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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
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mise au point
Leucémie à tricholeucocytes :
un nouveau regard
Hairy cell leukemia: new insights
X. Troussard
1, 2, 3, E. Cornet 1
1 Laboratoire d’hématologie,
CHU de Caen.
2 Registre régional des hémopathies
malignes de Basse-Normandie,
CHU de Caen.
3 UPRES EA 3919, université de Caen
Basse-Normandie
et UFR de médecine de Caen.
R ÉSUMÉ
La leucémie à tricholeucocytes ♦
(LT) représente 2 % de l’ensemble des
leucémies. Le diagnostic repose sur
l’identifi cation morphologique des cellules
tumorales dans le sang, la moelle et/
ou la rate. Les tricholeucocytes sont des
cellules lymphoïdes d’aspect B chevelu
n’exprimant pas la molécule membranaire
CD5, mais exprimant le CD11c, CD19, CD20,
CD22, CD25, CD103, le DBA44 et le CD123.
Il n’existe pas d’anomalie chromosomique
spécifi que, clonale et récurrente.
La LT doit être distinguée des autres
syndromes lymphoprolifératifs chroniques
(SLPC), en particulier du lymphome
splénique à lymphocytes villeux (LSLV) et
de la leucémie à tricholeucocytes dans
sa forme variante (LT-v), les modalités
thérapeutiques différant suivant les
entités. Les données actuelles laissent
suggérer que le tricholeucocyte est une
cellule issue de la zone marginale.
Les traitements de première ligne ♦
reposent sur les analogues des purines,
pentostatine (déoxycoformycine [DCF])
ou cladribine (2-chloro-déoxyadénosine
[2-CdA]). La pentostatine a modifi é
l’histoire naturelle de la maladie.
Une surveillance hématologique est
justifi ée dans tous les cas, en raison de
la diminution prolongée des lymphocytes
sanguins T. L’augmentation du risque de
cancers secondaires chez les patients
avec une LT et la relation possible
avec les traitements restent à évaluer.
La possibilité d’éradiquer les cellules
tumorales par les analogues des purines
suivis d’anticorps monoclonaux permet
d’espérer l’obtention de rémissions
complètes prolongées, voire de guérisons.
Mots-clés : Leucémie à tricholeucocytes –
Syndrome lymphoprolifératif chronique –
Zone marginale – Analogues des purines –
Interférons – Anticorps monoclonaux.
Summary. Hairy cell leukemia (HCL)
accounts for 2% of all haematologic
cancers. The diagnosis is based on
the identifi cation of hairy cells in the
peripheral blood, bone marrow and/
or spleen. Hairy cells are B-cells which
express CD11c, CD25, CD103, DBA44
and CD123 without expressing CD5.
No specifi c genetic abnormality was
described in HCL and it is necessary
to distinguish HCL from all other B cell
chronic lymphoproliferative disorders,
specially splenic lymphoma with villous
lymphocytes (SLVL) and the variant form
of hairy cell leukemia (HCL-V) because
specifi c treatments are required. All the
immunologic and molecular data suggest
that hairy cell is a postgerminal center
memory B cell.
Purine analogs, 2'-deoxycoformycin (DCF)
or 2-chloro-deoxyadenosine are very
active and used as fi rst line treatment.
DCF changed the natural history of
HCL: however the risk of cytopenia,
immunosuppression and second cancer
must be evaluated carefully. Eradication
of minimal residual disease (MRD) in HCL
using monoclonal antibodies (rituximab)
after therapy with nucleoside analogs is
feasable.
Keywords: Hairy cell leukemia – HCL –
Chronic lymphoproliferative disorders –
Marginal zone – Purine analogs –
Interferons – Monoclonal antibodies.

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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Leucémie à tricholeucocytes : un nouveau regard
Figure. Aspects morphologiques de la LT.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Identifi ée en 1958 sous le nom de réticuloendo-
théliose leucémique (6), le terme de leucémie à
tricholeucocytes (LT) ou hairy cell leukemia (HCL)
est dans un second temps défi nitivement adopté
pour souligner l’importance des caractéristiques
morphologiques chevelues des cellules tumo-
rales. Les données épidémiologiques sont à ce
jour limitées : la LT est une hémopathie maligne
rare représentant environ 2 % de l’ensemble
des leucémies (4). L’incidence standardisée à la
population mondiale est en Basse-Normandie de
0,29 ± 0,08 pour 100 000 habitants, 0,50 ± 0,15
chez l’homme et 0,12 ± 0,008 chez la femme
(données personnelles). Son étiologie reste
inconnue, mais nous avons récemment montré
l’implication du gène RhoH (localisé sur le chro-
mosome 4) avec dans la LT une expression dimi-
nuée de l’ARNm et de la protéine RhOH (27).
