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L’Encéphale (2011) 37, 4-9
REVUE DE PRESSE
Chefs de rubrique : D. Gourion
Ph. Gorwood
Avancées et recherches
D. Gourion (1)
Les mères anxieuses font-elles
des bébés difficiles ?
Serotonin Transporter Polymorphism
Moderates Effects of Prenatal Maternal
Anxiety on Infant Negative Emotionality.
Pluess et al., biological psychiatry (epub).
BACKGROUND
Il a été largement montré dans la lit-
térature que l’environnement intra-utérin
et les expériences précoces que le fœtus
peut y vivre affectent le développement
ultérieur du jeune enfant. On a pu cons-
tater que durant cette période prénatale,
le bébé était en mesure d’ajuster son
phénotype, en particulier sa réactivité au
stress et son métabolisme en fonction
des signaux hormonaux et nutritionnels
transmis à travers le placenta. Ces indi-
ces biologiques sont pour lui une forme
d’information indirecte sur le monde
extérieur auquel il devra immédiatement
s’adapter à la naissance. Dans le cadre
de cette hypothèse de « pré-program-
mation » prénatale du fœtus, on suppose
l’existence d’un ajustement du tempéra-
ment précoce du bébé au niveau
d’anxiété maternelle durant la grossesse.
Ainsi des études ont montré qu’un haut
niveau d’anxiété maternelle durant la
grossesse prédit : 1) une haute réactivité
émotionnelle du nourrisson de 2 mois ;
2) une haute réactivité comportementale
à 4 mois ; 3) un tempérament infantile
plus « difficile » à 6 mois. À noter, ces
résultats étaient ajustés sur le niveau
d’anxiété maternelle post-natale, ce qui
signifie que ce n’était pas le comporte-
ment maternel en présence de son bébé
qui prédisait ces différentes variables.
Reste à déterminer si cette associa-
tion entre anxiété maternelle prénatale
et tempérament infantile est liée : a) à
l’exposition intra-utérine au stress mater-
nel via le passage transplacentaire d’hor-
mones du stress maternel (facteur E pour
Environnement) ; b) à la transmission du
« background » génétique maternel (fac-
teur G pour Génétique) : c) ou bien plutôt
qu’à chacun des deux facteurs G et E pris
isolément, à leur interaction (G × E).
MÉTHODE
Des mères ayant accouché entre
2002 et 2006 et leurs bébés faisaient par-
tie de la cohorte néerlandaise Génération
R portant sur 4 345 familles. Les auteurs
ont choisi comme facteur G le classique
polymorphisme du transporteur de la
sérotonine qui détermine une forme allé-
lique longue (très fonctionnelle) ou courte
(peu fonctionnelle). La psychopathologie
maternelle prénatale (au 5e mois) et post
natale (à 6 mois) était évaluée à l’aide
d’outils standardisés (avec le BSI, une
forme abrégée du SCL90). L’émotionna-
lité négative du bébé était évaluée au
6e mois avec l’IBQ-R (L’échelle « Infant
Behavior Questionnaire » évalue trois
dimensions : intolérance aux limites,
peur, adaptation au stress ; plus le score
est élevé, plus l’enfant est difficile).
RÉSULTATS
Les résultats (n = 1 500 dyades)
montraient que : 1) l’anxiété maternelle
prénatale prédisait le tempérament
difficile de l’enfant après ajustement
notamment sur le niveau économique, la
dépression postnatale et le tabagisme
durant la grossesse, 2) le génotype infan-
tile interagissait clairement avec l’anxiété
(1) CH Sainte-Anne, Paris.
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Revue de presse 5
maternelle, avec un rôle protecteur signi-
ficatif chez les enfants porteurs de formes
longues du transporteur de la sérotonine
comme le montre la figure ci-dessous
(l’émotionnalité négative est en ordon-
née, l’anxiété prénatale en abscisse : la
ligne pointillée du bas montre que les
enfants porteurs de deux allèles longs
sont peu sensibles à un haut niveau
d’anxiété maternelle, au contraire des
enfants porteurs de deux allèles courts
– ligne pleine du haut – ; les enfants por-
teurs d’un allèle long et d’un allèle court
ayant un profil intermédiaire).
