transfusion et cancer

Transfusion
TRANSFUSION ET CANCER
B. Debaene, V. Lapierre, Service d’Anesthésie et Unité de Médecine Transfusionnelle et
d’Hémovigilance. Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif Cedex.
INTRODUCTION
Les risques de maladies transmissibles après une transfusion sanguine sont, depuis
1990, bien connus des cliniciens, mais aussi, du fait de la poussée médiatique, des patients.
Cependant, la transfusion sanguine peut avoir d’autres effets, liés à l’immunodépression
induite. Ces effets immunodépresseurs ont été mis à profit dans le cadre de la
transplantation d’organe, et plus particulièrement lors de la greffe de rein où la transfusion
allogénique a permis de réduire l’incidence du rejet. A l’inverse, dans le cadre de la
chirurgie carcinologique, l’immunodépression serait susceptible d’induire des effets
délétères en favorisant d’une part la récidive locale ou la survenue de métastases, et
d’autre part en augmentant l’incidence des infections postopératoires.
La conduite pratique de la transfusion sanguine en cancérologie est donc un problème
cliniquement important. L’élaboration des règles de bonne pratique clinique est difficile,
car les données de la littérature sont incomplètes et souvent contradictoires.
1. IMMUNO-MODULATION POST-TRANSFUSION : BASE THEORIQUE
Les populations cellulaires et/ou les facteurs humoraux responsables des effets
immunomodulateurs de la transfusion ne sont pas clairement identifiés à ce jour [1].
Plusieurs perturbations immunologiques ont été décrites après transfusion :
déséquilibre des sous-populations lymphocytaires, réduction de l’activité NK, diminution
des capacités de présentation de l’antigène par les cellules présentatrices de l’antigène
(CPA), réduction de la réponse proliférative aux mitogènes des lymphocytes T et
diminution de l’hypersensibilité retardée [2].
Récemment, l’influence de la transfusion sur le profil des sécrétions de cytokines par
les cellules T helper (Th) a été examinée chez la souris et de façon préliminaire chez
l’homme [3, 4]. En fonction des cytokines synthétisées, les lymphocytes Th se différencient
en lymphocytes Th1 ou en lymphocytes Th2 (Figure 1). Les lymphocytes Th1 interviennent
dans l’immunité à médiation cellulaire en déclenchant la différenciation de précurseurs
lymphocytaires cytotoxiques en lymphocytes T cytotoxiques matures et en induisant les
réactions d’hypersensibilité retardée. A ce titre, les lymphocytes Th1 jouent un rôle
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216 MAPAR 1998
important dans l’immunité anti-tumorale et anti-infectieuse. Les lymphocytes Th2, quant
à eux, jouent un rôle dans la réponse humorale en régulant la production d’anticorps par
les lymphocytes B.
T
Helper
INF gamma
IL12
IL2
INF gamma
IL4
IL10
IL4
Th1
Immunité
anti-tumorale
anti-infectieuse
Th2
Réponse
allergique
Lympho B
Fonction
suppressive
Figure 1 : Sécrétions des cytokines par les cellules T Helper et différentiation lymphocytaire
Il existe une régulation croisée de la sécrétion des cytokines par les lymphocytes Th1
et les lymphocytes Th2. La production d’INF-g par les lymphocytes Th1 inhibe les
fonctionnalités des lymphocytes Th2. A l’inverse, l’IL-4 sécrétée par les lymphocytes
Th2 inhibe la synthèse d’INF-g par les lymphocytes Th1. Ainsi, une réponse de type Th2
peut être associée à une fonction suppressive avec un rôle délétère sur la réponse immune
anti-tumorale ou anti-infectieuse. Chez l’animal, la transfusion sanguine entraîne une
diminution de la réponse Th1, et une augmentation de la réponse Th2, responsable de la
baisse de la réactivité immunitaire anti-tumorale et anti-infectieuse.
Les études in vitro suggèrent donc que la transfusion induit une réponse immune chez
le receveur. Néanmoins, à ce jour, les mécanismes immunologiques ne sont toujours pas
explicités et les conséquences cliniques de cette immunomodulation n’ont jamais été
clairement démontrées.
