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a u
p o i n t
Leucémie à tricholeucocytes :
un nouveau regard
Hairy cell leukemia: new insights
X. Troussard 1, 2, 3, E. Cornet 1
RÉSUMÉ
1 Laboratoire
d’hématologie,
CHU de Caen.
Registre régional des hémopathies
malignes de Basse-Normandie,
CHU de Caen.
3 UPRES EA 3919, université de Caen
Basse-Normandie
et UFR de médecine de Caen.
2
32
♦ La leucémie à tricholeucocytes
(LT) représente 2 % de l’ensemble des
leucémies. Le diagnostic repose sur
l’identification morphologique des cellules
tumorales dans le sang, la moelle et/
ou la rate. Les tricholeucocytes sont des
cellules lymphoïdes d’aspect B chevelu
n’exprimant pas la molécule membranaire
CD5, mais exprimant le CD11c, CD19, CD20,
CD22, CD25, CD103, le DBA44 et le CD123.
Il n’existe pas d’anomalie chromosomique
spécifique, clonale et récurrente.
La LT doit être distinguée des autres
syndromes lymphoprolifératifs chroniques
(SLPC), en particulier du lymphome
splénique à lymphocytes villeux (LSLV) et
de la leucémie à tricholeucocytes dans
sa forme variante (LT-v), les modalités
thérapeutiques différant suivant les
entités. Les données actuelles laissent
suggérer que le tricholeucocyte est une
cellule issue de la zone marginale.
♦ Les traitements de première ligne
reposent sur les analogues des purines,
pentostatine (déoxycoformycine [DCF])
ou cladribine (2-chloro-déoxyadénosine
[2-CdA]). La pentostatine a modifié
l’histoire naturelle de la maladie.
Une surveillance hématologique est
justifiée dans tous les cas, en raison de
la diminution prolongée des lymphocytes
sanguins T. L’augmentation du risque de
cancers secondaires chez les patients
avec une LT et la relation possible
avec les traitements restent à évaluer.
La possibilité d’éradiquer les cellules
tumorales par les analogues des purines
suivis d’anticorps monoclonaux permet
d’espérer l’obtention de rémissions
complètes prolongées, voire de guérisons.
Summary. Hairy cell leukemia (HCL)
accounts for 2% of all haematologic
cancers. The diagnosis is based on
the identification of hairy cells in the
peripheral blood, bone marrow and/
or spleen. Hairy cells are B-cells which
express CD11c, CD25, CD103, DBA44
and CD123 without expressing CD5.
No specific genetic abnormality was
described in HCL and it is necessary
to distinguish HCL from all other B cell
chronic lymphoproliferative disorders,
specially splenic lymphoma with villous
lymphocytes (SLVL) and the variant form
of hairy cell leukemia (HCL-V) because
specific treatments are required. All the
immunologic and molecular data suggest
that hairy cell is a postgerminal center
memory B cell.
Purine analogs, 2'-deoxycoformycin (DCF)
or 2-chloro-deoxyadenosine are very
active and used as first line treatment.
DCF changed the natural history of
HCL: however the risk of cytopenia,
immunosuppression and second cancer
must be evaluated carefully. Eradication
of minimal residual disease (MRD) in HCL
using monoclonal antibodies (rituximab)
after therapy with nucleoside analogs is
feasable.
Mots-clés : Leucémie à tricholeucocytes –
Syndrome lymphoprolifératif chronique –
Zone marginale – Analogues des purines –
Interférons – Anticorps monoclonaux.
Keywords: Hairy cell leukemia – HCL –
Chronic lymphoproliferative disorders –
Marginal zone – Purine analogs –
Interferons – Monoclonal antibodies.
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Leucémie à tricholeucocytes : un nouveau regard
CLINIQUE
Observée plus fréquemment chez l’homme
(8 fois sur 10) à partir de l’âge de 50 ans, la LT se
caractérise par la présence d’une splénomégalie
dans trois cas sur quatre et l’absence habituelle
d’adénopathie superficielle. Les infections bactériennes, les tuberculoses (45) responsables
d’une fièvre prolongée sont plus rarement révélatrices. Il en est de même des manifestations
hémorragiques secondaires à la thrombopénie
ou des signes cliniques en rapport avec l’anémie.
