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REVUE DE PRESSE
dirigé par
le Pr T. Moreau
Les mutations du gène IDH1 spécifiques des gliomes ?
Des mutations ponctuelles du gène codant pour l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1),
localisé sur le chromosome 2q, ont récemment été découvertes par D.W. Parsons et
al dans plus d’un glioblastomes (GBM) sur 10. Dans cette étude princeps, les auteurs
ont également montré que les GBM secondaires présentaient plus fréquemment des
mutations de IDH1 que les GBM primaires ou de novo. Ce gène et les mutations qu’ils
portent intéressent désormais beaucoup les laboratoires de recherche impliqués dans la
génétique des gliomes.
Dans une étude rétrospective, F.E. Bleeker et al. ont séquencé le gène IDH1 (exon 4 ; codon
132) dans près de 700 tumeurs humaines de divers types (gliomes de haut grade, cancers
du rein, cancers gynécologiques, cancers de l’appareil digestif, cancers bronchopulmonaires,
mélanomes et cancers thyroïdiens) et dans près de 100 lignées cellulaires tumorales différentes dont 20 lignées d’astrocytomes.
Dans leur série de 113 gliomes de haut grade,  les auteurs ont mis en évidence des mutations
du gène IDH1 dans environ 1 cas sur 5 : 11/94 GBM de novo, 11/15 GBM secondaires,
(iii) 0/2 astrocytomes de grade III et 1/2 oligodendrogliomes de grade III. En revanche, les
20 lignées d’astrocytomes et les 559 tumeurs humaines non neurologiques et non gliales
diffuses ne présentaient pas de mutation de IDH1.
A. Idbaïh,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
Commentaire
Les données des équipes de D.W. Parsons,
F.E. Bleeker, J. Balss, et H. Yan, publiées dans un
“mouchoir de poche”, montrent principalement
que les mutations du gène IDH1 et/ou du gène
IDH2 (gène homologue de IDH1 localisé sur le
chromosome 15q) sont exclusivement observées
dans les tumeurs gliales diffuses et sont détectées dans à peu près trois quarts des gliomes de
grade II, des gliomes de grade III et des glioblastomes secondaires ; ces mutations sont rares ou
inexistantes dans les astrocytomes pilocytiques et
les glioblastomes primaires ; elles sont prédictives
d’un meilleur pronostic et induisent une baisse de
l’activité de l’enzyme qu’ils codent ; enfin elles sont
très associées à la codélétion des chromosomes 1p
et 19q. Les conséquences biologiques de ces mutations restent encore mystérieuses et vont très vraisemblablement susciter beaucoup de travaux.
Références bibliographiques
• Bleeker FE, Lamba S, Leenstra S et al. IDH1 mutations
at residue p.R132 (IDH1(R132)) occur frequently in highgrade gliomas but not in other solid tumors. Hum Mutat
2009;30(1):7-11.
• Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1 and IDH2 mutations
in gliomas. N Engl J Med 2009;360(8):765-73.
• Balss J, Meyer J, Mueller W et al. Analysis of the IDH1
codon 132 mutation in brain tumors. Acta Neuropathol
2008;116(6):597-602.
• Parsons DW, Jones S, Zhang X et al. An integrated
genomic analysis of human glioblastoma multiforme.
Science 2008;321(5897):1807-12.
Les petites molécules inhibitrices de p53 :
une piste thérapeutique intéressante
dans le traitement des gliomes
La protéine p53, également surnommée le “gardien du génome”, est une molécule clé
dans la gliomagenèse et, de manière plus générale, dans la cancérogenèse. En effet, le
gène et la protéine p53 sont altérés quantitativement et/ou qualitativement dans plus d’un
tiers des glioblastomes (GBM), en particulier dans les GBM secondaires. Le témozolomide
est actuellement l’agent de chimiothérapie cytotoxique de référence dans le traitement de
première ligne des GBM.
Dans cette étude préclinique, les auteurs ont évalué l’adjonction de la pifithrin cyclique alpha
p-nitro (PCAPN), une petite molécule inhibant p53, au témozolomide dans le traitement de
modèles de GBM in vitro (lignées cellulaires) et chez l’animal (xénogreffes orthotopiques chez
la souris athymique de GBM humains). Ils ont montré que, administrée seule, la PCAPN n’avait
pas d’activité antitumorale. En revanche, en association avec le témozolomide, elle augmente
les capacités antitumorales de ce dernier dans les lignées cellulaires de GBM en induisant une
apoptose des cellules glioblastomateuses et prolonge la survie globale des souris immuno­
déprimées porteuses de xénogreffes de GBM (par rapport aux souris traitées par témozolomide
seul). De manière intéressante, ces résultats positifs ont été obtenus exclusivement dans les
lignées cellulaires et les xénogreffes de GBM présentant une protéine p53 intacte.
