Rangueil - Corticoïdes Immunomodulateurs, Immunosuppresseurs
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Corticoïdes Immunomodulateurs Immunosuppresseurs L Sailler Service de Médecine Interne définitions • Immunomodulateurs: – Modifie la réponse immune de l’organisme sans majorer le risque infectieux ou tumoral • Antipaludéens de synthèse • (Sels d’or, D‐pénicillamine, salazopyrine) • Immunoglobulines intraveineuses • Immunosupresseurs: – Altèrent les capacités de l’organisme à développer une réponse immunitaire – plus ou moins sélectifs • Développant de thérapies ciblées • Immunostimulant: renforcent les capacités de l’organisme – Ex: IL‐2 …un peu d’histoire… Les « abcès de fixation » Méthotrexate Ac Monoclonaux Azathioprine anti TNF Anti IL‐1 cyclophosphamide Les corticoïdes Anti IL‐6 Ciclosporine Kendall, Reichstein Anti … Hench mycophenolate Antipaludéens (de synthèse) Fin 19ième‐ début 20ième 1933‐36: cortisol 1949: PR Sérum anti‐ lymphocytaire polyclonal 1950‐2000 antiCD3 Anti CD52 antiCD20 Anti CD19 2012‐2012 Plasmaphérèses IgIV 2013: les peptides inhibiteurs Modes d’action princeps • Neutralisation des • Déplétion cellulaire/inhibition de cytokines la synthèse du DNA corticoïdes IS classiques Ac déplétant Plasmaphérèse monoclonaux/protéines de fusion IgIV Immunisation active anti‐ cytokine: les kinoïdes • Inhibition des voies de • Inhibition de la liaison au transduction/production des récepteur (Ac bloquant) cytokines/prolifération cellulaire Voir cours Corticoïdes (NF‐KappaB) inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine IL‐2 FK506 (sirolimus) Peptides immunomodulateurs Janus kinase : tofacitinib Syk: fostamatinib monoclonaux/protéines de fusion • Autres antipaludéens IgIV Acides omega3… LES CORTICOIDES • DEMIE VIE COURTE – Prednisone (Cortancyl) – Prednisolone (Solupred) – Méthyprednisolone (Médrol/Solumédrol) • DEMIE VIE LONGUE ET PLUS PUISSANTS – Dexaméthasone • Dectancyl…. – Bétaméthasone • Célestène Les seuls utilisables par voie générale au long cours Cures courtes Traitements locaux Pharmacodynamique des corticoïdes • Concerne environ 1% du génome • Anti‐inflammatoire/IS: effets génomiques – Favorise production de I‐KappaB – Diminue translocation/effets nucléaires de • NF‐KappaB, • AP‐1 • STAT3 • Effets non‐génomiques: à très fortes doses – Récepteur membranaire des GC – Insertion dans la bicouche lipidique Pharmacodynamique des corticoïdes Les corticoïdes • Avantages: – Très maniables – Effet dose important • De 5 mg à 1 gramme! • IS au‐delà de 20 mg/j? – Anti‐inflammatoires+++ – Parfaitement connus • Inconvénients – Des 100aines de gènes régulés par le corticoïdes – Effets indésirables très nombreux! • Risque infectieux • Syndrome métabolique • Lipodystrophie • Atrophie osseuse • Atrophie cutanée… • Atrophie musculaire • Risque cardiovasculaire • Effets neuropsychiques… • Risque d’atrophie des glandes surrénaliennes définitive si traitement prolongé Les corticoïdes…ça abîme! RA : Risque infectieux des DMARDS et corticoïdes La corticothérapie seule multiplie par 2 le risque infectieux dans la PR Au‐delà de 65 ans, la corticothérapie multiplie le risque infectieux par 4 à 7 en fonction des doses utilisées Les immunosuppresseurs non spécifiques Antimétabolites • Méthotrexate (Novatrex, Imeth) – Antifolique – Cible: dihydrofolate réductase – Anti‐inflammatoire/immunomodulateur à faible dose • Leflunomide (ARAVA) – Inhibiteur de synthèse pyrimidique – Cible: dihydroorotate dehydrogenase • Azathioprine (Imurel): – analogue des bases puriques – Cible: Amidophosphoribosyltransferase – Métabolite actif: 6‐mercaptopurine • Mycophénolate mofétil (Cellcept) – Inhibiteur de synthèse des bases puriques (guanine) – cible:inosine monophosphate dehydrogenase Pas de risque néoplasique spécifique (lymphomes EBV induits) Alkylant • Cyclophosphamide++ – Le plus puissant – Risque néoplasique (mutagène) – Risque infectieux • Prévention du risque de pneumocystose – ménopause précoce – Utilisé en traitement de faible durée (3 à 6 mois) pour mise en rémission – IV ou per os Immunomodulateurs: les antipaludéens de synthèse de vieux médicaments • Quinine: médicament traditionnel indien – écorce de quinquina, l’arbre à fièvre …remis à l’honneur… • Années 1990: – Preuves de l’efficacité dans le • 19ième siècle: amélioration d’un lupus! patient porteur d’un rash lupique par la quinine • Années 2000: • 2ième guerre mondiale: exposition de – Mise en évidence de l’inhibition 3 millions de soldats à la quinacrine de la synthèse d’Interféron alpha (APS) – Observation d’amélioration de lupus arthrocutané et d’arthritiques • Après guerre: Chloroquine/ NIVAQUINE Hydroxychloroquine /PLAQUENIL par les cellules dendritiques plasmacytoïdes • Année 2011: – Mise en évidence du mécanisme moléculaire d’inhibition de l’activation de TLR9 par les acides nucléiques Mécanisme d’action des APS au niveau de TLR 9 Les Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses • Obtenues à partir de milliers • Principales indications: de donneurs – Thrombopénie auto‐immune – « Soupe » d’anticorps, de fragments Fab, Fc, et autres produits… • indication en substitution: – Environ 0,5 g/kg/mois • Indication en immunomodulation: – 1 à 2 g/kg/mois – 1 gramme = 37 euros… • 140 gr = 5180 euros… – Polyradiculonévrite aigue et polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques – Myosites inflammatoires (hors AMM…) – Et autres pathologies rares… • Effets indésirables: – Fièvre – Insuffisance rénale aigue – thromboses Les IgIV: modes d’action – Auto‐anticorps • réseau idiotypique: anti‐idiotype • Anticorps naturels – Récepteurs de surface (Fc) • Saturation • Diminution du phénomène d’ADCC • Diminution de l’opsonisation – Cytokines • Diminution de la production de cytokines inflammatoires dans certaines maladies – Complément • Neutralisation des fractions actives du complément – Lc B • Inhibition de la prolifération • Diminution de la production d’(auto)anticorps? – Lc T • Inhibition de la prolifération in vitro – Cellules dendritiques • Diminution de la prolifération et maturation • Diminution de l’expression d’une sous unité du récepteur à l’interféron gamma Immunisation active anti‐interféron‐α par kinoïdes : une nouvelle voie de traitement du lupus? Omega3 et lupus • Pas d’amélioration de la fonction endothéliale • Pas de réduction des marqueurs inflammatoires • Pas de réduction du score d’activité de la maladie • Augmentation du LDL‐cholestérol et du cholestérol total Un bel exemple de discordance entre l’hypothèse physiopathologique et l’effet clinique… Omega3 Placebo • Développement dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) • Échec d’inhibiteurs de p38 MAP kinases • Mise sur le marché proche d’inhibiteurs de Janus Kinase – tofacitinib • Avenir des inhibiteurs de Syk? – Associé au récepteur B – Associé au Fcgamma‐récepteur cellules macrophages et neutrophiles Conclusion • Passage de l’aire de la sirendipité au développement systématique de thérapies ciblées • Malgré leur caractéristiques séduisantes, les thérapies ciblées ont des effets cliniques pas toujours prévisibles – Un immunosuppresseur sélectif reste un immunosuppresseur • Pourra‐t‐on un jour se passer des corticoïdes? – Rapport coût/efficacité encore inégalé dans beaucoup de maladies graves – Traitement d’attaque au diagnostic ou de la poussée – Vers la disparition en traitement de fond?
