Enquête étiologique
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ENQUÊTE ETIOLOGIQUE DES BRONCHECTASIES Huguette Lioté Hôpital Tenon - Paris SPIF 2004 Pourquoi une enquête étiologique? • L ’ identification de la cause doit permettre une amélioration – de l ’approche thérapeutique spécifique Recommandations de prise en charge CF, chir, Ig-IV... – du pronostic : âge moyen de DC 66 ans vs 40 ans en 1940, on peut mieux faire. – de la prévention • diminution de l ’incidence chez l ’enfant • collective : programmes de Santé Publique • individuelle : conseil génétique Question d ’actualité en 2004 • Le profil des bronchectasies a changé • TDM plus accessible, plus performant permet le diagnostic de formes souvent plus précoces (suppurations modérées voire minimes PR, RCH...) • Le profil étiologique a évolué (pays développés) • • • • Politique vaccinale Maîtrise de l ’endémie tuberculeuse Large recours à l ’antibiothérapie Performance des tests Dc (maladies génétiques et systémiques) • Nouvelles pathologies (VIH, greffes...) -----> Quel bilan pour quel patient? Enquête étiologique • • • • Pathogénie Catalogue des étiologies Données épidémiologiques Critères diagnostiques pour chaque étiologie • Quelle stratégie pour quel patient ? Pathogénie des bronchectasies Charge bactérienne Altération des défenses des voies aériennes de l ’hôte Inflammation chronique Lésions tissulaires Le cercle vicieux de Peter Cole (UK) Pathogénie des Bronchectasies Hypothèse de Peter Cole • Facteurs liés à l’hôte: altération du mucus, de la fonction ciliaire, des mécanismes immuno-inflammatoires des VA • Facteur exogène: contamination, colonisation puis l ’ infection bactérienne qui pérennise la réaction inflammatoire locale rompant l ’équilibre lésion-réparation de l’épithélium • Faire l ’enquête étiologique revient à identifier le facteur lié à l ’hôte Classification physiopathologique Congénitales • Structure – Williams-Campbell – Mounier-Kuhn – Marfan, Ehler Danlos • Ciliature – dyskinésie ciliaire primitive (DCP) • Mucus – mucoviscidose (CF) • Déficit immunitaire – humoral, cellulaire Acquises • Obstructions – corps étranger, tumeur, compression • Séquelles d ’infection – Virus, mycoplasme – tuberculose... • Séquelles d ’inhalation – MCT, toxiques, RGO... • Déficit immunitaire – ABPA, VIH, greffe, LNH, maladies systémiques Données épidémiologiques • But : orienter l ’enquête selon le terrain • Questions – Quelle distribution générale des étiologies ? – Quelles variations historiques ? – Quelles variations selon l ’âge ? – Quelle distribution géographique ? Etiologies chez l’enfant Incidence < 5 à 15 nx cas/an sur 5 centres en France et GB Séries Rétrospectives Etiologies Glauser 1966 N= 187 Nikolaïzik 1994 N= 41 Valingot 2000 N=47 Infection 47% 32% 58% Génétique et ID 7% 44% 19% 7 DCP,11 ID, 6 malf. ID Inconnue 29% 2% 11% Etiologies chez l’adulte Séries rétrospectives Etiologies Ellis 1981 Ecosse Nicotra 1996 Derrien 1996 USA Texas Rennes 116 40 ans 123 57 ans 127 > 60 ans Infections 50% 55% 29% Génétique - 4,1% 7% CF- DCP- α1AT 2 DCP- 2 CF - 4α1AT Dysimmunité - 3% 15% Inconnue 44% 30% 49%* Etiologies chez l ’adulte Séries prospectives Verra Pasteur Créteil 1991 Cambridge 2000 38 (48 ans) 150 (50 ans) infection - 36% inconnue 73% 53% DCP 13% 2% CF 5% 2,7% 7,8% 7,3% déficit Ig 0% 4-8% génétique 26% 16-20% N (âge) Young