2008;35;6 Interactions médicamenteuses impliquant la famille des cytochromes P450. Avec la collaboration de L. Gschwindt

ISSN 0378-7958
Volume 35, N° 6, 2008
Interactions médicamenteuses impliquant
la famille des cytochromes P450
Cet article présente un outil de dé-
tection actualisé des interactions
médicamenteuses pharmacocinéti-
ques potentielles impliquant la fa-
mille des cytochromes P450. La
carte plastifiée qui y est jointe intè-
gre la littérature expérimentale et
clinique sur le sujet; le tableau inter-
actif publié sur le site www.pharma-
coclin.ch renvoie aux références de
base ayant servi à la détermination
des cytochromes impliqués.
Les données contenues sur la carte
des CYP permettent une apprécia-
tion qualitative et non pas quanti-
tative du degré d’interaction. Elles
invitent le prescripteur à modifier
le choix ou la posologie d’un mé-
dicament ou simplement à intensi-
fier le suivi d’un traitement. L’in-
formation concernant les voies
mé-
taboliques est régulièrement mise
à
jour sur le site internet. La version
imprimée est publiée annuellement
et offerte aux abonnés à Pharma-
Flash.
Interactions médicamen-
teuses
Les interactions médicamenteuses
non dépistées constituent une source
majeure d’accidents ou d’échecs
thérapeutiques. Elles causent un
tiers des hospitalisations liées à des
effets indésirables, 4-7% des hospi-
talisation en urgence1et 1% de tou-
tes les admissions à l’hôpital.2Chez
la personne âgée, leur prévalence
constitue un des problèmes majeurs
de prescription au sein des institu-
tions.3Les conséquences cliniques
qui leur sont liées sont cependant
souvent méconnues, génèrent des
attitudes thérapeutiques inappro-
priées et contribuent parfois à ce
que des médicaments soient retirés
du marché.
Une interaction médicamenteuse
découle de l’association d’au moins
deux médicaments, dont les effets
indésirables se potentialisent ou dont
l’effet thérapeutique s’oppose.
Certains médicaments posent un
risque particulier d’interactions mé-
dicamenteuses, tels ceux dont la
marge thérapeutique est étroite et
l ’efficacité sujette à une grande va-
riabilité interindividuelle. Certaines
situations accentuent ce risque, tel-
les la sensibilité accrue aux effets
indésirables médicamenteux due à
l’âge ou la polymédication. Certai-
nes affections, dont l’insuffisance
rénale ou l’insuffisance hépatique,
sont susceptibles de modifier les
paramètres pharmacocinétiques des
médicaments et donc d’augmenter
les risques d’effets indésirables liés
aux interactions médicamenteuses.4
L’introduction d’un nouveau médi-
cament nécessite d’anticiper le ris-
que en tenant compte tant des pro-
priétés pharmacologiques de cha-
que médicament que des diverses
caractéristiques du patient (poids,
âge, comorbidités, fonctions rénale
ou hépatique, etc.). L’arrêt d’un
médicament peut également avoir
des conséquences pharmacocinéti-
ques importantes sur les autres : la
suppression d’un inducteur enzy-
matique ralentira l’élimination des
médicaments qui empruntaient les
mêmes voies métaboliques et dont
les effets seront alors accentués.
Enfin, en cas d’association de subs-
tances à risques d’interactions mé-
dicamenteuses, le patient doit être
informé des risques et de la surveil-
lance à appliquer ;il lui sera recom-
mandé d’éviter l’automédication.
Mécanismes d’interaction
On distingue deux grandes catégo-
ries de mécanismes d’interactions :
pharmacocinétique et pharmaco-
dynamique.
Les interactions pharmacodynami-
ques mettent en cause des médica-
ments ayant des propriétés ou des
effets indésirables communs. Il est
souvent aisé d’anticiper, de dépister
et de prédire les interactions qui dé-
coulent du mode d’action
pharma-
cologique des médicaments.