C’est souvent à l’occasion d’une asthénie ou d’un
hémogramme demandé pour un bilan de santé
que sont découverts une neutropénie et/ou une
monocytopénie.
EXAMEN MORPHOLOGIQUE ET HISTOLOGIQUE
Figure. Aspects morphologiques de la LT.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Identifiée en 1958 sous le nom de réticuloendothéliose leucémique (6), le terme de leucémie à
tricholeucocytes (LT) ou hairy cell leukemia (HCL)
est dans un second temps définitivement adopté
pour souligner l’importance des caractéristiques
morphologiques chevelues des cellules tumorales. Les données épidémiologiques sont à ce
jour limitées : la LT est une hémopathie maligne
rare représentant environ 2 % de l’ensemble
des leucémies (4). L’incidence standardisée à la
population mondiale est en Basse-Normandie de
0,29 ± 0,08 pour 100 000 habitants, 0,50 ± 0,15
chez l’homme et 0,12 ± 0,008 chez la femme
(données personnelles). Son étiologie reste
inconnue, mais nous avons récemment montré
l’implication du gène RhoH (localisé sur le chromosome 4) avec dans la LT une expression diminuée de l’ARNm et de la protéine RhOH (27).
L’existence de formes familiales fait suggérer
dans certains cas une prédisposition génétique
(7, 4, 84). Le rôle des facteurs environnementaux reste à préciser, mais un risque associé à
la culture de fourrage ou une exposition aux
insecticides organophosphorés a été identifié,
tout comme un effet protecteur du tabac (15).
La LT peut être associée à d’autres hémopathies
malignes, en particulier le myélome multiple des
os (MM) ou la leucémie à grands lymphocytes
granuleux (LGL) : les raisons de ces associations
sont inconnues (28).
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Le diagnostic repose sur l’identification des
tricholeucocytes dans le sang, la moelle ou la
rate (figure). L’hémogramme montre une pancytopénie, parfois seulement une neutropénie,
une thrombopénie ou une anémie souvent discrètement macrocytaire. La présence d’une monocytopénie contraste avec l’analyse des automates
qui identifient les tricholeucocytes comme des
monocytes. L’examen du frottis sanguin montre
la présence de cellules tumorales chevelues, de
grande taille avec un cytoplasme étendu, faiblement et irrégulièrement basophile avec de fines
projections cytoplasmiques. Des inclusions cytoplasmiques “granulo-lamellaires” ayant l’aspect
de bâtonnets discrètement basophiles à zone
centrale claire sont parfois détectées. Le rapport
nucléo-cytoplasmique est bas et le noyau souvent
excentré. Ovale ou arrondi, il peut être parfois
réniforme. La chromatine nucléaire a un aspect
finement dispersé et le nucléole, peu ou pas visible, est de petite taille et est souvent unique.
L’atteinte médullaire est constante. La présence
d’une fibrose réticulinique, secondaire aux dépôts
de fibronectine synthétisée et excrétée par les cellules tumorales, n’est pas associée à la présence
d’érythroblastes circulants et peut rendre l’aspiration médullaire difficile. La biopsie médullaire
peut être nécessaire dans certains cas pour affirmer le diagnostic. L’infiltration tumorale est plus
ou moins importante avec des cellules tumorales
identifiables sur coupe par leur forme nucléaire
ovalaire ou réniforme, l’aspect chromatinien et
l’importance de la zone claire qui sépare chaque
noyau, conséquence de la grande taille des cyto-
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plasmes peu visibles ou rétractés sur coupe. Les
tricholeucocytes expriment l’isoenzyme 5 de la
phosphatase acide tartrate résistante (TRAP) qui
tout en étant non complètement spécifique est
cependant caractéristique de la LT (87).
L’atteinte splénique se caractérise par la présence
d’une infiltration tumorale de la pulpe rouge, avec
effacement de la pulpe blanche et formation de
pseudo-sinus spléniques avec élargissement des
cordons pulpaires (69). La splénectomie n’est
cependant pas justifiée pour affirmer le diagnostic
de LT. Le homing splénique des cellules tumorales
peut s’expliquer par les interactions entre la vitronectine et son récepteur αVβ3 (11).