A.I.
192 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - nos 6-7 - juin-juillet 2009 Commentaire
Le développement des thérapies moléculaires
ciblées est en plein essor en oncologie. Cette étude
illustre parfaitement la nécessité de connaître
le portrait moléculaire de la tumeur pour tester
et, plus tard, prescrire de nouvelles molécules
thérapies moléculaires ciblées. En effet, l’efficacité
de ces molécules ciblées est étroitement dépendante des altérations moléculaires présentes dans
la tumeur.
Référence bibliographique
Dinca EB, Lu KV, Sarkaria JN et al. p53 small-molecule
inhibitor enhances temozolomide cytotoxic activity
against intracranial glioblastoma xenografts. Cancer Res
2008;68(24):10034-9.
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L’hyperglycémie : un facteur pronostique défavorable
chez les patients présentant un glioblastome
Les conséquences, en termes de survie globale, d’une hyperglycémie prolongée chez les
patients présentant un glioblastome (GBM) ne sont pas clairement élucidées. R.L. Derr et al. ont
donc entrepris cette étude rétrospective. Les auteurs ont repris l’histoire médicale de près de
200 patients, inclus sur une période de 5 ans, dans des essais cliniques de phase II évaluant des
stratégies thérapeutiques innovantes contre les GBM (différentes des chimiothérapies cytotoxiques
classiques). À partir des différents résultats de glycémie obtenus pour chaque patient (environ
un prélèvement par semaine pendant 1 mois et demi, puis 1 fois par mois), ils ont calculé une
glycémie moyenne pondérée (GMP) tenant compte pour chaque patient des différents résultats
de glycémie disponibles et du délai entre les prélèvements. Cette GMP a été considérée par les
auteurs comme le reflet de l’équilibre glycémique du patient durant la période étudiée. Ils ont
montré que le pronostic des patients atteints de GBM était inversement corrélé à leur GMP en
analyse univariée. En effet, les patients dont la GMP était inférieure à 0,94 g/l et ceux dont la
GMP était supérieure à 1,37 g/l avaient une survie globale médiane respectivement de 15 mois
et 9 mois environ. La valeur pronostique de la GMT, mise en évidence par R.L. Derr et al. a été
renforcée par une analyse multivariée positive incluant comme autres facteurs pronostiques la
prise de corticoïdes, l’âge des patients et l’indice de performance de Karnofsky.
A.I.
Commentaire
Cette étude est intéressante et met en avant
un facteur pronostique sur lequel les cliniciens
peuvent intervenir. Le caractère rétrospectif de
cette étude et l’hétérogénéité des prélèvements
pour la mesure de la GMP appellent des études
prospectives qui permettront de préciser les
conclusions des auteurs et d’encourager potentiellement un contrôle extrêmement strict – avec
l’intervention d’un diabétologue – de la glycémie
des patients présentant un GBM.
Référence bibliographique
Derr RL, Ye X, Islas MU et al. Association between hyperglycemia and survival in patients with newly diagnosed
glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27(7):1082-6.
Inflammation et/ou dégénérescence axonale
dans la sclérose en plaques ?
Le lien entre inflammation et dégénérescence axonale en matière de sclérose en
plaques (SEP) demeure largement débattu. Les auteurs de cette étude se demandent si la
progression de la SEP et la neurodégénérescence peuvent se produire sans inflammation.
Pour cela, les autopsies de 67 sujets atteints de SEP rémittente, d’emblée ou secondairement
progressive, et de 28 témoins contrôles sans pathologie neurologique ont été pratiquées. La
quantité des cellules inflammatoires a été évaluée par immunomarquage et celle des lésions
axonales par des marqueurs de transporteurs axonaux. Une inflammation a été mise en évidence
dans le cerveau des sujets SEP rémittente mais aussi d’emblée et secondairement progressive.
