Avancées et recherches REVUE DE PRESSE Biologie des émotions : une floraison d’études

L’Encéphale (2010) 36, 360-365
REVUE DE PRESSE
Chefs de rubrique : D. Gourion
Ph. Gorwood
Avancées et recherches
D. Gourion (1)
Biologie des émotions :
une floraison d’études
récentes dans les troubles
borderlines
(NB : les deux études ci-dessous
sont présentées l’une à la suite de l’autre,
le contexte et la discussion étant com-
munes aux deux).
CONTEXTE
Les troubles borderlines bénéficient
d’un net regain d’intérêt depuis quel-
ques années, et la publication récente
d’une série d’études neurobiologiques
ne peut qu’en témoigner. Les considé-
rations concernant la validitéde cette
entitéclinique semblent aujourd’hui
dépassées et la question de l’intégration
du trouble borderline dans le champs
des troubles du DSM-V (et non plus dans
celui de diagnostic de personnalité
pathologique) est même ouverte, ce qui
aurait pour effet vraisemblable d’aug-
menter les capacités de diagnostic et de
traitement. Si un consensus clinique
général semble s’établir aujourd’hui
autour d’un triple noyau bio-clinique
borderline : 1) dysrégulation émotionnelle ;
2) distorsion cognitive et perceptive ;
3) impulsivité, les mécanismes physio-
pathologiques qui le sous-tendent
demeurent mal connus. Leurs implica-
tions thérapeutiques sont grandes, puis-
que l’on estime que ces troubles tou-
chent 2 à5 % des jeunes femmes et que
le pronostic est assombri par le manque
de traitements codifiés, par l’importance
du risque suicidaire et par la présence
des différentes comorbidités psychiatri-
ques et toxicomaniaques.
Correlation of Glutamate Levels in the Ante-
rior Cingulate Cortex with Self-Reported
Impulsivity in Patients with Borderline Per-
sonality Disorder and Healthy Controls.
Hoerst et al., Arch Gen Psychiatry, 2010.
MÉTHODOLOGIE
L’objectif des auteurs était de mesu-
rer les concentrations locales de neu-
rométabolites dans la région du gyrus
cingulaire antérieur et de rechercher
une corrélation entre le taux de gluta-
mate et la sévéritédes symptômes cli-
niques borderlines. Pour se faire,
30 femmes borderlines non traitées ont
étéappariées à31 femmes contrôles
dans une étude d’imagerie cérébrale
par spectroscopie.
Representative spectra with LCModel fit of the anterior cingulate cortex voxel. Glu
indicates glutamate; tCho, choline-containing compounds; tCr, phosphoc reatine and
creatine; tNAA, N-acetyaspartylglutamate.
Art_387.indd 360Art_387.indd 360 10/20/10 2:46:46 PM10/20/10 2:46:46 PM

Revue de presse 361
RÉSULTATS
Des concentrations significative-
ment élevées de glutamate furent obser-
vées dans le gyrus cingulaire antérieur
des patientes borderlines comparées
aux femmes contrôles. Il existait par
ailleurs une corrélation positive et signi-
ficative entre la concentration de gluta-
mate et le score d’impulsivité à l’échelle
de Barratt ainsi qu’avec différents sco-
res de sévéritéaux échelles de mesure
des symptômes borderlines.
Dysregulation of régional endogenous
opioid fonction in borderline personnalité
disorder. Prossin et al., Am J Psych, 2010.
MÉTHODOLOGIE
Dans cette autre étude très récente,
les auteurs ont utiliséune technique
d’imagerie cérébrale en PET avec un
marqueur radioactif spécifique des
récepteurs mu-opioïdes afin d’observer
directement la saturation de ce récep-
teur in-vivo. 18 femmes borderline ont
étécomparées à14 femmes contrôles.
Dans ce type d’étude de binding, une
forte fixation du marqueur radioactif en
regard d’une région cérébrale révèle
une activitéde neurotransmission faible
dans cette région (autrement dit moins
il y a de neurotransmetteur endogène,
plus il y a de place pour le radioligand,
plus l’image est intense). L’hypothèse
des auteurs était qu’en condition neutre,
les sujets borderline auraient une forte
fixation du marqueur dans les régions
cérébrales impliquées dans la régula-
tion des émotions, témoignant d’un
tonus opioïde endogène faible àl’état
basal. Par contre, en condition d’induc-
tion d’émotions négatives, les auteurs
prévoyaient que les femmes borderline
présenteraient au contraire, une très
forte réactivitédu système opioide.
