OU IV ?

- 1 -
Bulletin d’information Volume 12, n
o
1
Département de pharmacie du CSSS de Laval Janvier 2009
V ITAMINE K
1
POUR RENVERSER UNE ANTICOAGULATION EXCESSIVE .
Q UELLE VOIE CHOISIR : PO, SC OU IV ?
Rédigé par : Kim Messier, résidente en pharmacie
Révisé par : Marie-Claude Vanier, pharmacienne
I
NTRODUCTION
Le warfarine est depuis plus de 50 ans la thérapie de choix
dans la prévention primaire et secondaire des événements
thrombœmboliques
1,3
. En raison de l’index thérapeutique
étroit et des fluctuations de concentrations possibles de la
warfarine, un monitorage fréquent du rapport international
normalisé (RIN) est nécessaire
3
. L’anticoagulation excessive
et les risques de saignement représentent les principales
complications associées à l’utilisation à long terme des
anticoagulants
3-4
. Chaque année, environ 1-8% des patients
souffriront de saignements majeurs durant un traitement à
long terme avec la warfarine
5
.
Q
UELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE DE SAIGNEMENT ?
Le risque de saignement est directement proportionnel à
l’élévation du RIN
3,6
. Dans une étude, Palareti et coll. ont
noté que si le RIN passait de 2,0-2,9 à 3,0-4,4, le taux de
saignement doublait alors qu’il quadruplait lorsque le RIN
passait de 2,0-2,9 à 4,5-6,0
7
. Selon une autre étude, chaque
augmentation du RIN de 0,5 multiplie le risque absolu de
saignement majeur de 1,43
5
. Il est toutefois surprenant de
constater que 50 % des épisodes de saignements se
produisent alors que le RIN est inférieur à quatre
5
. Les
études observationnelles suggèrent que le risque de
saignement est non seulement relié au RIN, mais également
à l’âge, à certaines comorbidités et à des antécédents de
saignements
5
. Le tableau 1 présente les différents facteurs
de risque de saignement associés à une thérapie
anticoagulante.
La relation entre l’âge et le risque de saignement est
controversée
1
. Certaines études ont démontré une
association alors que d’autres suggèrent plutôt que le risque
de saignement serait davantage relié aux comorbidités
associées à l’âge qu’à l’âge lui-même
5
. Le risque de
saignement est supérieur dans les trois premiers mois de
traitement. Cela peut s’expliquer par l’ajustement
posologique des doses de warfarine nécessaire en début de
thérapie
5
. De plus, les facteurs de risques sont additifs
5
.
Donc, plus un patient présente de facteurs de risque, plus il
sera à risque de saignement
5
.
TABLEAU 1 : Facteurs de risque de saignement associés à une thérapie anticoagulante
5
Âge • > 65 ans
Cardiaque • Hypertension non contrôlée
Gastro-intestinal
• Histoire d’hémorragie gastro-intestinale
• Ulcère peptique actif
• Insuffisance hépatique
Hémato-oncologique
• Dysfonction des plaquettes
• Thrombocytopénie (plaquettes < 50 x 10
9
/L)
• Problème de la coagulation
Neurologique • Histoire d’AVC
• Atteinte psychologique ou cognitive
Rénal • Insuffisance rénale
Trauma • Trauma récent
• Histoire de chute
Alcool • Prise d’alcool excessive
Médicaments
• Antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel, ticlopidine)
• AINS (incluant les COX II)
• Produits naturels qui interfèrent avec le RIN

- 2 -
C OMMENT RENVERSER UNE ANTICOAGULATION EXCESSIVE ?
Différentes approches peuvent être utilisées pour renverser
l’effet anticoagulant de la warfarine. La vitamine K
1
(phytonadine) est généralement l’agent de choix pour
renverser l’anticoagulation excessive dans les situations non
urgentes. Plusieurs études ont démontré son efficacité et
diverses voies d’administration peuvent être utilisées; orale,
sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV). Du plasma frais ou
des facteurs de coagulation concentrés peuvent également
être administrés en situation d’urgence.