Le nombre de lymphocytes T et B était corrélé à l’activité des lésions démyélinisantes, alors
que les macrophages étaient plus nombreux dans les formes d’emblée ou secondairement
progressives et persistent lorsque les infiltrats de lymphocytes T et B diminuent vers des taux
semblables à ceux des sujets témoins. Une association forte entre inflammation et dommages
axonaux a été mise en évidence chez tous les patients SEP mais aussi parmi les formes progressives. Parmi les sujets âgés dont la maladie évoluait depuis de longues années, les infiltrats
inflammatoires diminuent pour atteindre des quantités similaires à celles des sujets témoins
du même âge. Les dommages axonaux sont également semblables à ceux des sujets témoins
du même âge, sous réserve de l’absence d’autre pathologie neurodégénérative.
A. Fromont,
hôpital général, Dijon
Commentaire
Cette étude montre une relation étroite entre
inflammation et neurodégénérescence pour toutes
les lésions et à tous les stades évolutifs de la SEP.
Ces données ont des conséquences thérapeutiques.
Elles confortent l’idée qu’il est nécessaire d’agir
tôt et efficacement contre l’inflammation, mais
également que des neuroprotecteurs doivent être
utilisés de façon concomitante. Il serait intéressant de comparer ces autopsies à celles de patients
atteints de SEP traités par immunomodulateurs.
Référence bibliographique
Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A et al. The relation
between inflammation and neurodegeneration in multiple
sclerosis brains. Brain 2009;132:1175-89.
Sous-unité β4 du canal BK et tolérance à l’alcool
L’alcoolisme s’accompagne généralement d’une dépendance physique et psychique,
ainsi que d’une tolérance à l’éthanol. Cette tolérance à l’alcool se caractérise par la
nécessité d’augmenter les doses ingérées pour obtenir le même effet. Dans cette étude,
G.E. Martin et al. ont analysé à l’échelle moléculaire, cellulaire et comportementale le
>>>
La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - nos 6-7 - juin-juillet 2009 | 193
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le Pr T. Moreau
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rôle de la sous-unité β4 du canal BK (canal calcium/potassium voltage-dépendant) dans la
tolérance à l’éthanol. Au niveau moléculaire, les auteurs constatent que l’augmentation
d’activité du canal BK induite par une exposition à l’éthanol est plus transitoire lorsque
ce canal ne possède pas la sous-unité β4. Afin d’étudier le rôle de cette sous-unité sur le
plan cellulaire, les auteurs ont enregistré (patch-clamp) des potentiels d’action évoqués
après administration d’éthanol chez des souris génétiquement modifiées pour ne pas
exprimer la sous-unité β4 (souris KO β4). Les enregistrements ont été principalement
réalisés dans la région du striatum, puisque celle-ci exprime fortement la sous-unité β4,
et est par ailleurs connue pour être impliquée dans la dépendance à l’alcool : les auteurs
ont alors constaté que l’augmentation d’activité observée après administration d’alcool
est significativement plus courte en l’absence de la sous-unité β4. Ces deux observations
suggèrent ainsi que lorsque la sous-unité β4 n’est plus présente, le canal BK ou les
cellules contenant ce canal deviennent plus “tolérants” à une exposition à l’éthanol.
Les auteurs confirment également ces données sur le plan comportemental, constatant
que la réduction d’activité classiquement induite par l’éthanol n’est plus observée après
seulement 2 jours de traitement chez des animaux KO β4 (alors qu’elle dure 8 jours en
moyenne chez les animaux contrôles). Enfin, si l’on donne à ces souris la possibilité de
s’autoadministrer de l’éthanol, il apparaît que les souris dépourvues de la sous-unité β4
consomment beaucoup plus d’éthanol que les souris contrôles.
Calandreau, INRA, Tours
TNK CiblKub 18x13 MLComp:Mise en page 1 07/04/09 19:11 L.Page1
Commentaire
Cette expérience très complète révèle que l’absence de la sous-unité β4 augmente la tolérance
à l’éthanol de façon significative. Étant donné
qu’il existe une relation étroite entre tolérance
et développement de l’alcoolisme, ces données
font du gène codant pour cette sous-unité (le gène
KCNMB4) un candidat sérieux dans la recherche des
facteurs de susceptibilité liés à l’alcoolisme.
Référence bibliographique
Martin GE, Hendrickson LM, Penta KL et al. Identification
of a BK channel auxiliary protein controlling molecular and
behavioral tolerance to alcohol. Proc Natl Acad Sci USA
2008;105:17543-8.