La jeune fille à l’ocytocine
Oxytocin receptor gene polymorphism
(rs2254298) interacts with familial risk for
psychopathology to predict symptoms of
depression and anxiety in adolescent girls.
Renee J. Thompson.
Psychoneuroendocrinology.
Volume 36, Issue 1, January 2011,
Pages 144-147.
CONTEXTE
Ocytocine signifie accouchement
rapide ; c’est une hormone peptidique
synthétisée par les noyaux paraventricu-
laire et supraoptique de l’hypothalamus
et sécrétée par l’hypophyse postérieure.
L’ocytocine n’est pas impliquée unique-
ment lors de l’accouchement puisqu’elle
favorise également les interactions socia-
les impliquant la coopération, l’altruisme,
l’empathie, l’attachement, le sens du
sacrifice pour autrui et l’amour. L’injec-
tion intracérébrale d’ocytocine chez le
mammifère produit des modifications du
comportement : moindre agressivité,
augmentation de la sociabilité, plus
grande résistance à la douleur, baisse de
la tension artérielle, augmentation de
l’appétit et du comportement maternel
chez les femelles. L’ocytocine d’une
façon générale réduit l’intensité de la
réaction émotionnelle et comportemen-
tale en réponse à un stress ; elle rend plus
calme et moins agressif. Les auteurs sup-
posent aussi que l’ocytocine pourrait
permettre au nouveau né de réguler sa
réaction adaptative face à un stress envi-
ronnemental d’origine parentale.
MÉTHODE
Dans ce contexte, les auteurs se sont
intéressés aux liens entre un polymor-
phisme du gène codant le récepteur à
l’ocytocine (OXTR). L’adversité environ-
nementale précoce était évaluée sur la
base du recueil de dépression mater-
nelle. 129 filles âgées entre 9 et 14 ans
et leurs mères furent inclues dans l’étude.
RÉSULTATS
Les résultats montraient l’existence
d’une interaction gène (polymorphisme
OXTR de type AG) × environnement
COMMENTAIRE
Cette étude plaide en faveur d’une inte-
raction inné-acquis pour expliquer le tem-
pérament des nourrissons. Première
limite, la taille de l’effet est faible.
Deuxième limite, le tempérament infantile
dépend uniquement de l’évaluation
maternelle (or on n’a pas dans cette étude
d’évaluation du tempérament maternel ;
dommage, car ce sont peut-être les
mères « râleuses » qui ont le plus ten-
dance à trouver leur bébé difficile…). Troi-
sième limite, la population recrutée est
néerlandaise de pure souche, ce qui ne
permet pas de généraliser les résultats à
l’ensemble de la population. Quatrième
écueil de nature tautologique : le géno-
type infantile est lié à l’anxiété maternelle
car la mère partage 50 % de son génome
avec son bébé ! Enfin, cinquième et prin-
cipale limite : on ne sait rien du géniteur
(et c’est un père qui écrit ces lignes…).
Mais si les résultats de cette belle étude
sont vrais, ils suggèrent que le patrimoine
génétique du fœtus pourrait améliorer la
capacité d’adaptation du bébé, sa plas-
ticité, en réponse au stress d’origine
maternelle. Tout un programme…
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6D. Gourion
(dépression maternelle) sur le risque de
psychopathologie anxieuse et dépres-
sive à l’adolescence chez les filles.
H.T.A = Hyper-Tension Anxieuse
AGT M235T Genotype/Anxiety Interaction
and Gender in the HyperGEN Study. Knox
et al., PloS 2010.
CONTEXTE
On connaît mal les bases génétiques
de l’hypertension artérielle, probablement
parce qu’elle dépend d’interactions
gènes-environnement complexes. Parmi
les déterminants géniques, le système
rénine angiotensine représente un acteur
majeur du tonus cardiovasculaire. Plu-
sieurs méta-analyses ont montré que les
individus porteurs de l’allèle TT du gène
AGT (génotype M235T) régulant ce sys-
tème ont un risque d’hypertension supé-
rieur à celui des porteurs du génotype MM.
