Les Papillomavirus humains C. GAUDY-GRAFFIN Laboratoire de Bactériologie et Virologie, CHRU TOURS 1

Les Papillomavirus humains
C. GAUDY-GRAFFIN
Laboratoire de Bactériologie et Virologie, CHRU TOURS
1
2
Papillomavirus
Famille des Papillomaviridæ
Largement répandus
dans de nombreuses espèces animales
120 génotypes d’HPV humains
(alpha, beta, gamma, mu, nupa)
BPV:bovins / COPV:canins / EcPV : équins
• CARACTÉRISTIQUES :
55nm
ADN circulaire bicaténaire de 8kb
Capside icosaédrique
non enveloppé
3
Papillomavirus
• ÉPIDÉMIOLOGIE :
- Infections extrêmement fréquentes mais souvent asymptomatiques
- Transmission inter-humaine directe notamment sexuelle
- Apparition ou récidive favorisées par la grossesse ou l’immunodépression
Epidémiologie des infections génitales à HPV
1ère IST mondiale:
30 millions de nouvelles infections génitales / an
Transmission par contact sexuel direct ou indirect
- 40% de contamination dans les 2 ans suivant les premiers rapports
sexuels
- 80% des infections sont asymptomatiques (régression sans traitement
en 2 ans)
Tropisme des HPV
Tropisme épithélial
cellules germinales de la membrane basale
Progression du cycle viral en fonction du
stade de différenciation cellulaire
Cycle productif dans les cellules
différenciées superficielles
Responsables de lésions cutanéo-muqueuses
diverses
6
Prolifération cellulaire liée aux HPV
Rôle des protéines virales E6 et E7 dans l’oncogenèse
Dégradation accélérée
de la p53
Echappement
à l’arrêt du cycle cellulaire et à l’apoptose
7
Structure génomique des HPV
Protéines précoces : E
(Protéines non structurales)
Protéines tardives : L
(Protéines de capside : L1, L2)
Manifestations cliniques dues aux HPV
Trophisme
épithélial
Localisation
Muqueuses
Génitales
Muqueux
Muqueuses
Oro-pharyngées
Muqueuses
Laryngées
Cutané
Peau
Lésions
Type HPV
fréquemment
retrouvé2
Cancer du col de l’utérus
16, 18, 31, 45
Lésions dysplasiques (CIN, VIN, VaIN)
6, 11, 16, 18, 31
Verrues génitales, condylome acuminé
6, 11
Tumeur de Buschke-Loewenstein
6, 11
Maladie de Bowen
2, 16, 34
Hyperplasie épithéliale focale
13, 32
Papillomatose orale floride
2, 6, 11, 16
Papillome laryngé
6, 11
Verrues cutanées
Epidermodysplasie verruciforme
1, 2, 3, 5, 8, 10, 17,
20, 27
1.D’après Hantz S. et al. Presse Médicale; Juin 2005. p.747 2. Wieland U. and Pfister H. Gross, Barrasso eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ulstein
Mosby; 1997. p1-18.
Manifestations cliniques dues aux HPV
Trophisme
épithélial
Localisation
Muqueuses
Génitales
Muqueux
Muqueuses
Oro-pharyngées
Muqueuses
Laryngées
Cutané
Peau
Lésions
Type HPV
fréquemment
retrouvé2
Cancer du col de l’utérus
16, 18, 31, 45
Lésions dysplasiques (CIN, VIN, VaIN)
6, 11, 16, 18, 31
Verrues génitales
6, 11
Tumeur de Buschke-Loewenstein
6, 11
Maladie de Bowen
2, 16, 34
Hyperplasie épithéliale focale
13, 32
Papillomatose orale floride
2, 6, 11, 16
Papillome laryngé
6, 11
Verrues cutanées
Epidermodysplasie verruciforme
1, 2, 3, 5, 8, 10, 17,
20, 27
1.D’après Hantz S. et al. Presse Médicale; Juin 2005. p.747 2. Wieland U. and Pfister H. Gross, Barrasso eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ulstein
Mosby; 1997. p1-18.