L’existence de formes familiales fait suggérer
dans certains cas une prédisposition génétique
(7, 4, 84). Le rôle des facteurs environnemen-
taux reste à préciser, mais un risque associé à
la culture de fourrage ou une exposition aux
insecticides organophosphorés a été identifi é,
tout comme un effet protecteur du tabac (15).
La LT peut être associée à d’autres hémopathies
malignes, en particulier le myélome multiple des
os (MM) ou la leucémie à grands lymphocytes
granuleux (LGL) : les raisons de ces associations
sont inconnues (28).
CLINIQUE
Observée plus fréquemment chez l’homme
(8 fois sur 10) à partir de l’âge de 50 ans, la LT se
caractérise par la présence d’une splénomégalie
dans trois cas sur quatre et l’absence habituelle
d’adénopathie superfi cielle. Les infections bac-
tériennes, les tuberculoses (45) responsables
d’une fi èvre prolongée sont plus rarement révé-
latrices. Il en est de même des manifestations
hémorragiques secondaires à la thrombopénie
ou des signes cliniques en rapport avec l’anémie.
C’est souvent à l’occasion d’une asthénie ou d’un
hémogramme demandé pour un bilan de santé
que sont découverts une neutropénie et/ou une
monocytopénie.
EXAMEN MORPHOLOGIQUE ET HISTOLOGIQUE
Le diagnostic repose sur l’identification des
tricholeucocytes dans le sang, la moelle ou la
rate (fi gure). L’hémogramme montre une pan-
cytopénie, parfois seulement une neutropénie,
une thrombopénie ou une anémie souvent discrè-
tement macrocytaire. La présence d’une mono-
cytopénie contraste avec l’analyse des automates
qui identifi ent les tricholeucocytes comme des
monocytes. L’examen du frottis sanguin montre
la présence de cellules tumorales chevelues, de
grande taille avec un cytoplasme étendu, faible-
ment et irrégulièrement basophile avec de fi nes
projections cytoplasmiques. Des inclusions cyto-
plasmiques “granulo-lamellaires” ayant l’aspect
de bâtonnets discrètement basophiles à zone
centrale claire sont parfois détectées. Le rapport
nucléo-cytoplasmique est bas et le noyau souvent
excentré. Ovale ou arrondi, il peut être parfois
réniforme. La chromatine nucléaire a un aspect
fi nement dispersé et le nucléole, peu ou pas visi-
ble, est de petite taille et est souvent unique.
L’atteinte médullaire est constante. La présence
d’une fi brose réticulinique, secondaire aux dépôts
de fi bronectine synthétisée et excrétée par les cel-
lules tumorales, n’est pas associée à la présence
d’érythroblastes circulants et peut rendre l’aspi-
ration médullaire diffi cile. La biopsie médullaire
peut être nécessaire dans certains cas pour affi r-
mer le diagnostic. L’infi ltration tumorale est plus
ou moins importante avec des cellules tumorales
identifi ables sur coupe par leur forme nucléaire
ovalaire ou réniforme, l’aspect chromatinien et
l’importance de la zone claire qui sépare chaque
noyau, conséquence de la grande taille des cyto-

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plasmes peu visibles ou rétractés sur coupe. Les
tricholeucocytes expriment l’isoenzyme 5 de la
phosphatase acide tartrate résistante (TRAP) qui
tout en étant non complètement spécifi que est
cependant caractéristique de la LT (87).
L’atteinte splénique se caractérise par la présence
d’une infi ltration tumorale de la pulpe rouge, avec
effacement de la pulpe blanche et formation de
pseudo-sinus spléniques avec élargissement des
cordons pulpaires (69). La splénectomie n’est
cependant pas justifi ée pour affi rmer le diagnostic
de LT. Le homing splénique des cellules tumorales
peut s’expliquer par les interactions entre la vitro-
nectine et son récepteur αVβ3 (11).