Ainsi,
l’augmentation du risque hémorra-
gique en cas de prise concomit-
tante d’acénocoumarol et d’aspirine
est un exemple d’interaction phar-
macodynamique, du fait de l’effet
anticoagulant de l’acénocoumarol
couplé à l’effet antiaggrégant pla-
quettaire de l’aspirine.
Les interactions pharmacocinéti-
ques dépendent des propriétés phy-
sicochimiques propres à chaque
médicament. Elles interviennent à
différents stades du devenir du mé-
dicament dans l’organisme (absorp-
tion, distribution, métabolisation,
excrétion). Dépister une interaction
d’ordre pharmacocinétique impose
de connaître la cinétique précise de
chacun des médicaments. Des inter-
actions néfastes sont décrites pour
chacune des étapes de la pharma-
cocinétique.
Les recherches effectuées ces der-
nières années ont permis une meil-
leure compréhension des systèmes
enzymatiques qui influencent le de-
venir des médicaments dans l’orga-
nisme, ainsi que des polymorphis-
mes génétiques impliqués dans cer-
taines étapes clés. La connaissance
de ces derniers permet de mieux ap-
préhender les variabilités interindivi-
duelles observées ces dernières an-
nées. Schématiquement, pour être
éliminé de l’organisme, un médi-
cament doit subir des transforma-
tions qui augmentent son hydro-
solubilité, facilitant son élimination
principalement par les urines.
21

Les cytochromes humains ont été
classifiés systématiquement en famil-
les et sous-familles sur la base de leur
séquence d’acides aminés. Les famil-
les sont indiquées par l’abréviation
du cytochrome P450 (CYP), suivie
d’un chiffre (exemple : CYP2). Les
membres d’une même famille ont
40% de similitude. Les enzymes par-
tageant plus de 55% d’homologie
de séquence sont inclues dans une
même sous-famille, laquelle est in-
diquée par une lettre qui suit le chif-
fre de la famille (exemple: CYP2D).
L’isoenzyme spécifique est codée
par un second chiffre après la lettre
(exemple : CYP2D6). Deux étapes
principales de métabolisation des
médicaments facilitent leur élimi-
nation.
Les cytochromes P450 jouent un
rôle déterminant en contribuant au
métabolisme oxydatif (phase I) de
nombreux médicaments. Les conju-
gaisons par d’autres enzymes, telles
que les glutathion-S-transferases
(GST), la catéchol O-méthyl trans-
férase (COMT) ou les glucuronyl-
transférases constituent les réactions
de phase II. Outre les enzymes, cer-
tains transporteurs jouent un rôle
important dans la biodisponibilité
des médicaments et dans certaines
interactions médicamenteuses. Le
transporteur le plus étudié est la
glycoprotéine P (Pgp), localisée au
niveau de sites anatomiques straté-
giques assurant le transport hors de
la cellule d’une grande variété de
molécules endogènes et exogènes.
Plusieurs médicaments sont capa-
bles d’inhiber (exemple :amioda-
rone) ou d’induire (exemple: rifam-
picine) l’activité de la Pgp, altérant
ainsi la cinétique des médicaments
substrats de ce transporteur.
Cytochromes P450
Les cytochromes P450 constituent
un système enzymatique qui méta-
bolise plus de 80% des médicaments.
Le terme « P450 » remonte aux
années 1960 et vient du fait que ces
hémoprotéines (fer) absorbent la lu-
mière de façon maximale à 450 nm.5
Trois familles de cytochromes P450
et, une douzaine de sous-familles
actuellement identifiées chez
l’homme,6sont impliquées dans le
métabolisme des médicaments.7-10
On les trouve principalement dans
les hépatocytes mais aussi dans l’in-
testin grêle, les reins, les poumons,
le cerveau, etc.