C
OMMENT AGISSENT LA WARFARINE ET AUTRES ANTAGONISTES
DE LA VITAMINE
K
1
?
Les antagonistes de la vitamine K
1
agissent en inhibant la
production des facteurs de coagulation II, VII, IX et X
1,5
. Leur
délai d'action ne dépend pas du temps de demi-vie de la
molécule elle-même, mais dépend de la demi-vie respective
de chacun des facteurs de coagulation. Ces facteurs de
coagulation sont vitamine K-dépendants. C’est-à-dire qu’ils
ne peuvent être synthétisés qu’en présence de la forme
réduite de la vitamine K
1
(KH
2
). Ils sont produits par une
réaction chimique de carboxylation hépatique et deux
enzymes, la KO-réductase ainsi que la K-réductase,
responsables de la transformation de la vitamine K
1
en
vitamine KH
2
sont inhibées par la warfarine et les autres
anticoagulants coumariniques
1,3
. L’administration de vitamine
K
1
, même via l’alimentation, diminue et peut même
contrecarrer l’effet anticoagulant en provoquant la
resynthèse des facteurs de coagulation
3
. L’administration de
vitamine K
1
produit son effet assez rapidement et 1 mg de
vitamine K
1
per os (PO) peut réduire le RIN de façon
significative en 24-48 heures
3
.
Q
UE NOUS DIT LA LITTÉRATURE AU SUJET DE L ’ EFFICACITÉ DE
LA VITAMINE
K
1
?
DeZee et collaborateurs
8
ont publié une méta-analyse
regroupant 21 études, dont 10 essais cliniques randomisés
et 11 études prospectives, qui analysaient l’efficacité de la
vitamine K
1
en traitement d’une anticoagulation excessive.
Les résultats de leur méta-analyse suggèrent qu’à 24 heures
post-administration de la vitamine K
1
, la voie orale est
équivalente à la voie IV. Cependant, les auteurs affirment
que la voie orale devrait être préférée à la voie IV, en raison
des possibilités de réaction anaphylactique sévère et fatale.
Celle-ci est causée par le diluant utilisé, soit l’huile de
castor
3,6
. Ce type de réaction ne semble pas relié aux doses
administrées, mais plutôt à une vitesse d’infusion rapide
6
.
Les résultats obtenus suggèrent également que
l’administration sous-cutanée est inférieure aux voies orale
et intraveineuse car l’effet est moins prévisible et parfois
retardé. La résistance à la warfarine suivant l’administration
de vitamine K
1
a été évaluée dans deux des études
analysées qui utilisaient la voie IV. Le phénomène a
rarement été observé avec une incidence respective de 0 %
et de 3 %. La résistance se définie comme une difficulté ou
l'impossibilité d'obtenir un RIN thérapeutique malgré des
doses de warfarine égales ou mêmes supérieures aux doses
usuelles habituellement prises par le patient. Les auteurs
n’ont pu conclure par quel mécanisme et de quelle façon
cette résistance s’acquiert. Toutefois, certaines études
précédentes ont suggéré que la résistance à la warfarine
serait possiblement causée par une surcorrection du RIN
menant à une accumulation de réserves de vitamine K
1
. Une
synthèse des résultats des principales études récentes
évaluant l’administration de la vitamine K
1
par voie orale est
présentée au tableau 2.

- 3 -
T ABLEAU 2 : Études cliniques les plus récentes (≥ 2003) sur l’utilisation de la
vitamine K
1
par voie orale pour renverser une anticoagulation causée par la warfarine
É TUDE D EVIS G ROUPE DE TRAITEMENT R ÉSULTATS C ONCLUSION
Lubetsky et coll.
4
2003
Essai clinique
prospectif
randomisé
n = 61 patients
(66 épisodes)
Groupe A (RIN 6-10) :
n = 23 (24 épisodes)
vitamine K
1
IV 0,5 mg
Groupe B (RIN 6-10) :
n = 21 (23 épisodes)
vitamine K
1
PO 2,5 mg
Groupe C (RIN > 10) :
n = 9 (10 épisodes)
vitamine K
1
IV 1 mg
Groupe D (RIN > 10) :
n = 8 (9 épisodes)
vitamine K
1
PO 5 mg
RNI ENTRE 6 ET 10
La réponse a été plus rapide avec la voie IV
(gr A) que la voie PO (gr B).
