L’Encéphale (2011) 37, 4-9 REVUE DE PRESSE Chefs de rubrique : D. Gourion Ph. Gorwood Avancées et recherches D. Gourion (1) Les mères anxieuses font-elles des bébés difficiles ? Serotonin Transporter Polymorphism Moderates Effects of Prenatal Maternal Anxiety on Infant Negative Emotionality. Pluess et al., biological psychiatry (epub). BACKGROUND Il a été largement montré dans la littérature que l’environnement intra-utérin et les expériences précoces que le fœtus peut y vivre affectent le développement ultérieur du jeune enfant. On a pu constater que durant cette période prénatale, le bébé était en mesure d’ajuster son phénotype, en particulier sa réactivité au stress et son métabolisme en fonction des signaux hormonaux et nutritionnels transmis à travers le placenta. Ces indices biologiques sont pour lui une forme d’information indirecte sur le monde extérieur auquel il devra immédiatement s’adapter à la naissance. Dans le cadre de cette hypothèse de « pré-programmation » prénatale du fœtus, on suppose l’existence d’un ajustement du tempérament précoce du bébé au niveau d’anxiété maternelle durant la grossesse. Ainsi des études ont montré qu’un haut niveau d’anxiété maternelle durant la (1) CH Sainte-Anne, Paris. grossesse prédit : 1) une haute réactivité émotionnelle du nourrisson de 2 mois ; 2) une haute réactivité comportementale à 4 mois ; 3) un tempérament infantile plus « difficile » à 6 mois. À noter, ces résultats étaient ajustés sur le niveau d’anxiété maternelle post-natale, ce qui signifie que ce n’était pas le comportement maternel en présence de son bébé qui prédisait ces différentes variables. Reste à déterminer si cette association entre anxiété maternelle prénatale et tempérament infantile est liée : a) à l’exposition intra-utérine au stress maternel via le passage transplacentaire d’hormones du stress maternel (facteur E pour Environnement) ; b) à la transmission du « background » génétique maternel (facteur G pour Génétique) : c) ou bien plutôt qu’à chacun des deux facteurs G et E pris isolément, à leur interaction (G × E). MÉTHODE Des mères ayant accouché entre 2002 et 2006 et leurs bébés faisaient partie de la cohorte néerlandaise Génération R portant sur 4 345 familles. Les auteurs ont choisi comme facteur G le classique polymorphisme du transporteur de la sérotonine qui détermine une forme allélique longue (très fonctionnelle) ou courte (peu fonctionnelle). La psychopathologie maternelle prénatale (au 5e mois) et post natale (à 6 mois) était évaluée à l’aide d’outils standardisés (avec le BSI, une forme abrégée du SCL90). L’émotionnalité négative du bébé était évaluée au 6e mois avec l’IBQ-R (L’échelle « Infant Behavior Questionnaire » évalue trois dimensions : intolérance aux limites, peur, adaptation au stress ; plus le score est élevé, plus l’enfant est difficile). RÉSULTATS Les résultats (n = 1 500 dyades) montraient que : 1) l’anxiété maternelle prénatale prédisait le tempérament difficile de l’enfant après ajustement notamment sur le niveau économique, la dépression postnatale et le tabagisme durant la grossesse, 2) le génotype infantile interagissait clairement avec l’anxiété Revue de presse 5 maternelle, avec un rôle protecteur significatif chez les enfants porteurs de formes longues du transporteur de la sérotonine comme le montre la figure ci-dessous (l’émotionnalité négative est en ordonnée, l’anxiété prénatale en abscisse : la ligne pointillée du bas montre que les enfants porteurs de deux allèles longs sont peu sensibles à un haut niveau d’anxiété maternelle, au contraire des enfants porteurs de deux allèles courts – ligne pleine du haut – ; les enfants porteurs d’un allèle long et d’un allèle court ayant un profil intermédiaire). COMMENTAIRE Cette étude plaide en faveur d’une interaction inné-acquis pour expliquer le tempérament des nourrissons. Première limite, la taille de l’effet est faible. Deuxième limite, le tempérament infantile dépend uniquement de l’évaluation maternelle (or on n’a pas dans cette étude d’évaluation du tempérament maternel ; dommage, car ce sont peut-être les mères « râleuses » qui ont le plus tendance à trouver leur bébé difficile…). Troisième limite, la population recrutée est néerlandaise de pure souche, ce qui ne permet pas de généraliser les résultats à l’ensemble de la population. Quatrième écueil de nature tautologique : le génotype infantile est lié à l’anxiété