Entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC)

Entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC)
Pourquoi tant de bruit? Est-ce vraiment un problème?
Les hôpitaux publics en Grande Bretagne et même les hôpitaux partout au monde
sont confrontés à un problème majeur sous la forme d'une "super bactérie",
généralement désignée EPC.
Les questions/réponses ci-dessous ont pour objectif d'expliquer pourquoi les EPC
doivent être prises au sérieux et sont potentiellement un problème grave. Il ne s'agit
pas simplement d'une "super bactérie" de plus. C'est quelque chose qui pourrait
changer l’offre de soins au niveau mondial.
1. Que veut dire EPC ?
Entérobactéries productrices de carbapénèmases – ou EPC.
Les carbapénèmes sont essentiellement la dernière gamme
d'antibiotiques modernes à large spectre. Les entérobactéries
("Enterobacteriaceae") sont une grande La famille de bactéries
Gram-négatif dont certains pathogènes responsables de d’infection
nosocomiale, tels la Klebsiella pneumoniae, l'Escherichia coli
(E-coli), la Serratia marcescens et l'Entérobacter. La famille
comprend également la Salmonella, relativement bien connue.
(A propos elle inclut par ailleurs la Yersinia pestis – mieux
connue sous son appellation populaire de "peste noire").
2. Je baille. Ne vous y méprenez pas – je suis impressionné par votre
enthousiasme et votre érudition en microbiologie – mais cette hystérie
concernant la "super bactérie" commence à nous fatiguer un peu.
Dans les années 2000 nous avons vécu la "super bactérie", du genre SARM
et C. difficile. Et puis il y a quelques années nous avons connu la grippe
aviaire – lorsque les gouvernements ont dépensé des centaines de millions
sur le Tamiflu, qui ne semblait finalement pas si efficace que ça.
Qui est-ce qui fait tout ce ram-dam sur les "EPC' – et en quoi cela nous
concerne? Ne s'agit-il pas seulement de quelques microbiologistes qui se
prennent un peu trop au sérieux et qui essayent de se mettre en valeur pour
décrocher des crédits de recherche? De toute façon je croyais que le SARM
et le C. difficile étaient en recul? Alors il ya quelqu'un là-bas qui crie au feu
pour garder la "super bactérie" à l'ordre du jour? Je parie que c'est un
laboratoire pharmaceutique.

Dites donc! Vous présentez beaucoup d'arguments – et qui sont par ailleurs très
pertinents.. Patience, je vais essayer de les traiter un par un. Mais en résumé – cette
fois-ci cela pourrait être différent – et très moche:
• Oui, le SARM et le C. difficile sont en recul. Ceci est dû en partie à une
focalisation des hôpitaux sur le lavage des mains et une désinfection de
l'environnement. C'est une bonne nouvelle donc qui montre où on peut arriver si on
ne transige pas, lorsque les hôpitaux se concentrent sur un problème.
• Il est à noter également que le SARM et le C. diff sont des organismes Gram-
positif et qu'il existe encore plusieurs classes d'antibiotiques capables de lutter
efficacement contre le SARM et le C. diff . Par conséquent, si vous vous trouvez à
l'hôpital et contractez par exemple le SARM et/ou le C. diff – ce qui n'est bien-sûr pas
souhaitable – la bonne nouvelle c'est que les médecins possèdent encore plusieurs
options de traitement à base d'antibiotiques; mais… et il y a un grand mais…
• … si vous attrapez une EPC, il n'existe en fait qu'une seule classe d'antibiotique:
la Colistine (ou Polymyxine E). Et avant que vous ne disiez " pourquoi tant de bruit
?– il suffit d'un seul antibiotique efficace" – c'est peut-être plus compliqué que cela;
o La catégorie d'antibiotique - le Polymyxine - dont fait partie la Colistine, fut
découverte en 1947. Réfléchissez-y un instant, existe-t-il encore beaucoup de
technologie fiable qui date de 1947 ? (Les carbapénèmes furent découverts presque
30 ans plus tard en 1976);
o Après la découverte de la Colistine, celle-ci fut pratiquement ignorée et laissée
au placard. Sa toxicité fut telle qu'aucun médecin n'eut envie de la prescrire.
(Dilemme: vaut-il mieux prescrire un antibiotique si toxique qu'il peut provoquer la
mort – ou éviter celui-ci à tout prix en attendant d'en trouver un autre - à l'époque
on trouvait régulièrement de nouvelles classes d'antibiotique -, aussi efficace pour
l'éradication de bactéries mais sans dommages pour les reins et les autres organes
que peut provoquer la Colistine)?;
o Les marchés émergents et une partie de l'Europe (dont la Grèce) se fient à la
Colistine depuis des années. Malheureusement ils ont été confrontés à une résistance
à la Colistine – relevée en 2007 chez les Grecs – ce qui veut dire en fait que de telles
souches bactériennes sont résistantes à tous les antibiotiques. Nous savons aussi que
la résistance à la Colistine est devenue un phénomène mondial;
En bref, si vous contractez en tant que patient une infection EPC Gram-négatif, le
seul traitement à la disposition de l'hôpital est la Colistine – un antibiotique connu
pour sa toxicité. Ce n'est déjà pas 'le pied"! Et puis il y a des signes de résistance à
la Colistine – ce qui est inquiétant, extrêmement inquiétant.

