L Prévention et dépistage du cancer du col utérin Actualités sur

214 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 6 - juin 2014
Actualités sur
laPRÉVENTION
Prévention et dépistage
du cancer du col utérin
Prevention and screening of cervical cancer
L. Carbillon*
* Service de gynécologie obstétrique,
hôpital Jean-Verdier, Paris ; université
Paris-13.
L
e cancer du col de l’utérus demeure, avec
3 028 nouveaux cas annuels en 2012 (1), un
cancer gynécologique fréquent en France,
bien que son incidence diminue régulièrement. La
mortalité est de 1,5 à 2,6 pour 100 000 femmes
suivant les régions (1). Dans le monde, les nombres
de nouveaux cas et de décès annuels sont respecti-
vement de 500 000 et 275 000 (2). C’est pourtant
le cancer gynécologique le plus facile à prévenir,
par la pratique de frottis cervico-utérins (FCU), qui
permettent le dépistage et le traitement appro-
prié des lésions cervicales intra épithéliales de haut
grade, lésions précancéreuses qui peuvent bénéfi cier
d’une prise en charge effi cace. De plus, il est actuel-
lement démontré que les infections persistantes par
un papillomavirus (HPV) oncogène sont la cause
principale des carcinomes invasifs du col utérin, les
génotypes 16 et 18 étant impliqués dans 70 à 80 %
des cas ; 2 vaccins protégeant contre les HPV de
génotype 16 ou 18 existent depuis 2006 et 2007.
Histoire naturelle du cancer
pavimenteux du col utérin
J.M. Walboomers et al. (3) ont démontré la présence
d’HPV oncogènes de génotype 16, 18, 31, 33, 39, 45,
52 ou 58 dans 99,7 % des cas de cancer invasif du col
utérin ; l’infection persistante par un HPV oncogène
est donc un facteur de risque nécessaire. Les HPV
se transmettent par contact cutané ou muqueux ;
l’infection par un HPV est très fréquente, et survient
la plupart du temps dans les 5 années suivant les
premiers rapports sexuels. Certains facteurs sont
corrélés au risque d’infection par un HPV oncogène :
âge jeune au moment du premier rapport sexuel,
nombre de partenaires sexuels au cours de la vie.
L’utilisation du préservatif lors de chaque rapport
permet de diminuer le risque d’infection par le HPV
mais n’assure pas une protection complète. Dans
la majorité des cas, l’infection est transitoire et le
virus disparaît spontanément en 1 à 2 ans après la
contamination sexuelle, en particulier chez la femme
de moins de 30 ans. A.B. Moscicki et al. (4) ont
démontré, par des tests d’hybridation moléculaire
d’HPV oncogènes et une évaluation cytologique avec
ou sans examens colposcopiques répétés, que, même
sans traitement, 70 % des jeunes femmes contrac-
tant un HPV développaient une immunité et obte-
naient des résultats négatifs au test de recherche
des HPV en 24 mois. D’autre part, le risque relatif
de développement d’une lésion malpighienne intra-
épithéliale de haut grade pour les femmes ayant eu
au moins 3 tests positifs, par rapport aux femmes
dont les tests étaient négatifs, était de 14,1. Lorsque
l’infection persiste, elle peut entraîner des lésions de
néoplasie cervicale intraépithéliale (CIN) de grade 1
(bas grade), 2 ou 3 (haut grade), pouvant elles-
mêmes soit régresser, soit persister ou évoluer vers
un cancer du col de l’utérus (d’autant plus souvent
que le grade est élevé). Cette infection persistante
par un HPV oncogène, généralement défi nie par
2 prélèvements positifs séparés par 12 à 18 mois
d’intervalle, est un facteur de risque nécessaire
mais non suffi sant ; le tabagisme, les co-infections
VIH ou une exposition in utero au diéthylstilbestrol
(DES) favorisent cette persistance. D’autre part,
il a été démontré, en cas de persistance d’une infec-
tion par le HPV, une corrélation entre le dévelop-
pement d’une lésion, l’âge de la femme (plus de
35 ans) et le génotype viral (16 ou 18) [5]. Environ
45 génotypes de HPV peuvent infecter la sphère
anogénitale. Une méta-analyse (6) a conclu, à partir
de 10 575 cas provenant des 5 continents, que les
HPV oncogènes de génotype 16, 18, 31, 33, 35, 45,
52 et 58 expliquent 91 % des cas dans le monde.