maternelle car la mère partage 50 % de son génome avec son bébé ! Enfin, cinquième et principale limite : on ne sait rien du géniteur (et c’est un père qui écrit ces lignes…). Mais si les résultats de cette belle étude sont vrais, ils suggèrent que le patrimoine génétique du fœtus pourrait améliorer la capacité d’adaptation du bébé, sa plasticité, en réponse au stress d’origine maternelle. Tout un programme… La jeune fille à l’ocytocine Oxytocin receptor gene polymorphism (rs2254298) interacts with familial risk for psychopathology to predict symptoms of depression and anxiety in adolescent girls. Renee J. Thompson. Psychoneuroendocrinology. Volume 36, Issue 1, January 2011, Pages 144-147. CONTEXTE Ocytocine signifie accouchement rapide ; c’est une hormone peptidique synthétisée par les noyaux paraventriculaire et supraoptique de l’hypothalamus et sécrétée par l’hypophyse postérieure. L’ocytocine n’est pas impliquée uniquement lors de l’accouchement puisqu’elle favorise également les interactions sociales impliquant la coopération, l’altruisme, l’empathie, l’attachement, le sens du sacrifice pour autrui et l’amour. L’injection intracérébrale d’ocytocine chez le mammifère produit des modifications du comportement : moindre agressivité, augmentation de la sociabilité, plus grande résistance à la douleur, baisse de la tension artérielle, augmentation de l’appétit et du comportement maternel chez les femelles. L’ocytocine d’une façon générale réduit l’intensité de la réaction émotionnelle et comportemen- tale en réponse à un stress ; elle rend plus calme et moins agressif. Les auteurs supposent aussi que l’ocytocine pourrait permettre au nouveau né de réguler sa réaction adaptative face à un stress environnemental d’origine parentale. MÉTHODE Dans ce contexte, les auteurs se sont intéressés aux liens entre un polymorphisme du gène codant le récepteur à l’ocytocine (OXTR). L’adversité environnementale précoce était évaluée sur la base du recueil de dépression maternelle. 129 filles âgées entre 9 et 14 ans et leurs mères furent inclues dans l’étude. RÉSULTATS Les résultats montraient l’existence d’une interaction gène (polymorphisme OXTR de type AG) × environnement 6 (dépression maternelle) sur le risque de psychopathologie anxieuse et dépressive à l’adolescence chez les filles. COMMENTAIRE Les limites inhérentes à cette autre étude d’interaction GxE sont sensiblement identiques à celle qui ont été décrites précédemment. Ajoutons que la nature des relations entre le polymorphisme du gène OXTR, la fonction de ce gène et la modulation de l’activité ocytoninergique intracérébrale sont inconnues. D. Gourion MÉTHODE L’objectif de cet article était de montrer que les données génétiques liés à l’HTA sont inconsistantes parce que l’on ne tient pas compte d’une variable clinique d’une importance considérable : l’anxiété. Comment l’HTA des 2OOO patients de la cohorte HyperGen était traitée, les auteurs ont choisi de s’intéresser à un marqueur du tonus cardiovasculaire, la fréquence cardiaque. Ces patients ont été génotypés (AGT M235T) et ont bénéficié de mesures standardisées de l’anxiété. RÉSULTATS H.T.A = Hyper-Tension Anxieuse AGT M235T Genotype/Anxiety Interaction and Gender in the HyperGEN Study. Knox et al., PloS 2010. CONTEXTE On connaît mal les bases génétiques de l’hypertension artérielle, probablement parce qu’elle dépend d’interactions gènes-environnement complexes. Parmi les déterminants géniques, le système rénine angiotensine représente un acteur majeur du tonus cardiovasculaire. Plusieurs méta-analyses ont montré que les individus porteurs de l’allèle TT du gène AGT (génotype M235T) régulant ce système ont un risque d’hypertension supérieur à celui des porteurs du génotype MM. Mais cet effet était faible du fait de résultats d’études divergents, probablement parce que l’impact du facteur génétique ne s’exerce qu’en fonction de l’effet régulateur de différents facteurs environnementaux (tabac, régime alimentaire, réactivité émotionnelle au stress, etc.). Par ailleurs, l’hypertension artérielle est un phénotype complexe puisqu’elle est un phénomène systémique résultant de plusieurs phénomènes physiologiques différents, comme par exemple la fréquence cardiaque. Il n’y avait pas de lien entre le génotype du système rénine angiotensine et le marqueur cardiovasculaire d’HTA. Par contre, la prise en compte de l’anxiété montrait l’existence d’une