partenaires
Instabilité caryotypique
délétions 13q
Mutations somatiques
N-Ras, K-Ras, FGFR3
Translocations secondaires locus IgH
c-myc
autres partenaires
Fig. 3. – Pathogenèse moléculaire du myélome multiple. D’après Dalton et al. [19].
466
P. CHAÏBI ET AL.
un quart des MGUS vers une hémopathie lymphoïde
maligne, principalement un myélome. Puis, des travaux
biologiques ont permis d’identifier, au cours de la majorité des MGUS, l’existence d’un contingent plasmocytaire
monoclonal ayant un grand nombre de similitudes phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires avec les plasmocytes myélomateux. Enfin, les recherches les plus
récentes d’analyse moléculaire de l’ADN plaident pour un
continuum évolutif qui redéfinit les MGUS comme une
pathologie clonale pré-myélomateuse.
Une des voies de recherche actuelles est celle devant
aboutir à l’identification de marqueurs biologiques prédictifs de l’évolution d’une MGUS vers un myélome.
Un autre champ de recherche passionnant pour les
immunologistes et les gériatres devrait être celui s’intéressant aux relations entre les modifications physiologiques
des lymphocytes B observées au cours du vieillissement
[24] et la pathogenèse des gammapathies monoclonales.
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