En Europe, les génotypes les plus fréquents sont,
par ordre décroissant (n = 2 058) : HPV 16 (66 %),
HPV 18 (7 %), HPV 33 (6 %), HPV 45 (4 %) et HPV 31
(3 %). EDITH, la récente étude de la distribution
des types de HPV en France (7), a confi rmé que la
proportion de cancers invasifs du col de l’utérus attri-
buable aux 2 génotypes de HPV oncogènes les plus
fréquents (16 et 18) était de 82 %. Le pic d’incidence

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 6 - juin 2014 | 215
Points forts
» L’infection persistante par un papillomavirus oncogène, au-delà de 24mois, est un facteur de risque
nécessaire dans la genèse des carcinomes du col utérin, et notamment les génotypes 16 et 18, qui sont
retrouvés en France dans 8cas sur 10.
»
Le dépistage des lésions cervicales par frottis cervico-utérin doit concerner toutes les femmes à partir de 25ans,
mais le taux global de couverture reste insuffisant : il est estimé à 58,5 % en France sur la période 2007-2009.
»La vaccination anti-HPV est recommandée en France pour toutes les jeunes filles de 11 à 14ans et, en
rattrapage vaccinal, pour les jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 19ans révolus non encore vaccinées
(Haut Conseil de la santé publique [HCSP] 2012).
»Le dépistage par frottis cervico-utérin reste indispensable dans les mêmes conditions chez les femmes
vaccinées.
Mots-clés
Dépistage des lésions
intraépithéliales
cervicales
Frottis cervico-utérin
Test HPV
Vaccin ant-HPV
bivalent
Vaccin anti-HPV
tétravalent
Highlights
» Persistent human papil-
lomavirus infection beyond
24months is the most impor-
tant risk factor for cervical
cancer, notably with 16 and
18 genotypes.
» All women aged 25 and more
must be screened for cervical
intraepithelial neoplasia and
cervical cancer using cytology
(cervical smear), but the cove-
rage in France (58.5% in 2007-
2009) needs to be improved.
HPV vaccination is recom-
mended in France for all girls
aged 11-14, or, failing that, in
non-vaccinated 15-19year-old
girls .
» Cytology screening is needed
with similar frequency and
techniques in non-vaccinated
women.
Keywords
Cervical intra epithelial
neoplasia screening
Cytology
Cervical smear
HPV testing
Bivalent HPV vaccine
Quadrivalent HPV vaccine
du cancer invasif se situe autour de 40 ans, et l’on
considère que le cancer invasif du col de l’utérus
met 5 à 15 ans pour se développer après une infec-
tion HPV oncogène persistante, ce qui constitue
une fenêtre d’action pour la détection précoce des
lésions précancéreuses et la prévention du cancer.
