L’acétate d’abiratérone : une nouvelle hormonothérapie effi cace

158 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 3 - mars 2012
MISE AU POINT
L’acétate d’abiratérone :
une nouvelle
hormonothérapie effi cace
dans les cancers de la prostate
métastatiques résistants
à la castration et prétraités
par docétaxel ?
Abiraterone acetate.
A new efficient hormone therapy in docetaxel-pretreated
castration-resistant metastatic prostate cancer?
P. Beuzeboc*, M. Zerbib**
* Département d’oncologie médi-
cale, Institut Curie, Paris.
** Service d’urologie, hôpital Cochin,
Paris.
L
es traitements entraînant une déplétion ou un
blocage des androgènes constituent depuis
70 ans le standard des traitements médicaux
du cancer de la prostate avancé, mais, inéluctable-
ment, survient une résistance à la castration.
Dans cette situation, l’augmentation du PSA indique
que la signalisation dépendant du récepteur reste
activée. Sur le plan fondamental, il a été montré que
la cellule tumorale s’adaptait à la privation hormonale
périphérique en régulant positivement la biosynthèse
intratumorale des enzymes de la stéroïdogenèse, ce
qui conduit à une augmentation de la concentration
des androgènes intratumoraux, susceptible d’être
supérieure aux taux circulants (fi gure 1).
Les autres altérations de cet axe de signalisation
concernent les surexpressions et les mutations du
récepteur des androgènes (RA).
L’acétate d’abiratérone, qui bloque le CYP17 (cyto-
chrome P450 c17) de façon irréversible (1), est un
inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes
testiculaires, surrénaliens mais également intra-
tumoraux.
De la recherche fondamentale
au développement clinique
Il a fallu plus d’une quinzaine d’années pour confi rmer
l’intérêt thérapeutique du blocage du CYP17, qui
catalyse 2 réactions importantes impliquant la
17 α-hydroxylase et la C17-20-lyase (fi gure 2).
L’acétate d’abiratérone a été développé initialement
en Angleterre à l’Institute of Cancer Research (3). Les
premières études d’escalade de doses pour entraîner
une suppression maximale de la synthèse de testos-
térone chez les patients castrés et non castrés
atteints de cancer de la prostate ont permis de
montrer qu’une administration répétée de 800 mg/j
pendant 12 jours à des patients aux fonctions gona-
diques intactes permettait de baisser la testostéro-
némie au taux de castration. Néanmoins, ce niveau
de suppression androgénique n’est pas maintenu, à
cause d’une hypersecrétion compensatrice d’hor-
mone lutéinisante (LH) [4].
L’acétate d’abiratérone n’entraîne pas d’insuffi-
sance surrénalienne. La synthèse de corticosté-

Figure 2. L’acétate d’abiratérone inhibe le CYP17, qui catalyse 2 réactions importantes impliquant la 17 α-hydroxylase
et la C17-20-lyase (2).
L’abiratérone inhibe la synthèse des androgènes
ACTH
Prégnénolone
CYP450c17
17α-hydroxylase
CYP450c17
c17,20-lyase
17OH-prégnénolone 11-désoxycortisol
Désoxycorticostérone
Cortisol
Corticostérone Aldostérone
Hypokaliémie
Hypertension
Surcharge hydrique
Suppression
de rénine
DHEA Androsténédione
Estradiol
Testostérone
× 3 ➙< 2 ng/dl
< 1 ng/dl
< 8 pg/dl
× 2 ➙
× 5
× 2 ➙
× 10 ➙
× 2
× 40 ➙× 1,5
Rétrocontrôle négatif
ACTH : adrénocorticotrophine ; DHEA : déhydroépiandrostérone.
Figure 1. Le maintien des
androgènes intratumo-
raux dans les cancers de la
prostate : un mécanisme de
croissance dans les formes
hormono résistantes.