RÉSULTATS
Les résultats confirmaient l’hypo-
thèse des auteurs : en situation de
repos, les borderline présentaient une
hyperfixation de (11C) carfentanil dans
l’amygdale, dans le cortex orbito-fron-
tal et dans le gyrus cingulaire antérieur,
tandis que lors de l’induction d’émo-
tions tristes, le pattern inverse s’obser-
vait.
Cette étude réaliséein vivo suggère
donc que les patients borderline pour-
raient présenter une dysrégulation du
système opioïde endogène potentielle-
ment implique dans un certain nombre
de caractéristiques cliniques fonda-
mentales du trouble.
Greater Regional μ -Opioid BPHD
in Patients with Borderline Personality
Disorder Relative to Healthy Comparison
Subjects.
COMMENTAIRE
L’une des caractéristiques les plus fon-
damentales des troubles borderline est
représentée par l’incapacité à réguler
correctement la réponse émotionnelle.
L’hypothèse neurobiologie la plus vrai-
semblable est qu’il existe une dyscon-
nection du circuit reliant les structures
limbiques au cortex préfrontal. En effet,
différentes études ont déjàmontréque
les sujets borderlines présentent un fai-
ble niveau de contrôle préfrontal sur les
régions limbiques impliquées dans la
régulation émotionnelle. Ce réseau fron-
tolimbique comprendrait principale-
ment le gyrus cingulaire antérieur
(GCA), le cortex préfrontal dorsolatéral
Examples of Recurring Interstitial Copy Number Variations (CNVs) in Schizophrenia
Recurring CNV and Lenth
(referencesa)
Putative
Candidate
Gene(s)
Estimated
Rate of De
Novo CNVs
Estimated
Prevalence in
Schizophrenia
Estimated Penetrance of Selected Phenotypes
Schizophrenia Autism Any
Phenotype
22q11.2 deletion, usually
1.5-3.0 Mb (13, 38, 39)
25-45 genes,
including PRODH,
DGCR2, DGCRB,
COMT, GNB1L,
PIK4CA
> 90 % ~ 0,9 % 20 %-25 % Unknown ~ 100 %
1q21.1 deletion, 860 kb to
2.8 Mb, usually 1.35 Mb
(14, 16, 17, 26, 33, 40)
8-24 genes < 40 %
Unknown (rare ;
estimated to be
0.2 %-0.3 %)
Unknown Reduced Unknown
15q13.2-q13.3 deletion,
500 kb to 3.8 Mb, usually
1.5 Mb (16, 17, 41, 42)
> 7 genes,
including CHRNA 7 < 40 %
Unknown (rare ;
estimated to be
0.2 %-0.3 %)
Unknown Unknown Unknown
2p16.3 deletion, 25-375 kb
(14, 17, 25, 26, 43-45) NRXN1 gene Unknown Unknown (rate) Unknown Reduced High
7q35-q36.1 deletion, 220 kb
to 1.5 Mb (17, 25, 26, 46) CNTNAP2 gene Unknown Unknown (rate) Unknown ~ 70 % Unknown
Art_387.indd 361Art_387.indd 361 10/20/10 2:46:49 PM10/20/10 2:46:49 PM

362 D. Gourion
et orbitofrontal, l’hippocampe et l’amyg-
dale. Parmi ces régions, le gyrus cingu-
laire antérieur tient une place stratégi-
que fondamentale puisque l’une des
fonctions essentielles de cette structure
cérébrale est de réguler le niveau
d’impulsivitéet d’attribuer une valence
affective àun événement donné. Par
ailleurs, les données d’imagerie récen-
tes dans les troubles borderline impli-
quent notamment des réductions volu-
métriques dans l’hippocampe et
l’amygdale.
