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MISE AU POINT
Aspergillose
bronchopulmonaire
allergique : pour la pratique
Allergic bronchopulmonary aspergillosis: state of the art
C. Godet*, P. Germaud**
D
epuis la découverte de l’aspergillose broncho­
pulmonaire allergique (ABPA) par Hinson
en 1952, de nombreux travaux ont permis
de mieux comprendre sa physiopathologie, de
définir les critères diagnostiques et d’exacerbation
et de développer les thérapeutiques. Depuis 1977,
les critères diagnostiques ont évolué, jusqu’à leur
simpli­fication en 2013 par R. Agarwal et un groupe
d’experts internationaux (1), qui ont également
proposé des critères d’exacerbation et de rémission,
et défini les stades évolutifs de cette maladie.
Élements clés de la démarche
diagnostique
Investigations cliniques et biologiques
* Service des maladies infectieuses et
tropicales, CHU de Poitiers.
** Service de pneumologie, Institut
du thorax, CHU de Nantes.
Le diagnostic d’ABPA doit être envisagé chez des
asthma­tiques ayant un mauvais contrôle de leur
asthme malgré un traitement adapté, des signes
généraux, des signes cliniques inhabituels (expectoration de moules bronchiques, voire hémoptysies)
et/ou des signes radiologiques. L’ABPA est également rencontrée sur terrain de mucoviscidose et,
plus rarement, décrite chez des patients atteints
de bronchopneumopathie chronique obstructive.
L’hypersensibilité de type I à Aspergillus fumigatus est un critère obligatoire, déterminé soit
par un test cutané positif, soit par des IgE spécifiques > 0,35 kUA/l.
Le dosage des IgE totales constitue l’élément clé pour
le diagnostic et le suivi de l’ABPA. Une élévation supérieure à 1 000 IU/ml aurait une bonne spécificité et
permettrait de différencier ABPA et asthme sévère
à Aspergillus spp. Cependant, lors du diagnostic
précoce, les IgE totales peuvent être moins élevées,
surtout si le patient est en période de rémission.
L’hyperéosinophilie sanguine est le plus souvent
supérieure à 500 éléments/mm3 pendant les exacerbations ; un taux supérieur à 1 000 éléments/mm3
a une bonne spécificité.
Les IgG spécifiques d’Aspergillus fumigatus étaient
dans les critères majeurs de diagnostic. Leur positivité n’est plus obligatoire si les autres critères sont
présents. Leur taux est variable selon l’activité de
la maladie. Les méthodes ELISA, mal standardisées,
sont plus sensibles ; mais l’immunoélectrophorèse,
avec plus de 2 arcs de précipitation, a une meilleure
spécificité.
L’isolement d’Aspergillus spp. dans les prélèvements
respiratoires est inconstant, mais peut permettre la
réalisation d’un antifongigramme, élément déterminant pour le choix du traitement antifongique. La
fréquence de la résistance d’Aspergillus spp. a augmenté à 5-10 %. Elle est due, d’une part, à des sources
environnementales (utilisation en agriculture de fongicides) et, d’autre part, aux résistances acquises lors
de traitements prolongés des formes chroniques (2).
Imagerie
Bien que les plages de condensation alvéolaire
soient décrites comme l’anomalie radiologique
la plus fréquemment individualisée sur les radio­
graphies thoraciques d’ABPA (3), un grand nombre
de descriptions radiologiques actuelles reposent
sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique, ce qui
modifie la sémiologie radiologique de cette maladie.
La radiographie thoracique peut être normale dans
50 % des cas (4), ou présenter des anomalies labiles
ou fixées. Parmi les lésions labiles sont observées des
plages de condensation alvéolaire, des atélectasies
lobaires ou segmentaires et des opacités tubulaires
prenant un aspect linéaire en doigts de gant (3).
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Points forts
Mots-clés
»» Le caractère hyperdense des impactions mucoïdes au scanner thoracique est caractéristique de l’asper­
gillose bronchopulmonaire allergique (ABPA).