Proportion de patients ayant un RIN
thérapeutique :
6 h : 46 % vs 0 % p > 0,001
12 h : 67 % vs 35 % p = 0,03
RNI moyen à 24 heures :
2,6 ± 0,8 vs 2,9 ± 0,8 (NS = non
significatif)
Proportion de surcorrection (RIN < 2) :
29 % (IV) vs 9 % (PO) p = 0,16
P
OUR RNI > 10
RIN moyen à 48 heures
3,7 ± 1,8 (IV) vs 2,8 ± 1,2 (PO) (NS)
Proportion de surcorrection (RIN < 2) :
2 cas (PO) et 0 cas (IV)
La vitamine K
1
PO et IV sont
comparables au niveau de l’efficacité
et de la sécurité à 24 heures.
Si la restauration du RIN n’est pas
urgente, la vitamine K
1
PO est
considérée comme une meilleure
alternative que la voie IV.
La voie orale fournit une réponse
plus prévisible que la voie IV. De
plus, il est possible de l’administrer à
domicile et d’éviter une
hospitalisation.
Fan et coll.
6
2003
Étude
rétrospective
n = 55 patients
(87 doses
prescrites)
Voies d’administration :
SC : 40,2 %
IV : 35,6 %
PO : 13,8 %
IM : 10,3 %
Doses prescrites :
10 mg : 32,2 %
5 mg : 18,4 %
2 mg : 21,8 %
Taux d’observance par rapport aux
recommandations des lignes
directrices de l’ACCP :
RIN < 5 : 12,2 %
RIN 5-9 : 27,8 %
RIN 9-20 : 26,7 %
RIN > 20 : 0 %
Quatre patients ont présenté des
épisodes de saignement et ont reçu sept
doses de vitamine K
1
.
26 patients ont reçu du plasma frais
congelé et de la vitamine K
1
.
L’observance concernant les doses et
les voies d’administration par rapport
aux lignes directrices de l’ACCP était de
17,2 %.
La vitamine K
1
SC et IV sont les
voies d’administration les plus
souvent prescrites, indiquant que la
voie PO n’est pas utilisée aussi
fréquemment que les recommanda-
tions le suggèrent.
La voie IM n’est pas à privilégier en
raison du risque de saignement.
Les doses de vitamine K
1
prescrites
sont très variables et les recomman-
dations de l’ACCP n’ont pas été
respectées chez 83 % des patients.
Lewis et Wells
9
2003
Étude
prospective
patients
ambulatoires
n = 39
(47 épisodes)
Groupe A (RIN 5-9) :
31 épisodes
vitamine K
1
PO 2,5 mg
Groupe B (RIN >9) :
6 épisodes
vitamine K
1
PO 5 mg
10 épisodes non évaluables
RIN moyen avant et 12-18 h après
l’administration de vitamine K
1
Groupe A : 6,8 vs 2,9
Groupe B : 11,3 vs 2,5
Aucun patient n’a signalé d’ecchymoses
ou de saignements.
L’administration de la vitamine K
1
orale pour abaisser les valeurs de
RIN élevé est efficace en milieu
ambulatoire et évite que les patients
aient besoin de se présenter à la
clinique.

- 4 -
T ABLEAU 2 : Études cliniques les plus récentes (≥ 2003) sur l’utilisation de la
vitamine K
1
par voie orale pour renverser une anticoagulation causée par la warfarine
É TUDE D EVIS G ROUPE DE TRAITEMENT R ÉSULTATS C ONCLUSION
Gunther et
coll.