IMMUNOLOGIE
La présence du récepteur pour le fragment Fc
des IgG (γFcR) initialement a fait suggérer une
origine monocytoïde du tricholeucocyte. Les
tricholeucocytes sont des cellules B matures,
exprimant fortement les immunoglobulines de
surface (IgG3), CD19, CD20 (expression modé-
rée à forte), CD22 (expression forte), mais qui en
revanche, n’expriment ni la molécule CD5 ni les
molécules CD23 et CD24. L’expression protéique
du CD27, un marqueur des cellules B mémoires,
est négative. L’expression du CD10 est positive
dans 10 % des cas. L’expression du CD11c est
forte et celle du CD25 modérée à intense (58).
Les tricholeucocytes n’expriment pas BCL6, un
marqueur du centre germinatif, ni le CD38 (25).
Quatre marqueurs sont utiles pour identifi er les
tricholeucocytes : le CD103, le DBA44, le CD123 et
l’annexine A1. Le CD103 est une αE intégrine liée
de façon non covalente à l’intégrine β7. Considéré
comme spécifi que de la HCL, son expression est
positive dans certains cas de lymphomes splé-
niques de la zone marginale (LSZM). Le DBA44,
utilisé sur coupes en paraffi ne (33) ou sur cellules
en suspension (61), est aussi exprimé dans envi-
ron 80 % des cas de LSZM. Les tricholeucocytes
expriment la molécule CD123 (18) reconnaissant
la chaîne α du récepteur de l’IL-3. L’annexine A1,
médiateur de l’action des glucocorticoïdes dans
l’inflammation, a été impliquée dans le cycle
cellulaire et la prolifération, et pourrait être très
spécifi que de la LT (21).
Un score immunologique, comme celui de
Matutes utilisé dans la leucémie lymphoïde chro-
nique (LLC), a été développé pour le diagnostic
de la LT. Ce score est fondé sur l’expression de
quatre marqueurs : CD103, CD11c, CD25 et HC2.
Ce dernier, peu utilisé, est souvent remplacé
par l’expression du CD123. Un point est attribué
pour une expression positive et 0 point, pour
une expression négative. Quatre-vingt-dix-huit
pour cent des cas de LT ont un score à 3 ou 4,
contrairement à la forme variante de LT ou au
LSLV pour lesquels le score est habituellement
de 0 ou 1 (47).
L’expression d’autres marqueurs a été observée,
en particulier celle de TIA1 dans environ 50 % des
cas de LT et habituellement constatée à la surface
d’un sous-groupe de lymphocytes T cytotoxiques
CD8 positifs et l’expression du CD52 (47).
CYTOGÉNÉTIQUE
Les études cytogénétiques sont rares et les cel-
lules tumorales sont peu sensibles aux différents
mitogènes habituellement utilisés. Il n’existe pas
d’anomalies clonales récurrentes spécifi ques.
Dans une étude publiée portant sur 36 patients,
des métaphases évaluables ont été obtenues chez
30 patients et des anomalies clonales ont été
identifi ées chez 20 sujets (67 %) (31). Les chro-
mosomes les plus fréquemment impliqués sont
les chromosomes 1, 2, 5, 6, 11, 19 et 20. Les délé-
tions et les inversions sont plus fréquentes que
les translocations. Les atteintes du chromosome
5 (86), observées dans 40 % des cas, sont des
trisomies, des inversions péricentriques ou des
délétions interstitielles en 5q13.3. Des del(7)(q32)
[71], del(17)(q25) [73], t(11;20)(q13;q11) [34] ou
t(2;8)(p12;q24) [85] ont été aussi rapportées.
Les études de CGH array et CESH (comparative
expressed sequence hybridization) permettent
de détecter plus facilement les anomalies chro-
mosomiques (82). La CGH array réalisée chez
12 patients a mis en évidence, dans la moitié
des cas, des modifi cations chromosomiques non
récurrentes avec des gains en 1p32-p36 (n = 1),
des pertes en 8q21.3 et des gains en 10p12 (n = 1),
des pertes en 11q14-q23 (n = 1), des gains en
6p22-p24, 7q32, 10p12, 16q22, 17q22 (n = 1), des
gains en 14q23-q24 et enfi n des gains en 5q13-
q31 (n = 1). La CESH a également montré un profi l
typique des tricholeucocytes avec une diminution
d’expression incluant les régions 3p24, 3p21,
3q13.3-q32, 4p16, 11q23, 14q22-q24, 15q21-q22,
15q24-q25 et une augmentation d’expression en
13q11 et Xq13-q21. Ces régions chromosomiques
sont probablement importantes pour étudier les
gènes possiblement impliqués dans la biologie
et la pathogénie de l’hémopathie.

