Onco-endocrinologie et canalopathies : Nice, 7-10 octobre 2009

Échos
des
congrès
Onco-endocrinologie et canalopathies :
les temps forts du congrès de la SFE
Nice, 7-10 octobre 2009
© Dimension internet
Estelle Louiset*, Maria-Christina Zennaro**
Le congrès annuel de la Société française d’endocrinologie s’est tenu à Nice
du 7 au 10 octobre 2009. La douceur de la Baie des Anges, la qualité du programme scientifique, l’organisation du congrès parfaitement mise en scène par
les professeurs P. Fénichel et J.L. Sadoul, ainsi que le dîner de gala dans les studios
de cinéma de la Victorine ont fait de ce rendez-vous un véritable succès. Nous
revenons ici sur les principales informations relatives aux dernières avancées
en onco-endocrinologie, de la physiopathologie aux traitements innovants, et
sur le symposium abordant une thématique émergente consacrée aux maladies
liées aux altérations fonctionnelles de différents canaux membranaires.
Nouveautés en onco-endocrinologie
* Laboratoire de différenciation et de communication
neuronale et neuroendocrine
(DC2N), unité mixte Inserm
U982, IFRMP 23, université
de Rouen, Mont-Saint-Aignan.
** Inserm, U970, Paris
Cardiovascular Research
Center – PARCC, hôpital
européen Georges-Pompidou,
Paris.
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La compréhension des mécanismes physiopathologiques du cancer, le développement de nouveaux outils
de diagnostic et de pronostic, ainsi que les traitements
chirurgicaux et médicamenteux demeurent un grand
sujet d’actualité pour les endocrinologues.
✓✓ Les études épidémiologiques ont identifié de nombreux facteurs environnementaux, qui se comportent comme des perturbateurs endocriniens, dans le
développement des cancers hormonodépendants
du sein, de l’ovaire et de la prostate. J. Toppari (université de Turku, Finlande) a mis en exergue la variété
des produits chimiques incriminés allant des produits
phytosanitaires à ceux de l’industrie du plastique. La
fréquence du cancer du testicule est plus élevée au
Danemark qu’en Finlande, motivant ainsi la recherche
des produits chimiques à l’origine de cette différence
géographique. Les études mécanistiques menées par
M. Benahmed (Nice) et C. Sultan (Montpellier) révèlent
que des xéno-œstrogènes, comme le distilbène utilisé
auparavant pour traiter l’hypofertilité, ont des effets
transgénérationnels qui se traduisent par une recrudescence de cancers du testicule à la troisième génération.
✓✓ Au cours d’une excellente conférence plénière, P. Pujol
(Montpellier) a rappelé l’importance du dépistage
génétique des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2
dans les cas familiaux de cancer du sein. Ce dépistage
doit être pratiqué dans les familles comptant soit trois
cas de cancer du sein, soit un cas de cancer du sein
bilatéral chez une quadragénaire, un cas de cancer
du sein et un cas de cancer de l’ovaire, ou encore un
cas de cancer du sein chez un homme. La découverte
d’une mutation peut justifier une mammectomie
et/ou d’une ovariectomie (annexectomie) prophylactique. Sur le plan pharmacologique, il est démontré
qu’une contraception orale réduit de façon majeure le
risque de cancer ovarien, alors que les inhibiteurs de l’aromatase diminuent de 70 % le risque de cancer mammaire.
✓✓ Plusieurs communications ont exposé les progrès
de l’imagerie dans le diagnostic et le pronostic des
tumeurs. Le développement de l’imagerie fonctionnelle
avec le PET scan au fluorodeoxyglucose (FDG) permet
de visualiser des tumeurs neuroendocrines, telles que
des tumeurs pancréatiques et les phéochromocytomes.