»» La présence de bronchectasies et/ou d’impactions mucoïdes hyperdenses indique une maladie immuno­
logique sévère avec une prédisposition à des rechutes récurrentes.
»» Cinq aspects dans la gestion d’une ABPA sont primordiaux :
1. la prévention ;
2. le contrôle du processus inflammatoire ;
3. la réduction du mucus et de l’obstruction bronchique ;
4. la réduction de la charge fongique ;
5. le contrôle de l’infection bactérienne.
Les lésions fixées sont dominées par des clartés
tubulaires, annulaires ou aréolaires correspondant
soit à des bronchectasies cylindriques ou variqueuses
juxtaposées et vues en coupe, soit à des lésions de
fibrose ou à un aspect d’emphysème accompagnant
les bronchectasies (3). Des infiltrats périhilaires
peuvent simuler des adénomégalies (1).
La radiographie thoracique reste un outil simple de
suivi des patients atteints d’ABPA. La TDM est plus
sensible que la radiographie thoracique pour détecter
des bronchectasies (figure 1), et permet ainsi une
détection plus précoce de la progression des lésions
pulmonaires (1). Elle précise le type habituellement
variqueux des bronchectasies, leur siège volontiers
segmentaire, leur caractère proximal prédominant
A
dans les lobes supérieurs (5). Elle précise également
le siège et l’étendue des impactions mucoïdes. Les
lésions fixées dans l’ABPA sont dominées par les
bronchectasies centrales (73-95 %) [6]. En raison
du manque de spécificité de la bronchectasie centrale dans le diagnostic de l’ABPA, et du fait qu’une
proportion importante (40 %) d’ABPA présentent des
bronchectasies “périphériques”, le terme central a
récemment été supprimé (1). Dans 20 % des cas, les
impactions mucoïdes présentent une hyper­densité
spontanée due à la présence de sel de calcium,
d’ions fer, de manganèse ou de mucus desséché. Le
terme HAM (High-attenuation mucus) est utilisé si le
bouchon muqueux est visuellement plus dense que
le muscle squelettique paraspinal normal (figure 2).
B
Aspergillose
bronchopulmonaire
allergique
Corticoïdes
IgE
Itraconazole
TDM
Highlights
»»High-attenuation mucus
(HAM) remains a major radiological sign in distinguishing
ABPA from other causes of
bronchiectasis.
»»The presence of bronchiectasis and/or HAM indicates a
severe immunological disorder
with a predisposition to recurrent relapses.
»»Five aspects defining the
management of ABPA:
1. avoidance;
2. control of the inflammatory
process;
3. reduction of mucus and bronchial obstruction;
4. reduction of fungal burden;
5. control of bacterial infection.
Keywords
Allergic bronchopulmonary
aspergillosis
Corticosteroids
IgE
Itraconazole
TDM
Figure 1. Aspect tomodensitométrique caractéristique d’une ABPA.
Bronchectasies centrales et proximales (A) avec impactions mucoïdes (B) [tête de flèche].
A
B
Figure 2. Aspect tomodensitométrique caractéristique d’une ABPA.
Impactions mucoïdes hyperdenses (A) [tête de flèche] au sein de bronchectasies centrales et proximales (B).
La Lettre du Pneumologue • Vol. XVIII - n° 6 - novembre-décembre 2015 | 275
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MISE AU POINT
Aspergillose bronchopulmonaire allergique : pour la pratique
Tableau. Critères diagnostiques de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique (1).