10
2004
Étude
observationnelle
rétrospective
n = 85
(89 épisodes)
Tous les patients avaient un
RIN > 10
(valeurs de RIN non précisées)
Groupe A :
n = 51
arrêt warfarine et vitamine K
1
PO 2 mg
Groupe B :
n = 24
arrêt warfarine seulement
Groupe C :
n = 14
admission à l’hôpital pour
saignement ou symptômes non
expliqués
RIN > 5 au jour 3 :
Groupe A : 11 %
Groupe B : 47 %
Groupe C : 29,6 %
RIN < 5 au jour 3 :
Groupe A : 88,9 %
Groupe B : 53 %
Groupe C : 71,4 %
RIN < 1,5 au jour 3 :
Groupe A : 13 %
Groupe B : 7 %
Groupe C : 14 %
Aucun des patients n’ont eu d’épisode
thromboembolique.
Trois patients du groupe B ont eu des
épisodes de saignement.
Deux patients du groupe C ont reçu 10 mg
de vitamine K
1
IV et ont été réfractaire à
l’anticoagulation avec un RIN sous-
thérapeutique durant plus d’un mois.
L’administration de la vitamine K
1
en
PO à faible dose est sécuritaire et
efficace chez les patients ayant un
RIN > 10.
Une dose de 2 mg est adéquate et
minimise l’apparition de RIN sous-
thérapeutiques associés avec les
hautes doses de vitamine K
1
.
Baker et coll.
2
2006
Étude rétrospective
n = 233
Groupe A (RIN 8-11,9) :
n = 166
vitamine K
1
PO 2,5 mg
Groupe B (RIN 12-20) :
n = 36
vitamine K
1
PO 5 mg
Groupe C (RIN >20) :
n = 21
vitamine K
1
PO 5 mg
RIN médian avant et 14 h après
l’administration de vitamine K
1
PO :
Groupe A : 9,2 vs 3,8
Groupe B : 14 vs 3
Groupe C : non précisé vs 2,9
Proportion de patients ayant un RIN
entre 2-4,9 environ 14 h après
l’administration de vitamine K
1
PO :
Groupe A : 77 %
Groupe B : 52 %
Groupe C : 44 %
Pour les groupes A et B,
l’administration orale de la
préparation injectable de vitamine K
1
est une façon sécuritaire et
prévisible de renverser une
anticoagulation excessive.
DeZee et coll.
8
2006
Méta-analyse
n = 21 études
10 essais cliniques
randomisés
11 études
prospectives
4 études vitamine K
1
PO
75 patients
6 études vitamine K
1
IV
69 patients
3 études vitamine K
1
SC
58 patients
2 études placebo /observation
27 patients
Proportions de RIN entre 1,8-4 à 24 h :
Voie PO : 82 %
(IC 95 % = 70-93)
Voie IV : 77 %
(IC 95 % = 60-95)
Voie SC : 31 %
(IC 95 % = 7-55)
Placebo/observation : 20 % (IC 95 % = 0-
47)
Seulement une étude a évalué de façon
appropriée les effets indésirables, il a
donc été impossible d’estimer le risque
de saignement.
Seulement deux études ont évalué le
phénomène de résistance à la warfarine
(0 % et 3 %). Le suivi était rarement plus
long que 24 h, limitant ainsi l’évaluation
de cette issue thérapeutique.
Des évidences limitées suggèrent
que la voie orale ou IV sont
équivalentes et plus efficaces que
l’omission de la warfarine seule pour
renverser une anticoagulation
excessive.
La voie sous-cutanée est inférieure à
la voie orale ou IV et comparable au
placebo.
Il a été impossible de déterminer
laquelle des voies d’administration
était associée au plus faible risque
d’événements hémorragiques ou
plus important de thromboses

- 5 -
Q UELLES SONT LES RECOMMANDATIONS ACTUELLES ?