Les cytochromes ont une certaine
spécificité de substrats. Les inter-
actions médicamenteuses au niveau
des cytochromes P450 résultent
de l’administration concomitante
d’une substance (appelée substrat,
tableau I) métabolisée par une iso-
enzyme et d’une autre substance
qui emprunte la même voie méta-
bolique mais qui a, elle, la pro-
priété d’inhiber ou d’induire l’iso-
enzyme (tableau II et III). Les
médicaments substrats deviennent
donc les « victimes » des inducteurs
ou des inhibiteurs et c’est l’effet
thérapeutique augmenté ou dimi-
nué de la molécule « victime » qui
doit être surveillé. Il est par ailleurs
possible, mais moins bien docu-
menté, que des interactions de
compétition surviennent entre deux
substrats de la même isoenzyme.
Polymorphisme génétique
La vitesse de transformation des
molécules par les cytochromes est
également influencée par des fac-
teurs génétiques. On observe ainsi
dans des populations des réactions
ralenties, accélérées ou qui condui-
sent àla formation de métabolites
différents. Ceci peut s’expliquer par
l’activité modifiée d’une enzyme
spécifique suite à des mutations dans
les gènes correspondants. Cette par-
ticularité enzymatique fait que l’or-
ganisme réagit à un médicament
d’une façon qualitativement et quan-
titativement différente. On parle
alors de polymorphisme, notam-
ment lorsqu’existent deux phéno-
types facilement reconnaissables (les
métaboliseurs lents et rapides) avec
une fréquence supérieure à 1%.
Les cytochromes P450 de la fa-
mille 2 tels que le CYP2C9, 2C19
et2D6 sont sujets à des polymor-
phismes et illustrent bien l’in-
fluence de la génétique sur les
concentrations et les effets des mé-
dicaments. Des tests génétiques
sont disponibles mais restent ré-
servés à des situations cliniques où
l’on observe une résistance ou des
effets indésirables inattendus à des
posologies usuelles.
Les conséquences pharmacologi-
ques dépendent de la substance im-
pliquée : chez un métaboliseur lent,
une molécule transformée en méta-
bolite inactif verra son effet pro-
longé, alors qu’un promédicament,
qui doit être métabolisé pour de-
venir actif, verra son effet retardé
et/ou diminué. C’est le cas de la
codéine, qui doit être métabolisée
en morphine pour exercer une ac-
tivité pharmacologique : les méta-
boliseurs lents du CYP2D6 sont
résistants à ses effets alors que les
ultra-rapides réagissent de façon
marquée à de très petites doses.
Près de 10% de la population cauca-
sienne sont déficients en CYP2D6
et métabolisent lentement les subs-
trats de cette enzyme, contre envi-
ron 10% qui possèdent un phéno-
type de métaboliseur ultra-rapide à
la suite d’une amplification généti-
que.11 Approximativement 2% des
Européens, mais 20% des Asiatiques,
sont des métaboliseurs lents du
CYP2C1912.Al’autre extrême,
des métaboliseurs ultra-rapides du
CYP2C19 ont été récemment do-
cumentés au sein d’une fraction
non négligeable des populations
asiatiques.13 Ils pourraient montrer
des résistances inhabituelles aux thé-
rapeutiques impliquant des inhibi-
teurs de la pompe à protons comme
l’oméprazole ou certains antidé-
presseurs.
La variabilité de l’activité du CYP2C9
est également gouvernée par le gé-
notype et moins de 10% des Cau-
casiens ont une activité ralentie.
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Tableaux des substrats,
des inhibiteurs et des
inducteurs
Les substrats, les inhibiteurs et les
inducteurs des cytochromes P450
les plus significatifs en clinique sont
regroupés dans les trois tableaux fi-
gurant sur la carte plastifiée jointe,
mise à jour des versions publiées
précédemment.14-16
L’utilisation de deux teintes diffé-
rentes signale des nuances, une case
foncée signifiant une voie métabo-
lique majeure, une inhibition ou
une induction puissante selon le
tableau, une case claire indiquant
une voie métabolique mineure, une
inhibition ou une induction modé-
rée. Nous rendons le lecteur atten-
tif à l’influence des polymorphis-
mes génétiques sur les cytochromes
2C9, 2C19 et 2D6. Si le polymor-
phisme d’un individu est connu, le
tableau permet d’identifier les subs-
trats qui seront concernés par son
particularisme. Ainsi, un métaboli-
seur lent du CYP2C9 élimine plus
lentement certains anticoagulants
oraux (coumarines), antidiabétiques
oraux (sulfamides), antiépileptiques
(phénytoïne), analgésiques (AINS)
ou antihypertenseurs (sartan).