Présence d’une pathologie sous-jacente : asthme ou mucoviscidose
Critères obligatoires :
– Présence d’une hypersensibilité immédiate au test cutané aspergillaire
ou IgE sp aspergillaires > 0,35 kUA/l
– IgE totales > 1 000 UI/ml
Autres critères (au moins 2 des 3) :
– Présence d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus
– Infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires/persistants/dilatations bronchiques)
–H
yperéosinophilie > 500 éléments/mm3 en l’absence de corticothérapie en cours ou préalable
Ce signe est considéré comme caractéristique de
l’ABPA (4). La présence de bronchectasies et/ou d’impactions mucoïdes hyperdenses indique une maladie
immunologique sévère avec une prédisposition à des
rechutes récurrentes (1). Des micronodules centro­
lobulaires (32-90 %) et des signes d’arbre en bourgeons reflètent la présence de bronchioles dilatées
remplies de mucus (1).
Les cicatrices pulmonaires représentent le stade
fibreux de la maladie, se traduisant par des opacités linéaires et des collapsus lobaires cicatriciels.
Des cavités peuvent également être observées
(3-21 %) [1]. Les anomalies pleurales comprennent
épaississement, fibrose et, plus rarement, pneumothorax et pleurésie (1).
Le développement d’une aspergillose pulmonaire
chronique ou invasive peut compliquer une ABPA
(7,2 %) [1].
Une classification récente de l’ABPA a été définie,
reposant sur la présence ou non de dilatations
bronchiques au scanner et la présence ou non de
signes de fibrose : ABPA-S (Serologic) et ABPA-CB
(Central Bronchiectasis) selon, respectivement, l’absence ou la présence de bronchectasies (ABPA-CB et
ABPA-HAM), et ABPA-CB-ORF (Other Radiological
Findings) [1]. La TDM est jugée normale chez un tiers
des patients, alors étiquetés comme ABPA-S (1).
Explorations fonctionnelles
Les explorations fonctionnelles respiratoires permettent le suivi des patients. Elles dépendent de la
pathologie sous-jacente. Lors des exacerbations,
on note une majoration du syndrome obstructif ou
du syndrome mixte. Les troubles de diffusion apparaissent à un stade tardif, lors d’atteintes fibrosantes
ou emphysémateuses.
Nouveaux critères
diagnostiques de l’ABPA
Les nouveaux critères diagnostics de l’ABPA sont
décrits dans le tableau.
Stratégie de prise en charge
thérapeutique de l’ABPA
Principes généraux de prise en charge
Cinq aspects dans la gestion d’une ABPA sont primordiaux :
1.la prévention ;
2.le contrôle du processus inflammatoire ;
3.l’amélioration du débit d’air des voies respiratoires
grâce à la réduction du mucus et de l’obstruction ;
4.la réduction de la charge fongique ;
5.le contrôle de l’infection bactérienne.
◆◆ Prévention
L’Aspergillus spp. est un micro-organisme ubiquitaire
qui se développe dans la terre et dans les débris
végétaux, et qui peut être retrouvé dans l’habitat
des patients. L’intérêt d’un conseiller médical en
environnement intérieur a été validé dans l’éviction
des allergènes d’acariens ainsi que dans l’éviction
des moisissures (6).
◆◆ Contrôle du processus inflammatoire
Les corticoïdes inhalés (CSI) ont transformé la prise
en charge de l’asthme. Dans l’ABPA, un essai multicentrique prospectif randomisé comparant béclométasone et placebo a montré une absence de bénéfice
et une augmentation de la fréquence d’isolement
d’Aspergillus dans les expectorations du groupe
actif (7). Une étude portant sur 23 patients ABPA sans
bronchectasie traités par des CSI a montré une amélioration clinique subjective, sans contrôle complet
de l’asthme et avec une augmentation de la valeur
médiane du taux des IgE (8). L’impact des corticoïdes
inhalés sur l’ABPA n’est pas clair et ceux-ci pourraient
n’avoir d’intérêt que dans le contrôle de l’asthme. La
corticothérapie systémique est le traitement de référence au stade initial de l’affection et lors des exacerbations (1). Il n’existe pas de traitement consensuel,
et plusieurs schémas thérapeutiques sont possibles :
➤➤schéma 1 : prednisolone 0,5 mg/kg/j pendant
1 à 2 semaines, suivie d’un traitement alterné tous
les 2 jours durant 6 à 8 semaines, puis d’une diminution par paliers de 5 à 10 mg toutes les 2 semaines
jusqu’à l’arrêt (9) ;
276 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVIII - n° 6 - novembre-décembre 2015
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MISE AU POINT
➤➤schéma 2 : prednisolone 0,75 mg/kg/j pendant
6 semaines, puis 0,5 mg/kg/j pendant 6 semaines,
puis diminution par paliers de 5 mg toutes les
6 semaines jusqu’à l’arrêt (5, 10).
