02/03/2016 GABEN Marion L2 CR : Nyl CHEMLI AIH JL
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AIH – Immunité anti-infectieuse 02/03/2016 GABEN Marion L2 CR : Nyl CHEMLI AIH J-L. MEGE 20 pages Immunité anti-infectieuse Plan A. Dialogue microbe - Homme I. Bactéries II. Virus III. Parasites IV. Champignons B. Réponse immune anti-infectieuse C. Reconnaissance des microorganismes I. Récepteurs cellulaires II. Anomalies de la reconnaissance D. La réponse immunitaire innée I. Les acteurs de l'immunité innée II. Mise en place du réseau des cytokines III. Stratégies d'évitement de l'immunité innée E. La réponse immunitaire adaptative I. Réponse lymphocytaire II. Echappement à la réponse adaptative A. Dialogue microbes – homme Il y a un dialogue permanent entre l'hôte et les micro-organismes. Les micro-organismes sont de différentes classes : bactéries, virus et parasites. Des systèmes présents chez l'Homme vont permettre de neutraliser les micro-organismes. Parmi les acteurs de cette défense contre les microorganismes pathogènes, il existe des acteurs humains (microbiote). 1/20 AIH – Immunité anti-infectieuse I. Bactéries Les bactéries peuvent être extracellulaires et intracellulaires. Les bactéries extracellulaires ont un mode de pathogénicité essentiellement lié à la production de toxines. CR : L'organisme doit mettre en place un certain système de défense pour éviter les infections à répétition. Les bactéries intracellulaires sont intracellulaires obligatoires (lèpre, fièvre Q) ou intracellulaires facultatives (tuberculose, Typhoide, Légionellose). CR : leur pathogénicité apparaît lorsque le système immunitaire est déficient. Elles donnent surtout des affections chroniques. La réponse immunitaire est déterminante. Pathogénicité par réponse immune : elles détournent le système immunitaire Ces deux types de bactéries vont engendrer des réponses immunitaires différentes. CR : les noms de bactéries ci-dessus sont bien évidemment donnés à titre d'exemple II. Les virus Ce sont des organismes intracellulaires, on va donc retrouver des éléments communs avec les bactéries intracellulaires. Ils ont un tropisme cellulaire (CR : ils sont donc spécifiques d'un type cellulaire, ex = les monocytes) et tissulaire qui va cibler les cellules du système immunitaire : monocytes (cytomégalovirus, virus dengue, HIV, virus des fièvres hémorragiques), lymphocytes B (EBP = Epstein Barr virus), lymphocytes T (HIV, HTLV, Herpes virus). Contrairement au système bactérien, les modalités de réponses vont varier : – soit il s'agit d'une infection aiguë puis clearence (poliovirus, virus influenza, virus respiratoire syncytial) – soit on a une infection aiguë puis latence (herpes virus, EBV) – soit il y a infection aiguë puis persistance (HIV, virus hépatites B et C) Les mécanismes immunitaires mis en jeux dans ces différentes situations sont différents. Un mécanismes d’immunosuppression est induit par le virus pour qu'il puisse être latent ou persister. III. Les parasites • Les protozoaires : ils sont intracellulaires, ils présentent des points communs avec les bactéries intracellulaires. Certains comme le toxoplasme vont être retrouvés plus particulièrement dans nos régions. CR : on retrouve le Paludisme par le Plasmodium sp, la Maladie de Chagas par le Trypanosoma cruzi ou encore la Leishmaniose par le Leishmania sp. 2/20 AIH – Immunité anti-infectieuse • Les helminthes : ils sont plutôt extracellulaires, ce sont des vers. L'Ascaridiase est fréquente dans notre région. Les autres sont des parasites que l'on retrouve beaucoup dans les pays en développement. CR : retenir la Bilharziose et l'Ascaridiase Un parasite suit un cycle : il va avoir différents états de maturation. Selon l'état de maturation, on aura des niveaux de réponses immunitaires différents. CR : La géographie est également très importante dans la fréquence des parasitoses ; elles sont plus fréquentes dans les pays en voie de développement MAIS on note une augmentation dans les pays développés. Une des conséquence est qu'aujourd'hui, on n'est incapables de faire des vaccins efficaces contre les parasites. IV. Champignons Ils peuvent être source d'infections superficielle, sous-cutanée et systémique. Les infections systémique se font dans un contexte d'immunosuppression. On a un tableau clinique extrêmement varié et une réponse immunitaire particulière. CR : retenir les 2 infections superficielles, l'infection cutanée et le Cryprotococcus neoformans (méningite et pneumonie SI ASSSOCIE AU VIH) 3/20 AIH – Immunité anti-infectieuse B. La réponse immune anti-infectieuse Pour faire face à ces micro-organismes il faut