interaction entre le génotype M325T et l’anxiété sur la fréquence cardiaque. Ce résultat était significatif uniquement dans le groupe des Mean heart rate (beats/minute) by Anxiety group and Agtm235t genotype in women and men. hommes. Ainsi, chez les hommes hyperanxieux, ceux qui présentaient un génotype TT avaient la fréquence cardiaque la plus élevée, ceux avec le génotype MM, la fréquence la plus basse. COMMENTAIRE Ainsi, cette étude montre que l’effet d’un gène peut facilement être masqué par une interaction gène-environnement dont la non prise en compte peut mener vers de faux négatifs. Ces résultats suggèrent : 1) que les stratégies qui tendent à impliquer l’effet d’un gène dans un trouble hétérogène complexe (que ce soit l’HTA ou la dépression) sont invariablement vouées à l’échec ; 2) que la dissection du phénotype d’un trouble complexe en phénotypes intermédiaires, ou endophénotypes (la fréquence cardiaque pour l’HTA, ou un déficit cognitif précis dans la schizophrénie), simples et quantitatifs, permet de s’affranchir d’une part du problème ; 3) que la mise en relation d’un gène avec un endophénotype donné ne peut se faire de façon optimale que si l’on tient compte du ou des facteurs environnementaux les plus importants. Par ailleurs, si les résultats de cette étude sont vrais, ils suggèrent également le fait que les patients gagneraient à ce que cardiologues et psychiatres apprennent à travailler ensemble… Revue de presse 7 Clinique et thérapeutique Ph. Gorwood (1) L’anxiété n’est pas un facteur de risque pour l’abus de benzodiazépines tion a été notée, mais aussi la présence de troubles anxio-dépressifs, de troubles de la personnalité, ainsi que toutes les dépendances puisque c’était là son objectif premier. RÉSULTATS The role of a prescription in anxiety medication use, abuse, and dependence. Am J Psychiatry. 2010 Oct ; 167 (10) : 1247-53. Fenton MC, Keyes KM, Martins SS, Hasin DS. CONTEXTE En 2000, le nombre de boîtes délivrées en France a été de 52 millions pour les anxiolytiques et 32 millions pour les hypnotiques. Avec 14,5 % des Français qui ont consommé au moins une fois des tranquillisants ou des somnifères (Baromètre Santé 2000), le nombre de sujets ayant accès à ce traitement est donc massif. La dépendance aux benzodiazépines toucherait de 0,2 % à 1 % de sujets par an. Il s’agit d’une réalité sans aucun doute… mais qui concerne-t-elle ? Pour la prise en charge de nos patients anxieux, nous repérons souvent une forte réticence à prendre ce traitement. Il était donc grand temps d’évaluer si la mise sous anxiolytique de type benzodiazépines d’un sujet anxieux était ou non un facteur de risque dans le développement d’une dépendance ultérieure. MÉTHODE L’étude NESARC a à nouveau été mise à contribution. Il est vrai qu’un entretien en face-à-face avec 34.000 sujets extraits de la population générale fournit une mine d’informations assez exceptionnelle. Dans cette étude, la prescrip(1) CH Sainte-Anne, Paris. Dans cet échantillon américain, 7 % des sujets ont utilisé au moins une fois dans leur vie des traitements anxiolytiques de manière détournée, pour 2 % dans l’année écoulée. L’abus ne toucherait que 1,3 % de la population générale, et la dépendance 0,5 %. De manière assez logique (accessibilité), les sujets ayant eu des prescriptions de benzodiazépines ont 4 à 9 fois plus de risque d’abus ou de dépendance. Par contre (tableau), le trouble psychiatrique dans le cadre duquel a eu lieu cette prescription montre que tous les patients ne sont pas logés à la même enseigne. Si les variables socio-démographiques sont contrôlées (afin de rendre les choses comparables), le trouble anxieux est associé à la moins forte augmentation du risque d’abus de tranquillisants (OR = 1,5), les sujets souffrant d’autre types d’abus (d’alcool ou de drogues) étant bien plus à risque (4 et 16 respectivement). De manière encore plus intéressante, si l’on contrôle aussi les comorbidités psychiatriques, seuls l’abus de drogue et la présence d’un trouble de la personnalité constituent des facteurs de risque autonomes (tableau), le trouble anxieux ou la dépression ne le sont plus. CONCLUSIONS Voilà enfin une étude que l’on pourra partager avec nos patients anxieux montrant que, certes, il faut être exposé au traitement sédatif pour risquer de développer une dépendance, mais surtout que le trouble anxieux n’est un facteur de risque de dépendance que dans