Un point d’exclamation (!)signifie
que la molécule est transformée en
un métabolite potentiellement im-
portant pour l’effet pharmacologi-
que ou la toxicité et dont la demi-
vie est parfois différente de celle de
la molécule-mère.
Comment utiliser les
tables ?
1. Cherchez si les molécules prises
par le patient (ou que vous sou-
haitez prescrire) se trouvent dans
le tableau des inhibiteurs ou des
inducteurs.
2. Si oui, cherchez les autres médi-
caments pris par le patient (ou
que vous voulez prescrire) dans
le tableau des substrats.
3. Comparer les cases foncées et
claires des molécules inhibitri-
ces/inductrices à celles des mo-
lécules substrats.
Une interaction est possible
lorsqu’une molécule substrat passe
par le même isoenzyme qu’une
molécule inhibitrice ou inductrice.
L’interaction sera d’autant plus pro-
bable que les cases sont foncées ou
que le substrat est métabolisé uni-
quement par le(s) cytochrome(s)
commun(s).
Il est normal de trouver certaines
molécules dans plusieurs tableaux.
Une molécule inhibitrice peut éga-
lement devenir une « victime » ou
avoir un effet inhibiteur sur un cyto-
chrome et inducteur sur un autre,
le topiramate par exemple.
Voici deux exemples de raisonne-
ments à partir des tableaux :
1. L’acénocoumarol,un anticoagu-
lant, est principalement métabo-
lisé par le CYP2C9, et secon-
dairement par les CYP1A2 et
CYP2C19. L’amiodarone,un
antiarythmique, est un inhibi-
teur puissant du CYP2C9. Leur
association se traduira par une
réduction marquée de l’élimina-
tion de l’acénocoumarol, dont
les doses devront être réduites
sous peine d’élévation de l’INR
et donc d’un risque hémorragi-
que.17 Al’arrêt de l’inhibiteur,
les cytochromes retrouvent leur
fonctionnalité d’origine après
l’élimination de cette substance.
Pour l’acénocoumarol, cela de-
mande quelques jours et reflète
la demi-vie de la molécule. En
revanche, la phénytoïne,un anti-
épileptique, est un inducteur
puissant du CYP2C9 et du
CYP2C19. Son administration
concomitante à celle de l’acéno-
coumarol conduit à une méta-
bolisation accrue de ce dernier,
ce qui nécessite un ajustement
des doses. L’arrêt de la phény-
toïne s’accompagne d’un retour
progressif, deux semaines envi-
ron, à la normale de l’activité du
CYP2C9. De même, en début
de traitement, l’interaction appa-
raît progressivement en raison
dutemps nécessaire à fabriquer
de nouveaux cytochromes (liai-
son à un récepteur nucléaire
qui régule l’expression du cyto-
chrome).
2. Le rivaroxaban (Xarelto), un
nouvel anticoagulant oral, a été
inclus sur la carte des interac-
tions (Tableau 1 – substrats).
Les autorités sanitaires euro-
péennes lui ont récemment dé-
livré une autorisation de mise
sur le marché, dans la seule indi-
cation de prévention des événe-
ments thromboemboliques vei-
neux chez l’adulte après chirur-
gie orthopédique de la hanche
et du genou.18Cet inhibiteur
direct du facteur Xa est un
substrat majeur du CYP3A4. Le
kétoconazole,un antifongique,
est un inhibiteur puissant du
CYP3A4. L’association de ces
deux médicaments se traduira
par une diminution du méta-
bolisme du rivaroxaban et donc
une augmentation de sa concen-
tration plasmatique, accentuant
ainsi le risque hémorragique.