C. Dromain (Institut Gustave-Roussy, Villejuif) a souligné l’intérêt de l’élastographie couplée à l’échographie
pour mesurer la rigidité des tissus par application d’une
pression. Cette technique renseigne sur la nature des
nodules thyroïdiens, ce qui permet de détecter des
nodules à haut risque néoplasique. L’IRM de diffusion
a une meilleure sensibilité que la technique d’IRM mor-
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - nos 1-2 - janvier-février 2010
Onco-endocrinologie et canalopathies : les temps forts du congrès de la SFE
phologique. C’est un outil de choix pour le dépistage
de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques, en particulier
dans le cadre de néoplasies endocriniennes multiples,
et pour l’évaluation de la nécrose d’une tumeur en
réponse à un traitement antitumoral. L’établissement
du diagnostic et du pronostic des tumeurs repose également sur l’examen anatomopathologique des tissus,
qui dans le cas des tumeurs de la corticosurrénale, est
codifié par le score de Weiss. F. Tissier (Cochin, Paris) a
rapporté la grande variabilité interopérateur de lecture
des lames histologiques. En tant que membre du centre
de référence national des lésions surrénaliennes, elle
a mis en place sur le territoire français un réseau de
12 anatomopathologistes formés à la lecture de lames
histologiques scannées et disponibles sur internet. Le
développement de cet outil d’enseignement en ligne,
applicable non seulement aux lésions surrénaliennes
mais également à d’autres tumeurs rares, permettra
d’augmenter l’expertise des anatomopathologistes.
✓✓ Les progrès de la chirurgie des adénomes hypophysaires ont été illustrés par la présentation de la chirurgie
par voie endoscopique pratiquée à l’hôpital Foch, ainsi
que l’IRM peropératoire pratiquée au CHU de Grenoble.
Par rapport à la technique classique transsphénoïdale,
l’approche endoscopique permet l’exérèse de gros adénomes infiltrant le sinus caverneux, en un temps plus
court, avec une morbidité plus faible, et pour un résultat
comparable. La pratique de l’IRM peropératoire permet
de visualiser les reliquats tumoraux et de compléter le
geste chirurgical pour optimiser l’exérèse.
✓✓ Sur le plan thérapeutique, M. Schlumberger (Institut
Gustave-Roussy, Villejuif) a exposé les effets bénéfiques
des inhibiteurs de tyrosine kinases dans le traitement
des cancers réfractaires de la thyroïde de types folliculaire et médullaire. Il invite les centres français à participer au réseau TUTHYREF qui vise à affiner les protocoles
de traitement et à déterminer les mécanismes d’action
et de résistance de cette nouvelle classe thérapeutique.
✓✓ Les perspectives de thérapie génique ont été illustrées par A. Barlier (CNRS, Marseille). En transfectant des
cellules somatotropes tumorales avec le récepteur de
la somatostatine de type 2, les chercheurs restaurent
in vitro la sensibilité des cellules à l’octréotide, ce qui
ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des
tumeurs résistantes aux agonistes somatostatinergiques.
Les canalopathies, nouvelles entités
en endocrinologie
Les canalopathies sont un ensemble de pathologies
endocriniennes dont le défaut sous-jacent est lié à une
anomalie de fonction d’un canal membranaire. Ces
maladies vont du diabète à l’hyperaldostéronisme primaire en passant par l’éventuelle implication de canaux
calciques dans les cancers hormonodépendants. Un
chapitre légèrement à part aborde les tubulopathies
distales, dans lesquelles le défaut primitif n’affecte
pas une fonction endocrine, mais dans lesquelles des
anomalies de canaux impliqués dans la régulation des
transports ioniques transépithéliaux entraînent des
changements hormonaux de façon secondaire. Quatre
présentations remarquables ont animé une session
centrée sur cette thématique lors de la dernière journée
du congrès de la SFE.
✓✓ La session a démarré avec la présentation de
C. Bellanné-Chantelot (département de génétique, PitiéSalpétrière), au titre évocateur de : Le yin et le yang
du canal potassium ATP-sensible (KATP) des cellules
β-pancréatiques : de l’hyperinsulinisme au diabète.
Le KATP des cellules β du pancréas joue un rôle clé dans
la sécrétion d’insuline dépendante de la glycémie.
Dans la cellule β-pancréatique, l’utilisation du glucose
entraîne une augmentation de la concentration en ATPintracellulaire suivie de la fermeture du canal KATP. La
dépolarisation membranaire qui en résulte conduit via
l’ouverture des canaux calcium voltage-dépendants, à
l’augmentation de la concentration intracellulaire du
calcium, qui stimule la sécrétion d’insuline. Le canal
potassium proprement dit est constitué de quatre
sous-unités Kir6.2 (codées par le gène KCNJ11) ; il est
associé à quatre sous-unités régulatrices SUR1 (codées
par le gène ABCC8) de la famille des transporteurs ABC.