Les résultats de ces deux études peu-
vent être mis en perspective avec le
modèle de Linehan qui suggère que les
patients borderline ont : 1) un seuil de
dysrégulation émotionnelle très bas ; 2)
accompagnéd’une hyperactivation
émotionnelle brutale et intense ; 3) et
suivi d’un maintien prolongépuis d’une
diminution très lente du niveau d’exci-
tation émotionnelle. Dans ce modèle
d’hyperréactivité émotionnelle, la
courbe de la réponse est qualitative-
ment normale, mais quantitativement
trop intense et trop prolongée. Le point
d’entrée de ce modèle correspondrait
àun trouble de la « salience » affective,
ce qui signifie que les patients n’attri-
bueraient pas la bonne « valence »
affective face àun événement ou un sti-
mulus donné. Cette hyperactivation
émotionnelle entraînerait un comporte-
ment inadaptédans la mesure où elle
bloquerait l’utilisation de ressources
cognitives nécessaires àla gestion de
situations sociales complexes et àla
bonne flexibilitérelationnelle. L’inten-
sitéde la décharge émotionnelle serait
également responsable d’un phéno-
mène d’encodage mnésique massif, et
constituerait donc un facteur d’auto-
entretien du schème psychopatholo-
gique.
Dans la seconde étude, le modèle neu-
robiologique du trouble borderline
basésur le système opioïde endogène
s’avère original et pertinent àplusieurs
titres. D’une part, ce système pourrait
être impliquédans la régulation émo-
tionnelle des sujets borderlines car les
opioïdes endogènes sont en première
ligne en ce qui concerne la régulation
de la réponse physiologique et émo-
tionnelle face au stress et àla douleur.
D’autre part, dans les modèles ani-
maux, les réductions du tonus opioïde
endogène sont associées àdes déficits
des comportements d’attachement
précoce et àde l’anxiétéet des résul-
tats préliminaires suggèrent qu’il en est
de même chez l’homme. Par ailleurs,
outre la fréquence des addictions aux
drogues opiacées, un argument décisif
en faveur de l’implication du système
opioïde chez ces patients est que leur
seuil de sensibilité à la douleur est plus
élevéque chez les sujets sains. Cer-
tains auteurs suggèrent même que les
auto-mutilations réalisées par les
patients borderline sont, dans une
perspective neurobiologique, une ten-
tative d’auto-médication visant àdimi-
nuer la souffrance psychique en stimu-
lant artificiellement le relargage massif
d’opioïdes endogènes. Enfin, ce sys-
tème biologique est également associé
àune dimension d’impulsivitétrait éle-
vée chez l’homme. Ces données sug-
gèrent qu’àcôtédu modèle mono-ami-
nergique/glutamatergique classique,
la voie opioide endogène pourrait être
la cible de nouvelles stratégies théra-
peutiques (antagonistes complets ?
agonistes-antagonistes partiels ?)
Génétique de la schizophrénie :
état des lieux
Copy Number Variations in Schizophrenia :
Critical Review and New Perspectives on
Concepts of Genetics ad Disease.
Bassett et al., Am J Psychiatry ; 2010.
CONTEXTE
Après 20 ans d’efforts intensifs dans
le domaine de la génétique de la schi-
zophrénie, quel est l’état des lieux ? Les
résultats sont-ils àla hauteur des
attentes ? Quelles méthodologies utilise-
rons-nous demain pour identifier les mar-
queurs des patients schizophrènes ?
RÉSULTATS
Les auteurs ont passéen revue les
études de génétiques moléculaire utili-
sant les technologies de dernière géné-
ration (genome-wide CNVs) publiées
récemment. Ils ont identifiés 6 études.
Parmi les régions de vulnérabilitéparti-
culières du génome, trois régions chro-
mosomiques semblaient se distinguer :
22q11, 1q21 et 15q13.
La région 22q11 est d’un intérêt tout
particulier, dans la mesure où elle semble
anormale chez près de 2 % des schizo-
Neuropsychiatric Phenotypes Associated With Copy Number Variations (CNVs)a
Art_387.indd 362Art_387.indd 362 10/20/10 2:46:51 PM10/20/10 2:46:51 PM

Revue de presse 363
phrènes. Par ailleurs, il existe un syndrome
génétique bien connu des pédiatres, le
syndrome vélo-cardio-facial qui corres-
pond àune microdéletion de la région
22q11 et qui entraîne, comme son nom
l’indique, une dysmorphie faciale, une
fente palatine et plus rarement des ano-
malies cardiaques et rénales. Cette ano-
malie chromosomique est la deuxième en
fréquence après la trisomie 21. Dans près
de 30 % des cas, les jeunes adultes qui
en souffrent présentent, outre une effi-
cience intellectuelle limite, un syndrome
schizophrénique plus ou moins patent.