disposer d'un certain nombre de systèmes de reconnaissance. Les bactéries commensales sont reconnues par le système immunitaire mais ne sont pas perçues comme des sources de danger. Dans un premier temps, il y a reconnaissance du micro-organisme potentiellement pathogène. La réponse immunitaire se met en place : – Soit elle réussit à éliminer complètement l'agent infectieux → On a besoin à la fois d'une réponse innée et d'une réponse adaptative pour l'éliminer, il est quasiment impossible de l'éliminer qu'avec une réponse innée. A la suite de cette élimination il y a mise en place d'une mémoire immune. – Soit elle échoue et on développera une maladie infectieuse. Dynamique de la réponse anti infectieuse : La réponse immédiate à l'infection est celle qui se fait entre 0 et 4h, elle repose essentiellement sur la réponse immunitaire des muqueuses et de la peau (premier niveau de défense). Au niveau de la peau et des muqueuses on retrouve : – Des micro-organisme commensaux : la flore intestinale, cutanée, respiratoire. Elles vont prévenir les infections par un mécanisme de correction. – Des propriété physico-chimiques particulières : acidité de la peau, la température – Présence de médiateurs préformés : peptides anti microbiens formés au niveau de l'intestin, de la peau afin de mettre en place une certaine toxicité. 4/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Cette phase de réponse précoce joue rôle d'alarme : elle informe le système immunitaire d'un danger et donc de la nécessité de mettre en place une réponse immunitaire innée. Globalement il faut environ 4 jours pour avoir une réponse immunitaire innée complète. Elle se traduit par le recrutement de cellules myéloïdes (PN, monocytes/macrophages, de cellules dendritiques ...) Ces cellules reconnaissent les grandes classes de micro-organismes (Gram +, Gram -) grâce aux motifs qu'ils portent à leur surface. Cela conduira à des phénomènes de phagocytose et de réaction inflammatoire. A terme il y a élimination de 90% de l'agent infectieux. Il reste un pourcentage non négligeable d'agent infectieux non éliminé par la réponse immunitaire innée. Au bout de 4 jours se met en place la réponse adaptative qui repose sur l'activation des lymphocytes au niveau des organes lymphoïdes. Cette réponse est basée sur la reconnaissance d'un antigène et non plus de motifs. On va développer des LT et des LB spécifiques par une expansion clonale qui va déboucher sur des cellules matures. A ce terme on est censé avoir éliminé la quasi totalité de l'agent infectieux (ce n'est pas vrai pour les parasites de type protozoaire, ni pour les bactéries intracellulaires, car il reste un certain nombre de copies de ces micro-organismes et il suffira d'une situation d'immunosuppression (due au stress par exemple) pour avoir une réactivation de l'agent → on contient mais on ne nettoie pas complètement.) Commensalisme : exemple du tube digestif Concernant le microbiote intestinal (CR : le microbiote intestinal est le plus étudié de nos jours) on distingue 2 grands phyla : – les Firmicutes – les Bacteroidetes Leur répartition varie en fonction du niveau où on va les mesurer : dans les selles , dans le colon, dans le duodénum. On note des variations aussi si on les mesure au niveau de la paroi intestinale ou au niveau de la lumière. Cette flore présente une grande diversité et joue des rôles très complexes. On y trouve différentes classes de micro-organismes : – Probiotique : c'est une association transitoire avec l'hôte censée avoir un effet bénéfique immunostimulant. 5/20 AIH – Immunité anti-infectieuse – – Les autobiontes font partie de la flore normale. Ils contribuent au maintien de l'homéostasie, vivent en symbiose et jouent un rôle dans l'immunomodulation : Soit un rôle immunosuppresseur basé sur la production d'IL10 (ex = Bacteroides fragilis a une action anti-inflammatoire) soit un rôle immunostimulant (Les bactéries filamenteuses (SFB) ont un rôle immunostimulant par la production d'IL17 non pathogènes) Les pathobiontes sont inactifs si le microbiote est normal mais deviennent pathogène si le microbiote est anormal (Clostridium difficile). CR : Un moyen de rendre le microbiote anormal est l'antibiothérapie. Pour étudier le rôle de cette flore sur le système immunitaire, on a utilisé les souris germ-free (élevées dans un milieu sans agent infectieux). Ces souris sont immunodéficientes localement, il y a peu de cellules immunitaires présentes au niveau de l'intestin ; il en va de même au niveau des ganglions mésentériques qui drainent l'intestin. Il y a aussi un effet systémique qui va porter sur les cellules immunitaires : il y a moins de CD4 et de CD8 (tant au niveau local que général), surtout il y a moins de cellules CD4/CD25 (cellules suppressives naturelles) or si on a une barrière intestinale et une flore intestinale reconnues par le système immunitaire et qu'il n'y a pas de cellules suppressives cela va entraîner une inflammation intestinale. Donc unes des conséquences de l'absence de système immunitaire est le développement d'infection intestinale. L'équivalent des souris germ free sont les humains sous antibiothérapie. C'est important pour les enfants nés prématurément mis sous antibiotiques : cela en fait des enfants germ free qui ont un système immunitaire immature, ce phénomène aura des conséquences à long terme (maladie chez l'adulte). C. Reconnaissance des micro-organismes On est capable de reconnaître les micro-organisme grâce à nos structures circulantes, membranaires et intracellulaires. 6/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Les structures circulantes (avant toute réponse anticorps) sont des molécules capables de reconnaître les motifs conservés à la surface des différents micro-organismes. Les deux plus importantes sont : – Les mannose biding lectine (MBL) sont des lectines qui reconnaissent des structures riches en mannose, comme les bactéries et champignons. Les déficits en MBL se traduisent par des infections bactériennes sévères chez l'enfant – Les pentraxins qui reconnaissent la phosphocholine. Parmi les structures présentes à la surface des cellules (cellules épithéliales, cellules recrutées) on retrouve deux grandes familles : – Les Toll Like Receptors = TLR (motifs riches en leucine, permettent de classifier les gram + et -) – Les lectines qui reconnaissent les sucres présents à la surface des agents infectieux. Le système le mieux étudié est le système lectine - β glucan (à la surface des champignons). Un très grand nombre de structure sont capables de reconnaître ce qu'il y a à l'intérieur de la cellule. Soit ce sont des agents qui rentrent directement dans la cellule, soit ce sont des structures qui reconnaissent des produits de dégradation : acides nucléiques, etc. On retrouve certains TLR, des hélicases, des inflammasomes qui sont des regroupements de molécules inflammatoires. Toutes ces structures on en commun la capacité d'activer la cellule qui reconnaît l'agent infectieux ou le fragment d'agent infectieux. I. Récepteurs cellulaires Reconnaissance des bactéries : TLR 4 : bactéries à Gram - (LPS) TLR 1/2/6 : bactéries à Gram + et mycobactéries (LPS atypique, Lipoarabinomannan, Peptidoglycan) TLR 5: bactéries à flagelles (flagelline) TLR11 : bactéries uropathogènes 7/20 AIH – Immunité anti-infectieuse TLR 9: motifs CpG présents dans l'ADN bactérien NLR : MDP (Muramyldipeptide), toxines bactériennes Reconnaissance des virus : TLR 3 : ARN double brin viral TLR 7/8 : ARN simple brin viral TLR 9 : motifs CpG dans l'ADN viral RIG-1/MDA-5 : ARN double brin viral Parasites et champignons (moins bien connus) TLR 2/6 : glycolipides parasitaires TLR 9: hémozoïne plasmodium, motifs CpG de plasmodium falciparum et de plasmodium vivax TLR 11 : profiline parasitaire DECTIN : glucan mycosique CR : le prof a mentionner tous les récepteurs sans vraiment s'y appesantir, je pense que retenir quelques exemples dans chaque catégorie suffit amplement. II. Anomalies de la reconnaissance Il y a peu de vrais déficits de récepteurs. Le seul vrai déficit en récepteur est le déficit en TLR3 (reconnaît l'ARN double brin en intracellulaire) il se traduit par un tableau clinique assez monomorphe : encéphalites HSV Il y a de nombreux déficits sur les structures qui vont amener le signal de la reconnaissance de l'agent infectieux jusqu'à l'activation de la réponse inflammatoire : – Déficit complet de MYD88 (autosomique récessif) : au niveau des kinases associées et de la partie terminale. Dans ces cas on aura une susceptibilité à des infections plutôt bactériennes : streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus – Déficit complet IRAK4 (AR) : Susceptibilité à infections de type streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus et autres streptocoques – Déficit partiel NEMO (lié à l'X) : infections de type streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, haemophilus influenzae, mycobactéries. CR : spectre de bactéries plus large que les autres, ce déficit est donc plus grave – Déficit partiel NfκB (AR) : infections à Gram + et Gram - 8/20 AIH – Immunité anti-infectieuse D. La réponse immunitaire innée I. Les acteurs de l'immunité innée Après la reconnaissance du micro-organisme, il y a recrutement des PN puis des