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En vue de l'obtention du
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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Immunologie
JURY
Pr. Roland LIBLAU Président du jury
Dr. Nathalie ROUAS-FREISS Rapporteur
Pr. Jean-François MOREAU Rapporteur
Dr. Karin TARTE Examinateur
Dr. Philippe BOURIN Examinateur
Dr. Remy POUPOT Directeur de thèse
Ecole doctorale : Biologie Santé
Unité de recherche : INSERM U563
Directeur(s) de Thèse : Dr. Remy POUPOT
Rapporteurs : Dr. Nathalie ROUAS-FREISS
Pr. Jean-François MOREAU
Présentée et soutenue par
Ludovic
MARTINET
Le 18/12/2008
Titre : Régulation des réponses effectrices des lymphocytes T
par les cellules du stroma tumoral

Je dédie ce travail
à Emilie, la femme de ma vie
à mes parents Christian et Danie
à ma sœur Laure

Remerciements
Même si en règle générale je préfère témoigner ma reconnaissance oralement aux personnes
qui me soutiennent ou qui m’apportent joie et bonne humeur je vais tout de même essayer de
remercier dans les quelques lignes qui vont suivre toutes les personnes qui ont compté pour
moi durant ces 3 années de doctorat.
Je tiens à remercier le Professeur Roland Liblau qui m’a fait l’honneur de présider le jury de
cette thèse.
Je remercie également le docteur Nathalie Rouas-Freiss ainsi que le Professeur Jean-françois
Moreau d’avoir accepté d’être les rapporteurs de cette thèse.
Je remercie également le docteur Karin Tarte et le docteur Philippe Bourin d’avoir accepté
d’être examinateur de cette thèse.
Mes remerciements s’adressent également au Professeur Joost Van Meerwijk pour m’avoir
permis d’intégrer le M2R d’immunologie de Toulouse et pour m’avoir transmis la passion de
l’immunologie au travers des enseignements de qualité qui m’ont été offerts durant cette
formation.
Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance à mon directeur de thèse Remy Poupot qui a su
me faire confiance et me conforter dans l’ensemble de mes choix scientifiques depuis le M2R.
Je le remercie également pour sa franchise, son ouverture d’esprit et pour la liberté
intellectuelle qu’il m’a laissé durant mon doctorat.
Je remercie mon directeur de thèse le docteur Jean-jacques Fournié pour m’avoir accueilli
depuis le M2R dans son équipe. Je suis également reconnaissant de sa disponibilité, de sa
gentillesse quotidienne et de son humour.
Je remercie l’ensemble des membres de l’équipe Immunité et Hémopathies malignes :
Mary et Séverine pour les nombreuses discussions que nous avons pu avoir sur divers sujets
durant les 4 années où nous avons partagé le même bureau.
Delphine et les ex-JJF Julie, Damien et Baptiste pour tous les bons moments passés en leur
compagnie dans le labo.
La nouvelle génération de doctorant Charlotte, Aude-Hélène et Nico pour leur bonne humeur
quotidienne. Je vous souhaite plein de manip réussies pour les 2 ans à venir.
Chris J pour sa gentillesse dans toutes les situations et Chris B pour son humour et son
énergie.
Anne pour son soutien et pour l’aide qu’elle apporte à toute l’équipe.
Tous les autres membres de l’ex-équipe Guy Laurent, Loïc, les Emilie, Emilie-Fleur et Samar.

