UNIVERSITATAUTÒNOMADEBARCELONA
FACULTATDEBIOCIÈNCIES
DEPARTAMENTDEBIOQUÍMICAIBIOLOGIAMOLECULAR
PROGRAMADEDOCTORATENBIOQUÍMICAIBIOLOGIAMOLECULAR
DESENVOLUPAMENTD’UNADENOVIRUSONCOLÍTICPOTENTI
SELECTIUCOMABASEPERALAINCORPORACIÓDETRANSGENSQUE
AJUDINAL’ERADICACIÓDELSTUMORS
JUANJOSÉROJASEXPÓSITO
MARÇ2010

DISCUSSIÓ

Discussió
157
1.TRACTAMENTDELCÀNCERAMBADENOVIRUSONCOLÍTICS
Malgratquedurantelsúltimsanyss’hanrealitzatimportantsavençoseneltractament
delcàncer,aquestamalaltiaesmantécomunadelesprincipalscausesdemortanivellmundial.
Elstractamentsestàndarddelcàncer(cirurgia,radioteràpiaiquimioteràpia)noofereixen
especificitatpelteixittumoralicallarecercadenovesmodalitatsterapèutiquesqueaprofitinles
característiquesmolecularsúniquesdelescèl∙lulestumoralsperobtenirungraníndexterapèutic
limitatalteixitmalalt.Unbonexempled’aquestesnovesteràpiessónelsanticossosmonoclonals
quebloquegenalgunepítoptumoral,talscomHerceptin(Hudis,2007)oRituximab(Maloneyet
al.,1997),quehanarribataserpartdeltractamentestàndardd’alguntipusdetumor.Malgrat
això,altractar‐sed’unadroga,s’hand’emprarelevadesdosisperarribaracadaunadeles
cèl∙lulesd’untumor,fetqueestradueixengreusefectessecundaris,incloentproblemesdecoro
reaccionsautoimmunes.Algunsoncòlegsapostenperlaimmunoteràpia,onlescèl∙lules
activadesdelsistemaimmunehauriend’autoamplificar‐sefinseliminartoteslescèl∙lulesdiana.
Noobstant,l’èxitd’aquestaestratègiaespreveudifícil,jaqueelstumorscreixenievolucionenen
presènciad’aquestescèl∙lulesiesseleccionenperevadir‐les(AlemanyandCascallo,2009).
Malgratlacomplexitatquepresentaunvirus,laviroteràpiadelcàncerpresentacaracterístiques
pròpiesqueresolenaquesteslimitacions,destacantlalisidirectadelacèl∙lulatumoralila
capacitatd’autoamplificarladosiinicialmentadministrada.
Elconceptedetractartumorsambviruséstananticcomelpropidescobrimentdelsvirus.
Durantelsanys60i70delpassatsegle,aquestconceptevaadquirirelseupuntàlgiddegutal
descobrimentdevirusambgrancapacitatcitolíticacontralescèl∙lulestumorals(Kellyand
Russell,2007).Desprésderesultatsdecebedorsenassajosclínics,laviroteràpiadelcànceresva
revifardurantladècadapassadaquanl’enginyeriamolecularesvaaplicaraldissenydemillors
virusperaltractamentdetumors.Ungranventalldevirus,tantd’ARNcomd’ADN,s’hantestat
peralacausa(Cattaneoetal.,2008),diferintentreellsenparàmetresqueinfluencienlaseva
potènciaoncolítica,talscomlasevamida,interaccióambreceptorsespecíficscel∙lulars,
interaccióambfactorssanguinis,eliminacióperpartdelsmacròfags,internalitzacióitràfic
intracel∙lular,velocitatdereplicació,produccióviral,propagacióintercel∙lular,sortidadela
cèl∙lula,inducciód’apoptosioautofàgiaiinducciódelarespostaimmuneinnataiadaptativa.
Perlessevescaracterístiquesdeseguretat,estabilitatinvivo,facilitatdemanipulaciói
possibilitatd’obtenirtítolselevats,elsadenovirusoncolíticssóndelsvirusmésempratsi

Discussió 
158
prometedorsdinslaviroteràpiadelcàncer.Amés,adiferènciademoltsaltresvirus,existeixun
coneixementraonabledelasevabiologiaipermetenlaincorporaciódegensexògensquepoden
atorgarpropietatsúniquesalsvirus(CodyandDouglas,2009).Algunsadenovirusoncolítics
genèticamentmodificats,principalmentOnyx‐015,jahanestattestatsenassajosclínics,incloent
unampliventalldetipustumoralsidiferentsrutesd’administració.Lesdadesclíniques
obtingudesindiquenunbonperfildeseguretatitoxicitat,exceptuantalgunsefectesadversos
preocupantsdesprésdel’administraciód’elevadesdosis(Nemunaitisetal.,2001;Aghiand
Martuza,2005).Siensfixemenl’eficàcia,lamajoriaderespostesobservadesvanresultar
transitòries,ieltractamentnovasercapaçd’alterarsignificativamentl’evoluciódelamalaltia
(Habibetal.,2002;Hamidetal.,2003;Smalletal.,2006).Així,aquestsresultatsindicavenla
necessitatd’unamillorasubstancialdelsadenovirusoncolíticsperpoderproduirrespostes
efectivesenhumans.
Peraltractamentefectiudetumorsenestatavançat,esrequereixl’administració
sistèmicadel’agentoncolíticpertald’arribaratotselsfocustumoralsimetàstasis.Amés,
l’administraciósistèmicapermetunadistribuciómésuniformedelviruspeltumor,ajudanta
l’eradicaciód’aquest(Weinetal.,2003).Noobstant,elvirusestrobaambdiverseslimitacions
desprésdeseradministratsistèmicament:primerament,elviruséseliminatràpidamentdel
torrentsanguinipelfetge(Alemanyetal.,2000)oinactivatperlaunióacèl∙lulessanguínies,a
anticossosneutralitzantsoalcomplement(Paratoetal.,2005).Així,nomésunapetitaproporció
delvirusadministratarribaaltumor;uncopaltumor,unadelescaracterístiquesdelsadenovirus
quelimitenméslasevaeficiènciaéslaincapacitatdedistribuir‐seeficientmentpertoteltumor.
Algunesdelesestratègiesempradesenlabibliografiaconsisteixenenmutarcertsgensvirals,tals
comE1B‐19Kolaproteïnai‐leader(Yanetal.,2003;Liuetal.,2004;Subramanianetal.,2006),o
ensobreexpressarlaproteïnaADP(Tothetal.,2004)permillorarlasortidadelvirusdelacèl∙lula,
encaraqueaquestesmodificacionss’hanassociatambgreusefectesadversoscomladisminució
delaproduccióviralolapèrduadelesfuncionsimmunomoduladoresd’E3(Pilderetal.,1984;
Wangetal.,2003).Noobstant,unadeleslimitacionsmésimportantsaladispersiódelvirusésla
matriudeltumor,queimposabarreresfísiquesqueelvirusdifícilmentpottravessar(Kimetal.,
2006).Unaestratègiaques’hamostratmolteficientpersuperaraquestesbarreresconsisteixen
aportaralviruseinesperdestruir‐les,armant‐losambtransgenstalscomproteasespertrencarla
matriu(Kimetal.,2006)oenzimsconvertidorsdeprodroguesambefectebystanderperles
barreresfibròtiques(Chenetal.,2004).Malgratelsbeneficisqueaportaaquestaestratègia,la
capacitatd’encapsidaciódelvirusestàlimitadaal105%delamidadelgenomasalvatge(Bettet