Tumeur de BuschkeLoewenstein de la marge anale
Papillomatose laryngée
Epidermodysplasie verruciforme
Verrues vulgaires
Verrues planes
Manifestations cliniques dues aux HPV
Trophisme
épithélial
Localisation
Muqueuses
Génitales
Muqueux
Muqueuses
Oro-pharyngées
Muqueuses
Laryngées
Cutané
Peau
Lésions
Type HPV
fréquemment
retrouvé2
Cancer du col de l’utérus
16, 18, 31, 45
Lésions dysplasiques (CIN, VIN, VaIN)
6, 11, 16, 18, 31
Verrues génitales
6, 11
Tumeur de Buschke-Loewenstein
6, 11
Maladie de Bowen
2, 16, 34
Hyperplasie épithéliale focale
13, 32
Papillomatose orale floride
2, 6, 11, 16
Papillome laryngé
6, 11
Verrues cutanées
Epidermodysplasie verruciforme
1, 2, 3, 5, 8, 10, 17,
20, 27
1.D’après Hantz S. et al. Presse Médicale; Juin 2005. p.747 2. Wieland U. and Pfister H. Gross, Barrasso eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ulstein
Mosby; 1997. p1-18.
Traitement des condylomes
• Coagulation
• Laser
• Cryothérapie
• Laser à CO2
Traitement des verrues
• Cryothérapie à l’azote liquide
• Acide salicylique
• Podophylotoxine (Condyline®)
• Acide trichloracétique
• Chirurgie
Les Papillomavirus humains des
muqueuses génitales
Plus de 40 génotypes identifiés peuvent infecter les voies
génitales1
Des virus très répandus: 70% des femmes sexuellement actives
sont infectées au cours de leur vie2,3,4
La contamination survient principalement par contact intime
génital5
Le pic d’incidence de l’infection à Papillomavirus est
observé chez les adolescents et les jeunes adultes
1. Munoz N. Int J Cancer. 2004; 11:278-85 2. Bosch F.X. J. Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:3. 3. Koutsky. Am J Med 1997;102:5.
4. Syrjänen K, Hakama M et al. Sex Transm Dis 1990;17:15. 5. Winer R.L.; Lee,S.K. et al. Am J Epidemiol 2003;157:224.
6. Peto J, Gilham C, Deacon J et al. Br J Cancer 2004; 91 : 942-53
Les conséquences cliniques des Papillomavirus
humains génitaux
L’infection à Papillomavirus
- généralement cliniquement silencieuse
- le virus est naturellement éliminé dans 90% des cas, sans
traitement, dans un délai d’un an.1
1. Pagliusi SR, AguadoT. Vaccine 2004 23: 569-578. 2. zur Hausen, H. Nat Rev Cancer 2002;2:343 et 344. 3. Hantz S. et al. Press Médicale; Juin 2005. p.747
Les conséquences cliniques des Papillomavirus
Humains génitaux
L’infection à Papillomavirus
- généralement cliniquement silencieuse
- le virus est naturellement éliminé dans 90% des cas, sans
traitement, dans un délai d’un an.1
Quand le virus persiste dans les tissus, il peut entraîner des
manifestations cliniques qui diffèrent selon le génotype2,3 :
Des lésions bénignes (verrues génitales induites par les HPV dits
de « bas risque » (LR pour « Low Risk »).
Des lésions malignes (cancer du col de l’utérus, d’autres cancers
ano-génitaux et les lésions précancéreuses induites par les HPV
dits de « haut risque » (HR pour « High risk »).
1. Pagliusi SR, AguadoT. Vaccine 2004 23: 569-578. 2. zur Hausen, H. Nat Rev Cancer 2002;2:343 et 344. 3. Hantz S. et al. Press Médicale; Juin 2005. p.747
Diagnostic
Direct
- Effet cytopathique caractéristique :
koïlocytes* identifiables sur les frottis
vaginaux
* grandes cellules de l’épithélium malpighien
à noyau volumineux
et chromatine irrégulière/vacuole intracytoplasmique
Koïlocyte
(prélèvement en milieu liquide - coloration de PAPANICOLAOU
Diagnostic
Direct
- Effet cytopathique caractéristique :
koïlocytes* identifiables sur les frottis
vaginaux
* grandes cellules à noyau volumineux
et chromatine irrégulière/vacuole intracytoplasmique
- Détection de l’ADN viral dans les cellules cervico-vaginales
- Recherche des génotypes potentiellement cancérigènes
Indirect
sans intérêt (pas de recherche d’Ac en pratique)
Le génotypage : un intérêt en épidémiologie moléculaire
22
Typage des HPV par hybridation inverse
Les Papillomavirus humains sont à l’origine du
cancer du col de l’utérus
99,7% des cancers du col de l’utérus
contiennent de l’ADN de Papillomavirus humain1
Les Papillomavirus de type 16 et 18 sont
responsables, en Europe, d’environ 74% des
cancers du col de l’utérus2
1. Munoz N. J Clin Virol 2000; 19: 1-5 2. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al. British J. Cancer 2003 ; 88:63-73
Le cancer du col de l’utérus en France
Dépistage par frottis cervico-utérin individuel, spontané,
recommandé entre 25 et 65 ans 2
1. Exbrayat C. InVS 2003; 107. 2. ANAES, Évaluation de l’intérêt de la recherche des papillomavirus humains (HPV). 2004 :18. 3. Rousseau A, et al. BEH 19/2002:81-3