monocytes/macrophages. Ces deux catégories de cellules appartiennent au grand groupe des phagocytes qui vont consigner un certain nombre de fonctions communes. CR : retenir cette diapo sur les différences entre PN et Macrophages. a. Polynucléaires neutrophiles Neutrophil extracellular trap (NET) : capacité à envoyer des fuseaux riches en ADN sur lesquels on va retrouver toute une série d'enzymes présents dans les granules. Cet ADN très collant est un piège pour le microorganisme, et va permettre de l'attraper à l'extérieur du PNN. Le micro-organisme va être en contact avec les enzymes contenus dans les granules. L'ADN en lui même n'est pas toxique, ce sont les enzymes. On retrouve aussi ce phénomène avec les polynucléaires éosinophiles. Ce phénomène dépend de l'activité de la cellule. Les micro-organismes ont deux options : soit ils sont dégradés, soit ils neutralisent l'arsenal et survivent. C'est le cas de Staphylococcus aureus : les souches virulentes produisent une DNAse capable de dégrader les fuseaux d'ADN. Les PNN sont essentiels dans la protection contre les bactéries à développement extracellulaire et contre les champignons. Il existe des anomalies de l'activité de PNN : – – Susceptibilité aux infections Neutropénie : fièvre, malaise, ulcère des muqueuses (CR ; le plus souvent congénitale, parfois chimioinduite) 9/20 AIH – Immunité anti-infectieuse – – – Granulomatose septique : déficit de l'enzyme responsable de la production du granulome, risque d'infections pulmonaires, cutanés, ostéomyélites, abcès hépatique provoqués par S. aureus, Nocardia, S. Marcessens, Aspergillus Pathologie des granules Anomalies du chimiotactisme : S. aureus, H. influenzae. Les PNE nous protègent contre les helminthes. Les mêmes mécanismes sont mis en jeux : augmentation des PNE (éosinophilie), capacité à libérer le contenu des granules et à tuer les helminthes. b. Les monocytes/macrophages Leur rôle est d'amplifier la réponse et de préparer le passage à la réponse immunitaire adaptative. Ils éliminent les PNN (trop de PNN au niveau d'un foyer infectieux → lésions) CR : les fonctions macrophagiques dépendent principalement des l'INFγ c. Les cellules dendritiques Elles sont présentes au niveau de la périphérie et migrent vers les ganglions lorsqu'ils rencontre l'agent infectieux. Elles reconnaissent les micro-organismes et font la transition vers la réponse immunitaire adaptative. Les cellules dendritiques myéloïdes : Les cellules immatures rencontrent l'agent infectieux et vont se transformer en cellules matures. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont spécialisées dans la lutte contre les virus et dans la production d'IFN 1. (CR : les agents infectieux peuvent agir sur la maturation des cellules dendritiques pour induire une réponse de tolérance et pouvoir ainsi proliférer.) d.Les cellules lymphoïdes innées : les cellules Natural Killer Elle vont jouer un rôle grâce à leur cytotoxicité et à leur capacité à produire des IFN γ. Chez l'Homme on distingue deux grandes populations : Celles qui expriment fortement CD56 et celles qui l'expriment peu. Celles qui l'expriment faiblement ont une forte activité cytotoxique, tandis que celles qui l'expriment énormément produisent plutôt des cytokines (IFN, TNF...) Les déficits en cellule NK se caractérisent par des infections récurrentes non contrôlées à herpès virus (Varicelle, Cytomégalovirus...). La gravité varie selon selon les cas cliniques. C'est une altération sélective du compartiment des cellules NK avec présence de cellules T et B. Il peut y avoir des altérations à VIH avec une altération acquise des cellules NK. 10/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Alors que les cellules NK ont un rôle important dans la réponse immunitaire, paradoxalement le spectre des infections est relativement étroit. Les déficits en NK ont un impact sur la production d'IFN γ, cette modification de production n'a apparemment pas de conséquence sur les infections et semble être compensé par l'hôte. e. Les cellules T non conventionnelles Les cellules T ont la particularité d'être restreintes par le CMH. Il leur faut un certain temps pour se mettre en place. Il existe des populations de cellules T non conventionnelles mobilisables dans la période précédent la mise en place de la réponse adaptative (96h), avant toute production de cellules T conventionnelles. Ces cellules T ont la particularité de reconnaître les CD1 (molécules peu polymorphes) et non le HLA associé aux peptides. Les CD1 sont des molécules présentatrices d'antigène exprimées par les cellules dendritiques On trouve deux types de cellules dans