TANAKAN 40 mg, comprimé enrobé. TANAKAN 40 mg/ml, solution buvable. COMPOSITION :
Comprimé: Extrait de Ginkgo biloba standardisé (EGb761®) titré à 24% d'hétérosides de Ginkgo et 6% de
Ginkgolides-bilobalide 40,00mg. Excipients: lactose mono-hydraté: 82,5mg (cf. mises en garde), cellulose
microcristalline, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium, hypromellose,
macrogol 400 et 6000, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge. Pour un comprimé enrobé. Solution buvable:
Extrait de Ginkgo biloba standardisé (EGb761®) titré à 24% d'hétérosides de Ginkgo et 6% de Ginkgolidesbilobalide 4,00g. Excipients: saccharine sodique, huile essentielle d'orange soluble, huile essentielle de
citron soluble, alcool (cf. mises en garde), eau purifiée. Pour 100,00ml. DONNÉES CLINIQUES: Indications
thérapeutiques: Traitement à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique
du sujet âgé (à l’exclusion de la maladie d’Alzheimer et des autres démences). Traitement symptomatique de la
claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs (au stade 2). NB: Cette
indication repose sur des essais cliniques en double aveugle par rapport à un placebo qui montrent une augmentation
du périmètre de marche d'au moins 50% chez 50 à 60% des malades traités contre 20 à 40% des malades suivant
uniquement des règles hygiénodiététiques. Traitement d’appoint des baisses d’acuité et troubles du champ visuel présumés
d’origine vasculaire. Traitement d’appoint des baisses d’acuité auditive et de certains syndromes vertigineux et/ou acouphènes
présumés d’origine vasculaire. Amélioration du phénomène de Raynaud. Posologie et mode d'administration: Voie orale.
Comprimé: 3 comprimés par jour, à répartir dans la journée. Les comprimés sont à prendre avec un demi-verre d’eau au moment des
repas CTJ: 0,52 à 0,54€. Solution buvable: Utiliser la mesurette graduée: 1 dose=1 ml de solution buvable=40mg d'extrait pur. 3 doses (3ml)
** Boîtes de 30 et 90 comprimés.
par jour, à répartir dans la journée. Les doses sont à diluer dans un demi-verre d'eau et à prendre au moment des repas CTJ: 0,51 à 0,53€. ContreFlacons de solution buvable de 30 et 90 ml.
indications: Ce médicament est contre-indiqué dans la situation suivante: Hypersensibilité à l’un des constituants du comprimé ou à l'un des constituants
de la solution buvable. Mise en garde et précautions particulières d'emploi: Comprimé: Mises en garde: En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de
galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Solution buvable: ATTENTION: LE TITRE ALCOOLIQUE DE CE MÉDICAMENT EST DE
57%V/V, SOIT 0,45g D'ALCOOL PAR UNITÉ DE PRISE (POUR 1 DOSE). Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions: Solution buvable: Liées à l’alcool: (0,45g pour
1 dose), l’association de ce médicament est à prendre en compte avec: Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie):
disulfirame, céfamandole, céfopérazone, latamoxef (antibactériens-céphalosporines), chloramphénicol (antibactérien-phénicolé), chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide
(antidiabétiques-sulfamides hypoglycémiants), griséofulvine (antifongique), nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole), kétoconazole, procarbazine (cytostatique). Les
dépresseurs du système nerveux central. Grossesse et allaitement: Ce médicament est principalement utilisé chez le sujet âgé, pour lequel le risque de grossesse est absent. En l’absence de données
cliniques pertinentes, l’utilisation de cette spécialité est déconseillée pendant la grossesse ou l’allaitement. Effets indésirables: Rarement troubles digestifs, troubles cutanés, céphalées.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES: Propriétés Pharmaco-dynamiques: VASODILATATEUR PÉRIPHÉRIQUE (C: système cardio-vasculaire). Les mécanismes sous-tendant les effets thérapeutiques
sont multiples et n’ont pas à ce jour été démontrés chez l’homme. Propriétés Pharmacocinétiques: Le principe actif est l’extrait de Ginkgo biloba standardisé titré à 24% d’hétérosides de Ginkgo
et 6% de di- et sesquiterpènes (ginkgolides A, B et C et bilobalide). Chez l’homme, seuls les paramètres pharmacocinétiques de la fraction terpénique ont été mis en évidence. Les ginkgolides A et
B et le bilobalide ont une biodisponibilité orale de 80 à 90%. La concentration maximale est atteinte en 1 à 2 heures; les demi-vies d’élimination sont de l’ordre de 4 heures (bilobalide, ginkgolide
A) à 10 heures (ginkgolide B). Ces substances ne sont pas dégradées dans l’organisme et leur élimination est principalement urinaire, une faible quantité étant excrétée dans les selles. AMMDONNÉES ADMINISTRATIVES: 329 904.0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium-PVC). 329 906.3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium-PVC). 316 324.0:
30 ml en flacon avec mesurette graduée (verre brun). 330 279.9: 90 ml en flacon (verre brun) avec mesurette graduée. Remb. Séc. Soc. à 35 %. Ag. Coll. Prix public, boîte de 30 comprimés: 5,44€. Prix
public, boîte de 90 comprimés: 15,69€. Prix public, flacon de 30 ml: 5,36€. Prix public, flacon de 90 ml: 15,46€. DATE DE MISE A JOUR:
Janvier 2009. REF: TK(cp-sb)C-V06. EXPLOITANT: BEAUFOUR IPSEN Pharma (en cours de transfert vers IPSEN PHARMA) 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt. Tél : 01.58.33.50.00. Information médicale: 01.58.33.58.20.
Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS ou sur demande auprès de notre Laboratoire.
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194 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - nos 6-7 - juin-juillet 2009 2TK0262
Traitement à visée symptomatique du déficit pathologique
cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé
(à l’exclusion de la maladie d’Alzheimer et des autres démences)
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Un effet “placebo” analgésique obtenu
par l’observation
Même s’il est relativement admis que l’effet placebo peut être modulé par des facteurs
environnementaux ou sociaux, aucune étude n’a réellement étudié l’influence de
l’observation “sociale” sur l’effet placebo. L. Colloca et F. Benedetti ont soumis des
sujets à une expérience visant à mesurer un effet placebo analgésique. Durant une
première partie de l’expérience, les sujets devaient observer un écran sur lequel apparaissaient des points de couleur rouge ou verte. Lorsque le stimulus rouge apparaissait,
les sujets recevaient un choc électrique au niveau d’un doigt. Lorsque le stimulus vert
apparaissait, un choc d’intensité trop faible pour être perçu était délivré au sujet.
À chaque présentation d’un stimulus, le sujet devait noter, sur une échelle allant de 0
à 10, l’intensité de la douleur ressentie. Après cette première phase, il est apparu que
les sujets avaient associé le stimulus rouge à la survenue d’un choc douloureux, et le
vert à un stimulus inoffensif. Dans un deuxième temps, ces mêmes stimuli étaient à
nouveau présentés, mais cette fois tous deux suivis d’un choc électrique fort. L’analyse
des données a révélé que les sujets considéraient toujours le stimulus rouge comme
étant associé à une expérience plus douloureuse que le stimulus vert. De manière très
intéressante, un tel effet placebo analgésique est toujours constaté lorsque les sujets
n’ont fait qu’observer un autre sujet soumis à la première phase de l’expérience. En
d’autres termes, même si les sujets n’ont pas concrètement ressenti les différentes
intensités douloureuses associées à chaque stimulus mais ont simplement vu d’autres
personnes les ressentir, ils expriment toujours un effet placebo analgésique durant la
seconde phase de l’expérience.
L.C.
Commentaire
Cette étude révèle que l’observation peut tout
à fait influencer l’effet placebo analgésique.
Bien sûr, l’utilisation de chocs électriques comme
stimulations nociceptives peut apparaître assez
éloignée des expériences douloureuses vécues
dans la pratique hospitalière ou médicale. Il serait
également intéressant d’évaluer l’importance d’un
tel effet dans le cas de douleurs chroniques plus
difficiles à soigner. Néanmoins, ces résultats offrent
de nouvelles perspectives concernant la prise en
charge de la douleur.
Référence bibliographique
Colloca L, Benedetti F. Placebo analgesia induced by social
observational learning. Pain 2009 (sous presse).