2. TRANSFUSION SANGUINE ET CROISSANCE TUMORALE
Compte tenu des effets immunomodulateurs de la transfusion sanguine, l’impact de
la transfusion sur la croissance tumorale a fait l’objet d’une littérature nombreuse depuis
1982 [5], tant chez l’animal que chez l’homme.
2.1. ETUDES EXPERIMENTALES
Les études expérimentales chez l’animal examinant les effets immunologiques de la
transfusion ont abouti à des résultats contradictoires : 7 études démontraient que des
transfusions allogéniques stimulaient la croissance des tumeurs et/ou la survenue de
métastases, 5 études démontraient que les transfusions allogéniques diminuaient la
croissance des tumeurs et/ou de métastases et 2 études ne démontraient aucun effet [6].
La transfusion de sang total allogénique augmentait la taille de la tumeur et le nombre
de métastases par rapport à l’administration de sérum physiologique chez des souris C57B1
inoculées avec des cellules de mélanome ou chez des souris DBA/2 inoculées avec des
cellules P815. Néanmoins, cet effet n’était plus observé si le nombre de cellules de
l’inoculum tumoral est multiplié par deux [6].
Transfusion
Chez l’animal, il existe dans certaines conditions expérimentales un effet des
transfusions allogéniques sur la croissance des tumeurs et/ou la survenue de métastases.
Cet effet existe que les transfusions soient réalisées avant ou après la greffe de cellules
tumorales, et disparaît si les produits sont déleucocytés à condition qu’ils le soient
précocement.
2.2. ETUDES CHEZ L’HOMME
2.2.1. ETUDES RETROSPECTIVES
Soixante dix sept études rétrospectives analysant l’influence des transfusions sur la
récidive des tumeurs solides (dans le cadre de la chirurgie colo-rectale) ont été publiées :
37 montraient un effet délétère, 1 un effet bénéfique et 39 aucun effet sur le risque de
récidive à distance [7]. L’ensemble de ces études présentait un faible niveau de pertinence :
le degré de l’anémie justifiant la transfusion n’était pas précisée ; non prise en compte de
l’expertise chirurgicale ; les facteurs pronostiques autres que la transfusion n’étaient pas
analysés. En d’autres termes, la transfusion était réalisée chez des patients présentant des
volumes tumoraux importants et/ou pris en charge selon des protocoles différents. La
transfusion représentait à ce titre un facteur associé à un pronostic péjoratif sans être pour
autant un élément favorisant de ce pronostic.
2.2.2. ETUDES NON RANDOMISES
A partir d’études rétrospectives ou prospectives non randomisées portant sur l’influence
des transfusions au cours d’une chirurgie pour cancer colo-rectal, deux méta-analyses
ont été rapportées dans la littérature.
A partir de 17 études, Chung a mis en évidence un risque relatif significativement
augmenté (Odd ratio = 1,7) de survenue de récidive ou de décès chez les patients transfusés
par rapport aux patients non transfusés [8].
A partir de 11 études, Vamvakas et Moore [9] ont rapporté un risque relatif significativement augmenté (Odd ratio = 1,37, IC95 % (1,20 ; 1,56)) de survenue de récidive
ou de décès par cancer.
Néanmoins ces études sont critiquables sur plusieurs points :
- les critères de sélection des études n’étaient pas exposés ;
- la qualité des études incluses dans la méta-analyse n’était pas présentée ;
- l’hétérogénéité entre les études n’a pas été étudiée ;
- le délai d’observation était très variable d’une étude à l’autre (quelques mois à 10 ans) ;
- le risque relatif était calculé sur un critère de jugement composite (récurrence, décès
ou décès par cancer selon les études) et recueilli à des délais différents ;
- les facteurs de confusion n’étaient pas étudiés ; enfin la robustesse des résultats n’a
pas été testée (en particulier basée sur la qualité des études).
Malgré une estimation de risques relatifs significativement élevés, ces deux métaanalyses ne permettent pas de conclure que la transfusion soit associée à la récidive des
cancers principalement en raison de l’absence de prise en compte des nombreux facteurs
de confusion potentiels.
