L’ “RAS” Our wild “RAS” years

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Éditorial
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Nos années “RAS” sauvages
Our wild “RAS” years
L’
année 2013 a été riche en actualité pour les biomarqueurs en oncologie, avec la confirmation de nouveaux
tests théranostiques en oncologie colorectale pour la famille RAS. En 2006, la découverte de l’impact
des mutations de KRAS sur l’action des anticorps anti-EGFR avait permis d’améliorer considérablement la
prise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm). Plusieurs études rétrospectives
ou prospectives ont contribué à l’optimisation de la recherche des mutations potentiellement délétères en cas
de traitement par anti-EGFR. Lors de l’ASCO ® 2013, ont été présentées les analyses moléculaires de l’étude de
phase III PRIME, qui a évalué, chez des malades en première ligne de traitement, un schéma FOLFOX4 associé
ou non au panitumumab. L’analyse des mutations RAS – mutations classiques, sur KRAS, des exons 2 (codons 12
et 13), mais aussi, plus rarement, 3 (codon 61) et 4 (codon 146), et, sur NRAS, des exons 2 (codons 12 et 13), 3
(codons 59 et 64) et 4 (codons 117 et 146) – a pu être réalisée chez 90 % des patients de l’étude. Cette analyse fait
passer 17 % des patients d’un statut RAS sauvage à un statut mutant. Dans le sous-groupe des patients reclassés
RAS sauvage, les résultats obtenus avec le panitumumab sont nettement meilleurs, en particulier pour la survie
globale. On observe même un effet délétère du traitement par panitumumab et FOLFOX4 chez les patients
porteurs de mutations RAS qui reste à expliquer.
La prescription du panitumumab en première ligne thérapeutique devrait donc être réservée au groupe de
patients RAS sauvage. L’ajout de la détection de ces mutations supplémentaires de KRAS ou des mutations de
NRAS aux mutations habituellement recherchées pour KRAS devient le nouveau standard pour les patients atteints
de CCRm traités avec du panitumumab.
On attendait les mêmes évaluations pour le cétuximab ; elles furent présentées à l’ESMO 2013 par S. Stintzing et
al. L’étude FIRE 3 (LBA 3506), comparant en première ligne un anti-EGFR, le cétuximab, à un anti-VEGF, le béva-
cizumab, en association avec le FOLFIRI chez des patients ayant un CCRm KRAS sauvage, montre également un
plus grand bénéfice du cétuximab dans le groupe RAS sauvage en termes de survie globale.
Suite aux avis positifs du Comité européen des médicaments à usage humain (CHMP), 1 nouvelle AMM condi-
tionnelle a été entérinée, le 25 juillet 2013, pour le vectibix et, pour le cétuximab, c’est imminent. Les plateformes
chargées de l’analyse des mutations RAS dans les cancers colorectaux sont en train de s’adapter à ces nouvelles
données. L’implémentation de ces nouveaux tests théranostiques a été ralentie par ce niveau de complexité
supplémentaire entraînant un surcroît de travail et des coûts plus élevés.
Une fois de plus, l’organisation mise en place en France par l’Institut national du cancer (INCa), avec les plate-
formes de diagnostic moléculaire du cancer, est saluée et enviée par nos collègues étrangers. Les plateformes
de biologie moléculaire chargées de l’analyse des mutations RAS sont en train de s’adapter à ces nouvelles don-
nées. L’identification de groupes de patients plus sensibles aux traitements est un progrès réel, non seulement
médical – être plus efficace, être moins délétère –, mais aussi médico-économique. La multiplication des tests
va rendre indispensable la mise en place en routine du séquençage nouvelle génération (NGS), un tournant
important que l’INCa va accompagner.
Frédérique Penault-Llorca,
Rédactrice en chef,
Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand
L’auteur déclare avoir
des liens d’intérêts avec
Boehringer, GSK et Roche.
Pour en savoir plus...
• Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med
2013;369(11):1023-34.