Populations particulières à haute prévalence • Pays en voie de développement: Afrique noire, Asie du Sud-Est, Inde (Sri-Lanka): pas de vaccins, endémie tuberculeuse… • Tribu indienne d ’Alaska: f. génétique X et conditions de vie • Polynésiens de Nouvelle Zélande: DCP sans situs inversus • Afrique du Nord: DCP Données épidémiologiques CONCLUSIONS • 50% étiologies inconnues • 30% de séquelles d ’infections quelque soit l ’âge et la date des études • Maladies génétiques plus nb chez l ’enfant et dans les séries récentes • Mais atteignent 20% à 25% dans les séries prospectives chez l ’adulte • « Quand on cherche on trouve » • Variations géographiques (raisons génétiques et environnementales) Analyse étiologique • 3 questions pour chaque étiologie – Quelle est sa réalité (fréquence) en 2004? – Sur quel terrain la rechercher? – Quels sont les arguments cliniques et paracliniques pertinents pour le diagnostic? ----> Prise en charge spécifique ETIOLOGIES • Mécaniques : obstructions bronchiques • Séquelles d ’infection et d ’inhalation • Maladies génétiques • Maladies dysimmunitaires Obstruction bronchique mécanique • Intrinsèques – CE, tumeurs bénignes (carcinoïde), broncholithiase • Pariétales – cicatrices bronchiques sténosantes (Sd du LM) – Maladies du collagène : Sd de Mounier-Kuhn, WilliamCampbell, Ehler-Danlos • Extrinsèques – compression GG – distorsions post-opératoire ou traumatiques • Bronchofibroscopie +++ • 1 / 3 fibroscopie chez l ’enfant (Chang Thorax 2002) DDB localisées ----> chirurgie +++ ETIOLOGIES • Mécaniques : obstructions bronchiques • Séquelles d ’infection et d ’inhalation • Maladies génétiques • Maladies dysimmunitaires Séquelles d ’infection 1 – Rougeole 5 - 10% Coqueluche 5 - 20% * • diminue avec la vaccination • pas de séquelle coqueluche post-vaccinale • anamnèse, sérologie, DDB diffuses >LI – Mycoplasma pneumoniae • 8 DDB / 38 pts suivis 2 ans Kim 2000 • sérologie – Responsabilité des autres germes? Adénovirus, VRS, grippe, Bactéries • Diagnostic rétrospectif encore + difficile • Pour : immaturité pulmonaire immunologique du No • Contre : 20% pathologie ORL et 13% autres étiologies associées*, antibiothérapie *Pasteur, Ellis, Nicotra Séquelles d ’infection 3 • Tuberculose – 3 / 150 (Pasteur GB Est), 7 / 158 (Ellis Edinbourg) – population de migrants (Asie du Sud-Est) – mécanismes • séquelles fibreuses parenchyme (LS, post, asym) • cicatrice de granulome endobronchique ou de ganglion fistulisé: syndrome du lobe moyen ou de Brock • broncholithiase – Histoplasmose (Sarcoïdose...) • mêmes mécanismes – Mycobactéries atypiques • Xenopei, Kansasii, MAIC • cause ou conséquence ? « Syndrome du lobe moyen » post-tuberculeux Broncholithiase histoplasmose tuberculose Séquelles d ’inhalation • Liquide gastrique – Malposition cardio-tubérositaire – Sd Mendelson – RGO pas clair • Gaz – Fumées : brûlés – Toxiques : mercure, cocaïne… • Anamnèse +++ ETIOLOGIES • Mécaniques : obstructions bronchiques • Séquelles d ’infection et d ’inhalation • Maladies génétiques • • • • Mucoviscidose DCP, Déficit en Ig déficit α1AT, Syndrome de Young • Maladies dysimmunitaires Mucoviscidose Fréquence • 1/2500 N chez les Caucasiens • Génétique • 400 mutations du gène codant la protéine CFTR • la plus fréquente Δ F508 • phénotype variable (respiratoire, pancréatique, …) • Chez l ’adulte • 3 à 8% des étiologies