Je remercie mon ami Gilles Dietrich pour m’avoir initié aux Emit, pour avoir su m’écouter,
me conseiller et me motiver quand il le fallait ainsi que pour sa franchise scientifique.
Je remercie mon ami Alan Benard, le célèbre nageur breton, pour nous avoir fait découvrir,
Emilie et moi, le Badminton qui occupe maintenant une bonne partie de notre temps libre. Je
lui dédicacerai ma médaille aux J.O vétérans de 2040.
Je remercie toutes les personnes des équipes Delsol et Payrastre qui se reconnaitront pour tous
les bons moments passés à l’heure du déjeuné dans la salle repas.
Je tiens également à remercier le Dr Abdel Saoudi et le professeur Roland Liblau pour toutes
les excellentes sessions d’immunologie auxquelles ils m’ont permis d’assister et de participer
tous les matins.
Je remercie les membres de l’EFS, le docteur Philippe Bourin, Sandrine Capellesso et
Mélanie Gadelorge pour leur aide précieuse concernant l’isolation et la culture des MSC sans
laquelle je n’aurais pu réaliser mes recherches.
Je remercie également le nouveau directeur du Stem cell laboratory du Weill Cornell Medical
College de Doha, le Dr Arash Rafii pour son implication dans le projet Hospicell, pour sa
motivation, pour sa sympathie et la confiance qu’il témoigne aux personnes qui travaillent
avec lui. Je remercie également son fidèle collaborateur dans cette aventure qatari, Raphaël lis
pour sa grande qualité scientifique et son humour décalé. J’ai beaucoup apprécié les
discussions scientifiques que nous avons partagées l’année passée.
Je remercie également le Dr Massoud Mirshahi pour avoir collaboré avec notre équipe sur le
projet Hospicell ainsi que Pejman Mirshahi pour le travail qu’il réalise sur l’isolation des
Hospicell.
Enfin, je remercie tous les gensériens, Théo, Alex, Dams, Nico, Dimi, Thomas, Louan …..
pour m’avoir permis de décompresser en répondant présent à chacun de mes retours en
Charente Maritime.

1
ABREVATIONS ET ANGLICISMES………………….…...………5
LISTE DES FIGURES………………………………………………7
INTRODUCTION…………………………………………………....9
I. Immunosurveillance et immunité antitumorale…………………..11
I.1 Preuves de l’immunosurveillance antitumorale……………………………...………..11
I.2 L’Immunité adaptative antitumorale………………………………………...……..….13
I.2.1 Immunité antitumorale assurée par cellules T αβ
αβαβ
αβ………………..……….....14
2.1.1 Génération des lymphocytes T effecteurs…………………………...……………………….14
2.1.2 Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques………………………………..……….. ...…….17
2.1.3 Les Lymphocytes T CD4+ ………………………………………………………..…..….……20
I.3 Immunité innée et immunité antitumorale……………………………...………..……24
I.3.1 Cellules dendritiques……………………………………………………..…....24
3.1.1 Biologie des DC………………………………………………………………………..……..….24
3.1.2 Signaux à l’origine de l’activation des DC………………………………………………..…25
I.3.2 Cellules NK…………………………………………………………...……...…27
3.2.1 Cellules NK et immunité antitumorale………………………………………………….….…27
3.2.2 Contrôle de l’activation des cellules NK ……………………………………………….……28
I.3.3 Les lymphocytes T γδ.
γδ.γδ.
γδ.…………………………………………………..……..35
3.3.1 Developpement des lymphocytes T
γδ ……………………………………………………… 35
3.3.2 Réactivité des lymphocytes T V γ 9V δ 2………………………………………….…………….36
3.3.3 Mécanismes de reconnaissance des PAg par les lymphocytes T V γ 9V δ 2……………..…39
3.3.4 Sous populations de lymphocytes T V γ 9V δ 2……………………………………………....…41
3.3.5 Les lymphocytes T V γ 9V δ 2 et l’immunosurveillance anti-tumorale……………………...43
II. Echappement des cancers aux réponses immunitaires……...……46
II.1 Concept d’ « immunoediting »…………………………………………………………46
II.2 Altération de l’expression des molécules de CMH……………………………………49
II.3 Modulation de l’expression de l’antigène. ……………………………………..…..…50
II.4 Résistance à l’apoptose. ………………………………………………..………………50
II.4.1 Résistance à l’apoptose initiée par les recepteurs à domaine de mort….....50
II.4.2 Résistance à la mort induite par perforine/granzyme……………………...51