Mais cet effet était faible du fait de résultats
d’études divergents, probablement parce
que l’impact du facteur génétique ne
s’exerce qu’en fonction de l’effet régula-
teur de différents facteurs environnemen-
taux (tabac, régime alimentaire, réactivité
émotionnelle au stress, etc.). Par ailleurs,
l’hypertension artérielle est un phénotype
complexe puisqu’elle est un phénomène
systémique résultant de plusieurs phéno-
mènes physiologiques différents, comme
par exemple la fréquence cardiaque.
COMMENTAIRE
Les limites inhérentes à cette autre étude
d’interaction GxE sont sensiblement iden-
tiques à celle qui ont été décrites précé-
demment. Ajoutons que la nature des
relations entre le polymorphisme du gène
OXTR, la fonction de ce gène et la modu-
lation de l’activité ocytoninergique intra-
cérébrale sont inconnues.
MÉTHODE
L’objectif de cet article était de mon-
trer que les données génétiques liés à
l’HTA sont inconsistantes parce que l’on
ne tient pas compte d’une variable clini-
que d’une importance considérable :
l’anxiété. Comment l’HTA des 2OOO
patients de la cohorte HyperGen était trai-
tée, les auteurs ont choisi de s’intéresser
à un marqueur du tonus cardiovasculaire,
la fréquence cardiaque. Ces patients ont
été génotypés (AGT M235T) et ont béné-
ficié de mesures standardisées de
l’anxiété.
RÉSULTATS
Il n’y avait pas de lien entre le génotype
du système rénine angiotensine et le mar-
queur cardiovasculaire d’HTA. Par con-
tre, la prise en compte de l’anxiété mon-
trait l’existence d’une interaction entre le
génotype M325T et l’anxiété sur la fré-
quence cardiaque. Ce résultat était signi-
ficatif uniquement dans le groupe des
Mean heart rate (beats/minute) by Anxiety
group and Agtm235t genotype
in women and men.
hommes. Ainsi, chez les hommes hype-
ranxieux, ceux qui présentaient un géno-
type TT avaient la fréquence cardiaque la
plus élevée, ceux avec le génotype MM,
la fréquence la plus basse.
COMMENTAIRE
Ainsi, cette étude montre que l’effet d’un
gène peut facilement être masqué par une
interaction gène-environnement dont la
non prise en compte peut mener vers de
faux négatifs. Ces résultats suggèrent :
1) que les stratégies qui tendent à impli-
quer l’effet d’un gène dans un trouble
hétérogène complexe (que ce soit l’HTA
ou la dépression) sont invariablement
vouées à l’échec ; 2) que la dissection du
phénotype d’un trouble complexe en
phénotypes intermédiaires, ou endophé-
notypes (la fréquence cardiaque pour
l’HTA, ou un déficit cognitif précis dans la
schizophrénie), simples et quantitatifs,
permet de s’affranchir d’une part du
problème ; 3) que la mise en relation d’un
gène avec un endophénotype donné ne
peut se faire de façon optimale que si l’on
tient compte du ou des facteurs environ-
nementaux les plus importants. Par
ailleurs, si les résultats de cette étude sont
vrais, ils suggèrent également le fait que
les patients gagneraient à ce que cardio-
logues et psychiatres apprennent à tra-
vailler ensemble…
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Revue de presse 7
(1) CH Sainte-Anne, Paris.
Behavioral, Psychiatric, and Family History Predictors of Lifetime Nonmedical Use
of Prescription Anxiety Medications (N = 657) Among Respondents
With a Prescription (N = 4,294).
Clinique et thérapeutique
Ph. Gorwood (1)
L’anxiété n’est pas un facteur
de risque pour l’abus
de benzodiazépines
The role of a prescription in anxiety medi-
cation use, abuse, and dependence.
Am J Psychiatry. 2010 Oct ; 167 (10) : 1247-53.
Fenton MC, Keyes KM, Martins SS, Hasin DS.
