OU IV ?

Bulletin d’information
Département de pharmacie du CSSS de Laval
Volume 12, no 1
Janvier 2009
VITAMINE K1 POUR RENVERSER UNE ANTICOAGULATION EXCESSIVE.
QUELLE VOIE CHOISIR : PO, SC OU IV ?
Rédigé par : Kim Messier, résidente en pharmacie
Révisé par : Marie-Claude Vanier, pharmacienne
INTRODUCTION
Le warfarine est depuis plus de 50 ans la thérapie de choix
dans la prévention primaire et secondaire des événements
thrombœmboliques1,3. En raison de l’index thérapeutique
étroit et des fluctuations de concentrations possibles de la
warfarine, un monitorage fréquent du rapport international
normalisé (RIN) est nécessaire3. L’anticoagulation excessive
et les risques de saignement représentent les principales
complications associées à l’utilisation à long terme des
anticoagulants3-4. Chaque année, environ 1-8% des patients
souffriront de saignements majeurs durant un traitement à
long terme avec la warfarine5.
constater que 50 % des épisodes de saignements se
produisent alors que le RIN est inférieur à quatre5. Les
études observationnelles suggèrent que le risque de
saignement est non seulement relié au RIN, mais également
à l’âge, à certaines comorbidités et à des antécédents de
saignements5. Le tableau 1 présente les différents facteurs
de risque de saignement associés à une thérapie
anticoagulante.
La relation entre l’âge et le risque de saignement est
controversée1. Certaines études ont démontré une
association alors que d’autres suggèrent plutôt que le risque
de saignement serait davantage relié aux comorbidités
associées à l’âge qu’à l’âge lui-même5. Le risque de
saignement est supérieur dans les trois premiers mois de
traitement. Cela peut s’expliquer par l’ajustement
posologique des doses de warfarine nécessaire en début de
thérapie5. De plus, les facteurs de risques sont additifs5.
Donc, plus un patient présente de facteurs de risque, plus il
sera à risque de saignement5.
QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE DE SAIGNEMENT?
Le risque de saignement est directement proportionnel à
l’élévation du RIN3,6. Dans une étude, Palareti et coll. ont
noté que si le RIN passait de 2,0-2,9 à 3,0-4,4, le taux de
saignement doublait alors qu’il quadruplait lorsque le RIN
passait de 2,0-2,9 à 4,5-6,07. Selon une autre étude, chaque
augmentation du RIN de 0,5 multiplie le risque absolu de
saignement majeur de 1,435. Il est toutefois surprenant de
TABLEAU 1 : Facteurs de risque de saignement associés à une thérapie anticoagulante5
Âge
•
> 65 ans
Cardiaque
•
Hypertension non contrôlée
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Histoire d’hémorragie gastro-intestinale
Ulcère peptique actif
Insuffisance hépatique
Dysfonction des plaquettes
Thrombocytopénie (plaquettes < 50 x 109/L)
Problème de la coagulation
Histoire d’AVC
Atteinte psychologique ou cognitive
Insuffisance rénale
Trauma récent
Histoire de chute
Prise d’alcool excessive
•
•
•
Antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel, ticlopidine)
AINS (incluant les COX II)
Produits naturels qui interfèrent avec le RIN
Gastro-intestinal
Hémato-oncologique
Neurologique
Rénal
Trauma
Alcool
Médicaments
-1-
COMMENT RENVERSER UNE ANTICOAGULATION EXCESSIVE?
Différentes approches peuvent être utilisées pour renverser
l’effet anticoagulant de la warfarine. La vitamine K1
(phytonadine) est généralement l’agent de choix pour
renverser l’anticoagulation excessive dans les situations non
urgentes. Plusieurs études ont démontré son efficacité et
diverses voies d’administration peuvent être utilisées; orale,
sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV). Du plasma frais ou
des facteurs de coagulation concentrés peuvent également
être administrés en situation d’urgence.
et de 3 %. La résistance se définie comme une difficulté ou
l'impossibilité d'obtenir un RIN thérapeutique malgré des
doses de warfarine égales ou mêmes supérieures aux doses
usuelles habituellement prises par le patient. Les auteurs
n’ont pu conclure par quel mécanisme et de quelle façon
cette résistance s’acquiert. Toutefois, certaines études
précédentes ont suggéré que la résistance à la warfarine
serait possiblement causée par une surcorrection du RIN
menant à une accumulation de réserves de vitamine K1. Une
synthèse des résultats des principales études récentes
évaluant l’administration de la vitamine K1 par voie orale est
présentée au tableau 2.