Contrôle non castré (%)
0
50
25
Sérum Tumeur prostatiqueTissu prostatique
Augmentation des androgènes intracellulaires
Testostérone
Dihydrotestostérone (DHT)
100
75
Cancer métastatique
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 3 - mars 2012 | 159
Résumé
L’acétate d’abiratérone, en bloquant le CYP17 de façon irréversible, est un inhibiteur sélectif de la synthèse
des androgènes. Il vient d’être agréé en 2011 dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la
castration préalablement traités par 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (dont 1 avec docétaxel), l’étude de
phaseIII COU-AA-301 ayant montré une amélioration significative de la survie globale de 4,6mois. Il apparaît
comme un progrès majeur dans cette situation, avec un rapport bénéfice/risque très favorable. Les résultats
de l’étude de phaseIII évaluant son utilisation avant un traitement par docétaxel sont attendus en2012.
Mots-clés
Cancer delaprostate
métastatique résistant
àlacastration
Acétate d’abiratérone
Docétaxel
Summary
Abiraterone acetate (AA) is a
selective inhibitor of androgen
synthesis by blocking the
enzyme CYP17A1.
It significantly prolonged
overall survival in the phaseIII
trial COU-AA-301 and has
been approved in metastatic
castration-resistant prostate
cancer previously treated
with a docetaxel-containing
chemotherapy. It appears as a
major progress in this setting
with a very favorable benefi t/
risk balance. The results of the
phase III trial COU-AA-302
evaluating it use before
docetaxel are pending.
Keywords
Castration-resistant
metastatic prostate cancer
Abiraterone acetate
Docetaxel
rone, un corticostéroïde plus faible que le cortisol,
est préservée. Il en résulte une élévation de l’ACTH
avec un syndrome d’hypersécrétion de minéralo-
corticoïdes caractérisé par une rétention hydrosodée,
une hypokaliémie et une hypertension. L’utili-
sation d’une corticothérapie ou d’antagonistes des
minéralo corticoïdes supprime cette élévation de
l’ACTH et les signes d’hyperaldostéronisme.
Au vu de l’implication des androgènes dans le
développement et la progression du cancer de la
prostate, l’équipe du Royal Marsden (5) et d’autres
équipes (6) ont vite compris l’intérêt clinique
potentiel de l’abiratérone dans le traitement du
cancer de la prostate, et des essais de phase I/II
ont été mis en place sous l’égide de Cougar
Biotechnology (7).

160 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 3 - mars 2012
L’acétate d’abiratérone : unenouvelle hormonothérapie effi cace dans les cancers
dela prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités pardocétaxel ?
MISE AU POINT
Évolution des concepts
fondamentaux
concernant la résistance
à l’hormonothérapie
Parallèlement, les concepts fondamentaux
concernant la résistance à l’hormonothérapie
évoluaient (8), insistant sur le fait que la proliféra-
tion tumorale restait dépendante de la signalisation
par le RA.
Les cellules du cancer de la prostate développent
une résistance à la castration par l’acquisition de
modifi cations biologiques incluant une surexpression
du RA et des enzymes impliquées dans la synthèse
des androgènes (9) :
➤ l’émergence de phénotypes hypersensibles par
amplifi cation, surexpression ou modulation du RA
par d’autres voies de signalisation rend ces cellules
très sensibles à des taux très bas d’androgènes
exogènes. De plus, les antiandrogènes classiques
ont des effets agonistes en cas de surexpression ou
de mutation du RA ;
➤ en cas de cancer de la prostate métastatique,
il est aussi possible de voir maintenus chez des
patients castrés des taux d’androgènes intratumo-
raux susceptibles d’activer les gènes cibles du RA
(comme le prouve l’augmentation du PSA). Cette
stéroïdogenèse intracrine, à partir des androgènes
surrénaliens mais aussi du cholestérol, permet de
contourner les niveaux faibles d’androgènes circu-
lants. R.B. Montgomery et al. ont montré que les
niveaux de testostérone et les transcripts d’enzymes
de la stéroïdogenèse étaient plus élevés dans les
métastases de patients castrés que dans les cancers
de la prostate primaires de patients non castrés (10).