CONTEXTE
En 2000, le nombre de boîtes déli-
vrées en France a été de 52 millions pour
les anxiolytiques et 32 millions pour les
hypnotiques. Avec 14,5 % des Français
qui ont consommé au moins une fois des
tranquillisants ou des somnifères (Baro-
mètre Santé 2000), le nombre de sujets
ayant accès à ce traitement est donc
massif. La dépendance aux benzodiazé-
pines toucherait de 0,2 % à 1 % de sujets
par an. Il s’agit d’une réalité sans aucun
doute… mais qui concerne-t-elle ?
Pour la prise en charge de nos
patients anxieux, nous repérons souvent
une forte réticence à prendre ce traite-
ment. Il était donc grand temps d’évaluer
si la mise sous anxiolytique de type ben-
zodiazépines d’un sujet anxieux était ou
non un facteur de risque dans le déve-
loppement d’une dépendance ultérieure.
MÉTHODE
L’étude NESARC a à nouveau été
mise à contribution. Il est vrai qu’un entre-
tien en face-à-face avec 34.000 sujets
extraits de la population générale fournit
une mine d’informations assez excep-
tionnelle. Dans cette étude, la prescrip-
tion a été notée, mais aussi la présence
de troubles anxio-dépressifs, de troubles
de la personnalité, ainsi que toutes les
dépendances puisque c’était là son
objectif premier.
RÉSULTATS
Dans cet échantillon américain, 7 %
des sujets ont utilisé au moins une fois
dans leur vie des traitements anxiolyti-
ques de manière détournée, pour 2 %
dans l’année écoulée. L’abus ne touche-
rait que 1,3 % de la population générale,
et la dépendance 0,5 %. De manière
assez logique (accessibilité), les sujets
ayant eu des prescriptions de benzodia-
zépines ont 4 à 9 fois plus de risque
d’abus ou de dépendance. Par contre
(tableau), le trouble psychiatrique dans le
cadre duquel a eu lieu cette prescription
montre que tous les patients ne sont pas
logés à la même enseigne. Si les variables
socio-démographiques sont contrôlées
(afin de rendre les choses comparables),
le trouble anxieux est associé à la moins
forte augmentation du risque d’abus de
tranquillisants (OR = 1,5), les sujets souf-
frant d’autre types d’abus (d’alcool ou de
drogues) étant bien plus à risque (4 et 16
respectivement). De manière encore plus
intéressante, si l’on contrôle aussi les
comorbidités psychiatriques, seuls l’abus
de drogue et la présence d’un trouble de
la personnalité constituent des facteurs
de risque autonomes (tableau), le trouble
anxieux ou la dépression ne le sont plus.
CONCLUSIONS
Voilà enfin une étude que l’on pourra
partager avec nos patients anxieux mon-
trant que, certes, il faut être exposé au
traitement sédatif pour risquer de déve-
lopper une dépendance, mais surtout
que le trouble anxieux n’est un facteur de
risque de dépendance que dans la
mesure où il est associé à une comorbi-
dité addictive.
COMMENTAIRE
En France la baisse de prescription des
benzodiazépines est parallèle à la montée
des antidépresseurs (sans que l’on ne
sache si cela est bénéfique), alors qu’en
Angleterre, le passage des benzodiazépi-
nes au tableau B a fait ré-augmenter la
prescription… des neuroleptiques. Il était
donc particulièrement important de savoir
si cette chasse aux sorcières reposait sur
des faits rigoureux. Avec 3.000 anxieux et
30.000 contrôles, nous avons une cer-
taine puissance pour repérer les facteurs
en jeu de la dépendance aux benzodiazé-
pines, et surtout la possibilité de maîtriser
les nombreuses variables confondantes. Il
reste quelques inconnues pour ce que l’on
entend par « trouble de la personnalité »,
ce qui n’est pas ici évoqué alors que le
NESARC a ces informations. Parions que
la personnalité psychopathique explique
une bonne part de ce résultat…
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8P. Gorwood
La stimulation cérébrale
profonde du noyau accumbens
dans le TOC est efficace
Deep brain stimulation of the nucleus
accumbens for treatment-refractory obses-
sive-compulsive disorder.
Arch Gen Psychiatry. 2010 Oct ; 67 (10) :
1061-8.