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Ce dernier, peu utilisé, est souvent remplacé
par l’expression du CD123. Un point est attribué
pour une expression positive et 0 point, pour
une expression négative. Quatre-vingt-dix-huit
pour cent des cas de LT ont un score à 3 ou 4,
contrairement à la forme variante de LT ou au
LSLV pour lesquels le score est habituellement
de 0 ou 1 (47).
L’expression d’autres marqueurs a été observée,
en particulier celle de TIA1 dans environ 50 % des
cas de LT et habituellement constatée à la surface
d’un sous-groupe de lymphocytes T cytotoxiques
CD8 positifs et l’expression du CD52 (47).
CYTOGÉNÉTIQUE
IMMUNOLOGIE
La présence du récepteur pour le fragment Fc
des IgG (γFcR) initialement a fait suggérer une
origine monocytoïde du tricholeucocyte. Les
tricholeucocytes sont des cellules B matures,
exprimant fortement les immunoglobulines de
surface (IgG3), CD19, CD20 (expression modérée à forte), CD22 (expression forte), mais qui en
revanche, n’expriment ni la molécule CD5 ni les
molécules CD23 et CD24. L’expression protéique
du CD27, un marqueur des cellules B mémoires,
est négative. L’expression du CD10 est positive
dans 10 % des cas. L’expression du CD11c est
forte et celle du CD25 modérée à intense (58).
Les tricholeucocytes n’expriment pas BCL6, un
marqueur du centre germinatif, ni le CD38 (25).
Quatre marqueurs sont utiles pour identifier les
tricholeucocytes : le CD103, le DBA44, le CD123 et
l’annexine A1. Le CD103 est une αE intégrine liée
de façon non covalente à l’intégrine β7. Considéré
comme spécifique de la HCL, son expression est
positive dans certains cas de lymphomes spléniques de la zone marginale (LSZM). Le DBA44,
utilisé sur coupes en paraffine (33) ou sur cellules
en suspension (61), est aussi exprimé dans environ 80 % des cas de LSZM. Les tricholeucocytes
expriment la molécule CD123 (18) reconnaissant
la chaîne α du récepteur de l’IL-3. L’annexine A1,
médiateur de l’action des glucocorticoïdes dans
l’inflammation, a été impliquée dans le cycle
cellulaire et la prolifération, et pourrait être très
spécifique de la LT (21).
Un score immunologique, comme celui de
Matutes utilisé dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), a été développé pour le diagnostic
de la LT. Ce score est fondé sur l’expression de
quatre marqueurs : CD103, CD11c, CD25 et HC2.
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Les études cytogénétiques sont rares et les cellules tumorales sont peu sensibles aux différents
mitogènes habituellement utilisés. Il n’existe pas
d’anomalies clonales récurrentes spécifiques.
Dans une étude publiée portant sur 36 patients,
des métaphases évaluables ont été obtenues chez
30 patients et des anomalies clonales ont été
identifiées chez 20 sujets (67 %) (31). Les chromosomes les plus fréquemment impliqués sont
les chromosomes 1, 2, 5, 6, 11, 19 et 20. Les délétions et les inversions sont plus fréquentes que
les translocations. Les atteintes du chromosome
5 (86), observées dans 40 % des cas, sont des
trisomies, des inversions péricentriques ou des
délétions interstitielles en 5q13.3. Des del(7)(q32)
[71], del(17)(q25) [73], t(11;20)(q13;q11) [34] ou
t(2;8)(p12;q24) [85] ont été aussi rapportées.
Les études de CGH array et CESH (comparative
expressed sequence hybridization) permettent
de détecter plus facilement les anomalies chromosomiques (82). La CGH array réalisée chez
12 patients a mis en évidence, dans la moitié
des cas, des modifications chromosomiques non
récurrentes avec des gains en 1p32-p36 (n = 1),
des pertes en 8q21.3 et des gains en 10p12 (n = 1),
des pertes en 11q14-q23 (n = 1), des gains en
6p22-p24, 7q32, 10p12, 16q22, 17q22 (n = 1), des
gains en 14q23-q24 et enfin des gains en 5q13q31 (n = 1). La CESH a également montré un profil
typique des tricholeucocytes avec une diminution
d’expression incluant les régions 3p24, 3p21,
3q13.3-q32, 4p16, 11q23, 14q22-q24, 15q21-q22,
15q24-q25 et une augmentation d’expression en
13q11 et Xq13-q21. Ces régions chromosomiques
sont probablement importantes pour étudier les
gènes possiblement impliqués dans la biologie
et la pathogénie de l’hémopathie.