Frottis cervico-utérin
Le test de dépistage de référence des lésions
pré cancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus est le
FCU. La cytologie cervico-utérine permet de dépister
des lésions cervicales intraépithéliales de haut grade
ou invasives. Les lésions intra épithéliales de haut
grade peuvent être traitées par des techniques d’exé-
rèse locale : excision à l’anse diathermique ou coni-
sation au bistouri. Dans tous les cas, seul l’examen
anatomopathologique de la pièce opératoire en
coupes sériées peut confi rmer le diagnostic de lésion
intraépithéliale (ou poser le diagnostic de micro-
invasion) et le caractère complet de l’exérèse, cette
prise en charge et la surveillance rapprochée permet-
tant alors de prévenir le développement du cancer
cervical invasif, encore cause de presque 1 102 décès
annuels en France en 2012 (1). Sur un échantillon de
524 cas de cancer du col utérin en France (8), 24 %
des femmes n’avaient jamais eu de FCU, 43 % avaient
eu des frottis irréguliers avec un intervalle supérieur
à 3 ans et 27 % avaient un frottis interprété comme
normal dans les 3 années précédant le diagnostic. Il
faut donc à la fois améliorer le taux de couverture de
la population et diminuer les taux de faux-négatifs
et les prises en charge inadéquates :
➤ Le taux global de couverture des femmes de
25 à 65 ans par le FCU en France reste insuffi sant :
il est estimé à 58,5 % sur la période allant de 2007 à
2009 (9). Ce dépistage est aujourd’hui majoritaire-
ment individuel, mais, depuis les années 1990, le
Bas-Rhin (rejoint en 2001 par le Haut-Rhin), l’Isère
et la Martinique ont mis en place un programme
de dépistage organisé du cancer du col de l’utérus.
Depuis 2009 et pour une durée de 3 ans, 9 autres
départements les ont ralliés : Allier, Cantal, Haute-
Loire, Puy-de-Dôme, Cher, Indre-et-Loire, Maine-
et-Loire, Val-de-Marne, La Réunion. Ces expériences
pilotes font aujourd’hui l’objet d’évaluations.
➤ La qualité d’un frottis dépend fortement de
la qualité du prélèvement. Le compte-rendu de
l’examen doit ensuite suivre la terminologie de
Bethesda. Dans ce système de classifi cation cyto-
logique, la conclusion doit indiquer si le frottis
est interprétable (sinon, pourquoi et comment
y remédier) et s’il présente des atypies cellulaires
(tableau I), selon une catégorisation précise qui
oriente clairement les investigations complémen-
taires. L’Agence nationale d’accréditation et d’évalua-
tion en santé (ANAES) a codifi é en 2002 la conduite
à tenir en cas de frottis anormaux à partir de cette
classifi cation (tableau II, p. 216).
Tableau I. Classifi cation des frottis cervico-utérins anormaux (terminologie dans le système Bethesda).
Atypies des cellules malpighiennes évoquant une lésion debas grade LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Atypies des cellules malpighiennes de signifi cation indéterminée ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined
Signifi cance)
Atypies des cellules malpighiennes ne permettant pas d’exclure
unelésion malpighienne intraépithéliale de haut grade
ASC-H (Atypical Squamous Cells cannot exclude high
grade squamous intraepithelial lesion)
Atypies malpighiennes évoquant une lésion de haut grade HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Atypies des cellules glandulaires : endocervicales, endométriales
ousans autre précision
AGC (Atypical Glandular Cells)
d’origine endocervicale, endométriale, ou NOS
Atypies des cellules glandulaires en faveur d’une néoplasie :
endocervicales ou sans autre précision
AGC
“favor neoplasia”
d’origine endocervicale ou NOS
Adénocarcinome in situ AIS
(Adenocarcinoma In Situ)
NOS : not otherwise specifi ed .

216 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 6 - juin 2014
Prévention et dépistage ducancer du col utérin
Actualités sur
la PRÉVENTION
Compte tenu de la fréquence des CIN chez les
femmes séropositives pour le VIH et de la corré-
lation imparfaite entre histologie et cytologie, il
faut recommander une colposcopie systématique
devant toute anomalie cytologique chez les femmes
VIH positives. Cela est particulièrement nécessaire
en cas d’immunodéficience ou de lésions génitales
externes.
L’ANAES [10] a recommandé le dépistage par un FCU
tous les 3 ans (en l’absence de facteur de risque) à
partir de 25 ans, et son arrêt à 65 ans après 2 frottis
initiaux normaux à 1 an d’intervalle chez les femmes
qui ne sont pas à haut risque, ainsi qu’après une
hystérectomie pour lésion bénigne avec exérèse du
col et sans antécédent de lésion cervicale de haut
grade. La cytologie en milieu liquide n’améliore pas
de manière nette les performances du dépistage
par rapport au frottis conventionnel mais permet
de réduire le nombre de frottis ininterprétables et,
si nécessaire, de réaliser un test pour la détection
des HPV sur le même prélèvement. Les 2 types de
frottis, conventionnel et en milieu liquide, peuvent
être réalisés (11).