2.2.3. ETUDES RANDOMISES
2.2.3.1. Transfusion allogénique versus transfusion autologue
Busch et al ont comparé les effets sur la survie sans rechute à 4 ans après cancer colorectal, de la transfusion allogénique par rapport à la transfusion autologue [10]. Cinq
cent dix patients ont été inclus et randomisés. Parmi les 423 patients ayant bénéficié
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d’une chirurgie curatrice, aucune différence significative n’a été trouvée entre les deux
traitements vis à vis de la survie. Aucune différence de survie sans rechute lors des
analyses réalisées dans les sous-groupes suivants n’a été trouvée :
- patients bénéficiant d’une chirurgie curatrice et effectivement transfusés (exclusivement
allogénique versus autologue) ; patients bénéficiant d’une chirurgie curatrice et ne
recevant qu’une ou deux unités (exclusivement allogénique versus autologue) ;
- patients non transfusés (randomisés autologue versus allogénique).
En revanche une différence significative a été trouvée entre le groupe des patients
transfusés et le groupe des patients non transfusés (quel que soit le bras de randomisation).
Certains aspects méthodologiques de cette étude doivent être discutés :
- le prélèvement d’autotransfusion peut avoir un effet immunodépresseur à lui seul. En
effet, le don de sang total peut entraîner une diminution de l’activité natural killer
(NK) 5 jours après le prélèvement, se prolongeant jusqu’à 12 jours [11] ;
- le nombre de patients réellement transfusés était significativement plus important dans
le bras autologue par rapport au bras allogénique. Les pertes sanguines peropératoires
étant identiques dans les deux bras, cette différence était due en partie à une différence
significative sur les taux d’hémoglobine préopératoire (12,2g/100ml dans le bras
autologue versus 14,1 dans le bras allogénique, p < 0,001).
Une autre étude randomisée, portant toujours sur la chirurgie colo-rectale, a comparée
la transfusion allogénique et la transfusion autologue [12]. Sur les 120 patients inclus,
100 ont bénéficié d’une chirurgie curatrice et ont été analysés. Les résultats n’ont pas
montré de différence significative pour la survie sans rechute (médiane de suivi de
22 mois). Contrairement à l’étude de Busch [10], la comparaison du sous-groupe de 38
patients du bras autologue recevant 2 unités ou moins exclusivement autologues versus
le sous-groupe de 31 patients du bras allogénique recevant 2 unités ou moins montrait
une survie sans rechute significativement meilleure dans le groupe autologue. Cette
dernière analyse ne bénéficiait pas de la garantie de la randomisation et ses résultats
doivent donc être interprétés avec prudence. En effet, les patients transfusés exclusivement
en autologue ne sont peut-être pas comparables à ceux transfusés en allogénique même à
consommation égale : la prescription de concentrés autologues lorsqu’ils existent est
toujours sujette à la hausse et une partie des patients transfusés en autologue ne l’aurait
peut-être pas été si des produits autologues n’avaient pas été disponibles.
Ces deux essais thérapeutiques comparant transfusion autologue et allogénique dans
le cancer colo-rectal ne montraient donc pas de différence significative sur la survie sans
rechute entre les 2 bras thérapeutiques.
2.2.3.2. Transfusion allogénique versus transfusion allogénique déleucocytée
L’immunosuppression induite par les transfusions semblerait associée à la
contamination en leucocytes des produits [2].
Les effets de la transfusion appauvrie en leucocytes (l0,8 x 109 leucocytes par unité)
ont été comparés à la transfusion déleucocytée (0,2 x 106 leucocytes), dans une étude
prospective et randomisée multicentrique au cours de la chirurgie colo-rectale [13]. Les
critères de jugement étaient la survie, la survie sans rechute et le risque de récurrence à 4
ans. Parmi les 1 021 patients randomisés, 150 ont été exclus pour des erreurs d’inclusion.