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Leucémie à tricholeucocytes : un nouveau regard
L’existence d’une instabilité chromosomique
constitutionnelle avec présence d’anomalies
chromo somiques clonales ou non dans les fi bro-
blastes cutanés des patients atteints de LT a aussi
été observée (32).
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
ET AUTRES PARTICULARITÉS BIOLOGIQUES
Les études de séquençage des gènes des immuno-
globulines VH montrent l’existence d’un profi l muté
dans la plupart des cas. Ces données laissent sug-
gérer que le tricholeucocyte dérive d’une cellule
qui a transité par le centre germinatif. Les études
initiales (44, 48) ont montré un profi l muté, mais les
analyses ultérieures sont plus discordantes (1, 24,
75). L’étude suédoise, réalisée chez 32 patients, a
mis en évidence un profi l muté dans 27 cas (84 %)
et un profi l non muté dans 5 cas (16 %), dont une
absence totale de mutations dans 4 cas (77). Dans
cette même étude, le VH3 est utilisé dans 66 %
des cas, le VH4, dans 23 %, les VH1, VH2, VH5 et
VH7, dans 3 % des cas, alors qu’il n’existe pas
d’utilisation du VH6 (0 %). VH3-30 est utilisé 6 fois,
VH3-33, 4 fois et VH3-21, VH4-4, VH4-34 et VH4-59,
2 fois chacun. Une hétérogénéité intraclonale est
observée dans la majorité des 8 cas testés. Enfi n,
l'utilisation préférentielle de VH3-30 (observée
chez les patients avec un lymphome folliculaire
[LF] mais dans aucun autre SLPC) peut faire sug-
gérer le rôle d’une sélection antigénique dans le
développement de cette hémopathie. L’utilisation
préférentielle de VH3-23, VH3-33, VH3-07 et VH4-
39 peut aussi faire suggérer l'origine marginale
des tricholeucocytes (83) Contrairement à la LLC,
le type du profi l muté ou non ne semble pas avoir
d’impact sur le pronostic.
L'AID (activation induced cytidine deaminase)
joue un rôle clé dans les processus de mutations
somatiques (MS) et de commutation isotypique
(CI) du lymphocyte B normal. Chez les patients
présentant une LT, l’expression de l’AID, mise en
évidence par PCR (30 cycles d’amplifi cation) a été
détectée même chez les sujets avec un profi l non
muté. Elle est aussi fonctionnelle, les études de
séquençage n’ayant pas permis de montrer la
présence de mutations (24).
Une expression de cycline D1 (ARN messager
et protéine) est caractéristique de la LT. Cette
expression est indépendante de la présence d’une
translocation t(11;14)(q13;q32). Les mécanismes
exacts aboutissant à cette expression ne sont pas
à ce jour élucidés (5, 16, 70).
La télomérase permet d’ajouter aux extrémités
des chromosomes des séquences téloméri-
ques. La longueur des télomères diminue de 50
à 200 nucléotides à chaque division cellulaire.
Chez 15 patients avec une LT une augmentation
plus marquée de l’activité télomérase a été obser-
vée comparativement aux patients avec une LLC
ou une leucémie à cellules du manteau (LCM).
L’augmentation de cette activité au cours du
temps pourrait être un marqueur de progression
de l’hémopathie (78).
ÉTUDE D’EXPRESSION DES GÈNES
Dans la LT, les études d’expression des gènes
par microarray sont limitées. Elles ont été néan-
moins réalisées sur 16 échantillons, provenant
de 14 patients (3). Les cellules étudiées ont un
phénotype différent de celui observé dans les
autres SLPC-B avec une signature proche des cel-
lules mémoires, différente des cellules du centre
germinatif (CD10, BCL-6, CD38) et plus proche
des lignées lymphoblastiques transformées par
l’Epstein-Barr virus (EBV) que celui de lignées plas-
mocytaires (MUM-1, CD138, BLIMP1). Toutes ces
données laissent à penser que le tricholeucocyte
est une cellule issue de la zone marginale (75).
ÉTUDE DE LA MALADIE RÉSIDUELLE
La possibilité d’éradiquer les cellules leucémiques
tumorales est devenue une réalité depuis seulement
quelques années (55). Elle est liée aux associations
médicamenteuses, en particulier les associations
analogues des purines et anticorps monoclonaux.