Des mutations avec perte de fonction du canal K ATP
ont pour conséquence de maintenir le canal fermé ;
cela entraîne la dépolarisation permanente de la cellule β-pancréatique indépendamment du niveau de
la glycémie. Ces mutations sont responsables d’un
hyperinsulinisme néonatal connu sous le nom de
hyperinsulinisme congénital de l’enfant. À l’opposé,
des mutations activatrices ont pour conséquence
une ouverture du canal KATP avec une diminution de
la sécrétion d’insuline aboutissant à un diabète. Plus de
200 mutations distinctes ont été identifiées à ce jour
dans les gènes ABCC8 et KCNJ11. Leur caractérisation
fonctionnelle en relation avec le tableau clinique associé a permis des applications thérapeutiques directes.
Ainsi, le diazoxide qui ouvre le canal potassique et
inhibe la sécrétion d’insuline est utilisé dans le traitement de l’hyperinsulinisme, alors que les sulfamides,
qui stimulent la sécrétion d’insuline via une interaction avec les sous-unités SUR1, sont utilisés dans le
traitement des patients diabétiques initialement mis
sous insuline.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - nos 1-2 - janvier-février 2010
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Échos
des
congrès
✓✓ Une autre pathologie impliquant potentiellement
des canaux potassiques est l’hyperaldostéronisme
primaire (HAP). L’HAP représente la première cause
d’hypertension artérielle secondaire, avec une prévalence estimée à environ 6 % de toutes les hypertensions artérielles, et à 20 % si l’on considère les
hypertensions résistantes. Malgré les progrès réalisés
pour sa prise en charge, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de son développement restent complètement méconnus. Leur compréhension
est fondamentale pour permettre le développement
de nouveaux outils diagnostiques et de nouvelles
approches thérapeutiques. J. Barhanin, (CNRS et université de Nice Sophia-Antipolis) a présenté un travail
innovant sur le rôle des canaux potassiques TASK dans
l’HAP. Deux canaux distincts TASK1 (gène KCNK3) et
TASK3 (gène KCNK9) sont exprimés de façon importante dans le cortex surrénalien. L’invalidation soit de
TASK1 soit de TASK1 et TASK3 chez la souris conduit
à un phénotype d’HAP. Les souris TASK1–/– présentent un hyperaldostéronisme sévère indépendant du
régime sodé qui est observé chez les jeunes animaux
quel que soit leur sexe, mais qui est corrigé chez les
mâles après la puberté. Cet hyperaldostéronisme est
associé à un défaut de zonation fonctionnelle du cortex
surrénalien, avec l’expression de l’enzyme aldostérone
synthase dans la région fasciculée et non plus dans
la zone glomérulée. Aussi, l’hyperaldostéronisme est
corrigible par l’administration de dexaméthasone, ce
qui n’est pas sans rappeler une forme génétique de la
maladie, l’HAP suppressible par les glucocorticoïdes.
Cependant, chez la souris TASK1–/–, l’HAP est sous le
contrôle des hormones sexuelles puisque l’injection
de testostérone aux femelles TASK1–/– restaure des
niveaux d’aldostérone plasmatique normaux et rétablit l’expression correcte de l’aldostérone synthase.
Pour ce qui est de la double invalidation des canaux
TASK1 et TASK3, les souris mâles adultes présentent un
hyperaldostéronisme plus modéré, aussi indépendant
du régime sodé et insensible au blocage des récepteurs
AT1. Ce modèle ressemble donc aux formes plus classiques d’hyperaldostéronisme idiopathique primaire.
Ainsi, ces études désignent les canaux potassiques TASK
comme de nouveaux gènes candidats associés à des
formes familiales ou sporadiques d’HAP.
