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Historia natural de la infección crónica por Hepatitis C
e impacto del tratamiento en pacientes con cirrosis
o manifestaciones extrahepáticas
Sabela Lens Garcia
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Historia natural de la infección crónica
por Hepatitis C e impacto
del tratamiento en pacientes con cirrosis
o manifestaciones extrahepáticas.
Doctoranda:
Sabela Lens García
Director de Tesis:
Xavier Forns Bernhardt
Barcelona, 2016

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Índice
1. Introducción 5
1.1 Virus de la hepatitis C 7
1.1.1 Estructura viral 7
1.1.2 Infección crónica por VHC. Historia Natural 8
1.1.3 Manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC: Crioglobulinemia mixta 11
1.2 Fibrosis Hepática 17
1.2.1 Proceso de fibrogénesis hepática 17
1.2.2 Evaluación de la fibrosis hepática: Métodos directos 19
1.2.3 Evaluación de la fibrosis hepática: Métodos indirectos 20
1.3 Hipertensión Portal 24
1.3.1 Definición y estimación 24
1.3.2 Implicaciones clínicas 24
1.3.3 Marcadores no invasivos de Hipertensión Portal 25
1.4 Tratamiento antiviral en la hepatitis crónica C 27
1.4.1 Generalidades 27
1.4.2 Efecto de la respuesta virológica sobre la enfermedad hepática 31
1.4.3 Efecto de la respuesta virológica sobre la crioglobulinemia mixta 34
2. Hipótesis y Objetivos 39
3. Copia de los estudios originales 47
4. Discusión 95
5. Conclusiones 111
6. Bibliografía 115
7. Agradecimientos 125
Abreviaturas:
ALT: Alanina aminotransferasa, ARN: Ácido ribonucleico, AUC: Área bajo la curva, AST: Aspartato aminotransferasa, C4: frac-
ción C4 del complemento, CH50: actividad 50% del complemento hemolítico, CM: Crioglobulinemia Mixta, CTP: Clasifica-
ción Child-Turcotte-Pugh, CSPH: Hipertensión Portal Clínicamente Significativa (en inglés, Clinical Significant Portal Hyperten-
sion), DAAs: Agentes Antivirales Directos (en inglés Direct-acting Antiviral Agents), ET: Elastografía de Transición, FA: Fosfatasa
alcalina, FR: Factor Reumatoide, GGT: Gammaglutamil transferasa, GPVH: Gradiente de Presión Venosa Hepática, HTP: Hiper-
tensión Portal, HCC: Carcinoma Hepatocelular (en inglés Hepatocellular Carcinoma), IP: Inhibidor de Proteasa, IPol: Inhibidor
de Polimerasa, kPa: Kilopascal, MEC: Matriz Extracelular, MELD: Model for End Stage Liver Disease, mmHg: Milímetros de
mercurio, Peg-IFN: Interferón Pegilado, RBV: Ribavirina, RVS: Respuesta Virológica Sostenida, UI: Unidades Internacionales, VC:
Vasculitis Crioglobulinémica, VHC: Virus de la Hepatitis C.

4 5
1. Introducción

6 7
1.1 El virus de la hepatitis C
1.1.1 Estructura viral
El virus de la hepatitis C
El VHC es un virus pequeño (~ 50 nm de diámetro) y con envuelta que pertenece al género
hepacivirus de la familia Flaviviridae 1. El VHC replica preferentemente en el citoplasma de
los hepatocitos, aunque también se ha descrito la presencia del VHC en otros comparti-
mentos o tipos celulares 2,3. Su genoma está constituido por una única molécula de ARN de
doble polaridad, cuyo marco de lectura está flanqueado por 2 regiones no traducidas en los
extremos 5’ y 3’, las cuales tienen una estructura secundaria conservada (Figura 1). Estas 2
regiones del virus son esenciales para la replicación y la traducción del ARN. La traducción
del marco de lectura da lugar a una poliproteína precursora de unos 3.000 aminoácidos
(aa), aproximadamente. Esta poliproteína es procesada tanto por proteasas virales como del
huésped dando lugar a 3 proteínas estructurales, core, E1, E2, la proteína p7 y 6 proteínas
no estructurales denominadas NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B 4.
Figura 1. Esquema de la organización genómica del VHC y las proteínas virales asociadas. Imagen adap-
tada de Koutsoudakis G et al. Gastroenterol Hepatol 20134.
La proteína NS2 junto con el dominio aminoterminal de NS3 forma la proteasa NS2-NS3 que
tiene un papel crucial en la producción de viriones 5. La NS4A es un cofactor que se asocia a
la proteasa NS3. La proteasa NS3-NS4A es esencial para el ciclo de vida del VHC, catalizando
el procesamiento del resto de las proteínas no estructurales. La NS5A es una metaloproteasa
dependiente de cinc muy fosforilada, cuya función en el ciclo de vida del VHC no está cla-
ramente definida 6. Sin embargo, diversos estudios demuestran que además de desempeñar