COMMENT AGISSENT LA WARFARINE ET AUTRES ANTAGONISTES
DE LA VITAMINE K1?
Les antagonistes de la vitamine K1 agissent en inhibant la
production des facteurs de coagulation II, VII, IX et X1,5. Leur
délai d'action ne dépend pas du temps de demi-vie de la
molécule elle-même, mais dépend de la demi-vie respective
de chacun des facteurs de coagulation. Ces facteurs de
coagulation sont vitamine K-dépendants. C’est-à-dire qu’ils
ne peuvent être synthétisés qu’en présence de la forme
réduite de la vitamine K1 (KH2). Ils sont produits par une
réaction chimique de carboxylation hépatique et deux
enzymes, la KO-réductase ainsi que la K-réductase,
responsables de la transformation de la vitamine K1 en
vitamine KH2 sont inhibées par la warfarine et les autres
anticoagulants coumariniques1,3. L’administration de vitamine
K1, même via l’alimentation, diminue et peut même
contrecarrer l’effet anticoagulant en provoquant la
resynthèse des facteurs de coagulation3. L’administration de
vitamine K1 produit son effet assez rapidement et 1 mg de
vitamine K1 per os (PO) peut réduire le RIN de façon
significative en 24-48 heures3.
QUE NOUS DIT LA LITTÉRATURE AU SUJET DE L’EFFICACITÉ DE
LA VITAMINE K1?
DeZee et collaborateurs8 ont publié une méta-analyse
regroupant 21 études, dont 10 essais cliniques randomisés
et 11 études prospectives, qui analysaient l’efficacité de la
vitamine K1 en traitement d’une anticoagulation excessive.
Les résultats de leur méta-analyse suggèrent qu’à 24 heures
post-administration de la vitamine K1, la voie orale est
équivalente à la voie IV. Cependant, les auteurs affirment
que la voie orale devrait être préférée à la voie IV, en raison
des possibilités de réaction anaphylactique sévère et fatale.
Celle-ci est causée par le diluant utilisé, soit l’huile de
castor3,6. Ce type de réaction ne semble pas relié aux doses
administrées, mais plutôt à une vitesse d’infusion rapide6.
Les résultats obtenus suggèrent également que
l’administration sous-cutanée est inférieure aux voies orale
et intraveineuse car l’effet est moins prévisible et parfois
retardé. La résistance à la warfarine suivant l’administration
de vitamine K1 a été évaluée dans deux des études
analysées qui utilisaient la voie IV. Le phénomène a
rarement été observé avec une incidence respective de 0 %
-2-
TABLEAU 2 : Études cliniques les plus récentes (≥ 2003) sur l’utilisation de la
vitamine K1 par voie orale pour renverser une anticoagulation causée par la warfarine
ÉTUDE
Lubetsky et
2003
coll.4
DEVIS
Essai clinique
prospectif
randomisé
n = 61 patients
(66 épisodes)
GROUPE DE TRAITEMENT
Groupe A (RIN 6-10) :
n = 23 (24 épisodes)
vitamine K1 IV 0,5 mg
Groupe B (RIN 6-10) :
n = 21 (23 épisodes)
vitamine K1 PO 2,5 mg
Groupe C (RIN > 10) :
n = 9 (10 épisodes)
vitamine K1 IV 1 mg
Groupe D (RIN > 10) :
n = 8 (9 épisodes)
vitamine K1 PO 5 mg
Fan et coll.6
2003
Étude
rétrospective
n = 55 patients
(87 doses
prescrites)
Voies d’administration :
SC : 40,2 %
IV : 35,6 %
PO : 13,8 %
IM : 10,3 %
Doses prescrites :
10 mg : 32,2 %
5 mg : 18,4 %
2 mg : 21,8 %
RÉSULTATS
CONCLUSION
RNI ENTRE 6 ET 10
La réponse a été plus rapide avec la voie IV
(gr A) que la voie PO (gr B).
Proportion de patients ayant un RIN
thérapeutique :
6 h : 46 % vs 0 % p > 0,001
12 h : 67 % vs 35 % p = 0,03
RNI moyen à 24 heures :
2,6 ± 0,8 vs 2,9 ± 0,8 (NS = non
significatif)
Proportion de surcorrection (RIN < 2) :
29 % (IV) vs 9 % (PO) p = 0,16
La vitamine K1 PO et IV sont
comparables au niveau de l’efficacité
et de la sécurité à 24 heures.