✓✓ Des études récentes indiquent que des modifications de l’homéostasie calcique et des canaux
ioniques pourraient jouer un rôle central dans la
régulation de processus comme la prolifération, la
différenciation et l’oncogenèse. L’étude de l’homéostasie calcique et des canaux ioniques impliqués permet
l’élaboration d’approches cliniques visant au traitement
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de ces cancers par ciblage des canaux ioniques à l’aide
d’outils pharmacologiques. Cette stratégie s’applique
tout particulièrement au cancer de la prostate, dont
la nature moléculaire et la régulation des canaux
ioniques impliqués dans la carcinogenèse ainsi que
dans l’évolution du cancer vers l’androgéno-indépendance restent mal compris. C’est le focus des travaux de
l’équipe de N. Prevarskaya (Inserm U800, université de
Lille1) présentés sous le titre de : Signatures calciques
des tumeurs prostatiques : rôle des protéines-canaux
perméables au calcium dans le développement du
cancer. En effet, l’homéostasie calcique, conséquence
de la signalisation du calcium, est un état d’équilibre
dérivant de l’influx du Ca2+ dans la cellule, de son efflux
et du stockage. Ainsi, chaque phénotype cellulaire, qu’il
soit normal ou pathologique, est caractérisé par une
“signature calcique” particulière qui reflète la cinétique,
l’amplitude et la localisation subcellulaire du signal
calcique. L’équipe de N. Prevarskaya a identifié divers
canaux ioniques exprimés dans les cellules prostatiques
normales ou cancéreuses jouant un rôle important dans
la physiopathologie du cancer de la prostate. Parmi
une dizaine de canaux ioniques identifiés récemment
dans les cellules épithéliales prostatiques cancéreuses,
les canaux cationiques TRP semblent en particulier
jouer un rôle clé dans la tumorigenèse de la prostate.
Certains d’entre eux ont été suggérés comme marqueurs pronostiques ; les canaux ioniques déterminant la signature calcique semblent être les meilleurs
candidats potentiels comme marqueurs tumoraux
mais également en tant que cibles pharmacologiques
potentielles.
✓✓ Enfin, la dernière présentation de la journée a été
donnée par R. Vargas-Poussou (service de génétique,
HEGP, Paris). Elle a porté sur les syndromes de Bartter
et Gitelman (SB et SG), un groupe de tubulopathies
rares à transmission auto­somique récessive caractérisées par une perte rénale de sodium, une hypokaliémie
profonde et une alcalose métabolique hypochlorémique, avec une élévation de la rénine plasmatique et
un hyperaldostéronisme secondaire ; la pression artérielle est basse ou normale. La sévérité de la perte en sel
détermine un spectre de manifestations cliniques qui va
d’une forme sévère à début anténatal (SBA) passant par
le SB classique jusqu’à la forme moins sévère et plus fréquente, le SG. Longtemps confondues, ces pathologies
ont été clairement distinguées récemment grâce à la
génétique moléculaire, qui a permis de mettre en relation le phénotype clinique et l’anomalie sous-jacente.
Le SB correspond à un défaut de réabsorption de NaCl
dans la branche large ascendante de l’anse de Henlé et
implique quatre gènes qui définissent génétiquement
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Onco-endocrinologie et canalopathies : les temps forts du congrès de la SFE
quatre types de SB. Deux gènes sont responsables du
SBA : le gène du cotransporteur Na-K-2Cl sensible au
furosémide (type 1) et le gène ROMK1 codant pour
le canal potassique kir1.1 (type 2). Des mutations du
gène du canal chlore ClC-Kb sont responsables de SB
classique (type 3) et des mutations codant pour le
gène de la protéine barttine (sous-unité des canaux
chlore ClC-Kb et ClC-Ka) sont à la base du SBA avec
surdité (type 4). Le SG pour sa part, correspond à un
défaut de réabsorption de NaCl dans le tube contourné
distal rénal ; il est dû à des mutations entraînant une
perte de fonction du cotransporteur NaCl sensible aux
thiazides. Enfin, un autre canal potassique (le canal
kir 4.1) a été très récemment impliqué dans un syndrome associant des manifestations neurologiques
et une tubulopathie ressemblant au SG. Ce syndrome
porte des acronymes différents selon les auteurs, EAST
(Epilepsy, Ataxia, Sensorineural deafness and Tubulopathy)
ou SeSAME (Seizures, Sensorioneural deafness, Ataxia,
Mental retardation and electrolyte imbalance).
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