ce groupe : – Les cellules NKT (CR : restreintes par CD1d) présentes dans le sang et en très grande quantité dans le foie, qui vont jouer un rôle majeur dans l'immunitaire hépatique. Elles reconnaissent un motif : l'α-galactosylcéramide (glycolipide) présent à la surface d'un certain nombre de bactéries (streptococcus pneumoniae, bacteroides fragilis). Elle produisent des cytokines et ont une activité cytotoxique. – Les cellules γδ : ce sont des lymphocytes T avec un TCR particulier, le plus souvent non CMH restreints, présents dans le sang circulant, et qui peuvent être présents dans les tissus. Elles sont activées par des phosphoantigènes produits par des parasites et des bactéries mais essentiellement intracellulaires (CR : comme des Plasmodium sp, M.leprae...). Leur rôle est essentiellement protecteur → limite de la réponse adaptative, c'est comme ça que finit la réponse innée. II. Mise en place du réseau des cytokines Il y a deux voies importantes de production des cytokines : – La voie des IFN γ. I existe des déficits chez l'Homme : soit des déficits de récepteurs de l'IFN γ, soit de la molécule ellemême, soit de molécules qui servent à sa production. 11/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Dans le spectre des infections responsables de ces déficits, on retrouve essentiellement des mycobactéries de l'environnement, mais aussi des salmonelles, et certaines infections virales. CR : si on a un déficit en IL-12 (en amont de l'IFN γ) on aura une sensibilité à spectre large (mycobactéries + salmonelles). En revanche lors d'un déficit en IFN γ, on aura une maladie extrêmement sévère de l'enfant qui développe des infections exclusives à mycobactéries (faiblement pathogènes) M. ovium ou M. bovis. Ce déficit est associé à une absence de formation du granulome. Elle entraîne la mort du patient si il ne reçoit pas de greffe de moelle. Cette maladie est un peu moins sévère quand le déficit est partiel. Il existe des patients qui ont vécu en Afrique du Sud Est qui ont des infections de ce type, mais dans lesquelles on a des auto-anticorps anti IFN γ : le tableau de déficit ressemble en plus sévère à ceux observés dans les déficits en récepteur → spectre d'infection plus large Cette voie est donc très importante pour lutter contre les micro-organismes. Le rôle de l'IFN γ est d'activer les macrophages. – La deuxième voie est celle des IFN 1 (α,β) et 3. Ils sont en général mis en jeu par les virus. Leur fonction est essentiellement d'interférer avec le processus de traduction à l'intérieur des cellules afin de ralentir l'intégration du génome viral à la cellule hôte. Ils ont aussi un rôle d'amplification lors de la réponse adaptative, à la fois en terme de production d'anticorps et d'activation lymphocytes Les IFN 1 et 3 produits par un très grand nombre de cellules, ne sont pas la spécificité du virus. Ils interviennent aussi dans la réponse contre certaines bactéries, en particulier contre la mycobactérie tuberculeuse. Les IFN 1 sont protecteurs dans les infections virales, ils ont un rôle ambiguë dans les infections bactériennes : parfois ils sont protecteurs et parfois ils seront des facteurs de pathogénicité (ex = Ils aggravent l'immunodéficience dans le cas de la tuberculose) 12/20 AIH – Immunité anti-infectieuse III. Stratégies d'évitement de l'immunité innée Les agents infectieux ont mis en place des systèmes pour faire face aux défenses de notre organisme. a) Les bactéries extracellulaires Leur élimination passe par les PNN qui internalisent l'agent infectieux grâce au NET et le dégradent. La première stratégie consiste à jouer sur la prévention de la phagocytose : la capsule est de plus en plus épaisse (difficulté d'internalisation) car composée de polysaccharides. La deuxième stratégie consiste à sécréter des facteurs de virulence : particulièrement bien montré dans le système de Yersinia → la bactérie Yersinia se colle sur la cellule cible et lui injecte, par un système de sécrétion, des facteurs de virulence qui ont pour particularité d'inhiber les mécanismes de phagocytose. b) Les bactéries intracellulaires Pour survivre, les bactéries intracellulaires doivent rentrer dans la cellule. Elles doivent donc favoriser la phagocytose (pour entrer dans la cellule) et la vie à l'intérieur de la cellule. Elles sont alors confrontées à un certain nombre de voies d'entrées. Une des stratégie consiste à choisir la moins toxique possible (CR : la voie d'entrée la moins toxique). Si l'agent infectieux entre par la voie d'opsonisation (donc via les récepteurs Fc), il est toujours éliminé. Il doit donc utiliser des récepteurs qui soient le moins