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Leucémie à tricholeucocytes : un nouveau regard
L’existence d’une instabilité chromosomique
constitutionnelle avec présence d’anomalies
chromosomiques clonales ou non dans les fibroblastes cutanés des patients atteints de LT a aussi
été observée (32).
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
ET AUTRES PARTICULARITÉS BIOLOGIQUES
Les études de séquençage des gènes des immunoglobulines VH montrent l’existence d’un profil muté
dans la plupart des cas. Ces données laissent suggérer que le tricholeucocyte dérive d’une cellule
qui a transité par le centre germinatif. Les études
initiales (44, 48) ont montré un profil muté, mais les
analyses ultérieures sont plus discordantes (1, 24,
75). L’étude suédoise, réalisée chez 32 patients, a
mis en évidence un profil muté dans 27 cas (84 %)
et un profil non muté dans 5 cas (16 %), dont une
absence totale de mutations dans 4 cas (77). Dans
cette même étude, le VH3 est utilisé dans 66 %
des cas, le VH4, dans 23 %, les VH1, VH2, VH5 et
VH7, dans 3 % des cas, alors qu’il n’existe pas
d’utilisation du VH6 (0 %). VH3-30 est utilisé 6 fois,
VH3-33, 4 fois et VH3-21, VH4-4, VH4-34 et VH4-59,
2 fois chacun. Une hétérogénéité intraclonale est
observée dans la majorité des 8 cas testés. Enfin,
l'utilisation préférentielle de VH3-30 (observée
chez les patients avec un lymphome folliculaire
[LF] mais dans aucun autre SLPC) peut faire suggérer le rôle d’une sélection antigénique dans le
développement de cette hémopathie. L’utilisation
préférentielle de VH3-23, VH3-33, VH3-07 et VH439 peut aussi faire suggérer l'origine marginale
des tricholeucocytes (83) Contrairement à la LLC,
le type du profil muté ou non ne semble pas avoir
d’impact sur le pronostic.
L'AID (activation induced cytidine deaminase)
joue un rôle clé dans les processus de mutations
somatiques (MS) et de commutation isotypique
(CI) du lymphocyte B normal. Chez les patients
présentant une LT, l’expression de l’AID, mise en
évidence par PCR (30 cycles d’amplification) a été
détectée même chez les sujets avec un profil non
muté. Elle est aussi fonctionnelle, les études de
séquençage n’ayant pas permis de montrer la
présence de mutations (24).
Une expression de cycline D1 (ARN messager
et protéine) est caractéristique de la LT. Cette
expression est indépendante de la présence d’une
translocation t(11;14)(q13;q32). Les mécanismes
exacts aboutissant à cette expression ne sont pas
à ce jour élucidés (5, 16, 70).
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
La télomérase permet d’ajouter aux extrémités
des chromosomes des séquences télomériques. La longueur des télomères diminue de 50
à 200 nucléotides à chaque division cellulaire.
Chez 15 patients avec une LT une augmentation
plus marquée de l’activité télomérase a été observée comparativement aux patients avec une LLC
ou une leucémie à cellules du manteau (LCM).
L’augmentation de cette activité au cours du
temps pourrait être un marqueur de progression
de l’hémopathie (78).
ÉTUDE D’EXPRESSION DES GÈNES
Dans la LT, les études d’expression des gènes
par microarray sont limitées. Elles ont été néanmoins réalisées sur 16 échantillons, provenant
de 14 patients (3). Les cellules étudiées ont un
phénotype différent de celui observé dans les
autres SLPC-B avec une signature proche des cellules mémoires, différente des cellules du centre
germinatif (CD10, BCL-6, CD38) et plus proche
des lignées lymphoblastiques transformées par
l’Epstein-Barr virus (EBV) que celui de lignées plasmocytaires (MUM-1, CD138, BLIMP1). Toutes ces
données laissent à penser que le tricholeucocyte
est une cellule issue de la zone marginale (75).
