expose 10

ONCOGENES
Réaliser par:
KERRAOUCH SAIDA
SAOUCHA DJAMILA
INTRODUCTION
Evénements génétiques complexes
altèrent
Des gènes impliqués dans le contrôle de la
prolifération
Tumeur maligne
Gènes de la
tumeur
oncogènes
Antioncogène
Définition des oncogènes
modification
Proto-oncogène
Oncogène
qualitative ou
quantitative
Découverte des oncogènes
Les rétrovirus:
Les oncogènes ont été découverts à la suite des
études sur les rétrovirus transformants.
Le 1er oncogène a été découvert par Rous en
1911 grâce au virus Sarcoma de poulet RSV
Avian Leukemia virus
Rous sarcoma virus
Les oncogènes sont des
formes altérées des
proto-oncogènes, acquis
des virus à ARN(v-onc).
Peu d’évidence que ces
virus causent le cancer
chez les humains.
Cours de Biologie Cellulaire et
Moléculaire 516-604D
16 février 2006
Nicole Beauchemin
Centre de Cancérologie McGill
[email protected]
Tel: 398-3541
Structure de gène RSV
R
P
gag
Code pour la
capside du
protéine
pol
code pour la
transcriptase
inverse
env
code pour la
protéine
d'enveloppe .
Il contient aussi le gène:
: Qui code une tyrosine kinase, Une enzyme qui attache
phosphate de groupes à Tyr résidus sur une variété de
protéines de la cellule hôte.
src
R
Cycle de vie de RSV
Remarque:après la formation d’un nouveau
rétrovirus on aura un éclatement de la
cellule infécté
Mutagénèse par insertion:
• les virus peuvent transformer les cellules par
"insertion mutagenesis". (mutagenèse par
insertion) i.e.:
•
Soit un gène est muté par l‘insertion
du virus.
Soit un gène normalement silencieux
peut être activé par l’activité
transcriptionelle du virus qui s’insère
en adjacent de ce gène.
Transfection
L’existance d’oncogène a été aussi
démontré expérimentalement par un autre
moyen par le chercheur américain R.Weinberg.
Expérience d’isolement d’un oncogène tumoral
par transfection dans des cellules NIH/ 3T3.
Principe:
Conférer le phénotype cancéreux à des
cellule normales en culture en les
transfectant avec du DNA provenant de
cellule cancéreuse.
Cours de Biologie Cellulaire
et Moléculaire 516-604D
16 février 2006
Nicole Beauchemin
Centre de Cancérologie
McGill
[email protected]
Tel: 398-3541
Identification du gène transformant:
Exemple de ras:
Cours de Biologie
Cellulaire et Moléculaire
516-604D
16 février 2006
Nicole Beauchemin
Centre de Cancérologie
McGill
nicole.beauchemin@mcgill
.ca
Tel: 398-3541
Mécanisme d’activation des
proto-oncogènes
L’activation d’un proto-oncogène se déroule :
- Soit au niveau de la régulation de
l’expression .
- Soit au niveau de la structure de la
protéine .
Les oncogènes activés sont générés :
Par mutations ponctuelles
ou erreurs de réplication
Par carcinogénèse
chimique
Par translocation
chromosomique
Par amplification des
proto-oncogène
Par insertion viral
Mutation ponctuelle
• Exemple d’oncogène de ras:
• Normal
Rash
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly……
ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT...
Activated
EJRasH
GTC
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly……
Carcinogénèse chimique
mutation du codon 12 de H -ras
Translocation chromosomique
Exemple du chromosome Philadelphia
Dans certains cas, la translocation ne
résulte pas en une fusion génique mais isole le
gène de ses éléments de régulation.
Exemple: c-myc
Organisation génique de c-myc:
Exon 1= éléments de régulation
Exon 2= premier AUG
Exons 2 et 3= région codante
Translocations des exons 2 et 3
aux chromosomes 14, 2 et 22
placent c-myc sous le contrôle de
promoteurs très actifs, résultant
en une augmentation de
l’expression de la protéine dans les
lymphomes.
C-myc devient donc un facteur de
transcription pour des gènes
impliqués dans la progression du
cycle cellulaire en phase S.
Amplification génique
• Amplification des oncogènes résulte en altérations
chromosomiques mais les mécanismes sont mal
connus (réplication illégitime se produisant plus
d’une fois par cycle cellulaire, de 200-2000kb)
Insertion viral
Le virus de l'hépatite B joue un rôle important
dans l'apparition des cancers du foie.
Deux cas d'activation d'un gène cellulaire par
insertion de ce virus ont été décrits dans des
carcinomes hépatiques:
1er cas: le gène modifié est le récepteur ß à
l'acide rétinoïque qui est apparenté au protooncogène c-ERB A.
2ème cas: l'insertion virale a lieu dans un
intron du gène d'une cycline A participant au contrôle
de la division cellulaire.