Pour le Center for Disease Control (États-Unis) et
l’US Preventive Services Task Force, le dépistage
est recommandé entre 21 et 65 ans, et, au-delà de
30 ans, le test HPV oncogène peut être associé en
dépistage primaire au FCU (co-testing), le contrôle
pouvant se faire à 5 ans si les 2 tests sont normaux,
en raison du taux de faux-négatifs très faible à 5 ans
dans ce cas. En France, l’acte de détection du génome
(ADN) des HPV oncogènes, par hybridation molé-
culaire, est intégré à la classifi cation commune des
actes médicaux (CCAM) dans une seule indication :
le frottis ASC-US (atypies des cellules malpighiennes
de signifi cation indéterminée).
Cependant, compte tenu de la sensibilité imparfaite
des méthodes de surveillance (cytologie et colpo-
scopie) et du risque d’abandon du suivi qui augmente
avec la durée, la conduite à tenir après le traitement
des CIN de grade 2 ou 3, quelles qu’en soient les
modalités, devrait désormais inclure la pratique
conjointe d’un contrôle cytologique et virologique
dans les 3 à 6 mois (test HPV) [12].
La détection d’un HPV persistant après un traitement
est signifi cativement plus sensible pour la prédic-
tion des récidives et des récurrences que l’examen
cytologique seul.
Vaccination anti-HPV
Il existe, depuis 2006 et 2007, 2 vaccins anti-HPV :
un vaccin quadrivalent (contre les HPV oncogènes
de type 16 et 18 et les HPV non oncogènes de type 6
et 11, responsables de papillomes génitaux) [13]
et un vaccin bivalent (contre les HPV de type 16
et 18) [14]. Le 17 décembre 2010, le Haut Conseil de
la santé publique (HCSP) a considéré que le vaccin
quadrivalent Gardasil® et le vaccin bivalent Cervarix®
étaient équivalents en matière de protection contre
les lésions précancéreuses du col de l’utérus. Toute-
fois, les 2 vaccins ne sont pas interchangeables, et
toute vaccination commencée doit être menée à
son terme avec le même vaccin. Les taux de couver-
ture vaccinale au 31 décembre 2011, calculés sur les
données issues de l’EGB/CNAMTS/InVS (15), pour
les jeunes fi lles nées en 1993 (18 ans), 1994 (17 ans),
1995 (16 ans) et 1996 (15 ans), sont, respectivement,
de 53,0, 53,8, 46,8 et 35,8 % pour 1 dose et de 36,9,
39,0, 31,2 et 20,2 % pour 3 doses. De plus, le suivi
des taux de couverture a montré que la couverture
Tableau II. Prise en charge en cas de frottis cervico-utérins anormaux.
ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined
Signifi cance)
Soit colposcopie d’emblée avec ou sans biopsie(s)
Soit frottis de contrôle à 6 mois × 2 et colposcopie si anomalie
Soit test HPV oncogènes
LSIL
(Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Soit colposcopie d’emblée avec ou sans biopsie(s)
Soit frottis de contrôle à 4-6 mois et colposcopie + biopsie(s) si anomalie
ASC-H
(Atypical Squamous Cells cannot exclude
High grade squamous intraepithelial lesion)
Colposcopie + biopsie(s)
Si colposcopie non satisfaisante ou discordance : conisation ou résection
HSIL
(High-grade Squamous Intraepithelial Lesion) Colposcopie + biopsie(s)
Si colposcopie non satisfaisante ou discordance : conisation ou résection
AGC
(Atypical Glandular Cells)
ou AGC “favor neoplasia” )
Colposcopie + biopsie(s)
Et/ou curetage de l’endocol
Si anomalies de type endométrial : contrôle histologique de l’endomètre
AIS
(Adenocarcinoma In Situ) Conisation haute (“cylindrectomie”)

Actualités sur
la PRÉVENTION
vaccinale pour 1 dose a diminué entre 2010 et 2011.