Si la corticothérapie à court terme permet de réduire
la fréquence des exacerbations et d’améliorer la
fonction pulmonaire et la qualité de vie des patients,
elle présente cependant de nombreux effets indésirables à long terme et expose à des risques infectieux
sévères.
L’omalizumab a une place dans la prise en charge
de certains patients atteints d’asthme sévère, en
réduisant les symptômes, les exacerbations de
l’asthme et les hospitalisations, avec un effet sur
l’épargne des corticoïdes. Dans l’ABPA, l’omalizumab
pourrait entraîner une diminution de la fréquence
des exacerbations et permettre la réduction de la
corticothérapie (11).
◆◆ Amélioration du débit d’air des voies
respiratoires grâce à la réduction du mucus
et de l’obstruction
La réalisation d’un drainage bronchique pluriquotidien par le patient lui-même ainsi que par
kinésithérapie respiratoire est souhaitable chez
les patients dont les sécrétions bronchiques sont
abondantes.
En cas d’atélectasie, il est recommandé de traiter
initialement par corticothérapie systémique et antifongiques pendant 2 ou 4 semaines ; si l’atélectasie
n’est pas résolue, une bronchoscopie thérapeutique
à visée de désobstruction doit être réalisée (1).
◆◆ Réduction de la charge fongique
Les traitements antifongiques par voie systémique
ont été recommandés en association avec la
corticothérapie, afin de diminuer, voire d’éradiquer,
la colonisation aspergillaire bronchique, avec
pour effet la diminution, voire l’arrêt, de la
corticothérapie. L’itraconazole est l’antifongique
de référence dans cette indication. Il est utilisé
lors de la première rechute de l’ABPA et dans les
ABPA corticodépendantes. Deux essais contrôlés
randomisés ont rapporté l’intérêt de l’itraconazole
dans l’ABPA :
➤➤Une étude en double-aveugle chez 55 patients
corticodépendants atteints d’une ABPA et traités
par itraconazole à la dose de 400 mg/j pendant
16 semaines versus placebo. Les résultats montrent
une supériorité du traitement par itraconazole,
avec une réduction des doses de corticoïdes,
une diminution de l’hyperéosinophilie sanguine,
des IgE totales et l’amélioration des paramètres
fonctionnels respiratoires (12). Dans cette étude,
les patients non répondeurs à l’issue de la période en
double insu étaient ensuite traités par itraconazole
à demi-dose (200 mg/j pendant 16 semaines) en
ouvert ; 31 % des malades du groupe itraconazole
et 40 % de ceux du groupe placebo étaient à
nouveau répondeurs à ce schéma thérapeutique.
Ces résultats suggèrent l’intérêt d’un traitement
antifongique d’entretien prolongé au-delà de
16 semaines. Depuis, cette notion a été renforcée
par des données récentes suggérant de prolonger les
antifongiques au-delà de 6 mois pour observer un
bénéfice thérapeutique clinique, et jusqu’à 12 mois
au moins pour un bénéfice clinique, immunologique
et radiologique (13).
➤➤Une étude en double-aveugle contre placebo chez
29 patients ABPA stables traités par itraconazole
à la dose de 400 mg/j pendant 16 semaines. Les
résultats montrent également une supériorité du
traitement par itraconazole, avec une diminution de
l’hyperéosinophilie sanguine, des IgE totales et de la
fréquence des exacerbations sur 16 semaines (14).