3. He, ho! Un instant. Vous m'assaillez avec toutes sortes de termes et
d'expressions scientifiques. Je vous soupçonne d'essayer de m'embobiner
pour me sensibiliser à un problème majeur, alors qu'en fait quelqu'un
(probablement les suspects habituels) crie au feu. Je ne fais toujours pas
confiance aux laboratoires pharmaceutiques.
Répondez à ces trois questions avec des paroles simples et sans jargon
scientifique:
a. Qu'est-ce que ça peut faire que la bactérie soit en surpoids ou toute
maigre ? Je ne vois vraiment pas le rapport. Je sais que l'obésité est un
problème dans beaucoup de pays – mais surement pas au niveau bactérien !
On s'en fiche que la bactérie soit "Gram-positif" ou Gram-négatif"!
b. Les laboratoires pharmaceutiques sont sûrement en train de se frotter
les mains entre eux pour lancer un nouveau blockbuster, capable
d'éradiquer ces bactéries toutes maigres Gram-négatif ! Objectif atteint,
problème résolu, gros bonus!
c. Pourquoi la situation dans les marchés émergents est –elle si dégradée
par rapport à la plupart de l'Europe et aux Etats Unis ? Les services de
l'immigration américains sont sans doute rigoureux et performants – mais
même eux ne savent pas cibler des bactéries!
Voilà trois questions intéressantes et très pertinentes. Si vous permettez je les
prendrai une par une:
I. Gram-positif contre Gram-négatif
• Cela n'a absolument rien à voir avec le poids des bactéries. D'abord un peu
d'histoire. En 1884 un médecin danois, Hans Christian Gram (à ne pas confondre
avec Hans Christian Andersen, qui écrivait des contes de fées) découvrit en
travaillant à la morgue de Berlin qu'il pouvait différencier les propriétés physiques de
parois cellulaires des bactéries en soumettant celles-ci à un test de coloration :
o Les parois cellulaires de certaines bactéries se teintaient rapidement de 'violet' –
ces bactéries furent baptisées 'Gram-positif' – par exemple le Staphylococcus – la
bactérie du SARM; et d'autres parois cellulaires se teintaient de 'rose' – ces bactéries prirent
l'appellation 'Gram-négatif'
o Donc rien à voir avec le poids – c’est un Gram(me) différent.
• Pour de nombreuses raisons biologiques complexes, liées en grande partie à la
composition et à la biochimie de leurs parois cellulaires, les bactéries Gram-négatif
ont tendance à développer une très bonne résistance aux antibiotiques. Par
conséquent (et bien qu'il existe encore bon nombre de traitements antibiotiques pour
les bactéries Gram-positif –telles que le SARM et le C.diff) nous sommes arrivés au
stade de la dernière chance avec les bactéries Gram-négatif. Celles-ci et surtout sous
forme d’EPC sont devenues résistantes à un nombre d'antibiotiques très important.
• En résumé les bactéries Gram-négatif représentent une menace réelle compte
tenu de leur prédisposition et leur capacité à résister aux antibiotiques

II. Que font les laboratoires pharmaceutiques? Pourquoi ne sont-ils pas en train de
mettre au point un blockbuster pour s'attaquer aux Gram-négatif?
• Les laboratoires pharmaceutiques ne touchent pas à ce nid de guêpes. La
situation n'est pas rose pour eux de plusieurs points de vue. Si vous permettez,
j'expliquerai la realpolitik d'un groupe pharmaceutique global et son business model
idéal:
o Le produit rêvé d'un laboratoire est celui que vous devez prendre en permanence.
Par exemple les statines. Un médicament formidable. Dès que votre médecin vous dit
qu'il est préoccupé par votre taux de cholestérol et qu'il veut vous prescrire des
statines c'est 'gagné': une rente pour le laboratoire – vous êtes dépendant de
statines à vie. Le top des business model;
o N'oubliez pas non plus que le développement d'un nouveau médicament est
extrêmement coûteux. Il existe des estimations pharaoniques, pas loin d'un milliard
de $ US, cette somme comprenant le coût de tous les médicaments qui échouent à
l’étape des essais cliniques – c à d. au niveau de l’autorisation de mise sur le marché.
Mais du côté positif les procédures de test imposées aux laboratoires par les
prescripteurs (tel la "Food & Drug Authority" – FDA) sont très rigoureuses –et donc
chères. Donc, en bref, mettre au point un nouveau médicament est hors de prix – Ce
n'est envisageable que si cela représente une proposition commerciale (business
model) attractive;
o Malheureusement l'antibiotique représente un piètre modèle économique. D'abord
si votre médecin vous prescrit un traitement par antibiotiques cela ne dure en
principe que 10 jours maxi – et souvent beaucoup moins. Donc traitement très bref.
Ensuite les antibiotiques ont tendance rapidement à générer une résistance. La
méthicilline par exemple fut lancée en 1960 en remplacement de la pénicilline. Les
premières observations de résistance à la méthicilline datent de 1961, c. à d. moins
d'un an après son lancement;
o Imaginez alors un instant que vous êtes le grand patron d'une grande
multinationale de la pharmacie: voudriez-vous risquer pas loin d'un milliard de
dollars dans la mise au point d'un nouvel antibiotique Gram-négatif, tout en sachant
que: (i) les Gram-négatif ont une longue et impressionnante notoriété de résistance
rapide aux antibiotiques; (ii) un traitement par antibiotiques est à priori de courte
durée - le modèle économique n'est donc pas attractif; et (iii) dernier argument,
mais non des moindres, le développement de nouveaux médicaments n'est pas
"neutre" – c'est à dire qu'il est "extrêmement ardu"? Il est à noter que la dernière
catégorie nouvelle d'antibiotiques - les lipopeptides – fut découverte en 1987, il y a
27 ans. (De nos jours, même l'application d’une technologie de 1987 serait
considérée comme dépassée).
o les Gram-négatif ont tendance enfin à créer des problèmes cliniques dans les
unités à gros risque, telles les Services de réanimation ou d'oncologie (traitements
des cancers). Les infections aux bactéries Gram-négatif endémiques et intraitables
provoqueraient des problèmes cliniques majeurs dans des unités hospitalières clé, où
les laboratoires pharmaceutiques écoulent actuellement leurs produits avec succès.
Donc remuer le sujet EPC n'est certainement dans le meilleur des intérêts des
laboratoires. Aucunement! Ils aimeraient avoir une solution. Ils ne sont pas
responsables de crier au feu.