Les dernières données épidémiologiques (16) ont
montré que, au 31 décembre 2011, seules 29,9 %
des jeunes fi lles âgées de 15 à 17 ans avaient reçu les
3 doses recommandées pour cette vaccination. Cette
couverture vaccinale faible pourrait compromettre la
mise en place d’une immunité de groupe en France.
La recommandation de 2007 de ne pas vacciner
avant l’âge de 14 ans pourrait être l’une des causes
de ce résultat insuffi sant. Le HCSP a donc révisé en
septembre 2012 l’âge de la vaccination contre les
infections par le HPV ainsi que celui du rattrapage
vaccinal (17). La vaccination est désormais recom-
mandée pour toutes les jeunes fi lles de 11 à 14 ans
et, en rattrapage vaccinal, pour les jeunes fi lles et
jeunes femmes de 15 à 19 ans révolus non encore
vaccinées. Les 2 vaccins nécessitent 3 injections,
la troisième (à 6 mois) pouvant être administrée en
même temps que le rappel diphtérie- coqueluche-
poliomyélite prévu entre 11 et 13 ans ou que le
vaccin contre l’hépatite B (17). Cette vaccination
est d’autant plus effi cace que les jeunes fi lles n’ont
pas encore été exposées au risque d’infection par
les HPV. Elle confère une protection partielle, et ne
dispense pas du suivi par FCU.
Par ailleurs, le HCSP a rappelé que l’obtention d’une
couverture vaccinale élevée représente un objectif
prioritaire, tant pour la protection individuelle des
jeunes fi lles que pour l’induction d’une immunité de
groupe, des niveaux de couverture vaccinale élevés
ayant été obtenus dans les pays qui vaccinent dans
les écoles (Royaume-Uni, Australie). En Australie,
3 ans après l’introduction de la vaccination dans
les écoles avec le vaccin quadrivalent, et avec une
couverture vaccinale de l’ordre de 80 %, une baisse
de l’incidence des lésions de haut grade et des
adénocarcinomes in situ a été constatée (18).
Diverses données sont disponibles concernant
l’immunité croisée comparative des 2 vaccins
contre d’autres génotypes que HPV 16 et HPV 18
(HPV 31, HPV 33, HPV 45). La réponse est généra-
lement similaire pour les 2 vaccins, à l’exception de
la réponse des cellules T, plus élevée avec le vaccin
bivalent (19, 20). Il reste de toute façon essentiel de
souligner que les vaccins actuellement disponibles ne
protègent pas contre l’ensemble des HPV oncogènes
et que le dépistage reste indispensable dès l’âge de
25 ans, même pour les femmes vaccinées.
Conclusion
Compte tenu de son évolution lente, de l’existence
de lésions précancéreuses curables, de tests de dépis-
tage et de diagnostic acceptables par la population,
et des stratégies de traitement disponibles, le cancer
du col de l’utérus est un candidat idéal au dépistage
d’après les critères de l’Organisation mondiale de
la santé. Depuis 20 ans, le dépistage des lésions
précancéreuses a permis une diminution de moitié de
l’incidence et de la mortalité du cancer du col utérin
dans les pays industrialisés, dont la France. Cepen-
dant, en France, une proportion non négligeable de
femmes (près de 40 % sur 3 ans) ne se font toujours
pas dépister, ou rarement (5). Le dépistage régulier
de l’ensemble de la population cible permettrait
de réduire l’incidence de plus de 90 %. Ce cancer
pourrait devenir, en France, une maladie rare (5). ■
1. Épidémiologie du cancer du col de l’utérus en France
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Références bibliographiques
L. Carbillon déclare avoir été invité
à l’International Papillomavirus
Conferences (Malmö 2009, Montréal
2010, Eurogin Lisbonne 2011) par
Sanofi -Pasteur et GlaxoSmithKline.