des DDB ds les études prospectives Pasteur 2000, Verra 91, Hubert 2004 • moins grave / enfant • rarement Δ F508 homozygote Mucoviscidose Clinique adulte* – 46 / 601 DDB - 31 ans (16 - 56) - sex ratio: 1 – histoire familiale 20% Fratrie – Tableau varie selon la mutation • DDB kystiques diffuses avec bouchons muqueux 100% • symptomatologie ORL : sinusite, polypose…100% • infections HI - Staph - Ps.A • TVO sévère VEMS < 56% • insuffisance pancréatique (stéatorrhée) 24% • azoospermie obstructive : 11/24 • *D.Hubert 2004 (sous presse JCF) Mucoviscidose avec dilatation des bronches Mucoviscidose : dilatation des bronches Mucoviscidose avec dilatation des bronches et bouchons muqueux Mucoviscidose • Test sueur (méthode de référence Gibson et Cooke) • + si Cl > 60mmoles/l • faux + désH2O sévères et 4% sujet N • Détection mutation du gène CFTR • batteries de 9, 31 ou complète • + si 2 mutations détectées • • • DDP nasale + test pharmodynamique : pas en routine Dépistage TIR, PAP : pas de valeur chez l ’adulte Etude Cochin positivité • • • • • Test sueur : 80% (70 à 140 mmoles/l) Screening 31 mutations : 39% Analyse génétique complète : 78% Combinaison 1+2: 91% Combinaison 1+3: 98% – 3 Δ F508 homozygotes et 33 hétérozygotes Mucoviscidose • Stratégie diagnostique • 1er temps: Test sueur + Détection 31 mutations • 2ème temps : Analyse génétique complète si forte suspicion clinique ou discordance • Prise en charge spécifique • Conf. Consensus - Chest Janvier 2004 • Conseil génétique Dyskinésie ciliaire primitive Fréquence • Autosomique récessive ou dominante à pénétrance variable • UK : 1/15 000 N • Japon : 1 / 30 000 • Age de découverte 4 à 51 ans sur 90 cas (association de pts) • Fréquence chez adulte Etude prospective de Verra 1991 • 5 / 38 soit 20% DCP (2,3% mucoviscidose) • Prévalence > Afrique du Nord Dyskinésie ciliaire primitive Clinique Cowan - Am J Med Sci 2001 – Syndrome • • • • histoire familiale DDB 100% ORL 100% situs inversus ou dextrocardie 50% • infertilité : GEU, spz immobiles – Evolution • plus lente / CF • - de P. Aeruginosa – Conseil génétique Dyskinésie ciliaire primitive Tests Diagnostiques • • • Premier temps Test saccharine – collaboration, CI si infection, répéter si négatif – N< 60mn Etude du battement ciliaire – qualitative et quantitative sur brossage nasal / bronchique • – CBF = 11-16 Hz NO expiré nasal bas? Dyskinésie ciliaire primitive • Deuxième temps • Étude de la Structure ciliaire – contexte clinique évocateur – CBF <11 Hz – et/ ou anomalie qualitative du battement – et/ou saccharine >60 mn – analyse de > 50 cils, + si > 10% de cils anormaux – répéter (Iif ou IIaire) • 5 pts de Verra (30 sections / pt) • > 50% de cils anormaux • bras de dynéïne 100% pts et 76% des cils en moyenne • liens de nexine 12% des cils Syndrome de Kartagener Mutation Mutation unique unique du du Chr Chr 5p15 5p15 -- p14 p14 locus locus codant codant chaine chaine lourde lourde des des bras bras de de dynéïne dynéïne Déficit immunitaire congénital • Déficit en Ig et sous classes Ig à révélation tardive chez l ’adulte • déficit commun variable : γgb <5g/l avec déficit IgG constant +/- en IgA (70%) et en IgM (82%) • déficit isolé en IgA • déficit en IgG 1, 2, 3, 4 (seuil de normalité?) • Clinique • • • • • • contexte familial pneumopathies récidivantes TDM 42 à 79% de DDB (2 séries) - 50% symptomatiques