III. Pourquoi le problème des EPC est-il plus grave dans les marchés émergents?
• Je crains que vous n’appréciiez pas la réponse à cette très bonne question. C'est
une explication peut-être mieux adaptée à une épreuve de sciences économiques:
puisqu'elle tend à prouver que l'argent influence le comportement humain. Si vous
permettez, j'approfondirai:
o En Amérique du Nord et une grande partie de l'Europe les antibiotiques sont
contrôlés par ordonnance depuis des années, à cause des craintes d'abus de la part
des autorités de la santé – et du risque ultérieur de résistance. En d'autres termes
votre médecin ne vous prescrira des antibiotiques (du moins en principe) que si vous
en avez besoin – ces médicaments ne sont pas disponibles sans ordonnance
(contrairement, par exemple, à l'aspirine);
o à contrario dans la plupart des marchés émergents les antibiotiques étaient en
vente libre (et dans certains pays ils le sont toujours) – par conséquent il 'y avait un
manque de contrôle (ou dans le langage des médecins de maladies infectieuses "une
mauvaise gestion d'antibiotiques"). N'importe qui pouvait acheter des antibiotiques
au choix - sans forcément suivre le traitement approprié, permettant ainsi le
développement de bactéries super-résistantes. (En d'autres mots, si vous ne venez
pas à bout de toutes les "mauvaises bactéries" - en ne laissant subsister que
quelques unes des plus virulentes dans votre corps - celles-ci se multiplient à
outrance dès l'arrêt des antibiotiques et voilà: vous avez réussi à cultiver un nombre
très important de bactéries ultra résistantes qui contreront l'antibiotique que vous
utilisiez. Heu….);
o Ensuite il y a l'effet "vous le valez bien" qui se raccorde bien avec l'effet
"dentifrice de luxe". Imaginez un instant que vous êtes un médecin de ville très
renommé dans un marché émergent -et que vous recevez dans votre cabinet cossu,
bien équipé et climatisé un des grands notables de la ville. Est-ce que vous lui
prescrivez de l'Amoxicilline à petit prix ou jugez-vous qu'il (ou elle) mérite le dernier
l'antibiotique à large spectre et dont le prix du traitement peut atteindre les $ 1000 ?
Et seriez-vous sensible à la marge de 20% (ou plus) que vous pourriez vous mettre
dans la poche? Qui sait? Toujours est-il qu'il semble exister dans les marchés
émergents une tendance de mauvaise gestion d'antibiotiques – ceci a effectivement
permis la prolifération de souches d'infection bactériologique extrêmement
résistantes et parfois intraitables. Et des patients atteints de ces souches ont
quelques fois pris l'avion pour se faire soigner en Europe ou en Amérique du Nord –
ce qui a souvent permis la propagation de ce genre de souche hautement résistante
dans les hôpitaux européens et nord-américains.
Hum. Je commence à m'inquiéter un peu. Ai-je raison? La vie sans
antibiotiques? Trois questions: (i) pourquoi n'en ai-je pas entendu parler
avant? (ii) pourquoi ces CRE / Gram-négatif s'attaquent-ils aux services de
soins intensifs et aux unités à haut risque; et (iii) la perspective d'une
existence sans antibiotiques est-elle vraiment grave?
En bref, la situation n'est pas bonne –pas bonne du tout. Et vous avez raison de vous
inquiéter. Permettez-moi de répondre point par point à vos questions.