ÉTUDE DE LA MALADIE RÉSIDUELLE
La possibilité d’éradiquer les cellules leucémiques
tumorales est devenue une réalité depuis seulement
quelques années (55). Elle est liée aux associations
médicamenteuses, en particulier les associations
analogues des purines et anticorps monoclonaux.
Les études en cytométrie de flux (CMF) et les études
moléculaires peuvent être également utiles pour
le suivi de la maladie résiduelle (19).
LEUCÉMIE À TRICHOLEUCOCYTES“VARIANTE” (LT-v) :
UNE FORME PARTICULIÈRE DE LT
Décrite par J.C Cawley (10), la forme variante de
la LT (LT-v) est rare et de reconnaissance difficile, posant le problème du diagnostic différentiel
essentiellement avec la leucémie à prolymphocytes (LPL) et le LSLV (9). Le tableau I (p. 36) illustre
les différentes caractéristiques permettant de
différencier ces entités. Cinquante-deux patients
avec une médiane d’âge de 71 ans et une LT-v ont
35
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Tableau I. Caractéristiques permettant de différencier les principaux syndromes lymphoprolifératifs
chroniques.
LT
LT-v
LPL-B
LSZM/LSLV
Pulpe rouge
Pulpe rouge
Zone marginale
Interstitiel
Interstitiel
Pulpe rouge et
blanche
Diffus
CD11c
+++
+++
+
++
CD25
+++
–
+
+
CD103
+++
++
–
+
HC2
+++
–
–
–
Morphologie
Histologie
Rate
Moelle osseuse
Intrasinusoïdal
Immunophénotype
CD24
++
+
+++
+++
CD79b
++
+
+++
+++
Score LT
3-4
0-2
0-2
0-2
Chromosome 5
Non déterminées
t(11;14), t(6;12),
+3, +12
+3, +18
+
–
–
–
Anomalies
cytogénétiques
Cycline D1
LT : leucémie à tricholeucocytes ; LT-v : forme variante de leucémie à tricholeucocytes ; LPL : leucémie à prolymphocytes B ; LSZM : lymphome
splénique de la zone marginale ; LSLV : lymphome splénique à lymphocytes villeux.
été récemment inclus dans une analyse (46). La
splénomégalie a été retrouvée dans 85 % des
cas, une hépatomégalie, dans 19 % des cas et des
adénopathies superficielles, dans 15 % des cas.
L’anémie et la thrombopénie ont été observées
dans 29 % et 43 % des cas. La leucocytose était
souvent augmentée ; 10 % des patients avaient
un chiffre normal de leucocytes. Il n’a pas été
constaté de monocytopénie ni de neutropénie.
L’examen du frottis détecte la présence de cellules
avec une taille intermédiaire à grande, un noyau
régulier avec un nucléole unique et proéminent,
une chromatine relativement condensée et un
cytoplasme plus ou moins abondant avec des projections. Une infiltration interstitielle est présente
dans 75 % des cas : elle est mixte, interstitielle
et nodulaire dans 10 % des cas. Il existe, comme
dans la LT et certaines formes rares de LSZM, une
infiltration de la pulpe rouge splénique associée
à une pulpe blanche réduite ou même absente.
La présence de cellules tumorales dans les sinusoïdes est souvent détectée.
Les cellules tumorales expriment fortement les
immunoglobulines de surface (plus souvent IgG et
36
lambda). L’expression du CD11c est forte et celle
du CD103 est observée dans environ deux tiers des
cas. Il n’existe pas d’expression du CD25 (mais la
chaîne β du récepteur de l’IL-2 est exprimée) [17].
L’expression du CD123 est habituellement négative. Contrairement à la forme typique, le score
immunologique est bas : 0 ou 1 dans la forme
variante. Cependant, les données de cytométrie
en flux ne permettent pas de différencier la LT-v du
LSZM. Dans les cas où le diagnostic est difficile,
l’absence d’expression de cycline D1 et la présence d’un infiltrat tumoral monomorphe permettent de distinguer les différentes entités, même si
des variants de LSZM avec infiltration splénique
de la pulpe rouge ou avec t(11;14)(q13;q32) ont
été décrits. Les anomalies du chromosome 5 sont
rares et peu d’anomalies récurrentes et systématisées ont été identifiées. Dans cette série,
le temps de doublement des lymphocytes est
relativement long et la médiane de survie est de
9 ans avec 15 % de patients survivants à plus de
17 ans. Des cas de transformation ont été observés. Les indications thérapeutiques dépendent
des conséquences de la splénomégalie : la splé-
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Leucémie à tricholeucocytes : un nouveau regard
nectomie semble rester la meilleure option. Les
traitements par agents alkylants et interférons
(IFN) demeurent inefficaces (60) et le traitement
par la cladribine ne semble pas apporter de bénéfices évidents (46).
