presentation - Fondation ARC

DOSSIER
PRESENTATION
DE
PROJET DE RECHERCHE DU
Dr Saadi KHOCHBIN
LA DÉCOUVERTE DE NOUVEAUX
BIOMARQUEURS DES CANCERS
DU POUMON AGRESSIFS PAR
L’ÉTUDE DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE
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27 AVRIL 2016
INSTITUT ALBERT BONNIOT - LA TRONCHE

Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
Saadi KHOCHBIN est lauréat du prix Fondation ARC Équipe à l’Honneur 2015 pour la
découverte, par son équipe et ses collaborateurs, de nouveaux biomarqueurs spécifiques
de certains cancers du poumon particulièrement agressifs. Menés à partir de résultats
de recherches fondamentales sur l’épigénétique, leurs travaux ouvrent aussi un nouveau
champ de recherche sur d’autres cancers.
LES CANCERS DU POUMON
Le nombre de nouveaux cas de cancers du poumon, en France, en 2015, est estimé
à 45 200. Les cancers du poumon restent la première cause de décès par cancer
chez hommes et femmes confondus. Incidence et mortalité des cancers du poumon
amorcent une baisse chez les hommes depuis 2005, mais ne cessent d’augmenter
chez les femmes.
Depuis une dizaine d’années, des progrès majeurs ont été obtenus pour certains
patients diagnostiqués à des stades avancés et métastatiques ayant eu accès à des
thérapies ciblées ou immunothérapies dans le cadre d’essais cliniques. Cependant
l’apparition de métastases demeure une étape critique des cancers du poumon qui
peuvent se propager rapidement dans le reste du corps.
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L’ÉPIGÉNÉTIQUE
Les cellules saines d’un organisme comportent toutes le même patrimoine génétique
mais n’activent que certains de leurs gènes suivant leur fonction et l’organe auquel
elles appartiennent. Les mécanismes dits « épigénétiques » sont responsables de
cette « identité » des cellules. Les composantes de l’épigénétique recouvrent ainsi
l’ensemble des gènes de chaque cellule, gardant certains gènes « sous silence »
(état inactif) et permettant « l’expression » (état actif) des gènes qui sont nécessaires
à la fonction de la cellule.
L’ÉQUIPE DU DR SAADI KHOCHBIN ET SES COLLABORATEURS
Directeur de recherche de classe exceptionnelle au CNRS, Saadi Khochbin est
responsable du département « Différenciation et transformation cellulaire » de l’Institut
Albert Bonniot, actuellement dirigé par Pierre Hainaut, où il est responsable de l’équipe
« Épigénétique et signalisation cellulaire ».
Parmi ses proches collaborateurs, Sophie Rousseaux, directeur de recherche Inserm, est
maintenant responsable de la plate-forme d’« Épigénétique médicale ». Responsable
du Département d’Anatomie et Cytologie Pathologiques du CHU Albert Michallon de
Grenoble, le Professeur Elizabeth Brambilla dirige l’équipe « Bases Moléculaires de la
Progression des Cancers du Poumon » de l’Institut Albert Bonniot.

Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
LE PROGRAMME DE RECHERCHE ET LES RÉSULTATS OBTENUS
Saadi Khochbin et ses collaborateurs ont émis l’hypothèse que des anomalies
des mécanismes épigénétiques se produisant systématiquement dans les cancers,
pouvaient être à l’origine de l’activation à grande-échelle de gènes normalement
silencieux. L’objectif de leur programme soutenu par la Fondation ARC était de
vérier cette hypothèse et d’en exploiter ses retombées.
Par un premier travail d’analyse moléculaire de plus de 1 700 tumeurs de 14 types
de cancers différents, ils ont découvert tout un ensemble de gènes anormalement
actifs dans ces tumeurs - article paru en 2013 dans la prestigieuse revue Science
Translational Medicine. L’activité de cet ensemble de gènes est en effet très spécique,
intervenant normalement uniquement au cours de la formation du placenta ou de
celle des spermatozoïdes.
Puis en analysant les tumeurs de près de 300 patients, touchés par le cancer du
poumon et suivis au CHU de Grenoble, ils ont observé que 26 de ces gènes étaient
actifs dans les cellules cancéreuses alors qu’ils devraient être éteints. Ils constituent
une nouvelle famille de biomarqueurs des cancers du poumon : lorsque ces gènes
sont actifs, le cancer est extrêmement virulent.
LES PERSPECTIVES POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU POUMON
Des études cliniques sont en cours pour valider la pertinence de l’utilisation de
ces nouveaux biomarqueurs des cancers du poumon agressifs an de préciser le
diagnostic et ajuster la prise en charge des patients. Ces biomarqueurs pourraient
aussi constituer les cibles de nouveaux traitements à développer, pour mieux détruire
les cellules cancéreuses. Des recherches sont poursuivies pour comprendre leur rôle
dans la progression des cancers du poumon.
UNE APPROCHE DÉJÀ APPLIQUÉE À D’AUTRES CANCERS
En collaboration avec le Docteur Mary Callanan (Institut Albert Bonniot), le rôle d’une
protéine, nommée CYCLON, a été identié dans les lymphomes non-hodgkiniens
résistants au rituximab, une thérapie ciblée administrée pendant ou après la
chimiothérapie1. Grâce à cette découverte, une nouvelle association de traitements
est en développement pour les patients souffrant de formes particulièrement agressives
de ces lymphomes.
En collaboration avec le Pr Jin Wang et le Pr Jian Qing Mi (Shanghai), un algorithme
basé sur l’état actif / inactif de 6 gènes a été mis au point pour identier les leucémies
aigues lymphoblastiques les plus agressives an d’adapter le traitement proposé aux
enfants ou adultes qui en sont atteints.
1. Avec le soutien de la Fondation ARC.

Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
LANCEMENT D’UN PROJET SUR LES CANCERS DU SEIN ET LA POLLUTION DE L’AIR
L’équipe du Dr Saadi Khochbin participe à un projet coordonné par le Dr Pascal
Guénel du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations à Villejuif,
en collaboration avec l’équipe du Dr Rémy Slama de l’Institut Albert Bonniot. Ce
projet sur 4 ans a été sélectionné par la Fondation ARC en 2015, dans le cadre de
son appel à projets « CANC’AIR - Prévention des cancers liés à l’exposition aux
polluants de l’air ».
L’objectif de ce travail collaboratif est de caractériser les liens entre l’exposition à
la pollution atmosphérique et le risque de cancer du sein. Il s’appuiera sur le suivi
épidémiologique d’un grand nombre de femmes au travers de la cohorte CECILE
et de la cohorte SEPAGES. L’étude s’intéressera en particulier à des périodes de
la vie des femmes au cours desquelles la susceptibilité aux polluants cancérogènes
pourrait être accrue (période périnatale, grossesses, âge adulte, etc.).
L’équipe de Saadi Khochbin interviendra sur la recherche des modications
épigénétiques qui pourraient être impliquées dans la survenue de cancers du sein.
L’objectif étant d’établir s’il existe un lien entre de telles modications épigénétiques
et une exposition à la pollution de l’air.
LE PRIX FONDATION ARC « ÉQUIPE À L’HONNEUR »
Le lauréat du Prix Équipe à l’honneur 2015 a été retenu parmi les 14 équipes
bénéciaires d’un Programme Labellisé Fondation ARC, attribué en 2010. Soutenu
par une subvention importante sur 3 ans, ces programmes sont sélectionnés au cours
d’un appel à projets renouvelé chaque année. Le programme coordonné par Saadi
Khochbin avait ainsi été sélectionné pour bénécier d’un montant de 280 000 euros
sur 3 ans.
Le prix Équipe à l’honneur, d’un montant de 10 000 €, est destiné à la poursuite
des travaux de l’équipe.
SOUTIEN DE LA FONDATION ARC EN RÉGION RHÔNE-ALPES
Sur les dix dernières années, de 2006 à 2015, la Fondation ARC a sélectionné, en
région Rhône-Alpes, 480 projets de recherche sur les cancers pour un montant de
près de 30 millions d’euros.