Denys D, Mantione M, Figee M, van den
Munckhof P, Koerselman F, Westenberg H,
Bosch A, Schuurman R.
CONTEXTE
On sait combien le TOC peut consti-
tuer une pathologie dramatique, avec un
retentissement psychique et social bien
pire que nombre de troubles psychoti-
ques. La stimulation électrique profonde,
dérivée du traitement du Parkinson, est
apparue comme étant une approche thé-
rapeutique invasive (donc réservée aux
cas sévères et résistants) ayant une très
bonne efficacité. Mais où faut-il stimuler ?
Les travaux jusqu’à ce jour ont évalué
l’impact d’une stimulation de la capsule
interne, du striatum ventral, du noyau
sous-thalamique (travaux de l’équipe de
Luc Mallet) ou du noyau accumbens.
Cette dernière localisation est en accord
avec l’hypothèse d’une anomalie des cir-
cuits de la récompense, et avait donné
des résultats intéressants sur une petite
série de cas. Il manquait l’étude d’une
vraie série de plusieurs cas.
MÉTHODE
Il s’agit d’une étude ouverte sur
8 mois, suivie d’une période de deux
semaines (en double aveugle avec cross-
over) où la stimulation est interrompue ou
poursuivie, l’étude se terminant par
12 mois de suivi. 16 patients ont passé
les critères d’inclusion, tant au niveau de
la sévérité (28 à la YBOCS, 5 ans
d’ancienneté) que de la résistance au
traitement (2 IRS + 1 tricyclique + 1 trai-
tement adjuvent de type antipsychotique
+ 16 séances de sismothérapie).
RÉSULTATS
Le score de YBOCS va diminuer fran-
chement pendant les 8 mois de traite-
ment en ouvert, ce qui va être parallèle à
une baisse des symptômes anxieux et
dépressifs (Hamilton) comme on le voit
dans la figure. Les deux semaines d’inter-
ruption en aveugle du traitement entraîne
immédiatement une réapparition des
symptômes, pratiquement au niveau ini-
tial. La reprise des stimulations permet le
retour à l’état précédent et la poursuite
de l’amélioration (de l’ensemble des
symptômes). Le niveau de sévérité a
baissé en moyenne de 50 % en phase
ouverte, avec un taux de répondeur de
50 %. Les effets indésirables le plus sou-
vent portaient sur les troubles de la
mémoire et le manque du mot.
CONCLUSIONS
Cette étude montre quelques bénéfi-
ces non négligeables si on la compare
aux études de DBS réalisées dans
d’autres régions cérébrales. Ainsi, l’amé-
lioration de la YBOCS est de 15 points
(pour 12 dans l’étude de Greenberg) et
l’amélioration du score de dépression et
de la qualité du fonctionnement psycho-
social est aussi majeure (ce qui semble
moins évident dans l’étude de Luc Mal-
let). Un des effets latéraux le plus souvent
noté est l’augmentation de la libido, à
mettre probablement sur le compte de
l’amélioration thymique…
COMMENTAIRE
Il est difficile de savoir quelle est la région
la plus intéressante à stimuler dans le TOC
sévère et résistant, et cette question ris-
que d’être difficile à résoudre étant donné
que les électrodes ne sont pas (encore)
faciles à déplacer. Quoi qu’il en soit, il est
toujours important de savoir que pour les
TOC gravissimes, plusieurs stratégies
existent pour les DBS. Peut-être que
l’indication pour la localisation des élec-
trodes déprendra des signes d’accompa-
gnement. Si la dépression comorbide est
particulièrement sévère, cette localisation
dans le striatum ventral pourrait être par-
ticulièrement bénéfique.
Changes in Obsessive-Compulsive Disorder, Anxiety, Depression, Delusional
Characteristics of Obessions, and Overall Symptomatic and Functional Impairment
During the Open and Maintenance Periods.
Change in absolute Yale-Brown
Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS),
Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), and
Hamilton Scale for Depression (HAM-D)
scores across the study (84 weeks). A,
Change in the open phase (32 weeks).
B, Summed increases (weeks 32-34) and
decreases (weeks 34-36)
during the crossover phase. C, Changes
in the maintenance phase (weeks 36-84).
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