Premiers résultats
Les résultats cliniques observés dès les essais
précoces avec l’acétate d’abiratérone ont très vite
confirmé les espoirs suscités par cette nouvelle
approche thérapeutique (11, 12).
Études de phase I
La première étude de phase I ayant inclus
21 patients résistants à de multiples hormono-
thérapies, chimio-naïfs, a permis de défi nir la dose
de 1 000 mg/j pour les essais thérapeutiques (2).
Les principales toxicités, liées à un hyperaldostéro-
nisme, ont été contrôlées par l’éplérénone, un anta-
goniste de certains récepteurs minéralocorticoïdes
(la spironolactone ne doit pas être utilisée, parce
qu’elle peut activer le RA). Des baisses du PSA de
30 %, 50 % et 90 % ont été observées dans 66 %,
57 % et 29 % des cas, respectivement, pour une
durée allant de 69 à 578 jours, mais également des
améliorations cliniques (notamment des douleurs)
et biologiques (PAL, LDH) et des réponses RECIST.
Dans la deuxième étude de phase I, les patients
pouvaient avoir reçu préalablement du kétoconazole
(inhibiteur faible du CYP17) [13]. Il n’a pas été non
plus observé de toxicité limitante. Une baisse du
PSA de plus de 50 % a été observée chez 47 % des
patients traités préalablement par kétoconazole et
chez 64 % des patients n’en ayant pas reçu.
Études de phase II
Deux études de phase II ont été réalisées pour
évaluer l’efficacité après un traitement par docé-
taxel.
Dans l’étude anglaise, rapportée par A.H. Reid
et al. (14), 47 patients ont été traités par 1 000 mg/j
d’acétate d’abiratérone. Des baisses de PSA de plus
de 30 %, 50 % et 90 % ont été observées respec-
tivement chez 68 %, 51 % et 15 % des patients.
Le temps moyen avant progression biologique était
de 169 jours (IC95 : 113-281). Onze des 27 patients
(41 %) qui avaient plus 5 cellules tumorales
circulantes (CTC) ont présenté une baisse de ces
dernières.
Dans la seconde étude (15), 58 patients ont aussi
été traités par 1 000 mg/j associés à 5 mg × 2/j de
prednisone (47 % avaient reçu du kétoconazole).
Une baisse du PSA de plus de 50 % a été confi rmée
chez 36 % des patients (26 % pour ceux traités par
kétoconazole et 45 % pour les autres). Le temps
médian avant progression biologique était de
169 jours (IC
95
: 82-200). Des baisses du nombre
de CTC ont aussi été constatées dans 34 % des cas
(10 cas sur 29).
Ces études de phase II (16) ont permis de mettre en
exergue 3 points importants :
➤ l’efficacité après traitement par kétoconazole
confirme qu’il existe un effet sur la synthèse intra-
crine d’androgènes au niveau des cellules tumo-
rales ;
➤ l’addition de prednisone réduit l’incidence des
toxicités liées aux effets minéralocorticoïdes et

Figure 3. Schéma de l’étude de phase III après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie.
Groupe A
Acétate d’abiratérone 1 000 mg/j
Prednisone 5 mg × 2/j
R
Groupe B
Placebo 4 comprimés/j
Prednisone 5 mg × 2/j
Patients avec un cancer de la
prostate métastatique hormono-
résistant en échec à 1 ou 2 lignes
de chimiothérapie (dont au moins
1 avec docétaxel) [n = 1 158]
Figure 4. Résultats défi nitifs de survie globale de l’étude de phase III COU-AA1.