Sur les 871 patients retenus, 697 ont eu une chirurgie curatrice. Les résultats de cette
étude ne montraient pas de différence significative sur la survie, la survie sans rechute et
le risque de récurrence à 4 ans entre la transfusion appauvrie en leucocytes et la transfusion
Transfusion
déleucocytée. En revanche, en comparant les patients transfusés et les patients non
transfusés (sans tenir compte du bras de randomisation), la différence était significative
sur la survie et sur la survie sans rechute, mais pas sur le risque de récurrence. La
méthodologie de cette étude nécessite certaines critiques :
- l’absence d’indication de la transfusion ;
- l’analyse ne portait que sur les 697 patients ayant bénéficié d’une chirurgie curatrice,
soit 68 % des patients randomisés ;
- les produits comparés étaient appauvris ou déleucocytés.
Il est possible qu’une diminution de la contamination leucocytaire (même faible dans
les produits appauvris) ne permette pas d’observer une différence de 15 % entre les deux
bras alors que cette différence aurait pu être mise en évidence si des produits standard
(non appauvris en leucocytes) avaient été utilisés.
En résumé, des études cliniques prospectives de grande envergure ont été menées
pour tenter de démontrer l’effet immunosuppresseur de la transfusion après chirurgie
colo-rectale. A ce jour, deux questions restent sans réponse :
- la transfusion induit-elle à elle seule une immunosuppression suffisamment puissante
pour représenter un facteur de risque de récurrence des cancers ?
- en cas de réponse positive à cette première question, existe-t-il un produit capable
d’annuler cet effet ?
3. STRATEGIE TRANSFUSIONNELLE CHEZ LE CANCEREUX ?
Bien que les données scientifiques restent encore incomplètes, certaines recommandations peuvent être mises en avant.
3.1. NE TRANSFUSER QUE SI CELA EST ABSOLUMENT NECESSAIRE
Deux arguments supportent cette vérité première. La transfusion est associée à une
diminution de la durée de survie, et également à une diminution de la durée de survie
sans rechute [10, 13], bien que la transfusion ne soit pas un facteur de risque isolé. En
effet, les besoins transfusionnels sont d’autant plus importants que la lésion initiale est
évoluée (d’où l’intérêt de la classification TNM). Il n’existe aucune raison scientifique
pour ne pas appliquer les recommandations de la Conférence de Consensus [14] dans le
cadre de la chirurgie carcinologique. Au dessus de 10 g/dl d’hémoglobine, la transfusion
érythrocytaire est rarement nécessaire. Par contre la plupart des patients doivent être
transfusés si la concentration d’hémoglobine est inférieure à 7 g.dL-1.
D’autre part, la chirurgie doit être aussi exsangue que possible. Une telle chirurgie
présuppose l’existence d’un certain nombre de conditions qui vont de la formation des
chirurgiens jusqu’aux conditions opératoires (qualité du plateau technique, ressources
humaines suffisantes) [15]. Une chirurgie exsangue est bien sur facilitée lorsque le
diagnostic des tumeurs est précoce, ce qui touche au vaste problème du dépistage des
cancers.
3.2. TRANSFUSION AUTOLOGUE CHEZ LE PATIENT CANCEREUX
Aucun argument ne permet d’exclure les sujets porteurs de pathologie cancéreuse
d’un programme de transfusion autologue différée [14]. Cependant, dans le pratique, cette
technique transfusionnelle semble avoir une place très restreinte. Les bénéfices attendus
de la transfusion autologue présupposent au moins deux conditions :
219
220 MAPAR 1998
- le taux d’hémoglobine avant prélèvement doit être suffisant pour permettre un don de
deux unités de globules rouges (en fait l’hémoglobinémie doit être supérieure ou égale
à 13 g.dL-1) ;
- les pertes sanguines attendues doivent être supérieure à 1 000 mL et doivent être
compensées exclusivement par les dons autologues sans avoir recours à la transfusion
homologue.
Dans le cadre de la chirurgie carcinologique, ces deux conditions sont rarement réunies.