Si la restauration du RIN n’est pas
urgente, la vitamine K1 PO est
considérée comme une meilleure
alternative que la voie IV.
La voie orale fournit une réponse
plus prévisible que la voie IV. De
plus, il est possible de l’administrer à
domicile et d’éviter une
hospitalisation.
POUR RNI > 10
RIN moyen à 48 heures
3,7 ± 1,8 (IV) vs 2,8 ± 1,2 (PO) (NS)
Proportion de surcorrection (RIN < 2) :
2 cas (PO) et 0 cas (IV)
Taux d’observance par rapport aux
La vitamine K1 SC et IV sont les
voies d’administration les plus
souvent prescrites, indiquant que la
voie PO n’est pas utilisée aussi
fréquemment que les recommandations le suggèrent.
La voie IM n’est pas à privilégier en
raison du risque de saignement.
recommandations des lignes
directrices de l’ACCP :
RIN < 5 : 12,2 %
RIN 5-9 : 27,8 %
RIN 9-20 : 26,7 %
RIN > 20 : 0 %
Quatre patients ont présenté des
épisodes de saignement et ont reçu sept
doses de vitamine K1.
26 patients ont reçu du plasma frais
congelé et de la vitamine K1.
Les doses de vitamine K1 prescrites
sont très variables et les recommandations de l’ACCP n’ont pas été
respectées chez 83 % des patients.
L’observance concernant les doses et
les voies d’administration par rapport
aux lignes directrices de l’ACCP était de
17,2 %.
Lewis et Wells9
2003
Étude
prospective
patients
ambulatoires
n = 39
(47 épisodes)
Groupe A (RIN 5-9) :
31 épisodes
vitamine K1 PO 2,5 mg
Groupe B (RIN >9) :
6 épisodes
vitamine K1 PO 5 mg
10 épisodes non évaluables
RIN moyen avant et 12-18 h après
l’administration de vitamine K1
Groupe A : 6,8 vs 2,9
Groupe B : 11,3 vs 2,5
Aucun patient n’a signalé d’ecchymoses
ou de saignements.
-3-
L’administration de la vitamine K1
orale pour abaisser les valeurs de
RIN élevé est efficace en milieu
ambulatoire et évite que les patients
aient besoin de se présenter à la
clinique.
TABLEAU 2 : Études cliniques les plus récentes (≥ 2003) sur l’utilisation de la
vitamine K1 par voie orale pour renverser une anticoagulation causée par la warfarine
ÉTUDE
Gunther et
coll.10
2004
DEVIS
Étude
observationnelle
rétrospective
n = 85
(89 épisodes)
GROUPE DE TRAITEMENT
RÉSULTATS
RIN > 5 au jour 3 :
Tous les patients avaient un
Groupe A : 11 %
RIN > 10
Groupe B : 47 %
(valeurs de RIN non précisées)
Groupe C : 29,6 %
Groupe A :
RIN < 5 au jour 3 :
n = 51
Groupe A : 88,9 %
arrêt warfarine et vitamine K1
Groupe B : 53 %
PO 2 mg
Groupe C : 71,4 %
Groupe B :
RIN < 1,5 au jour 3 :
n = 24
Groupe A : 13 %
arrêt warfarine seulement
Groupe B : 7 %
Groupe C : 14 %
Groupe C :
n = 14
Aucun des patients n’ont eu d’épisode
admission à l’hôpital pour
thromboembolique.
saignement ou symptômes non
expliqués
Trois patients du groupe B ont eu des
épisodes de saignement.
CONCLUSION
L’administration de la vitamine K1 en
PO à faible dose est sécuritaire et
efficace chez les patients ayant un
RIN > 10.
Une dose de 2 mg est adéquate et
minimise l’apparition de RIN sousthérapeutiques associés avec les
hautes doses de vitamine K1.
Pour les groupes A et B,
l’administration orale de la
préparation injectable de vitamine K1
est une façon sécuritaire et
prévisible de renverser une
anticoagulation excessive.
Des évidences limitées suggèrent
que la voie orale ou IV sont
équivalentes et plus efficaces que
l’omission de la warfarine seule pour
renverser une anticoagulation
excessive.