Survie (%)
0
60
40
20 Acétate d’abiratérone
Placebo
Médiane : 11,2 mois ;
IC95 : 10,4-13,1
HR = 0,74 ; IC95 : 0,64-0,86 ; p < 0,0001
Médiane : 15,8 mois ;
IC95 : 14,8-17,0
0
Durée de suivi médiane : 20,2 mois
Durée de traitement médiane : 8 mois avec l’acétate d’abiratérone versus 4 mois avec le placebo
797
398
Acétate
d’abiratérone
Placebo
12
473
183
Mois
24
15
6
6
657
306
18
273
100
30
0
0
100
80
Figure 5. Étude COU-AA1 : effet durable de l’amélioration symptomatique sur les
douleurs (18).
Patients n’ayant pas encore de palliation
des douleurs (%)
0
60
40
20 Acétate d’abiratérone
Placebo
Médiane : 10,25 mois
Médiane : 5,55 mois
p = 0,0010 (log-rank)
0
Mois
939 12
Selon le Brief Pain Inventory (BPI) worst-pain item.
100
80
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 3 - mars 2012 | 161
MISE AU POINT
augmente l’effi cacité (chez les patients en progres-
sion, l’ajout d’une corticothérapie entraîne des
réponses) ;
➤ elles ont permis de fi xer le schéma utilisé pour
les études de phase III à 1 000 mg/j (4 comprimés
en une seule prise à distance du repas) associés à
5 mg × 2/j de prednisone.
Études de phase III
Les résultats de la première étude randomisée (2:1)
de phase III (COU-AA-301), comparant acétate
d’abiratérone (n = 797) et placebo (n = 398) après
une chimiothérapie – 1 ou 2 lignes dont 1 à base de
docétaxel – ont été publiés dans le New England
Journal of Medicine (fi gure 3) [17].
Un avantage signifi catif (HR = 0,65 ; IC95 : 0,54-0,77 ;
p < 0,0001) a été observé en termes de survie globale :
14,8 mois (IC
95
: 14,1-15,4) versus 10,9 mois (IC
95
:
10,2-12,0). La durée médiane de traitement a été de
8 mois dans le bras abiratérone et de 4 mois dans le
bras contrôle. L’analyse par sous-groupes a montré
que le bénéfi ce concernait tous les sous-groupes.
Tous les critères de jugement secondaires de l’étude
étaient signifi cativement améliorés, que ce soit :
➤ le temps jusqu’à progression, de 10,2 mois versus
6,6 mois (HR = 0,58 ; IC95 : 0,46-0,73 ; p < 0,0001) ;
➤ la survie sans progression, de 5,6 mois versus
3,6 mois (HR = 0,67 ; IC95 : 0,59-0,78 ; p < 0,0001) ;
➤ le taux de réponse biologique (PSA), de 29 %
versus 6 % (p < 0,001).
La tolérance a été acceptable, avec de rares toxi-
cités de grade 3 ou 4 : rétention hydrique (2,3 %),
hypokaliémie (3,8 %), anomalies de la fraction
ventriculaire gauche (3,5 %), hypertension (1,3 %),
désordres cardiaques (4,1 %). Ces résultats étaient
assez comparables à ceux du bras placebo, de même
que l’incidence des effets indésirables conduisant
à des modifi cations de doses ou à l’interruption de
traitement.
Les données défi nitives de survie de l’étude COU-AA1
(Fizazi K, ESMO 2011), avec un suivi de 20,2 mois,
à partir de l’analyse de 775 événements en inten-
tion de traiter avant tout crossover, ont montré un
bénéfi ce de 4,6 mois (fi gure 4).
La médiane de survie était de 17,1 mois dans le
bras abiratérone lorsque l’acétate d’abiratérone
était utilisé après 1 ligne de chimiothérapie, et de
10,4 mois après 2 lignes. L’amélioration sympto-
matique apparaît durable (fi gure 5).

162 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 3 - mars 2012
L’acétate d’abiratérone : unenouvelle hormonothérapie effi cace dans les cancers
dela prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités pardocétaxel ?