la mesure où il est associé à une comorbidité addictive. COMMENTAIRE En France la baisse de prescription des benzodiazépines est parallèle à la montée des antidépresseurs (sans que l’on ne sache si cela est bénéfique), alors qu’en Angleterre, le passage des benzodiazépines au tableau B a fait ré-augmenter la prescription… des neuroleptiques. Il était donc particulièrement important de savoir si cette chasse aux sorcières reposait sur des faits rigoureux. Avec 3.000 anxieux et 30.000 contrôles, nous avons une certaine puissance pour repérer les facteurs en jeu de la dépendance aux benzodiazépines, et surtout la possibilité de maîtriser les nombreuses variables confondantes. Il reste quelques inconnues pour ce que l’on entend par « trouble de la personnalité », ce qui n’est pas ici évoqué alors que le NESARC a ces informations. Parions que la personnalité psychopathique explique une bonne part de ce résultat… Behavioral, Psychiatric, and Family History Predictors of Lifetime Nonmedical Use of Prescription Anxiety Medications (N = 657) Among Respondents With a Prescription (N = 4,294). 8 P. Gorwood La stimulation cérébrale profonde du noyau accumbens dans le TOC est efficace Change in absolute Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), and Hamilton Scale for Depression (HAM-D) scores across the study (84 weeks). A, Change in the open phase (32 weeks). B, Summed increases (weeks 32-34) and decreases (weeks 34-36) during the crossover phase. C, Changes in the maintenance phase (weeks 36-84). 12 mois de suivi. 16 patients ont passé les critères d’inclusion, tant au niveau de la sévérité (28 à la YBOCS, 5 ans d’ancienneté) que de la résistance au traitement (2 IRS + 1 tricyclique + 1 traitement adjuvent de type antipsychotique + 16 séances de sismothérapie). Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 2010 Oct ; 67 (10) : 1061-8. Denys D, Mantione M, Figee M, van den Munckhof P, Koerselman F, Westenberg H, Bosch A, Schuurman R. CONTEXTE On sait combien le TOC peut constituer une pathologie dramatique, avec un retentissement psychique et social bien pire que nombre de troubles psychotiques. La stimulation électrique profonde, dérivée du traitement du Parkinson, est apparue comme étant une approche thérapeutique invasive (donc réservée aux cas sévères et résistants) ayant une très bonne efficacité. Mais où faut-il stimuler ? Les travaux jusqu’à ce jour ont évalué l’impact d’une stimulation de la capsule interne, du striatum ventral, du noyau sous-thalamique (travaux de l’équipe de Luc Mallet) ou du noyau accumbens. Cette dernière localisation est en accord avec l’hypothèse d’une anomalie des circuits de la récompense, et avait donné des résultats intéressants sur une petite série de cas. Il manquait l’étude d’une vraie série de plusieurs cas. MÉTHODE Il s’agit d’une étude ouverte sur 8 mois, suivie d’une période de deux semaines (en double aveugle avec crossover) où la stimulation est interrompue ou poursuivie, l’étude se terminant par RÉSULTATS Le score de YBOCS va diminuer franchement pendant les 8 mois de traitement en ouvert, ce qui va être parallèle à une baisse des symptômes anxieux et dépressifs (Hamilton) comme on le voit dans la figure. Les deux semaines d’interruption en aveugle du traitement entraîne immédiatement une réapparition des symptômes, pratiquement au niveau initial. La reprise des stimulations permet le retour à l’état précédent et la poursuite de l’amélioration (de l’ensemble des symptômes). Le niveau de sévérité a baissé en moyenne de 50 % en phase ouverte, avec un taux de répondeur de 50 %. Les effets indésirables le plus souvent portaient sur les troubles de la mémoire et le manque du mot. CONCLUSIONS aux études de DBS réalisées dans d’autres régions cérébrales. Ainsi, l’amélioration de la YBOCS est de 15 points (pour 12 dans l’étude de Greenberg) et l’amélioration du score de dépression et de la qualité du fonctionnement psychosocial est aussi majeure (ce qui semble moins évident dans l’étude de Luc Mallet). Un des effets latéraux le plus souvent noté est l’augmentation de la libido, à mettre probablement sur le compte de l’amélioration thymique… COMMENTAIRE Il est difficile de savoir quelle est la région la plus intéressante à stimuler dans le TOC sévère et résistant, et cette question risque d’être difficile à résoudre étant donné que les électrodes ne sont pas (encore) faciles à déplacer. Quoi