Le dosage de l’itraconazolémie est indispensable
pour vérifier la bonne absorption du traitement, permettant l’efficacité thérapeutique et la prévention
du développement de résistances d’Aspergillus spp.
L’utilisation de l’itraconazole soulève plusieurs problèmes, tels que les interactions médicamenteuses,
le risque d’insuffisance surrénalienne en association
avec les corticoïdes inhalés – ce risque concernant
jusqu’à 50 % des patients traités (13) –, la toxicité
hépatique et les troubles digestifs (13). Le voriconazole ou le posaconazole peuvent être utilisés en
cas d’échec de l’itraconazole ou de résistance isolée
à cet antifongique azolé.
Le bénéfice de l’amphotéricine B par voie nébulisée
dans la prise en charge de l’ABPA a été suggéré, avec
une efficacité clinique, biologique et fonctionnelle
respiratoire, et notamment la possibilité de diminuer
les doses de corticoïdes (15).
L’intérêt de la nébulisation de l’amphotéricine B
liposomale est d’obtenir des concentrations in situ
élevées, de s’affranchir des interactions médicamenteuses, et de diminuer les toxicités potentielles des
antifongiques systémiques, en raison de l’absence de
passage plasmatique. Cette stratégie permet aussi
de limiter l’émergence de souches résistantes aux
azolés (15). Deux essais randomisés sur l’efficacité et
la tolérance de la nébulisation de l’ampho­téricine B
liposomale en traitement d’entretien dans la prise
en charge de l’ABPA sont actuellement en cours de
recrutement, dont un en France (clinicaltrials.gov:
NCT01857479 ; NCT02273661).
La Lettre du Pneumologue • Vol. XVIII - n° 6 - novembre-décembre 2015 | 277
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16/12/2015 11:46:52
MISE AU POINT
Aspergillose bronchopulmonaire allergique : pour la pratique
◆◆ Contrôle de l’infection bactérienne
Les exacerbations peuvent être en rapport avec
des surinfections bactériennes (S. pneumoniae,
H. influenzae) ou virales. Le choix de l’antibio­
thérapie repose alors sur les données bactériologiques. La prévention vaccinale doit être proposée,
même si son efficacité dans ces populations n’a été
que peu étudiée.
Suivi des patients
Les auteurs déclarent ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Une surveillance toutes les 8 semaines est recommandée initialement (1) ou lors de l’apparition de
nouveaux symptômes, comprenant :
➤➤un examen clinique (si possible avec réalisation
d’un questionnaire de qualité de vie) ;
➤➤un dosage des IgE totales ;
➤➤une évaluation fonctionnelle respiratoire ;
➤ ➤une radiographie thoracique, voire une TDM
thoracique en cas de suspicion de complications
évolutives ;
➤➤une surveillance des effets secondaires des traitements utilisés.
Un déclin des IgE totales de plus de 25 % associé
à une amélioration clinique et radiologique est en
faveur d’une réponse thérapeutique.
Une augmentation des IgE totales > 50 % associée
à une aggravation clinique et/ou radiologique doit
faire évoquer une exacerbation de l’ABPA.
Une rémission est définie par l’absence d’exacerbation avec une stabilité des IgE totales pendant plus
de 6 mois sans traitement spécifique.
Conclusion
L’ABPA ne doit plus être considérée comme une
maladie orpheline, mais doit être recherchée chez
les asthmatiques, voire chez des patients présentant
des bronchopathies chroniques devant les signes
radio-cliniques évocateurs. Le diagnostic précoce
de la maladie et des exacerbations permet de prévenir les séquelles radiologiques et fonctionnelles
respiratoires. Une standardisation de la surveillance
et du traitement est préconisée. Les antifongiques
ont permis de diminuer le recours aux corticoïdes,
mais leur utilisation doit être contrôlée.
■
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278 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVIII - n° 6 - novembre-décembre 2015
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