La voie sous-cutanée est inférieure à
la voie orale ou IV et comparable au
placebo.
Il a été impossible de déterminer
laquelle des voies d’administration
était associée au plus faible risque
d’événements hémorragiques ou
plus important de thromboses
Deux patients du groupe C ont reçu 10 mg
de vitamine K1 IV et ont été réfractaire à
l’anticoagulation avec un RIN sousthérapeutique durant plus d’un mois.
Baker et coll.2
2006
Étude rétrospective
n = 233
Groupe A (RIN 8-11,9) :
n = 166
vitamine K1 PO 2,5 mg
RIN médian avant et 14 h après
l’administration de vitamine K1 PO :
Groupe A : 9,2 vs 3,8
Groupe B : 14 vs 3
Groupe C : non précisé vs 2,9
Groupe B (RIN 12-20) :
n = 36
vitamine K1 PO 5 mg
Groupe C (RIN >20) :
n = 21
vitamine K1 PO 5 mg
Proportion de patients ayant un RIN
entre 2-4,9 environ 14 h après
l’administration de vitamine K1 PO :
Groupe A : 77 %
Groupe B : 52 %
Groupe C : 44 %
DeZee et coll.8 Méta-analyse
2006
n = 21 études
10 essais cliniques
randomisés
11 études
prospectives
4 études vitamine K1 PO
75 patients
6 études vitamine K1 IV
69 patients
3 études vitamine K1 SC
58 patients
Proportions de RIN entre 1,8-4 à 24 h :
Voie PO : 82 % (IC 95 % = 70-93)
Voie IV : 77 % (IC 95 % = 60-95)
Voie SC : 31 % (IC 95 % = 7-55)
Placebo/observation : 20 % (IC 95 % = 047)
Seulement une étude a évalué de façon
2 études placebo /observation
27 patients
appropriée les effets indésirables, il a
donc été impossible d’estimer le risque
de saignement.
Seulement deux études ont évalué le
phénomène de résistance à la warfarine
(0 % et 3 %). Le suivi était rarement plus
long que 24 h, limitant ainsi l’évaluation
de cette issue thérapeutique.
-4-
QUELLES SONT LES RECOMMANDATIONS ACTUELLES ?
La majorité des auteurs s’entendent pour affirmer que
l’administration par voie orale de la vitamine K1 est
préférable pour renverser une anticoagulation excessive lors
de situation non urgente. En situation urgente, la voie
intraveineuse est favorisée et du plasma frais ou des
facteurs de coagulation concentrés peuvent aussi être
administrés si nécessaire. L’American College of Chest
Physicians (ACCP) recommande également depuis 1998
l’utilisation de la voie orale lors de situation non urgente. Le
tableau 3 résume les recommandations 2008 de l’ACCP sur
l’utilisation de la vitamine K1 en traitement d’une
anticoagulation excessive1. Afin d’éviter la surcorrection du
RIN, les doses minimales efficaces devraient être
privilégiées. Les lignes directrices Australiennes sont
comparables5. Tandis que les lignes directrices britanniques
recommandent la vitamine K1 seulement dans les cas où le
RIN > 8 ou en présence de saignement11. Les doses
utilisées sont plus faibles soit 0,5 à 2,5 mg PO si le RIN > 8
ou saignements mineurs et 5 mg IV en présence de
saignements majeurs11.
peut exposer les patients à un risque significatif
d’événements thrombotiques comme le suggèrent les
résultats d’une revue de l’utilisation de la vitamine K1
réalisée en 2000 à l’hôpital de la Cité-de-la-Santé par Vanier
et coll.12. Les auteurs ont remarqué que 87 % des patients
qui ont reçu la vitamine K1 par voie SC ont présenté une
surcorrection de leur RIN et ce, malgré l’observance du
protocole intra-hospitalier. Ce dernier suggérait l’utilisation
de vitamine K1 selon les doses et intervalles recommandés
par l’ACCP en 1998, mais par voie SC au lieu de la voie
orale. La moitié des patients ayant présenté une
surcorrection de leur RIN étaient considérés à risque
thrombotique élevé.
QU’EST-CE QUI LIMITE L’UTILISATION DE LA VITAMINE K1
ORALE? EST-ELLE DISPONIBLE AU CANADA SOUS FORME DE
COMPRIMÉS?