TRAITEMENT
La splénectomie est réservée aux patients dont
le diagnostic est douteux ou chez ceux qui sont
réfractaires aux traitements par les analogues
des purines. Pendant de nombreuses années, la
splénectomie a été le traitement de référence,
permettant l’obtention d’une rémission sanguine
dans 42 % des cas, d’une réponse partielle et
d’un échec dans respectivement 58 % et 14 %
des cas (29). L'effet de la splénectomie sur la
normalisation des paramètres hématologiques
sanguins est transitoire et les rechutes sont habituellement observées 5 ans après.
Les traitements par IFN, introduits en 1984 (53)
ont transformé le pronostic de cette hémopathie. Néanmoins, les analogues des purines
réduisent les indications de première ligne des
IFN, réservés à la femme enceinte et chez les
patients présentant une neutropénie sévère (57).
La durée du traitement est de 12 mois à la dose
de 3 millions d’unités 3 fois par semaine. Avec
ce schéma, le chiffre des plaquettes se corrige
en 2 mois, l’hémoglobine, en 4 mois et les polynucléaires neutrophiles, en 4 à 6 mois (23). Les
rechutes surviennent dans 3 cas sur 4 entre
6 et 24 mois après l’arrêt du traitement. Pour
réduire les risques de rechute, un traitement à
faible dose (1 à 2 millions d’unités 2 à 3 fois par
semaine) en traitement continu prolongé peut
être proposé (79).
Les analogues des purines sont utilisés en première ligne. Contrairement à la LLC, la fludarabine
n’est pas efficace (40, 41), ce qui n’est pas le
cas de la pentostatine (déoxycoformycine [DCF])
ou de la cladribine (2-chlorodéoxyadénosine
[2-CdA]).
L’utilisation de la pentostatine (Nipent®) a changé
l’histoire naturelle des patients souffrant de LT.
Cette molécule est utilisée, après évaluation de la
fonction rénale, à la dose de 4 mg/m2 par voie i.v.
tous les 14 jours jusqu’à obtention d’une réponse
complète (RC). L’une des études initiales, réalisée
chez 27 patients dont 20 étaient antérieurement
traités, a montré chez 16 sujets (59 %) une RC
prolongée (médiane : 228 jours) obtenue rapidement en 3 mois et persistant à l’arrêt du trai-
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
tement. Une rémission partielle a été observée
chez 10 patients (37 %) et un échec, dans un cas
(72). Des résultats similaires sont observés dans
d’autres études, avec des RC estimées globalement à environ 80 % (56). Dans un groupe de
356 patients, 176 ont été traités par IFN et 180,
par pentostatine (30). Une RC est observée dans
11 % des cas dans le groupe IFN contre 76 % dans
le groupe pentostatine. Néanmoins, aucune différence en termes de survie n’a été observée
entre les deux groupes. Des effets indésirables
plus fréquents ont été constatés dans le groupe
des patients traités par pentostatine. Une myélosuppression de grade 4 est observée dans 14 %
des cas versus 6 %, des infections dans 53 % des
cas versus 35 % et le besoin de traitements par
antibiotiques dans 27 % des cas versus 14 %.
Malgré des réponses cliniques prolongées, les
études moléculaires confirment la persistance de
cellules tumorales résiduelles (76), expliquant
les rechutes observées dans environ 20 % des
cas. L’effet myélosuppressif se caractérise par
une réduction du nombre de cellules lymphoïdes
CD4+ transitoires avec un retour en 2 ans aux
valeurs normales (68, 76).