activateur possibles des cellules phagocytaires : ce sont les récepteurs du complément. → Mycobacterium tuberculosis La deuxième stratégie concerne surtout les PNN, elle consiste à prévenir les mécanismes dépendants des dérivés toxiques : soit prévenir la synthèse des dérivés de l'oxygènes, soit favoriser leur dégradation. → Salmonella typhi, Helicobacter pylori, francisella tularensis, anaplasma phagocytophylum. Le mécanisme le plus important pour les bactéries intracellulaires est de contrôler le phénomène de devenir à l'intérieur de la cellule. Lorsqu'un agent infectieux entre par phagocytose, il va se retrouver dans une vacuole de phagocytose qui va maturer selon deux principes : l'acidification puis l'acquisition des marqueurs des différents compartiments endosomaux. Le but est de ne pas se retrouver dans un phagolysosome. Plusieurs solutions sont alors envisageables (on parle de prévention des mécanismes indépendants de l'oxygène) : – Echappement de la vacuole de phagocytose → listeria monocytogenese et rickettsia sp qui lysent la vacuole pour se retrouver dans le cytoplasme, à l'abri des mécanismes de dégradation. – Ralentir le processus de fusion avec les lysosomes par inhibition de l'acidification ce qui bloque la maturation du phagosome. → Salmonella enterica et M. Tuberculosi, – Formation d'un phagosome indépendant de la voie microbicide : création de compartiments qui s'associent avec le RE ou le Golgi. → Legionella Pneumophila, Brucella sp, Chlamydia sp c) Les virus – La première stratégie consiste à agir sur la CPA en diminuant l'expression du CMH I. Il y a moins de présentation aux lymphocytes donc moins de réponse adaptative → CMV(cytomégalovirus), adénovirus 13/20 AIH – Immunité anti-infectieuse – – La deuxième stratégie permet d'empêcher le processus de dégradation peptidique donc il y a interférence avec la présentation de l'antigène → HSV se lie à TAP et prévient la translocation peptidique ; CMV inhibe la fonction TAP Enfin les virus sont capables de fabriquer des leurres : ils produisent de fausses cytokines et de faux récepteurs aux cytokines → Poxvirus synthétise des homologues aux récepteurs du TNF (inhibiteur TNF), des homologues de chémokines et de récepteurs aux chémokines ; l'Epstein Barr virus (EBV) synthétise une IL10 homologue de l'IL10 humaine (facteur de croissance des LB). L'EBV est latent dans le LB ; pour obtenir cette latence il doit induire une immunosuppression puis il produit la fausse IL10. d) Les protozoaires et helminthes Stratégies assez proches de celles des virus : – interférence avec la présentation antigénique – production de molécules suppressives E. La réponse immunitaire adaptative C'est la phase finale de la réponse immunitaire. Elle dépend des LB, des LT et des organes lymphoïdes primaires et secondaires. I. Réponse lymphocytaire Chez l'animal, le modèle à bactérie intracellulaire le plus utilisé est le modèle murin de l'infection à Listeria monocytogenes : les LT sont capables de transférer l'immunité anti-Listeria à une souris naïve. Si on fait une déplétion des LTCD4 et CD8 et qu'on les transfère chez une souris naïve, on reconstitue la population lymphocytaire. Donc les LTCD4 et CD8 sont protecteurs dans les infections à bactéries intracellulaires. a. Réponse lymphocytaire CD4 L'infection à VIH diminue de façon graduelle le nombre de LTCD4. L'absence de CD4 se traduit par des infections à bactéries intracellulaires, à virus, à parasites, à champignons. Aussi bien chez la souris que chez l'homme. Les LT agissent essentiellement par la fonction des LTCD4 par le développement de la réaction d'hypersensibilité retardée et la réaction de cytotoxicité qui est dépendante des LTCD8. Les LTCD4 vont être polarisées et donner des LTCD4 TH1, TH2, TH17 ou Treg. 14/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Les cellules TH1 : Elles produisent des IFN γ et du TNF. Elles favorisent la formation du granulome qui est une connexion de cellules (avec des macrophages au centre et des lymphocytes en périphérie) qui permet de concentrer l'IFN γ au niveau des macrophages et du granulome ; et de prévenir la diffusion des bactéries à distance : en cas de déficit en lymphocytes il n'y a pas formation du granulome, cela entraîne une dissémination de l'infection dans le cas des infections à mycobactéries. Il semblerait que dans certains cas le granulome puisse avoir la capacité de faire naître des infections à distance. La formation du granulome est protectrice pour les bactéries intracellulaires : cas de la lèpre Rôle de la réponse T CD4+ : infections bactériennes intracellulaires : La lèpre est une infection