La maladie de Parkinson - Service Central d`Authentification

UNIVERSITÉ DE NANTES
FACULTÉ DE PHARMACIE
_________________________________________________________________________________________________________________
ANNÉE 2010 N°44
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
Vincent LE FOL
Présentée et soutenue publiquement le 24 septembre 2010
Président : M. Jean-François BIARD, Professeur de Pharmacognosie
Membres du jury : M. François LANG, Professeur de Pharmacologie
M. Laurent LESCAUDRON, Maître de Conférences en Physiologie
M. Thibaud LEBOUVIER, Docteur en médecine, neurologue
La maladie de Parkinson :
actualités physiopathologiques
et axes de recherche thérapeutique.

2
Table des matières
Table des figures ................................................................................................................... 8
Table des tableaux .............................................................................................................. 10
Avant-propos ...................................................................................................................... 11
Introduction ........................................................................................................................ 12
I- LA MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE ............. 15
A. Epidémiologie .............................................................................................................. 16
B. Symptomatologie ........................................................................................................ 18
1. Les signes cliniques moteurs ...................................................................................... 18
2. Les signes cliniques non-moteurs .............................................................................. 20
a. Les troubles neuropsychiatriques et cognitifs ................................................................ 20
b. Les troubles du sommeil ................................................................................................. 21
c. Les troubles du système nerveux autonome ................................................................... 22
d. Les troubles sensoriels ................................................................................................... 24
C. Physiopathologie ......................................................................................................... 26
1. Les ganglions de la base ............................................................................................. 26
a. Le striatum ..................................................................................................................... 28
b. Le pallidum..................................................................................................................... 30
c. La substance noire ......................................................................................................... 32
d. Le noyau sous-thalamique ou corps de Luys ................................................................. 33
2. Organisation fonctionnelle des ganglions de la base et physiopathologie des troubles
moteurs ....................................................................................................................... 35
a. Le modèle classique d’organisation fonctionnelle des ganglions de la base dans la
maladie de Parkinson. ......................................................................................................... 35
b. Remise en question et critiques du modèle classique d’organisation fonctionnelle des
ganglions de la base. ........................................................................................................... 39
c. Actualisation du modèle classique d’organisation fonctionnelle des ganglions de la
base dans la maladie de Parkinson. .................................................................................... 40
d. Equilibre entre les taux de dopamine et d’acétylcholine dans les ganglions de la base 42
3. Atteinte progressive de différentes structures neuroanatomiques dans le
développement de la maladie de Parkinson. .............................................................. 44

3
a. Développement progressif de la pathologie à corps de Lewy dans la maladie de
Parkinson selon la classification de Braak. ........................................................................ 44
b. Vulnérabilité de certains neurones à la pathologie de Lewy et état de myélinisation des
axones. ................................................................................................................................. 46
c. Atteinte des ganglions de la base et des structures connexes au cours du développement
de la maladie de Parkinson selon les stades de Braak. ....................................................... 49
4. Physiopathologie des troubles non-moteurs .............................................................. 50
a. La démence ..................................................................................................................... 51
b. L’anxiété et la dépression .............................................................................................. 51
c. Le rapide-eye movement disorder .................................................................................. 52
d. Les dysfonctions du système nerveux autonome............................................................. 52
(i) Les dysfonctions cardiovasculaires. ....................................................................... 53
(ii) Les dysfonctions gastro-intestinales. ...................................................................... 53
(iii) Les dysfonctions uro-génitales. .............................................................................. 56
(iv) Les troubles de la thermorégulation. ...................................................................... 56
(v) Les troubles olfactifs : l’hyposmie ......................................................................... 57
D. Etiologie ....................................................................................................................... 60
1. Les facteurs environnementaux ................................................................................. 60
a. Implication des pesticides .............................................................................................. 61
b. Implications des métaux ................................................................................................. 63
2. Les facteurs génétiques .............................................................................................. 64
a. Exemples de mutations responsables de formes autosomiques dominantes .................. 65
(i) Locus PARK1 et PARK4, gène SNCA ou alpha-synucléine ................................. 65
(ii) Locus PARK8, gène LRRK2.................................................................................. 66
(iii) Le gène de la glucocérébrosidase ........................................................................... 67
(iv) Locus PARK5, gène UCHL1 ................................................................................. 68
b. Exemples de mutations responsables de formes autosomiques récessives. Cas des gènes
PRKN, PINK1 et DJ-1 ......................................................................................................... 68
3. Les dysfonctions cellulaires et mécanismes de mort cellulaire ................................. 71
a. Les corps de Lewy et les neurites de Lewy ..................................................................... 71
b. L’alpha-synucléine ......................................................................................................... 72
c. Implication du métabolisme de la dopamine dans la toxicité des neurones
dopaminergiques. ................................................................................................................ 75
d. Implication du stress oxydatif, de dysfonctions mitochondriales, du système ubiquitine-
protéasome et des lysosomes dans la toxicité des neurones dopaminergiques. .................. 80
e. Transfert de l’alpha-synucléine de cellules en cellules .................................................. 84
f. Implication du phénomène inflammatoire et du système immunitaire cérébral dans la
mort des neurones dopaminergiques ................................................................................... 87
E. Critères diagnostiques de la maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens 90
1. Diagnostic de la maladie de Parkinson ...................................................................... 90
a. Les signes cliniques moteurs .......................................................................................... 90
b. Les échelles diagnostiques ............................................................................................. 91
c. L’imagerie médicale ....................................................................................................... 92