MISE AU POINT
Évaluation de l’intérêt
des cellules tumorales
circulantes
dans l’étude COU-AA-301
L’intérêt des CTC, tant sur le plan pronostique que
comme biomarqueurs de la réponse thérapeutique, a
été évalué dans l’étude d’enregistrement de phase III
COU-AA-301 (19). La technique utilisée, CellSearch®
(Veridex), était la seule analytiquement valide et
agréée par la FDA. Dans les études de phase II sur
l’abiratérone, il avait été retrouvé un taux élevé de
conversion des CTC (20).
Dans cette étude, l’acétate d’abiratérone améliore la
survie globale de tous les patients, que leur compte
initial de CTC soit favorable ou non :
➤ 22,1 mois versus 19,7 mois quand les CTC initiales
sont inférieures à 5 ;
➤ 10,9 mois versus 8,2 mois quand les CTC initiales
sont supérieures ou égales à 5.
La conversion des CTC est également un facteur
pronostique fort (p < 0,0001) [tableau].
Discordance entre réponse
biologique et fl are-up
scintigraphique à 3 mois
dans une étude de phase II
Il y a une discordance entre réponse biologique et
fl are-up scintigraphique à 3 mois dans l’étude de
phase II menée par C.J. Ryan et al. avec l’acétate
d’abiratérone (21). Un phénomène de fl are-up scinti-
graphique a été constaté chez 48 % des patients
évaluables (11 patients sur 23) ou 33 % des patients
inclus dans l’essai (11 patients sur 33). Il n’y a pas eu
de modifi cations des PAL chez les patients présentant
ce fl are-up. Il est primordial de prendre cette donnée
en compte en pratique afi n de ne pas interrompre
prématurément un traitement effi cace.
L’autorisation temporaire
d’utilisation de l’acétate
d’abiratérone
Avant d’obtenir son AMM en septembre 2011, l’acé-
tate d’abiratérone était déjà disponible en France,
du fait d’une ATU ayant concerné pour plus de
1 700 patients.
Une étude ambispective (étude rétrospective se
poursuivant en une étude prospective) portant sur
une série de 408 patients français traités dans le
cadre de l’ATU dans 19 centres a confi rmé dans la
vraie vie sa bonne tolérance et son effi cacité (22).
En analyse multivariée, le nombre de lignes de
chimiothérapie (1 versus plusieurs) et le score de
Gleason (6-7 versus 8-10) étaient des facteurs
prédictifs statistiquement signifi catifs de progression
précoce, mais pas la durée d’hormonothérapie anté-
rieure. Ces résultats, encore préliminaires, qui néces-
sitent confi rmation, sont à prendre avec prudence…
Conclusion
L’acétate d’abiratérone marque un tournant dans
la prise en charge des cancers de la prostate résis-
tants à la castration après docétaxel, avec un rapport
bénéfi ce/risque très favorable. Il faudra attendre les
données de la deuxième étude de phase III, portant
sur des patients métastatiques résistants à la castra-
tion et chimio-naïfs, dont le recrutement est clos
(1 170 patients) pour envisager une utilisation à un
stade plus précoce. ■
Tableau. Étude COU-AA1 : le taux de conversion d’un compte de CTC défavorable (≥ 5) à favorable (< 5) est signifi cativement plus élevé dans le bras abiratérone.
Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12
Nombre de patients avec, au bilan
initial, un nombre de CTC ≥ 5
etune valeur de suivi
422 374 330
Statut conversion Acétate
d’abiratérone
(n = 272)
Placebo
(n = 150)
Acétate
d’abiratérone
(n = 245)
Placebo
(n = 129)
Acétate
d’abiratérone
(n = 217)
Placebo
(n = 113)
Conversion 42 %
(n = 113)
14 %
(n = 21)
50 %
(n = 123)
17 %
(n = 22)
48 %
(n = 105)
17 %
(n = 19)
p< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001