Du fait des traitements préopératoires (chimiothérapie et/ou radiothérapie), le taux
d’hémoglobine de départ est rarement suffisant pour permettre un don de deux unités de
globules rouges au moins et la quantité des pertes sanguines est rarement prévisible (à la
différence de la chirurgie orthopédique ou vasculaire). Ainsi, le «rendement» de la
transfusion autologue est le plus souvent faible.
Une étude de faisabilité concernant les auto-transfusions programmées en matière de
cancer colo-rectal a montré que du sang avait pu être prélevé et conservé chez seulement
22 % des patients, et finalement utilisé à titre isolé (sans transfusion homologue
complémentaire) pour compenser une perte de sang peropératoire chez seulement 6 %
d’entre eux [16]. Ces résultats ont été en partie confirmés par Busch et al [10] et Heiss et
al [12] qui ont montré que 28 % et 35 % des patients inclus dans ces deux études recevaient
un complément transfusionnel homologue alors qu’ils avaient été randomisés dans le
bras transfusion autologue.
D’autre part le délai de la réalisation d’un programme d’autotransfusion est souvent
long (au moins 1 mois avant la date l’intervention), délai difficilement conciliable avec
le caractère semi urgent de la chirurgie carcinologique lourde. Ces différentes critiques
de la transfusion autologue font que, dans le cadre de la chirurgie carcinologique, cette
technique transfusionnelle est exceptionnellement utilisées, bien que théoriquement
applicable.
3.3. PLACE DE L’ERYTHROPOIETINE
L’érythropoïétine, administrée en préopératoire, serait une solution séduisante afin
d’augmenter le rendement de la transfusion autologue. Dans cette indication,
l’érythropoïétine a obtenu l’AMM dans le cadre de la chirurgie orthopédique et de la
chirurgie vasculaire. A l’heure actuelle, aucune étude n’a jugé de l’efficacité de cette
molécule en chirurgie carcinologique.
Plusieurs interrogations demeurent :
- Quelles sont les doses à utiliser compte tenu que la réactivité médullaire à
l’érythropoïétine des patients cancéreux est différente de celle des patients normaux ?
- Quels sont les délais optimaux permettant l’obtention de la meilleure efficacité ?
- Quels sont les effets de l’érythropoïétine sur la croissance tumorale ?
Compte tenu de l’ensemble de ces réserves et du coût de cette molécule, l’utilisation
de l’érythropoïétine en chirurgie carcinologique reste actuellement de domaine de la
recherche.
3.4. AUTO-TRANSFUSION PEROPERATOIRE
Classiquement cette technique transfusionnelle était considérée comme inutilisable
en cancérologie en raison du risque d’injection de cellules tumorales récupérées dans le
champ opératoire [17]. En effet, pour des tumeurs de toute localisation et de tout stade,
des cellules tumorales ont été trouvées dans 93 % des cas dans le sang récupéré dans le
Transfusion
champ opératoire. A côté de ce risque théorique, trois études rétrospectives menées chez
l’homme après avoir utilisé ce type de transfusion lors d’hépatectomies [18, 19], et de
cystectomies [20] n’ont pas retrouvées d’augmentation de nombre de métastases. Ces
notions contradictoires permettent cependant de mener des études multicentriques,
prospectives et randomisées, et d’utiliser cette technique en cas de saignement massif
impromptu lorsque les réserves de sang homologue sont faibles [15].
3.5. QUEL TYPE DE CULOT GLOBULAIRE HOMOLOGUE ?
La question se résume à : culot globulaire homologue standard versus culot globulaire
déleucocyté. La réponse à cette interrogation a été résolue par l’Agence Française du
Sang, qui recommande l’utilisation systématique de culots déleucocytés dès le mois de
juin 1998. Le rationnel d’un tel choix, malgré l’augmentation indiscutable du coût
transfusionnel est une diminution du risque d’allo-immunisation HLA, une diminution
des réactions frisson-hyperthermie, une réduction de la transmission de virus HTLV1 et
CMV (virus intracellulaires), une réduction de la contamination par Yersinia Entérolitica,
et enfin une amélioration de la durée de conservation des cellules. D’autres part, bien que
les données soient une nouvelle fois contradictoires, la transfusion de culots déleucocytés
permettrait de réduire le risque d’infections postopératoires [13, 21].