polarisée avec : – une lèpre tuberculoïde pour laquelle la réponse immunitaire est efficace. Les lésions sont cutanées. On retrouve des LTCD4 mémoire et des LTCD8 cytotoxiques. Le granulome contient des cellules (PN, macrophages) qui produisent des cytokines : IL2, TNF, IFN γ. On est dans une vraie réponse inflammatoire. – Une lèpre lépromateuse où la réponse immunitaire est inefficace. Les lésions sont également cutanées. On retrouve des LTCD4 naïfs et des LTCD8. Il n'y a pas de granulome, il est remplacé par des infiltrats désorganisés, Il y a cependant production d'IL-4, IL-5 et IL-10. Lorsque l'on injecte de l'IFNγ à un malade de lèpre lépromateuse, celle-ci évolue vers une lèpre tuberculoïde, puis une restauration de la réponse immunitaire. Rôle de la réponse T CD4+ : infections bactériennes extracellulaires La réponse ne peut pas dépendre exclusivement des PN. Il faut une réponse T, qui est une réponse TH17. Les TH17 sont capables de recruter et d'activer les PN. Rôle de la réponse T CD4+ : infections virales Elles ont besoin d'un LTCD4 pour fournir un Help aux LB pour leur croissance. Le profil de réponse est une réponse de type TH1 à une exception : le virus respiratoire syncytial, associé aux réactions asthmatiques. Il existe aussi une possibilité de réponse cytotoxique vis-à-vis des cellules infectées par virus Influenzae, herpès. 15/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Rôle de la réponse T CD4+ : infections parasitaires Les parasites vont avoir un rôle protecteur des LTCD4 de façon différente si on a affaire à un protozoaire ou à un helminthe. Pour les protozoaires, c'est exactement le même mécanisme que pour les infections bactériennes intracellulaires : formation de granulome, rôle de l'IFN γ... Et sensibilité particulière quand on a affaire à des déficits en IFN γ ou en récepteurs. Le réponse TH1 peut être exacerbée, c'est le cas du neuropaludisme (CR : dans le neuropaludisme il n'y a pas de mécanisme de régulation, d'où une réponse exacerbée) Le paludisme : il y a une première phase de recrutement au niveau de la rate de GR infectés qui vont déclencher une réaction pro-inflammatoire. Cette réaction pro-inflammatoire va avoir des conséquences sur l'ensemble des tissus : en particulier sur le tissu pulmonaire, neurologique, endothélial... Ça va conduire à des pathologies très sévères. Ce qui aurait dû avoir un rôle protecteur va devenir une source de pathologie. Infections parasitaires à helminthes (équivalent des bactéries extracellulaires) : réponse TH2 On va retrouver : – IL-4 : induit la production d'IgE – IL-5: active les éosinophiles, hyperéosinophilie avec cytotoxicité induite par les Ac IgG et IgE via la protéine Basique majeure. – IL-9 : induit la mastocytose. Produite par les TH9 essentiellement au niveau des muqueuses. Cette IL9 agit sur en particulier sur l'épithélium intestinal mais va être capable d'altérer l'épithélium, augmenter l'infiltration des leucocytes, activer les leucocytes. Par ce mécanisme, on lutte contre les infections à helminthes. – Néanmoins cette réponse TH2 présente des effets néfastes, comme la formation d'un granulome composé de macrophages, éosinophiles, lymphocytes, fibroblastes autour des œufs de S. Mansoni, ou encore une fibrose hépatique. Rôle de la réponse T CD4+ : infections fongiques On retrouve les mêmes mécanismes que pour les bactéries extracellulaires. – La candidose cutanéo-muqueuse est une maladie génétique. C'est un infection par Candida albicans qui débute dans l'enfance, affectant les ongles, la peau et la muqueuse orale. Il existe des anomalies portant sur la voie de l'IL1-7 : soit le récepteur, soit l'IL elle même, soit des mutations de STAT1, ce qui conduit à l'altération des cellules productrices d'IL17. – Le syndrome à hyper IgE : C'est une affection autosomique dominante due à une mutation de STAT3 qui conduit à un défaut de différenciation des CD4 Th17+ La défense anti-fongique repose sur des cellules CD4 Th17+. b. Réponse lymphocytaire CD8 16/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Rôle de la réponse T CD8 : infections virales Les cellules CD8 sont essentielles dans les infections virales. Pour qu'elles s'activent, l'antigène doit leur être présenté par le CMH I. CR : Durant la phase initiale de l'infection, on a une expansion de CD8 spécifiques de l'antigène : HIV, EBV, CMV, Rougeole... Leur rôle est de produire de l'IFN γ (production essentielle pour les virus cytolytiques) et d'avoir une activité cytotoxique (voie perforine-granzyme prépondérante) Le déficit fonctionnel de CD8 caractérise les infections chroniques. Rôle de la réponse T CD8 : infections parasitaires Les CD8 vont aussi jouer un rôle minoritaire dans les infections parasitaires. Une partie du cycle du parasite va se faire à condition de rentrer dans une cellule, les CD8 joueraient un rôle à ce moment. Les CD8 jouent un rôle dans la toxoplasmose : le parasite rentre dans la cellule (hépatocytes, GR) et va dans le cytoplasme, engageant une voie de présentation de l'antigène. Cr : la protection est donc assurée par les cellules CD8 et la production d'IFN γ. Rôle de la réponse T CD8 : infections bactériennes Leur rôle est mineur dans les infections bactériennes bien qu'elles soient actives. Elles agissent en particulier dans les infections bactériennes à développement intra-cytoplasmique. Exemple dans l'infection à Listeria monocytogenes : la bactérie entre dans la cellule, passe dans le protéasome où elle est dégradée. Dans le RE les peptides se fixent au CMH I puis le complexe est transporté jusqu'à la membrane. 17/20 AIH – Immunité anti-infectieuse c. La réponse anticorps La réponse anticorps est la plus importante. Les anticorps vont avoir plusieurs rôles : – l'opsonisation : les Ac recouvrent l'agent infectieux qui va être phagocyté et transporté jusqu'aux lysosomes. – L'ADCC, qui est un phénomène de cytotoxicité – la Neutralisation Les bactéries extracellulaires : Les anticorps ont un rôle protecteur, probablement par opsonisation et ADCC. Si la bactérie est opsonisée par les anticorps elle sera phagocytée. Les bactéries intracellulaires : Les Ac n'ont pas de rôle protecteur même s'ils sont produits en grande quantité. Dans certains cas ils peuvent même être aggravants. Les virus : Les Ac spécifiques sont dirigés contre plusieurs protéines virales. De nombreux anticorps sont produits, seuls les neutralisants sont protecteurs (minorité). Ils permettent la résolution d'infections aiguës (rotavirus), le contrôle de la réactivation et ils sont à la base de la vaccination. CR : La neutralisation sert essentiellement à interférer avec le phénomène d'entrée dans la cellule : neutralisation des particules virales en inhibant l'attachement à une cible, neutralisation par agglutination des protéines virales, neutralisation par interférence avec le devenir intracellulaire. Les parasites : Pour les protozoaires la réponse est comparable à celle des bactéries intracellulaires, à l'exception du paludisme où il existe une phase extracellulaire. Pour les infections à helminthes, la réponse est de type Th2, donc il y a présence d'anticorps IgE qui sont protecteurs. Ils permettent la phagocytose par les PNE. Les champignons : Les anticorps produits auraient un rôle de pathogénicité. II. Échappement à la réponse adaptative Les bactéries extracellulaires : – Variations antigéniques de leur protéines membranaires, c'est en particulier le cas de la protéine M du streptocoque. La protéine mute régulièrement et à chaque nouvelle mutation, le système immunitaire va devoir produire de nouveaux anticorps. – Inhibition de l'activité des Ac par dégradation ou par liaison à des protéines inhibitrices. – Formation d'anticorps oligoclonaux de faible affinité (On ne connaît pas les mécanismes utilisés par les bactéries intracellulaires) 18/20 AIH – Immunité anti-infectieuse Les virus : C'est le système le plus sophistiqué Il va y avoir à la fois un échappement à la reconnaissance par les anticorps et un échappement à la reconnaissance par les LT. Le principe consiste à provoquer des mutations à la fois dans la reconnaissance par les anticorps (Influenza) et par les LT (erreurs des enzymes du virus, CR : on a des variants génétiques de peptides impliqués dans le contact CMH-TCR, c'est le cas du VIH et de l'HBV) Les virus peuvent neutraliser le système immunitaire : VIH, rougeole (on meurt de surinfections bactériennes). Les parasites : Ils altèrent la reconnaissance soit par les même stratégies que les virus ; soit ils vont acquérir des molécules de l'hôte pour se masquer (molécules régulatrices du complément par exemple). Merci à ma copine Pauline la plus belle qui m'a soutenue pendant l'épreuve qu'a été ce cours. Coucou à Djigui, qui manque de rebond en ce moment, où est-il passé ? Myriam et Robin A, une petite pensée pour notre copine qu'on n'a pas vu depuis longtemps, j'espère qu'elle vous manque pas trop ! Des bisous à Sophie G Un petit mot pour Zacharie, j'espère que les plans dont tu m'as parlé aboutiront. Valériane, où que tu sois j'espère que tu t'amuses vraiment plus qu'en pharmaco...;) Cc Flavien aka Cyril, qui me fait bien rire le mercredi, je te souhaite plein de réussite dans ta future carrière 19/20 AIH – Immunité anti-infectieuse 20/20