qu’il en soit, il est toujours important de savoir que pour les TOC gravissimes, plusieurs stratégies existent pour les DBS. Peut-être que l’indication pour la localisation des électrodes déprendra des signes d’accompagnement. Si la dépression comorbide est particulièrement sévère, cette localisation dans le striatum ventral pourrait être particulièrement bénéfique. Cette étude montre quelques bénéfices non négligeables si on la compare Changes in Obsessive-Compulsive Disorder, Anxiety, Depression, Delusional Characteristics of Obessions, and Overall Symptomatic and Functional Impairment During the Open and Maintenance Periods. Revue de presse L’approche psychotherapeutique de type « résolution de conflit » chez le sujet âgé déprimé est efficace 9 d’aider le sujet dans ses capacités à faire face aux différents problèmes. Mais cela est-il possible chez des sujets particulièrement invalidés dans ces domaines ? Depression Outcomes Over Time for Older Adults With Depression and Executive Dysfunction Receiving Problem-Solving Therapy (N = 110) or Supportive Therapy (N = 111). Problem-solving therapy and supportive therapy in older adults with major depression and executive dysfunction. Am J Psychiatry. 2010 Nov ; 167 (11) : 1391-8. Areán PA, Raue P, Mackin RS, Kanellopoulos D, McCulloch C, Alexopoulos GS. CONTEXTE Chez le sujet âgé déprimé, il existe souvent des troubles des fonctions cognitives, et surtout exécutives. Ces sujets ont des difficultés à s’organiser, planifier, initier, découper et monitorer l’action, puis à la terminer quand elle a été effectuée. Ces troubles sont la source d’un stress chronique qui entretient la dépression. De fait, ces sujets ont des dépressions plus ralenties, apathiques, manquant d’insight et ont un retentissement plus sévère. Ce type de dépression compliqué est plus fréquent chez le sujet âgé et constitue un facteur de résistance aux antidépresseurs. Utiliser une approche de type « résolution de conflit » peut être intéressant puisqu’il s’agit justement MÉTHODE Après avoir passé au crible plus de 600 sujets, le groupe californien a retenu deux groupes de plus de 100 patients, tous étant à la fois déprimés (mais non traités), âgés de plus de 60 ans, et ayant des anomalies des fonctions exécutives (évaluées à parti du Wisconsin, du TMT ainsi que de la batterie FrSBe), mais sans démence (MMSE > 20). La thérapie de type résolution de conflit a été comparée à une psychothérapie de soutien usuelle, pour 12 séances de thérapie hebdomadaires dans les deux cas. RÉSULTATS Il n’existe pratiquement aucune différence entre les deux stratégies durant les 6 premières semaines, montrant combien l’approche « résolution de conflits » peut être laborieuse à intégrer pour ces patients particulièrement difficiles à pren- Results for Test of Treatment Moderation in a Study of Older Adults With Major Depression and Executive Dysfunction Receiving Problem-Solving Therapy or Supportive Therapy. dre en charge. Mais être patient vaut la peine, car la différence devient frappante en fin d’évaluation. On trouve en effet 50 % de réponse thérapeutique dans le groupe résolution de conflit à la fin de la prise en charge, pour 25 % dans le groupe traité uniquement par psychothérapie de soutien. CONCLUSIONS Si l’importance des anomalies des fonctions exécutives est un critère de nonréponse aux antidépresseurs, l’approche de type « résolution de conflit » pourrait être particulièrement adaptée, si l’on est capable d’attendre un peu. Seuls deux critères ressortent comme prédictifs d’une bonne efficacité de cette approche : l’importance de la gêne fonctionnelle (venant probablement objectiver la sévérité des dysfonctions exécutives) ainsi que le nombre total (élevé) d’épisodes précédents. Ce dernier résultat vient souligner, à nouveau, combien la dépression peut être considérée comme « neurotoxique »… COMMENTAIRE Lorsque les fonctions cognitives sont altérées chez le sujet déprimé, l’approche psychothérapeutique doit non seulement ne pas être repoussée, mais pourrait être choisie de manière spécifique, à partir du moment où la thérapie se focalise sur les dysfonctions existantes. Notons qu’avec une Hamilton à 24 à l’entrée, il ne s’agit pas de dépression très sévère (ce qui est attendu pour une population n’ayant pas de traitement avant l’essai), et avec un MMSE supérieur à 20, il ne s’agit pas de troubles cognitifs du registre de la démence.