COMMENTAIRE
Les variations structurelles de l’ADN (tel-
les que les CNVs pour « copy number
variations » et que les SNPs « single
nucleotide polymorphisms ») jouent un
rôle dans la contribution au risque pour
toutes les maladies dites multifactorielles
complexes. La schizophrénie est l’une de
ces maladies pour lesquelles on sait que
différents facteurs génétiques interagis-
sent avec différents facteurs environne-
mentaux pour déterminer un niveau de
vulnérabilitéindividuelle. Les facteurs
environnementaux sont mieux connus
grâce aux études épidémiologiques (p ex
le rôle du cannabis). L’identification de
facteurs génétiques semble nettement
plus complexe. Les principales raisons
sont : 1) l’étiquette schizophrénie recou-
vre un certain nombre de profils cliniques
hétérogènes qui relèvent peut-être de
causes totalement différentes ; 2) il n’y a
pas seulement un, deux, ou même trois
gènes impliqués dans la schizophrénie,
mais vraisemblablement plusieurs dizai-
nes, voire plusieurs centaines (comme
c’est p. ex. le cas pour les retards men-
taux ou les épilepsies de causes
génétiques) ; 3) la caractérisation du
génome demeure dépendante des tech-
niques et des stratégies utilisées (on peut
aussi bien cibler un gène « candidat »ou
décider de séquencer le génome entier,
les coûts et les délais de réalisation
n’étant pas vraiment les mêmes…) ; 4)
des facteurs environnementaux sont sus-
ceptibles d’interagir avec le génome, via
des processus complexes de méthyla-
tion de l’ADN et l’on ignore encore un cer-
tain nombre de mécanismes d’organisa-
tion fonctionnelle du génome.
Clinique et thérapeutique
Ph. Gorwood (1)
À quelle vitesse doit-on arrêter
les antidépresseurs ?
Illness Risk Following Rapid Versus Gradual
Discontinuation of Antidepressants.
Am J Psychiatry ; 2010 ; 167 : 934–941.
Baldessarini RJ, Tondo L, Ghiani C, Lepri B
CONTEXTE
La nécessité d’organiser très pro-
gressivement l’arrêt des thymorégula-
teurs, et au moins le lithium, est claire-
ment démontrée. On sait ainsi que l’arrêt
relativement brutal (par exemple quand
cela est fait accidentellement ou sur la
décision du patient seul) amène non seu-
lement à un risque accru de rechute, mais
aussi à une accélération des épisodes.
Mais qu’en est-il des antidépresseurs ?
Par prudence, les psychiatres interrom-
pent souvent les traitements donnés au
long cours de manière progressive… mais
nous manquons clairement de données
ou de recommandations claires.
MÉTHODE
Les auteurs ont ici analysé
400 patients ne requérant plus d’antidé-
presseur (rémission complète depuis au
moins un mois) selon l’avis du patient ou
du prescripteur, pour un épisode dépres-
sif chez des unipolaires comme bipolai-
res, ou un trouble panique, traitement
qu’ils avaient en moyenne depuis 8 mois.
L’antidépresseur est arrêté rapidement
(sur une semaine au maximum) versus
graduellement (en plus de deux semai-
nes). L’intérêt majeur de cette étude est
que le suivi s’organise sur 3 ans, permet-
tant de vérifier les conséquences immé-
diates mais aussi différées de cette
modalité d’interruption.
RÉSULTATS
La latence avant la première rechute
était 2,5 fois plus courte pour les patients
ayant eu une interruption rapide de leur
traitement. Dans le même registre, pour
les patients ayant eu une interruption
rapide, leur période d’euthymie suivante
a été réduite au trois-quart par rapport
aux périodes euthymiques habituelles
(précédant cette étude).
Ces effets apparents de l’interruption
rapide du traitement comme facteur de
précipitation de la rechute semble
majeurs pour les demi-vies courtes ou
moyennes et pour les pathologies plutôt
bipolaires (I supérieur à II, et bipolaires II
supérieurs aux unipolaires).
De manière tout aussi intéressante,
n’ont pas été impliquées la famille d’antidé-
presseurs (IRS versus tricycliques), la fré-
quence élevée des récurrences, la durée du
trouble de l’humeur, l’utilisation d’autres trai-
tements de manière concomitante, la dose
ou la durée du traitement antidépresseur.
CONCLUSIONS
Pas d’arrêt des antidépresseurs en
moins de 15 jours, que votre patient soit
paniqueur, unipolaire ou bipolaire !