4. Bergeron C, et al. BEH 2/2005:5-6 5. Fender M., Schott J, Baldauf JJ et al. Presse Méd 2003; 32 : 1545-51.
Les différents stades d’évolution vers le
cancer invasif du col
Epithelium Normal
Dysplasie
légère(CIN 1)
Dysplasie
Dysplasie sévère
modérée (CIN 2)
(CIN 3/AIS)
Développement histologique du cancer du col de l’utérus
CIN = néoplasies intra-épithéliale cervicales
AIS = Adenocarcinome In Situ
1. D’après Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p. 145
Cancer
invasif
Les différents stades d’évolution vers le
cancer invasif du col
Dépistage du cancer du col de l’utérus
Recommandations ANAES 2002
FCU tous les 3 ans, après 2 frottis normaux à un an d’intervalle (25 à 65 ans)
En cas de frottis de type « ASCUS » (Atypical Squamous Cells of
Undetermined Significance)
soit colposcopie
soit frottis de contrôle 6 mois plus tard,
soit recherche d’HPV (option recommandée)
Forte sensibilité pour détecter les lésions de haut grade (>95%)
Valeur prédictive négative > 99%
En cas de frottis ASCUS / HPV (+)
Colposcopie recommandée
Communiqué de la CNAM du 7 avril 2004
Test HPV : complémentaire si les résultats du frottis s’avèrent
ambigus (type ASCUS*)
Un résultat négatif pour les HPV oncogènes :
absence de risque de développement de cancer du col de l’utérus
Un résultat positif pour les HPV oncogènes :
surveillance attentive
possibilité d’un traitement plus précoce
* atypical squamous cells of undetermined significance
atypie des cellules malpighiennes de signification indéterminée
Vaccin indiqué en prévention
du cancer du col de l’utérus
Gardasil® : vaccin quadrivalent en prévention :
du cancer du col de l'utérus,
des lésions cervicales précancéreuses (CIN 2/3),
des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3)
des verrues génitales externes
dus aux Papillomavirus Humains de types 6, 11, 16 et 18.
Le vaccin mime les particules virales
Pseudo
particule
virale
(VLP)
Capsomère L1
Protéine L1
L1
5 x L1
5 x L1
Papillomavirus :
L1 = protéine externe
72
capsomères
(Microscopie à force atomique
image d’une VLP unique)
Production dans levure
Capside virale de synthèse
Absence de matériel génétique
1. Schiller JT, Davies P. Nat Rev Microbiol 2004; 2:343-7.
Cancer du col de l’utérus : remboursement du vaccin Gardasil (17/07/2007)
Ce vaccin concerne les jeunes filles et les jeunes femmes de 14 à 23 ans
qui n’ont pas eu de rapports sexuels
(ou au plus tard dans l’année suivant le début de leur vie sexuelle).
Le Gardasil est un produit qui coûte 135 euros par dose,
3 doses étant nécessaires pour assurer son efficacité.
Il est remboursé à hauteur de 65 %.
Un suivi clinique régulier par un médecin
et un dépistage par frottis vaginal restent indispensables.
Cancer du col de l’utérus : remboursement du vaccin CERVARIX (08/08/2008)
vaccin préventif des néoplasies cervicales de haut grade et du cancer du col de
l’utérus lié aux HPV16 et 18
produit coutant 111.82 euros par dose,
3 doses étant nécessaires pour assurer son efficacité.
Il est remboursé à hauteur de 65 %.
Un suivi clinique régulier par un médecin
et un dépistage par frottis vaginal restent indispensables.