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
[1] Dzik S, Blajchman MA, Blumberg N et al. Current research on the immunomodulatory effect of allogeneic
blood transfusion. Vox Sang 1996;70:187-94
[2] Bordin JO, Bardossy L, Blajchman MA. Growth enhancement of established tumors by allogeneic
blood transfusion in experimental animals and its amelioration by leukodepletion: the importance of the
timing of the leukodepletion. Blood 1994;84:344-8
[3] Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996;383:787-93
[4] Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol Today
1996;17:138-46
[5] Burrows L, Tartter PI. Effect of blood transfusion on colonic malignancy recurrence rate. Lancet
1982;2:662
[6] Shirwadkar S, Blajchman MA, Frame B, Singal DP. Effect of allogeneic blood transfusion on solid
tumor growth and pulmonary metastases in mice. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:176-80
[7] Landers DF, Hill GE, Wong KC, Fox IS. Blood transfusion-induced immunomodulation. Anesth Analg
1996;82:187-204
[8] Chung M, Steinmetz OK, Gordon PH. Perioperative blood transfusion and outcome after resection for
colorectal carcinoma. Br J Surg 1993;80:427-32
[9] Vamvakas E, Moore SB. Perioperative blood transfusion and colorectal cancer recurrence: a qualitative
statistical overview and meta-analysis. Transfusion 1993;33:754-65
[10] Busch ORC, Hop WCJ, Hoynck van Papendrecht MAW, Marquet RL, Jeekel J. Blood transfusions and
prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 1993;328:1372-6
[11] Marquet RL, Hoynck van Papendrecht MA, Busch OR, Jeekel J. Blood donation leads to a decrease in
natural killer cell activity; a study in normal blood donors and cancer patients. Transfusion 1993;33:368-73
[12] Heiss MM, Mempel W, Delanoff C et al. Blood transfusion-modulated tumor recurrence: first results of
a randomized study of autologous versus allogeneic blood transfusion in colorectal surgery. J Clin Oncol
1994;12:1859-67
[13] Houbiers JGA, van de Watering LMG, Hermans J et al. Randomised controlled trial comparing transfusion of leucocyte-depleted or buffy-coat-depleted blood in surgery for colorectal cancer. Lancet 1994;344:573-8
221
222 MAPAR 1998
[14] Conférence de Consensus. In : La Société Française d’Anesthésie - Réanimation, Agence Nationale
pour le Développement de l’Evaluation Médicale Eds. Les apports d’érythrocytes pour la compensation des
pertes sanguines en chirurgie de l’adulte. Texte du Consensus. Cochin, Paris, 17 décembre 1993
[15] Elias D, Lapierre V. Transfusions sanguines chez les malades cancéreux. La Presse médicale 1996;25:25-8
[16] Harrison S, Steele RJ, Johnston AK, Jones JA, Morris DL, Hardeastle JD. Predeposit autologous blood
transfusion in patients with colorectal cancer : feasibility study. Br J Surg 1992;79:355-7
[17] Hansen E, Wolff N, Knuechel R, Ruschoff J, Hofstaedter F, Taeger K. Tumor cells in blood shed from
the surgical field. Arch Surg 1995;130:387-93.
[18] Zulim RA, Rocco M, Goodnight JE, Smith GJ, Krag DN, Schnieder PD. Intraoperative autotransfusion
in hepatic resection for malignancy : is it safe ? Arch Surg 1993;128:206-11
[19] Fujimoto J, Yamanaka N, Oriyama T. Efficacy of autotransfusion in hepatectomy for hepatocellular
carcinoma. Arch Surg 1993;128:1065-9
[20] Klimberg I, Sirois R, Wajsman Z, Baker J. Intraoperative autologous transfusion in urologic oncology.
Arch Surg 1986;121:1326-9
[21] Jensen LS, Kissmeyer-Nielsen P, Wolff B, Qvist N. Randomized comparison of leucocyte-depleted
versus buffy-coat-poor blood transfusion and complications after colorectal surgery. Lancet 1995;345:27