COMMENTAIRE
Rien de très nouveau pourrait-on dire ; on
a cliniquement l’intuition qu’un arrêt pro-
gressif est plus adapté. Néanmoins, on a
tendance à être d’autant plus progressif
Art_387.indd 363Art_387.indd 363 10/20/10 2:46:53 PM10/20/10 2:46:53 PM

364 P. Gorwood
que la pathologie est ancienne, sévère et
peu répondeuse… et c’est une erreur.
Finalement, seul le potentiel de récur-
rence du trouble (donc plutôt les bipolai-
res) est réellement prédictif, le reste (dont
la demi-vie des traitements) ne fait que
refléter l’aspect brutal ou non de l’inter-
ruption. Qui va piano va sano…
SAMe : UN AMI QUI VOUS VEUT
DU BIEN (DANS LA
DÉPRESSION RÉSISTANTE…)
S-Adenosyl Methionine (SAMe) Augmenta-
tion of Serotonin Reuptake Inhibitors for
Antidepressant Nonresponders With Major
Depressive Disorder : A Double-Blind, Ran-
domized Clinical Trial.
Am J Psychiatry 2010 ; 167 : 942–948
Papakostas G, Mischoulon D, Shyu I, Alpert
J, Fava M.
CONTEXTE
La mode est aux médicaments
« écologiques », rajouts alimentaires et
autres « alicaments ». Le millepertuis a
ainsi l’indication dépression en Allemagne.
Le S-adenosyl methionine (SAMe) est
une molécule naturelle que l’on retrouve
dans tout le corps dont le cerveau, impli-
quée de manière centrale dans les réac-
tions de transfert de méthyle, et qui est
nécessaire à la synthèse des messagers
neuronaux et des membranes cellulaires.
Cette molécule a déjà été testée chez le
patient déprimé, avec des résultats sou-
vent positifs. Par contre, son utilisation en
association (add-on) dans la dépression
résistante n’a pas encore été essayée,
alors que les stratégies actuellement vali-
dées dans cette indication sont bien
insuffisantes.
MÉTHODE
70 patients résistants à un inhibiteur
de la recapture de la sérotonine ont été
inclus pour 6 semaines, et à la moitié de
cet échantillon (de manière randomisée)
on rajoute 800 mg (en deux fois par jour)
de SAMe, avec la possibilité de doubler
cette dose à la fin de la deuxième
semaine en cas de réponse incomplète
et de bonne tolérance. La résistance
devait être démontrée rétrospectivement
pour 1 à 4 antidépresseurs différents
(pour le même épisode), avec une poso-
logie minimale égale ou supérieure aux
doses-Vidal. L’amélioration s’est évaluée
sur le score de la Hamilton à 17 items.
RÉSULTATS
Les taux de réponse thérapeutique
(36 % ont une baisse de 50 % de leur
score initial) et de rémission (26 % ont un
score résiduel inférieur à 7) sont en gros
deux fois plus élevés chez les sujets trai-
tés par SAMe que ceux traités par pla-
cebo (respectivement 18 % et 12 %).
Pour avoir une idée plus précise du béné-
fice apporté par ce produit, les auteurs
donnent l’index intéressant qu’est le
Number To Treat (nombre de patients
devant être traités pour qu’une différence
effective soit observée). Ce nombre est de
6 pour la réponse et 7 pour la rémission,
montrant bien qu’il ne s’agit pas d’une dif-
férence faible. Par ailleurs, le traitement
est bien toléré (c’est le minimum attendu
pour un produit naturel…), avec le même
nombre de sorties d’essai par rapport au
placebo (autour de 5 % d’effets indésira-
bles pour SAMe comme pour le placebo).
CONCLUSIONS
Le SAMe, rajouté au traitement
actuel, chez des patients déprimés résis-
tants, favorise réponse thérapeutique et
rémission.
COMMENTAIRE
Parmi les nombreuses stratégies propo-
sées dans la dépression résistante, peu
ont analysé des produits naturels. Le
résultat est ici assez marqué, sur un
échantillon pourtant assez modeste.
Change in HAM-D Scores During
Treatment Among Antidepressant
Nonresponders Randomly Assigned to S-
Adenosyl Methionine (SAMe) or Placeboa
Survival Analysis of Time to a First Recurrence of an Episode of Major Depression
or Panic Within 1 Year Following Rapid or Gradual Discontinuation
of Long-Term Antidepressant Treatmenta
Art_387.indd 364Art_387.indd 364 10/20/10 2:46:55 PM10/20/10 2:46:55 PM