Au Canada, les comprimés de vitamine K1 ne sont pas
disponibles commercialement. Toutefois, on peut obtenir des
comprimés de 5 mg via le programme d’accès spécial (PAS)
de Santé Canada3. Les formalités administratives et la
disponibilité des comprimés en une seule teneur (5 mg)
limitent l’utilisation de vitamine K1 par voie orale3. De plus,
certains praticiens ont gardé l’idée erronée que la voie SC
diminue le RIN plus rapidement et efficacement que la voie
PO, malgré les nombreuses données ayant réfuté cette
notion.
QUELLE EST LA PRATIQUE ACTUELLE ?
Malgré la recommandation de l’ACCP depuis 1998
d’administrer la vitamine K1 par voie orale, la voie SC est
encore utilisée pour renverser une anticoagulation excessive
par plusieurs praticiens au Canada3. Cette façon de faire
TABLEAU 3 : Lignes directrices de l’ACCP (2008) sur l’administration
de vitamine K1 pour renverser une coagulation excessive1
RIN > 3 mais < 5
sans saignement significatif
RIN ≥ 5 mais < 9
sans saignement significatif
RIN ≥ 9
sans saignement significatif
Présence de saignement significatif à
toutes
élévations du RIN
Diminuer la dose de warfarine ou omettre une dose
Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose (si RIN légèrement
augmenté, la diminution de dose peut ne pas être nécessaire)
Cesser la warfarine pour une à deux doses
Si risque élevé de saignement : vitamine K1 PO 1-2,5 mg
Si une baisse rapide du RIN est nécessaire en raison d’une chirurgie : vitamine K1 PO 5 mg
(la réduction du RIN devrait se faire en 24 h), si RIN reste élevé répéter vitamine K1 PO
1-2 mg
Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose
Cesser la warfarine de façon temporaire
Vitamine K1 PO 2,5-5 mg
La réduction du RIN devrait se faire en 24-48 h
Monitorer RIN fréquemment et utiliser vitamine K1 additionnelle si besoin
Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose
Cesser la warfarine de façon temporaire
Vitamine K1 IV 10 mg en injection lente et répéter q 12 h si besoin
Plasma frais congelé, complexe de prothrombine ou facteur recombinant VIIa selon
l’urgence de la situation
-5-
RÉFÉRENCES
QUELLES SONT LES OPTIONS DISPONIBLES POUR ADMINISTRER
LA VITAMINE K1 PAR VOIE ORALE?
1.
Une solution orale de vitamine K1 peut être préparée à partir
de la formulation injectable13. La dilution peut être faite soit
avec le sirop simple ou avec de l’eau stérile13 tel que
présenté au tableau 4. La préparation se conserve à la
température de la pièce, mais doit être gardée dans une
bouteille ambrée, car la préparation injectable est sensible à
la lumière3. De plus, il est possible d’administrer directement
par voie orale la solution IV non diluée de vitamine K12-3,7,13. Il
est également possible de la diluer dans une petite quantité
de jus d’orange avant de l’administrer au patient3.
2.
3.
4.
TABLEAU 4 : Solution orale de vitamine K1 1 mg/mL
Phytonadione en ampoule de 1 mL
(10 mg/mL)
5 ampoules = 5 mL
Eau distillée ou sirop simple
Quantité ad 50 mL
5.
Stabilité température de la pièce dans le sirop simple : 111 jours
Stabilité température de la pièce dans l’eau : 104 jours
6.
EN CONCLUSION
La vitamine K1 administrée par voie orale permet de corriger
en 24-48 h une anticoagulation excessive de façon sûre et
efficace3. L’utilisation de la dose minimale efficace permet de
réduire le risque de surcorrection du RIN. Aucun cas de
résistance à la warfarine n’a été documenté jusqu’à
maintenant avec l’administration de vitamine K1 par voie
orale alors que le phénomène a été décrit avec l’utilisation
de la voie SC et IV3. Étant donné que les comprimés de
vitamine K1 ne sont pas commercialisés au Canada,
l’administration orale de vitamine K1 peut se faire en utilisant
la préparation injectable. Le département de pharmacie de
l’hôpital de la Cité-de-la-Santé prépare une solution orale de
vitamine K1 1 mg/mL qui peut être servie lorsque requise
pour renverser une anticoagulation excessive. Cette
magistrale se retrouve également au commun de l’urgence
et sur le chariot des médicaments de nuit.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
-6-
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