Les études en cytométrie de fl ux (CMF) et les études
moléculaires peuvent être également utiles pour
le suivi de la maladie résiduelle (19).
LEUCÉMIE À TRICHOLEUCOCYTES-
“VARIANTE” (LT-v) :
UNE FORME PARTICULIÈRE DE LT
Décrite par J.C Cawley (10), la forme variante de
la LT (LT-v) est rare et de reconnaissance diffi -
cile, posant le problème du diagnostic différentiel
essentiellement avec la leucémie à prolymphocy-
tes (LPL) et le LSLV (9). Le tableau I (p. 36) illustre
les différentes caractéristiques permettant de
différencier ces entités. Cinquante-deux patients
avec une médiane d’âge de 71 ans et une LT-v ont

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été récemment inclus dans une analyse (46). La
splénomégalie a été retrouvée dans 85 % des
cas, une hépatomégalie, dans 19 % des cas et des
adénopathies superfi cielles, dans 15 % des cas.
L’anémie et la thrombopénie ont été observées
dans 29 % et 43 % des cas. La leucocytose était
souvent augmentée ; 10 % des patients avaient
un chiffre normal de leucocytes. Il n’a pas été
constaté de monocytopénie ni de neutropénie.
L’examen du frottis détecte la présence de cellules
avec une taille intermédiaire à grande, un noyau
régulier avec un nucléole unique et proéminent,
une chromatine relativement condensée et un
cytoplasme plus ou moins abondant avec des pro-
jections. Une infi ltration interstitielle est présente
dans 75 % des cas : elle est mixte, interstitielle
et nodulaire dans 10 % des cas. Il existe, comme
dans la LT et certaines formes rares de LSZM, une
infi ltration de la pulpe rouge splénique associée
à une pulpe blanche réduite ou même absente.
La présence de cellules tumorales dans les sinu-
soïdes est souvent détectée.
Les cellules tumorales expriment fortement les
immunoglobulines de surface (plus souvent IgG et
lambda). L’expression du CD11c est forte et celle
du CD103 est observée dans environ deux tiers des
cas. Il n’existe pas d’expression du CD25 (mais la
chaîne β du récepteur de l’IL-2 est exprimée) [17].
L’expression du CD123 est habituellement néga-
tive. Contrairement à la forme typique, le score
immunologique est bas : 0 ou 1 dans la forme
variante. Cependant, les données de cytométrie
en fl ux ne permettent pas de différencier la LT-v du
LSZM. Dans les cas où le diagnostic est diffi cile,
l’absence d’expression de cycline D1 et la pré-
sence d’un infi ltrat tumoral monomorphe permet-
tent de distinguer les différentes entités, même si
des variants de LSZM avec infi ltration splénique
de la pulpe rouge ou avec t(11;14)(q13;q32) ont
été décrits. Les anomalies du chromosome 5 sont
rares et peu d’anomalies récurrentes et systé-
matisées ont été identifi ées. Dans cette série,
le temps de doublement des lymphocytes est
relativement long et la médiane de survie est de
9 ans avec 15 % de patients survivants à plus de
17 ans. Des cas de transformation ont été obser-
vés. Les indications thérapeutiques dépendent
des conséquences de la spléno mégalie : la splé-
Tableau I. Caractéristiques permettant de différencier les principaux syndromes lymphoprolifératifs
chroniques.
LT LT-v LPL-B LSZM/LSLV
Morphologie
Histologie
Rate
Moelle osseuse
Pulpe rouge
Interstitiel
Pulpe rouge
Interstitiel
Pulpe rouge et
blanche
Diffus
Zone marginale
Intrasinusoïdal
Immunophénotype
CD11c +++ +++ + ++
CD25 +++ – + +
CD103 +++ ++ – +
HC2 +++ – – –
CD24 ++ + +++ +++
CD79b ++ + +++ +++
Score LT 3-4 0-2 0-2 0-2
Anomalies
cytogénétiques Chromosome 5 Non déterminées t(11;14), t(6;12),
+3, +12
+3, +18
Cycline D1 +–––
LT : leucémie à tricholeucocytes ; LT-v : forme variante de leucémie à tricholeucocytes ; LPL : leucémie à prolymphocytes B ; LSZM : lymphome
splénique de la zone marginale ; LSLV : lymphome splénique à lymphocytes villeux.