Classes d’oncogènes
• Il est commun de considérer six classes d’oncogènes
selon le type de protéine qu’ils codent :
Les facteurs
de
croissance
Les
récepteurs
transmembr
anaires de
facteurs de
croissance
Les
protéineskinases
cytosoliques
Les
protéines G
Les tyrosines
proteineskinases
membranaires
Les facteurs
de
transcriptio
ns
nucléaires
CANCER
ORIGINE
v_ONCOGENE
RETROVIRUS
Sarcome
Poulet
v-src
Sarcome
Chat
v-fes
-Virus du sarcome
de
Rous
-Virus du sarcome
félin
Leucémie
poulet
v-myc
Sarcome
poulet
v-yes
-Virus MC29
myéloblastique
aviaire
-Virus Y73 du
sarcome aviaire
Sarcome
Chat
v-fgr
singe
v-sis
Sarcome
-Virus du sarcome
félin de
GardnerRasheed
-Virus du sarcome
simien
Proto-oncogènes
• Ceux-ci comprennent les gènes qui
régulent la croissance.
Myc, Max et Mad
• Myc est un proto-oncogène souvent altéré dans les
cancers humains.
• Myc peut exister comme dimère avec Max.
Le dimère Myc-Max se lie à l’ADN (E-boxes) et
stimule la transcription du gène adjacent. Ceci est
applicable pour un nombre importants de gènes
comprenant CDKs, protéines ribosomales, etc.
• Max-Max dimères sont inactives.
Myc, Max et Mad
Le dimère Max-Mad, par contre, supprime la
transcription du gène adjacent.
Myc-Max favorise la croissance et Max-Mad diminue,
donc freine la croissance
Sur-expression de Myc, en l’absence du signal de
proliferation, peut enclencher l’apoptose.
Le taux d’expression de Myc est donc très important
pour la vie de la cellule.
Certains oncogènes ont une activité
nucléaire
Ils sont en général des
facteurs de transcription.
•
Ils sont en général
impliqués dans la
régulation de l’expression
génique.
Myc s’associe avec Max en
hétérodimère. Mais une
association Max-Max
provoque la répression.
Anti- oncogène(gène
suppresseur)
Les anti oncogènes
• La définition:
Se sont des gènes codent des
protéines ayant (directement ou non )un
effet répresseur sur certains oncogènes.
(biochimie génétique-biologie moléculaire; jacquelin
Etienne,MASSON;Paris;2001.269)
• Comment identifier un gène
suppresseur de tumeurs ?
1. Cartographie détaillée de la
région chromosomique
2) Procéder à une cartographie physique
de la région délétée
Découverte des gènes suppresseurs
de tumeurs
• Rétinoblastome familial: perte
d’hétérozygosité pour le gène RB avec
mutation sur l’allèle restante (Knudson).
• Inactivation de RB par la protéine E1A est à
l’origine du cancer du poumon (Harlow).
• Isolation du gène codant pour Rb (Weinberg)
• . p53- Syndrome de LiFraumeni
et tumeurs sporadiques 1990-92
Rôle des antioncogènes
Fonction biologique
• Facteurs de transcription:Rb ,P53
• Système de réparation de l'ADN
(mismatch repair):
MLH 1 MSH2, MSH3, MSH6
• . Gènes régulateurs du cycle cellulaire:
cyclin dépendant kinase inhibitor-CDKI)
Système de réparation
Maladie
chromosomique
Rétinoblastome
Li-Fraumeni
Wilm's
gène
Rb
p53
WT-1
Neurofibromatose
Polyposie Familiale
Mélanome
NF-1
APC
p16ink
localisation
13q14
17p13
11p13
17q11
5q21
9p21
22 LES CAHIERS DE L’ADF - N ° 1 1 - 1 e r t r i me s
t re 2001
Gènes
suppresseurs
La régulation
négative(Rb)
La régulation
positive(P53)
Quelques exemples des gènes
suppresseurs
Le rétinoblastome(gène Rb)
• Le rétinoblastome:
• Tumeur des rétinoblastes.
• Se manifeste dés l’enfance dans
certaines conditions.
• Le gène (Rb);situé sur le chromosome
13(13q14).
Perte d’anti-oncogènes
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs; Nicole
Beauchemin, revue,2006
Rôle dans la genèse tumorale
Gène du
Rétinoblastome
(Rb)
- 1er
gène GST analysé
- rôle de pRb : contrôle
le facteur de
transcription qui
active le le passage des
phases
G1 S
(E2F : facteur de
transcription)
- les 2 copies du gène
Rb ont subi une
mutation risque de
cancérisation
Le rôle de Rb dans l’activation du cycle
cellulaire
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs; Nicole
Beauchemin,revue,2006
Rb dans la progression
du cycle cellulaire
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs; Nicole
Beauchemin,revue,2006
Fonctions de la protéine(Rb)
:
Produit du gène p53
p53 = « protéine gardienne du
génome »
p53 stimule les cellules à entrer en apoptose
(mort cellulaire programmée) si ADN
fortement endommagé
• Si mutation du gène p53, la cellule continuer
à proliférer malgré les lésions subies
• gène important dans le développement
des cancers humains
• mise en évidence de plus de 1000
mutations différentes du gène p53
• rôle : facteur de transcription qui
active
l’expression de gènes dont les produits
contrôlent le cycle cellulaire
Le rôle de L’anti-oncogène
(P53)
un rôle dans la progression du cycle
cellulaire
Transformation oncogénique
Prédisposition
Génétique
Mutation ou Perte
du Second allèle
Instabilité
Génétique
Mutations d’oncogènes
ou mutation bi-alléliques
de Suppresseurs
Perte du contrôle
De la
Prolifération
Cellulaire
TRANSFORMATION
ONCOGENIQUE
Mutation d’un allèle
d’un Gène de
Réparation de l’ADN
(BRCA1, BRCA2…)
Mécanisme de l’oncogénèse