Les réseaux astrocytaires nourrissent les neurones
à la demande
La glie a (trop) longtemps été victime d’une vision “neuro-centrée” du cerveau
et considérée comme une simple “matrice nourricière” passive permettant le
bon fonctionnement des neurones, acteurs uniques de la fonction cérébrale. Ces
dernières années, l’intérêt porté aux cellules gliales – en particulier aux astrocytes – s’est
accru après la publication de plusieurs travaux révélant leur implication active dans
la régulation de la transmission synaptique glutamatergique, via une communication
bidirectionnelle avec les neurones. Cette étude publiée dans la revue Science par une
équipe du Collège de France vient enfoncer le clou : N. Rouach et al. montrent en
effet que, pour distribuer le glucose, les astrocytes forment de véritables réseaux
métaboliques périvasculaires de cellules interconnectées (plus de 80) par des “jonctions gaps” (jonctions intercellulaires mettant en relation le cytoplasme de deux
cellules voisines). Le glucose capté au niveau des vaisseaux sanguins est métabolisé
sous la forme de lactate, transporté via les connexines Cx43 et Cx30 (qui forment
les “jonctions gaps”) et délivré aux neurones sur de longues distances (plusieurs
centaines de microns) en fonction de leur activité. Les auteurs montrent ainsi que,
en l’absence de glucose environnant, l’injection de glucose (ou de lactate) dans un
seul astrocyte permet de restaurer à distance la transmission synaptique, et même
de maintenir une activité épileptique artificiellement induite (normalement abolie en
l’absence de glucose).
P. Trifilieff,
Columbia University, États-Unis
Commentaire
Le fait que les métabolites puissent être délivrés
aux neurones “à la demande” – et à distance – en
fonction de leur activité est fascinant. En effet,
même si le mécanisme est encore à élucider, cela
vient étayer la complexité des interactions bidirectionnelles neurones glie et confirmer l’importance des astrocytes pour la modulation même de
l’information électrique. Par ailleurs, le fait que
les réseaux métaboliques astrocytaires puissent
faciliter l’activité épileptique en fait des candidats potentiels pour le développement de drogues
antiépileptiques.
Référence bibliographique
Rouach N, Koulakoff A, Abudara V et al. Astroglial metabolic networks sustain hippocampal synaptic transmission.
Science 2008;322:1551-5.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - nos 6-7 - juin-juillet 2009 | 195
DCM090
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le Pr T. Moreau
Influence des glucocorticoïdes sur la prise de cocaïne
Les glucocorticoïdes et leurs récepteurs (RG) sont impliqués dans les comportements
pathologiques associés au stress tels que l’addiction, l’anxiété et la dépression. Bien que
l’activation des RG soit commune à toutes ces pathologies, on peut se demander s’ils jouent
un rôle spécifique selon les réseaux neuronaux qui les expriment. F. Ambroggi et al. ont
étudié l’influence des RG de deux populations neuronales du système de transmission dopaminergique, réseau connu pour son implication dans l’addiction. Pour cela, ils ont généré
deux modèles de souris transgéniques pour lesquelles le gène Nr3c1 (codant pour les RG)
est sélectivement supprimé soit des neurones présynaptiques libérant la dopamine (DA),
soit des neurones postsynaptiques sensibles à la dopamine (neurones dopaminoceptifs). La
libération massive de DA entraîne une motivation à la prise de drogue (renforcement dopaminergique) et va ainsi favoriser le maintien de l’addiction. L’absence de RG des neurones à
DA n’a cependant aucun effet sur la motivation des souris à s’autoadministrer la cocaïne. En
revanche, la suppression des RG dans les neurones dopaminoceptifs entraîne une diminution de cette motivation à l’autoadministration. Cet effet s’accompagne d’une diminution
de l’activité des neurones à DA, suggérant que les RG des neurones dopaminoceptifs ont
un rôle modulateur sur le renforcement dopaminergique et participent à la mise en place
d’une dépendance à la cocaïne. Par ailleurs, la suppression de Nr3c1 restreinte au système
de transmission dopaminergique n’a aucune incidence sur l’anxiété des animaux.
E.Lesburguères, CNIC (université Bordeaux 1,
6/04/09
CNRS UMR17:14
5228)
ML TEGELINE 180x130 100309:ML TEGELINE 180x130
Commentaire
La localisation des RG est déterminante pour
l’étude des mécanismes sous-tendant le phénomène de dépendance, mais également pour la
compréhension des troubles liés au stress. Par
exemple, l’anxiété et la prise de drogue partagent
l’influence du même substrat hormonal, mais sont
dissociables, malgré une comorbidité fréquente :
cette étude montre que l’action des glucocorticoïdes est différente et spécifique en fonction de
la population neuronale concernée.