Carte dynamique des
interactions accessible
sur internet
Une version électronique de la carte
des interactions médicamenteuses
liées aux cytochromes P450 est dis-
ponible sur le site internet du Ser-
vice de pharmacologie et toxico-
logie Cliniques des HUG (www.
pharmacoclin.ch), sous la rubri-
que : « centre d’information théra-
peutique et de pharmacovigilance >
outils > carte dynamique des inter-
actions médicamenteuses et CYP ».
En cliquant sur les cases d’intérêt,
cet outil permet d’accéder à la réfé-
rence PubMed qui documente l’in-
formation en question, ainsi qu’aux
principaux paramètres pharmaco-
cinétiques, incluant les constantes
d’affinité et d’inhibition pour les
substrats et les inhibiteurs. Ces der-
niers paramètres sont issus d’ana-
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lyses cinétiques invitro utilisant des
microsomes hépatiques humains ou
des cytochromes humains recombi-
nants. Le Km (en µM) est la
constante d’affinité du substrat
pour l’enzyme, ou constante de dis-
sociation à l’équilibre du complexe
substrat-enzyme, dérivée de l’équa-
tion de Michaelis-Menten.19 Il s’agit
de la concentration en substrat pour
laquelle la vitesse de formation du
métabolite est égale à la moitié de
la vitesse maximale. Ainsi, plus le
Km du substrat sera faible, plus
l’affinité pour l’enzyme sera élevée.
Le Ki (en µM) est la constante
d’inhibition, égale à la concentra-
tion de l’inhibiteur se liant à la moi-
tié des sites enzymatiques disponi-
bles, à l’équilibre et en l’absence
de substrat. Plus le Ki de l’inhibi-
teur sera faible, plus l’inhibition
sera marquée. Les valeurs de Ki de-
vraient être interprétées en regard
des concentrations plasmatiques de
médicament et de la fraction libre
dans le plasma et les hépatocytes.
Les données de concentrations libres
dans les hépatocytes étant rarement
disponibles, une estimation peut
être effectuée en se basant sur la
concentration plasmatique libre. En
effet, une inhibition enzymatique
serait significative lorsque cette va-
leur est proche du Ki.
Interactions significatives
La prescription de médicaments à
marge thérapeutique étroite doit in-
citer à vérifier les interactions. L’état
de la fonction hépatique et rénale,
de même que le génotype du pa-
tient, influencent l’importance des
interactions.
Effet de classe
Au sein d’une même classe de mé-
dicaments, les voies métaboliques
d’élimination sont généralement si-
milaires. Ainsi, la plupart des AINS
ne sont pas décrits sur la carte mais
quasiment tous passent par le
CYP2C9. Une réflexion par analo-
gie est raisonnable lorsque l’on ne
retrouve pas le substrat sur la carte.
Toutefois, certaines molécules échap -
pent à cette règle : l’azithromycine
n’est pas un inhibiteur du CYP3A4
et la pravastatine n’est pas un subs-
trat significatif du CYP3A4, par
exemple.
Que retenir ?
La connaissance de la relation entre
un médicament et les cytochromes
P450 (substrat, inhibition, induc-
tion) permet une meilleure antici-
pation des interactions médica-
menteuses pharmacocinétiques qui
peuvent s’avérer cliniquement signi-
ficatives. Les tableaux présentés sur
la carte, régulièrement mis à jour,
représentent une aide importante
pour le dépistage d’interactions
métaboliques parfois difficiles à
identifier en pratique.
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Toute correspondance éditoriale doit être adressée au Dr J. Desmeules
Rédacteur responsable:Dr J. DESMEULES – E-mail: [email protected]
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Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, HUG, Genève. Dr J. DESMEULES, Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, HUG, Genève. Prof
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interne de réhabilitation, Genève. Dr M. NENDAZ, Clinique de médecine I, HUG, Genève. Dr P. SCHULZ, Unité de psychopharmacologie clinique, Service de
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