adénopathies, HSM Dg différentiel : lymphomes, LLC, dysglobulinémies Déficits de l ’immunité cellulaire exceptionnels chez l ’adulte (Granulomatose aseptique) Déficit immunitaire congénital • Leur responsabilité dans les bronchectasies est controversée – Etude prospective - Stead Clin Exp immunol 2002 • 56 DDB (3 DICV, 9 IgG4 et 5 autres SC Ig) • 1/ 29 non réponse au Pneumovax – Etude prospective (Pasteur 2000) • 150 DDB (1 DICV, 3 déficits IgA, 1 en IgM, 6 SC Ig dont 1 sévère) • 6/11 non réponse au Pneumovax • Etude des Ig non systématique quantitative et qualitative (au mieux) ------> Traitement par IgIV des DICV ++ Autres maladies génétiques? • Déficit en α1AT responsabilité controversée • Pasteur : 0 / 150 DDB, phénotypes identiques à la population UK • Verra : 0 / 38 • Lopez : 5 / 127 • Derrien : 5 / 127 • Syndrome de Young • DDB • Sinusite • Azoospermie • Pas de DCP, ni mucoviscidose – Inné ou acquis? Responsabilité du mercure? ETIOLOGIES • Mécaniques : obstructions bronchiques • Séquelles d ’infection et d ’inhalation • Maladies génétiques • Maladies dysimmunitaires – ABPA – Maladies systémiques: • Maladie Rhumatoïde • Maladies inflammatoires Digestives (MID) • Sjogrën – Déficit immunitaire acquis • VIH, hémopathies, greffes ABPA • • Etude prospective de Pasteur 7,3% (11/ 150) ABPA très probables Tableau évocateur – Femme âgée – Asthme (moules bronchiques) – Fièvre et Sd inflammatoire – Imagerie • infitrats pulmonaires labiles, opacités digitiformes • impactions mucoïdes, bronchocèles ABPA : impactions mucoïdes ABPA DDB proximales, bilatérales, LS Post-opératoire ABPA • Arguments du Dc 11 ABPA / 150 DDB Pasteur • • • • • Eosinophilie : 1/11 sérologie : 8/11 IgE totales : 10/11 IgE spécifiques : 11/11 IgG spécifiques : 2/11 (vs 60% séries historiques) • Aspergillus ds l ’expectoration : 1/11 • Traitement : Corticothérapie / Itraconazole (Angrill Curr Opin Infect Dis 2001) Maladie Rhumatoïde • C ’est une réalité – Prévalence 30% à 50% au TDM (Perez, Despaux 1998) – PR = 300 000 pts en France • Symptomatique 1 fois / 2 – F > M à partir de 30 ans – DDB précède, révèle ou suit la PR (selon les séries) – TDM : bilat, > périphériques, associées à atteintes bronchiolaires (reflet d ’une maladie de la muqueuse respiratoire) • Arguments diagnostiques si DDB révélatrice – Signes extra-respiratoires : articulaires… – FR : Latex, Waler-Rose aspécifiques – Ac anti-CCP : anticorps anti protéines cycliques citrullinées (Meyer 2003) Se : 60% Sp : 98% – Mutation ΔF508 hétérozygote : 4/26 DDB+PR (Puéchal 96) Maladie Rhumatoïde • PR / DDB illustre bien le schéma de Cole ? – F. lié à l ’hôte: • MR est une maladie générale à tropisme bronchique • Hyperplasie lymphoïde des parois bronchiques et bronchiolaires avec desquamation épithéliale et exsudats fibrineux ds la lumière Hayakawa 1996 • altération des défenses épithéliales – F. infectieux favorisé par l ’ID de la PR, des CS, IS et anti-TNF • DDB aggrave le pronostic : risque de DC à 5 ans augmente de 50% Swinson 1997 Maladie Rhumatoïde Syndrome de Sjogrën primitif – Exocrinopathie autoimmune, F > M, après 45 ans – DDB souvent tardive (prévalence ?) mais parfois révélatrice – Critères diagnostiques • xérophtalmie : clinique, Schirmer, Rose-Bengale • xérostomie : clinique, BGSA (infiltration λplasmocytaire) • signes extra-respiratoires de connectivite (articulaire, cutané, vasculaire, multinévrite, néphrite tubulointerstitielle) • Anti-ECT – anti-Ro / SSA : Se 30 à 60% Sp 100% – anti-La / SSB : Se 20 à 40% Sp 100% – Scores diagnostiques de San Diego et Européen Cain - Clin Chest Med 1998 Maladies Inflammatoires Digestives • RCH >> Crohn (Camus 2000) – DDB = 25% des manifestations respiratoires (18 cas) – Suppuration avec lésions trachéobronchiques (fibro et TDM) – TVO non réversible sous β2 – Infiltration bronchique lympho-plasmocytaire incste – survient après la MID (85%) quand celle-ci est contrôlée par le traitement médical ou chirurgical (glissement vers les autres organes de l ’endoderme?) – traitement non codifié: sensible aux Cs inhalés, si inefficace LBA méthylprèdnisolone ou Cs oraux • Maladie coeliaque exceptionnelle Autres maladies systémiques Raretés • • • • • SPA (DDB par traction) Polychondrite atrophiante post-sténotique LED Amylose Syndrome des ongles jaunes • • • • DDB lymphoedème chylothorax polyarthrite • Sarcoïdose? Syndrome des ongles jaunes DDB, lymphoedème, polyarthrite Déficit immunitaire acquis Bronchectasies des patients VIH • Fréquence > population générale = 15 à 20% • 25 / 285 pts brésiliens, 26 / 164 enfants de Brooklin NY Chest 1997 • pourrait augmenter du fait de l ’amélioration du pronostic sous antirétroviraux • Clinique Bard 1998, Vershese 1994 • • • • • CD4 < 100 suppuration bronchique et ORL précède les DDB évolution très rapide avec TVO sévère infections à HI, P. Aeruginosa, StreptoP Infiltration lymphocytaire péribronchique + LIP 16/26... Déficit immunitaire acquis • Greffés • moelle osseuse, poumon, rénale, hépatique… • association bronchiolite • responsabilité de la GVH • LNH, LLC, MALT... Démarche étiologique initiale • Anamnèse – origine géographique ou séjours à l’étranger – histoire familiale – atcd personnels (vaccin, tuberculose, VIH, IS…) • • • • Contexte ORL et extra-respiratoire RP (situs inversus) - TDM thorax et sinus Bronchofibroscopie Biologie : NFS, IgE totales, EPP, HIV Diagnostic évident -----> Stop Démarche diagnostique II Quel bilan pour quel patient? - Sujet agé - Migrants - DDB localisées - Sujet jeunes - DDB diffuses, signes ORL - Histoire familiale - Infertilité … - Moins jeunes - DDB diffuses - extra-respiratoires Infections CF DCP Déficit en Ig ABPA PR Sjögren MID Si -- continuer CONCLUSIONS • Le profil étiologique s ’est modifié dans les pays développés: – diminution des infections – reconnaissance des maladies génétiques et dysimmunitaires • Progrès à faire (30 à 50% de cause inconnue) • Il semble qu ’il faille aborder les bronchectasies diffuses non comme une entité bronchique mais comme une maladie de la muqueuse des voies aériennes ETIOLOGIES • • • Lésions bronchiques locales • post-infectieuses • obstacles mécaniques, chir. • malformations congénitales • syndrome d ’inhalation Maladies génétiques • mucoviscidose • dyskinésie ciliaire primitive • déficit en IH ou Cellulaire • a1AT, Sd Young Maladies dysimmunitaires • ABPA • Maladies systémiques: PR, RCH, Sjogrën • VIH, hémopathies, greffes Séquelles d ’infection 2 • Pasteur 2000 Cambridge 150 pts - 44% infections (2/3 de l ’enfance) • 40 pneumopathies • 32 coqueluches • 20 rougeoles • Ellis 1981 Edinbourg 158 pts - 51% infections • 11 coqueluches • 3 rougeoles • Nicotra 1996 Texas 123 pts 55% infections • 35 pneumopathies • 7 coqueluches