La majorité des auteurs s’entendent pour affirmer que
l’administration par voie orale de la vitamine K
1
est
préférable pour renverser une anticoagulation excessive lors
de situation non urgente. En situation urgente, la voie
intraveineuse est favorisée et du plasma frais ou des
facteurs de coagulation concentrés peuvent aussi être
administrés si nécessaire. L’American College of Chest
Physicians (ACCP) recommande également depuis 1998
l’utilisation de la voie orale lors de situation non urgente. Le
tableau 3 résume les recommandations 2008 de l’ACCP sur
l’utilisation de la vitamine K
1
en traitement d’une
anticoagulation excessive
1
. Afin d’éviter la surcorrection du
RIN, les doses minimales efficaces devraient être
privilégiées. Les lignes directrices Australiennes sont
comparables
5
. Tandis que les lignes directrices britanniques
recommandent la vitamine K
1
seulement dans les cas où le
RIN > 8 ou en présence de saignement
11
. Les doses
utilisées sont plus faibles soit 0,5 à 2,5 mg PO si le RIN > 8
ou saignements mineurs et 5 mg IV en présence de
saignements majeurs
11
.
Q
UELLE EST LA PRATIQUE ACTUELLE ?
Malgré la recommandation de l’ACCP depuis 1998
d’administrer la vitamine K
1
par voie orale, la voie SC est
encore utilisée pour renverser une anticoagulation excessive
par plusieurs praticiens au Canada
3
. Cette façon de faire
peut exposer les patients à un risque significatif
d’événements thrombotiques comme le suggèrent les
résultats d’une revue de l’utilisation de la vitamine K
1
réalisée en 2000 à l’hôpital de la Cité-de-la-Santé par Vanier
et coll.
12
. Les auteurs ont remarqué que 87 % des patients
qui ont reçu la vitamine K
1
par voie SC ont présenté une
surcorrection de leur RIN et ce, malgré l’observance du
protocole intra-hospitalier. Ce dernier suggérait l’utilisation
de vitamine K
1
selon les doses et intervalles recommandés
par l’ACCP en 1998, mais par voie SC au lieu de la voie
orale. La moitié des patients ayant présenté une
surcorrection de leur RIN étaient considérés à risque
thrombotique élevé.
Q
U ’ EST - CE QUI LIMITE L ’ UTILISATION DE LA VITAMINE K
1
ORALE
? E ST - ELLE DISPONIBLE AU C ANADA SOUS FORME DE
COMPRIMÉS
?
Au Canada, les comprimés de vitamine K
1
ne sont pas
disponibles commercialement. Toutefois, on peut obtenir des
comprimés de 5 mg via le programme d’accès spécial (PAS)
de Santé Canada
3
. Les formalités administratives et la
disponibilité des comprimés en une seule teneur (5 mg)
limitent l’utilisation de vitamine K
1
par voie orale
3
. De plus,
certains praticiens ont gardé l’idée erronée que la voie SC
diminue le RIN plus rapidement et efficacement que la voie
PO, malgré les nombreuses données ayant réfuté cette
notion.
T
ABLEAU 3 : Lignes directrices de l’ACCP (2008) sur l’administration
de vitamine K
1
pour renverser une coagulation excessive
1
RIN > 3 mais < 5
sans saignement significatif
 Diminuer la dose de warfarine ou omettre une dose
 Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose (si RIN légèrement
augmenté, la diminution de dose peut ne pas être nécessaire)
RIN ≥ 5 mais < 9
sans saignement significatif
 Cesser la warfarine pour une à deux doses
 Si risque élevé de saignement : vitamine K
1
PO 1-2,5 mg
 Si une baisse rapide du RIN est nécessaire en raison d’une chirurgie : vitamine K
1
PO 5 mg
(la réduction du RIN devrait se faire en 24 h), si RIN reste élevé répéter vitamine K
1
PO
1-2 mg
 Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose
RIN ≥ 9
sans saignement significatif
 Cesser la warfarine de façon temporaire
 Vitamine K
1
PO 2,5-5 mg
 La réduction du RIN devrait se faire en 24-48 h
 Monitorer RIN fréquemment et utiliser vitamine K
1
additionnelle si besoin
 Lorsque RIN thérapeutique, redébuter la warfarine à plus faible dose
Présence de saignement significatif à
toutes
élévations du RIN
 Cesser la warfarine de façon temporaire
 Vitamine K
1
IV 10 mg en injection lente et répéter q 12 h si besoin
 Plasma frais congelé, complexe de prothrombine ou facteur recombinant VIIa selon
l’urgence de la situation