Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 5 - septembre-octobre 2009
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Cellules souches, diérenciation et biologie des cellules bêta
problème majeur de l’utilisation des cellules souches
est leur pouvoir cancérigène, qui doit absolument être
contrôlé.
Induction de la néogenèse
des cellules bêta à partir du foie
(d’après K. Ozer, abstract OR141)
Depuis quelques années, on sait que l’expression forcée
de facteurs de transcription impliqués dans le dévelop-
pement peut induire l’expression d’insuline dans d’autres
types cellulaires que les cellules bêta. Notamment,
S. Ferber, en Israël, avait montré que l’expression du
gène Pancreatic Duodenal Homeobox Factor 1 (Pdx1)
pouvait entraîner l’expression d’insuline dans le foie.
Au cours du congrès de l’ADA, K. Ozer et al. ont mon-
tré que l’infection de souris avec un adénovirus qui
exprime à la fois le gène proendocrine neurogénine 3
(Ngn3) et le gène de la bêtacelluline induit également
la production d’insuline par certaines cellules du foie.
En eet, lorsqu’un tel virus est injecté dans le sang de la
souris, il est retenu en majorité par le foie, et l’expression
concomitante des gènes Ngn3 et bêtacelluline induit
une diérenciation de cellules du foie en cellules bêta.
Les auteurs ont remarqué que l’une des limites de cette
approche réside dans le fait qu’elle est irréalisable chez
une souris Non Obese Diabetic (NOD), ce type de souris
présentant une réaction auto-immune similaire à celle
observée dans un diabète de type 1. Pour y remédier,
K. Ozer et al. ont combiné l’expression des gènes Ngn3
et bêtacelluline avec l’expression de l’interleukine 10,
un modulateur du système immunitaire. Avec cette
construction, des souris NOD diabétiques infectées
par l’adénovirus Ad-Ngn3-BTC/IL-10 retrouvent une
glycémie normale ainsi qu’une sécrétion d’insuline en
réponse au glucose satisfaisante. Cette étude, qui avait
pour but d’induire la néogenèse de cellules bêta, a l’ori-
ginalité de prendre en compte les dicultés liées à la
réaction auto-immune qui se déclenche lors du diabète
de type 1. Les futurs développements d’une médecine
régénératrice devront certainement s’inspirer de tels
protocoles, combinant le remplacement des cellules
bêta et la modulation de l’immunité.
Évolution de la fonction de la cellule bêta
au cours de la vie
(d’après le symposium de S. Bonner-Weir)
Le laboratoire du Dr S. Bonner-Weir a comparé la sécré-
tion d’insuline en réponse au glucose d’îlots provenant
de rats âgés de 7, 14 et 21 jours ou de rats adultes. La
sécrétion d’insuline en réponse au glucose augmentait
avec l’âge des îlots, indiquant qu’il existe une évolu-
tion fonctionnelle des îlots au cours de la vie. An de
déterminer quels gènes sont responsables d’une telle
maturation, ces auteurs ont étudié le transcriptome
des îlots par la technique de micro-array. Ils ont ainsi
trouvé que certains gènes étaient sur- ou sous-exprimés
dans les îlots adultes par rapport aux nouveau-nés.
Parmi eux, le gène MafA – qui intervient normalement
dans la maturation des cellules bêta au cours du déve-
loppement embryonnaire – avait une expression plus
élevée chez l’adulte. An de connaître l’importance de
MafA dans l’évolution fonctionnelle de la cellule bêta,
l’équipe du Dr S. Bonner-Weir a transfecté des îlots de
nouveau-nés avec un adénovirus surexprimant le gène
MafA. Ils ont alors obtenu une sécrétion d’insuline en
réponse au glucose identique dans les îlots de nouveau-
nés surexprimant MafA et dans les îlots adultes. Ces
résultats montrent donc que MafA est responsable de la
maturation fonctionnelle de la cellule bêta au cours de
la vie postnatale. De façon intéressante, S. Bonner-Weir
et al. ont trouvé que des îlots provenant d’individus
atteints de diabète de type 2 avaient également des
défauts de l’expression de MafA. Les données générées
à partir de l’étude biologique de la cellule bêta pour-
raient donc être transférées maintenant à l’homme
pour comprendre les mécanismes impliqués dans le
diabète de type 2.
Épigénétique et vieillissement
de la cellule bêta
(d’après le symposium de S. Dhawan)
S. Dhawan et al. ont comparé les capacités de prolifé-
ration des cellules bêta au cours de la vie de l’individu.
Au cours de la vie embryonnaire, les cellules bêta se
diérencient, et leur prolifération augmente pendant la
vie périnatale. La prolifération atteint alors un pic pen-
dant les premiers jours après la naissance, puis décroît
chez l’adulte. Cela correspond à un vieillissement de
la cellule. S. Dhawan et al. ont trouvé que l’expression
de p16Ink4a, un inhibiteur du cycle cellulaire, aug-
mente avec l’âge, lorsque la prolifération des cellules
bêta décroît. Au contraire, l’expression de l’oncogène
Bmi1, un régulateur négatif de p16Ink4a, diminue au
cours du temps. Bmi1 est un membre du complexe
Polycomb, impliqué dans le contrôle de la structure de
la chromatine. An de déterminer le rôle de Bmi1 au
cours du vieillissement de la cellule bêta, ces auteurs
ont invalidé le gène Bmi1 chez la souris. Ils ont alors