La cladribine (Leustatine®, Litak®) a été introduite
initialement chez 2 patients à la dose de 0,1 mg/kg/j
en perfusion continue pendant 7 jours avec une
RC obtenue chez l’un d’entre eux pendant plus
de un an (52). Ces résultats ont été confirmés
ultérieurement (63) et avec un recul important (12,
36, 88). Si le traitement habituel est une perfusion
continue pendant 7 jours, des traitements discontinus, perfusion de 2 heures pendant 5 jours ou
3 heures une fois par semaine pendant 6 semaines, semblent donner des résultats similaires
(12). Les effets indésirables sont dominés par le
risque de neutropénie et d’immunodépression.
Chez 349 patients traités par cladribine, 71 % ont
présenté une neutropénie sévère de grade 4 et
42 %, une fièvre avec une infection documentée
dans 13 % des cas. L’introduction conjointe de
filgrastim n’a pas réduit le risque infectieux (65).
La diminution du nombre des lymphocytes CD4,
en particulier des cellules naïves CD4+CD45RA+
(54), persiste pendant plus de un an (57) et le
rapport CD4/CD8 est inférieur à 1 de façon prolongée (38). Des infections opportunistes ont
été rapportées probablement en relation avec
le traitement (37, 66). Les autres effets indésirables sont des hyperéosinophilies régressives
une semaine après l’arrêt du traitement (59) et
des syndromes myélodysplasiques (50). Le traitement n’est pas curateur et les études moléculaires
37
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montrent la persistance de cellules tumorales
résiduelles (22, 38, 62, 74). Chez les patients en
rechute, le traitement par IFN est efficace (67) et
des rémissions ont été obtenues après échec ou
rechute d’un traitement par pentostatine(62).
Il n’existe pas à notre connaissance d’études prospectives comparant la pentostatine à la cladribine,
celles-ci étant difficiles à mener compte tenu de
la faible incidence de la maladie. L’efficacité
des différents traitements est mentionné dans
le tableau II. Néanmoins, l’étude rétrospective
de C.E. Dearden et al. montre que la survie est
identique quel que soit le traitement initial. Une
tendance se dessine cependant pour un délai de
survie sans rechute plus long sous pentostatine
que sous cladribine (15 bis). Le traitement optimal
reste débattu (8, 81).
Les rechutes après traitement par les analogues
des purines sont observées dans 25 à 35 % des
cas. Les anticorps monoclonaux ont fait leur apparition dans le traitement de la LT. Le traitement par
rituximab (anti-CD20) est prometteur, même si les
études concernent seulement quelques patients
(49, 57). Des résultats identiques sont aussi obtenus avec l’alemtuzumab (anti-CD52). Chez les
patients résistants aux analogues des purines,
les immunotoxines (BL22 et LMB-2) pourraient
représenter une alternative intéressante (57).
Les études concernant le risque de cancers secondaires sont nombreuses (2, 4, 14, 20, 26, 35, 39,
42, 51, 64, 80). Ce risque est estimé à environ
10 % des cas avec des extrêmes allant de 2,5 %
(20) à 31 % (2). Le risque est réduit à 6,3 % avec
des extrêmes allant de 3 % (26) à 21 % (2) si le
cancer survient dans les 6 mois ou plus suivant le
diagnostic. Les tumeurs hématopoïétiques représentent environ 12 % des cancers secondaires,
avec des variations allant de 0 % (4) à 46 % (39).
Dans la série de P. Kampmeier et al., le risque de
tumeurs hématopoïétiques est multiplié par 40
(39). Ce risque très élevé n’est pas retrouvé dans
d’autres études (80).
Tableau II. Efficacité des principaux traitements utilisés dans la leucémie à tricholeucocytes.
rIFN
Pentostatine
Cladribine
Réponse complète (%)
0-30
44-87
50-91
Réponse partielle (%)
27-74
NE
0-37
Réponse globale (%)
38-87
95
75-100
Survie sans progression (mois) (%)
6-18
55
55
75
25-30
25-30
Rechute (%)
38
p o i n t
CONCLUSION
Les connaissances concernant la LT se sont considérablement améliorées ces dernières années
avec beaucoup d’arguments pour penser que le
tricholeucocyte est une cellule B issue de la zone
marginale. Cette hémopathie maligne reste un
modèle unique avec une évolution transformée
par les analogues des purines, la pentostatine
pouvant améliorer la survie sans rechute et surtout la retarder. Une actualisation de la série française des patients traités par pentostatine va être
commencée très rapidement pour confirmer ces
résultats préliminaires encourageants.
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