Référence bibliographique
Ambroggi F, Turiault M, Milet A et al. Stress and addiction: glucocorticoid receptor in dopaminoceptive
neurons facilitates cocaine seeking. Nature Neuroscience
Page 2009;12(3):247-9.
1
TEGELINE® : Composition : Immunoglobuline humaine normale 50 mg/ml, saccharose, chlorure de sodium (IgA ≤ 17 mg/g de protéines, traces de pepsine animale). Poudre et solvant (eau ppi) pour solution pour perfusion. Indications :
• Traitement de substitution : - déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l’immunité humorale, - infections bactériennes récidivantes chez l’enfant infecté par le VIH, - déficits immunitaires
secondaires de l’immunité humorale, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome, avec hypogammaglobulinémie et associés à des infections à répétition, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec
hypogammaglobulinémie associée à une infection. • Traitement immunomodulateur : - purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez l’adulte et l’enfant en cas de risque hémorragique important ou avant un acte médical ou chirurgical
pour corriger le taux de plaquettes, - rétinochoroïdite de Birdshot, - syndrome de Guillain et Barré de l’adulte, - neuropathie motrice multifocale (NMM). - polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC). • Maladie
de Kawasaki. Posologie* : La posologie et l’intervalle entre les administrations dépendent du traitement (substitution ou immunomodulation) et de la demi-vie de l’immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse (IgIV) in vivo
chez les patients atteints de déficit immunitaire. A titre indicatif : • Déficit immunitaire primitif (DIP) : Assurer un taux d’IgG résiduel d’au moins 6 g/l. La persistance des infections peut amener à respecter un seuil d’IgG résiduel de
8 voire 10 g/l. Dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg puis perfusion de 0,2 g/kg toutes les 3 semaines (doses d’IgIV nécessaires : 0,3 g/kg/mois, extrêmes de 0,2 à 0,8 g/kg/mois). Fréquence de perfusion de 15 jours à 1 mois. Perfusions plus
fréquentes si survenue d’infections. Doser les concentrations sériques d’IgG avant chaque perfusion pour contrôler l’activité du traitement et éventuellement ajuster la dose ou l’intervalle d’administration. • Déficit immunitaire secondaire
(DIS) : 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines. Le traitement de substitution dans les DIP et DIS peut être effectué à domicile chez les patients préalablement traités par TEGELINE pendant au moins 6 mois en milieu hospitalier sans
apparition d’effet indésirable. L’administration doit être initiée et surveillée par une infirmière ou une personne ayant satisfait à une formation spécifique par l’équipe hospitalière en charge du patient. • PTI : 0,8 à 1 g/kg/j à J 1, éventuellement
répété à J 3, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Peut être renouvelé en cas de réapparition d’une thrombopénie sévère. • Rétinochoroïdite de Birdshot : Posologie initiale de 1,6 g/kg sur 2 à 4 jours toutes les 4 semaines pendant 6 mois.
En entretien : 1,2 g/kg sur 2 à 4 jours, toutes les 4 à 10 semaines. • Syndrome de Guillain et Barré de l’adulte : 0,4 g/kg/j pendant 5 jours. • Neuropathie motrice multifocale (NMM) : Traitement d’attaque : 2 g/kg sur 2 à 5 jours
toutes les 4 semaines pendant 6 mois. En entretien : 2 g/kg sur 2 à 5 jours, intervalle et durée de traitement à adapter au délai individuel de réapparition des symptômes. En l’absence d’effet thérapeutique : arrêt du traitement après
3 mois ou avant 6 mois. • Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) : 2 g/kg sur 5 jours toutes les 4 semaines pendant 4 mois maximum en fonction de la réponse au traitement. L’absence d’effet
thérapeutique devra être évaluée à chaque cure et l’arrêt du traitement devra être envisagé après 3 mois de traitement sans effet. • Maladie de Kawasaki : 1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg
en dose unique, associées à l’acide acétylsalicylique. Mode et voie d’administration* : Administrer par voie IV stricte, en une seule fois, immédiatement après reconstitution. Adapter le débit en fonction de la tolérance clinique, sans
dépasser 1 ml/kg/h pendant la première demi-heure, puis augmenter progressivement sans dépasser 4 ml/kg/h. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. Contre-indications : Hypersensibilité aux Ig, en particulier chez
les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA. Hypersensibilité connue à l’un des constituants de la préparation. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi* : Pour le diagnostic
de NMM : expertise clinique préalable dans un centre de référence labellisé. Pour les PIDC : initiation du traitement après avis d’un centre de référence labellisé. Surveiller attentivement le débit des perfusions. S’assurer initialement de
la tolérance par perfusion lente (1 ml/kg/h). Tenir compte de la teneur en saccharose (2 g/g d’IgG) et du taux de sodium (8 mg/10 ml) en cas de régime hyposodé strict, en cas de diabète latent, de diabète ou de régime hypoglucidique.
Garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion et les maintenir sous observation pendant au moins 20 min après la fin de la perfusion voire 1 h en cas de première perfusion. Chez les patients présentant un
des facteurs de risque, tels qu’une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, une obésité, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans, l’administration d’IgIV impose : - une
hydratation correcte avant administration d’IgIV, - de surveiller la diurèse, - de doser la créatininémie, - d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse. Chez ces patients à risque, l’utilisation d’IgIV ne contenant pas de saccharose doit être
envisagée. En cas de réactions de type allergique ou anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion. En cas de choc instaurer un traitement symptomatique. Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont
la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ce risque est cependant limité par : - l’entretien médical avec les donneurs
et les contrôles et tests effectués sur chaque don, - la recherche du matériel génomique sur les pools de plasma, - les étapes d’élimination et inactivation virales du procédé, dûment validées. L’efficacité reste limitée vis-à-vis de certains
virus non enveloppés particulièrement résistants. Interactions* : Risque d’entraver l’efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués, attendre au minimum 6 semaines (de préférence 3 mois) avant administration. Augmentation
transitoire de la concentration de divers anticorps transférés (test de Coombs positif transitoirement). Grossesse et allaitement : Administrer chez la femme enceinte qu’en cas de nécessité bien établie. Passage dans le lait maternel.
Effets indésirables* : • Plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs. • Occasionnellement réactions de type frissons-hyperthermie parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations
allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies, lombalgies et myalgies modérées. • Risque de réaction anaphylactique plus élevé en cas de perfusion IV rapide chez des patients agammaglobulinémiques avec déficit
en IgA ou hypogammaglobulinémiques qui n’ont jamais reçu d’immunoglobuline ou dont le dernier traitement par Ig IV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même être responsable d’accidents thrombotiques artériels
et veineux plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire. • Rares cas d’hypotension et de chocs anaphylactiques même chez des patients n’ayant pas présenté de réactions d’hypersensibilité lors d’injections antérieures. • Rares
cas de poussées hypertensives isolées. • Rares cas de réactions cutanées surtout eczématiformes, régressives, d’anémie hémolytique et(ou) d’hémolyse régressive, d’élévation de la créatinine et(ou) d’insuffisance rénale aiguë et très
rares cas d’augmentation transitoire des transaminases. • Réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un PTI, réversible en quelques jours après l’arrêt du traitement. • Rares cas de thrombose en majorité
chez les sujets âgés, et chez les patients présentant des risques d’ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d’hypovolémie sévère. • Leuco-neutropénie asymptomatique, de survenue précoce et rapidement
réversible, en particulier chez les patients traités par de fortes doses. Surdosage* : Certains effets dose-dépendants pourraient être favorisés : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité sanguine. Incompatibilités :
Ne mélanger avec aucun autre produit et(ou) médicament. Conservation : 3 ans à température < 25°C, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Produit reconstitué : administration immédiate. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
LFB BIOMEDICAMENTS - 3, Avenue des Tropiques - B.P. 305 - LES ULIS - 91958 Courtabœuf Cedex - FRANCE. AMM n° 559 899-9 (10 g/200 ml) -559 898-2 (5 g/100 ml) - 559 897-6 (2,5 g/50 ml) - 559 895-3 (0,5 g/10 ml).
JUILLET 1996 / JUILLET 2006. Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à
dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée. Agréé Coll. Indication dans polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC), agrément Collectivités : demande d'admission à l'étude.
* Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site de l’AFSSAPS http://afssaps.fr/
FEVRIER 2009 - 06G0382/ 8.0
DCM/09/073 - AVRIL 2009 - SEEYOUSOONONTHEMOON - LFB BIOMEDICAMENTS - SA au capital de 150 000 000 euros - 491 371 167 RCS EVRY - www.lfb.fr
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