4
d. Les tests génétiques ........................................................................................................ 93
2. Diagnostic différentiel de la maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens ...... 93
a. Les parkinsonismes d’origine dégénérative (autres que la maladie de Parkinson)....... 95
(i) Les alpha-synucléinopathies avec un syndrome parkinsonien ............................... 95
(ii) Les tauopathies avec un syndrome parkinsonien.................................................... 96
b. Les parkinsonismes secondaires .................................................................................... 99
II- LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES ACTUELLES
DE PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE DE
PARKINSON ............................................................................ 100
A. Prise en charge pharmacologique des troubles moteurs....................................... 102
1. Les anticholinergiques ............................................................................................. 102
2. La lévodopa thérapie ................................................................................................ 103
a. Mécanisme d’action et métabolisation ......................................................................... 103
b. Effets thérapeutiques et effets indésirables .................................................................. 105
c. Les systèmes d’administration de la lévodopa et les dyskinésies ................................. 106
d. Exemple de médicaments à base de lévodopa .............................................................. 107
3. Les agonistes dopaminergiques ............................................................................... 108
a. Les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle ....................................... 109
b. Les agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot de seigle ................................ 110
4. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase B ........................................................... 111
5. Les inhibiteurs de la catéchol-o-méthyltransférase .................................................. 112
6. L’amantadine ........................................................................................................... 113
B. Prise en charge chirurgicale des troubles moteurs ................................................ 114
C. Les stratégies thérapeutiques de la prise en charge des troubles moteurs selon les
stades d’évolution de la maladie ..................................................................................... 118
1. Traitement de la phase initiale de la maladie de Parkinson idiopathique ................ 118
2. Traitement de la phase évoluée de la maladie de Parkinson idiopathique ............... 119
D. Prise en charge des troubles non-moteurs.............................................................. 120
1. Les troubles liés à la dysautonomie ......................................................................... 121
a. L’hypotension orthostatique ......................................................................................... 121
b. Les troubles urinaires .................................................................................................. 121
c. Les troubles sexuels ...................................................................................................... 122
d. Les troubles digestifs .................................................................................................... 122
2. Les troubles thymiques et cognitifs ......................................................................... 122
a. La dépression ............................................................................................................... 122
b. L’anxiété ou les attaques de panique ........................................................................... 123

5
c. Les troubles comportementaux ..................................................................................... 123
d. Les hallucinations et le délire ...................................................................................... 123
e. L’altération des fonctions intellectuelles ..................................................................... 124
3. Les troubles du sommeil .......................................................................................... 124
4. Les douleurs ............................................................................................................. 125
E. Rééducation du patient et maintien de l’activité physique ................................... 126
1. La kinésithérapie ...................................................................................................... 127
2. L’ergothérapie .......................................................................................................... 128
3. L’orthophonie ........................................................................................................... 128
III- LES AXES DE RECHERCHE THERAPEUTIQUE ........... 129
A. Les modèles animaux et cellulaires pour l’étude de la maladie de Parkinson .... 130
1. Les modèles animaux ............................................................................................... 130
a. Les modèles animaux neurotoxiques ............................................................................ 130
(i) Les modèles animaux induits par la 6-hydroxydopamine .................................... 131
(ii) Les modèles animaux induits par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
.............................................................................................................................. 132
(iii) Les modèles animaux induits par des pesticides .................................................. 135
Les modèles animaux induits par la roténone ............................................... 136
Les modèles animaux induits par le paraquat associé au Maneb .................. 138
b. Les modèles animaux génétiques ................................................................................. 141
(i) Modèles animaux d’une maladie de Parkinson autosomique dominante. ............ 141
(ii) Modèles animaux d’une maladie de Parkinson autosomique récessive. .............. 143
(iii) Le modèle de la souris « MitoPark » .................................................................... 145
c. Les modèles animaux induits par le lipopolysaccharide .............................................. 146
2. Les modèles cellulaires ............................................................................................ 148
a. Un modèle cellulaire inflammatoire à base de lipopolysaccharide ............................. 148
b. Des modèles cellulaires d’étude de la voie nigro-striée .............................................. 149
c. Le modèle cellulaire « cybrid » .................................................................................... 150
d. Autres modèles cellulaires ........................................................................................... 151
B. La stimulation magnétique transcranienne ........................................................... 152
C. La thérapie cellulaire dans la maladie de Parkinson ............................................ 155
1. Les cellules chromaffines de la glande médullosurrénale ....................................... 156
2. Les cellules du corps carotidien ............................................................................... 157
3. Les neurones dopaminergiques immatures (ou neuroblastes) issus du mésencéphale
ventral ....................................................................................................................... 157
a. Les allogreffes .............................................................................................................. 158
(i) Les essais chez l’animal ....................................................................................... 158