2008;35;6 Interactions médicamenteuses impliquant la famille des cytochromes P450. Avec la collaboration de L. Gschwindt

Volume 35, N° 6, 2008
ISSN 0378-7958
Interactions médicamenteuses impliquant
la famille des cytochromes P450
Cet article présente un outil de détection actualisé des interactions
médicamenteuses pharmacocinétiques potentielles impliquant la famille des cytochromes P450. La
carte plastifiée qui y est jointe intègre la littérature expérimentale et
clinique sur le sujet ; le tableau interactif publié sur le site www.pharmacoclin.ch renvoie aux références de
base ayant servi à la détermination
des cytochromes impliqués.
Les données contenues sur la carte
des CYP permettent une appréciation qualitative et non pas quantitative du degré d’interaction. Elles
invitent le prescripteur à modifier
le choix ou la posologie d’un médicament ou simplement à intensifier le suivi d’un traitement. L’information concernant les voies métaboliques est régulièrement mise à
jour sur le site internet. La version
imprimée est publiée annuellement
et offerte aux abonnés à PharmaFlash.
Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses
non dépistées constituent une source
majeure d’accidents ou d’échecs
thérapeutiques. Elles causent un
tiers des hospitalisations liées à des
effets indésirables, 4-7% des hospitalisation en urgence1 et 1% de toutes les admissions à l’hôpital.2 Chez
la personne âgée, leur prévalence
constitue un des problèmes majeurs
de prescription au sein des institutions.3 Les conséquences cliniques
qui leur sont liées sont cependant
souvent méconnues, génèrent des
attitudes thérapeutiques inappropriées et contribuent parfois à ce
que des médicaments soient retirés
du marché.
Une interaction médicamenteuse
découle de l’association d’au moins
deux médicaments, dont les effets
indésirables se potentialisent ou dont
l’effet thérapeutique s’oppose.
Certains médicaments posent un
risque particulier d’interactions médicamenteuses, tels ceux dont la
marge thérapeutique est étroite et
l’efficacité sujette à une grande variabilité interindividuelle. Certaines
situations accentuent ce risque, telles la sensibilité accrue aux effets
indésirables médicamenteux due à
l’âge ou la polymédication. Certaines affections, dont l’insuffisance
rénale ou l’insuffisance hépatique,
sont susceptibles de modifier les
paramètres pharmacocinétiques des
médicaments et donc d’augmenter
les risques d’effets indésirables liés
aux interactions médicamenteuses.4
L’introduction d’un nouveau médicament nécessite d’anticiper le risque en tenant compte tant des propriétés pharmacologiques de chaque médicament que des diverses
caractéristiques du patient (poids,
âge, comorbidités, fonctions rénale
ou hépatique, etc.). L’arrêt d’un
médicament peut également avoir
des conséquences pharmacocinétiques importantes sur les autres : la
suppression d’un inducteur enzymatique ralentira l’élimination des
médicaments qui empruntaient les
mêmes voies métaboliques et dont
les effets seront alors accentués.
Enfin, en cas d’association de substances à risques d’interactions médicamenteuses, le patient doit être
informé des risques et de la surveillance à appliquer ; il lui sera recommandé d’éviter l’automédication.
Mécanismes d’interaction
On distingue deux grandes catégories de mécanismes d’interactions :
pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Les interactions pharmacodynamiques mettent en cause des médicaments ayant des propriétés ou des
effets indésirables communs. Il est
souvent aisé d’anticiper, de dépister
et de prédire les interactions qui découlent du mode d’action pharmacologique des médicaments. Ainsi,
l’augmentation du risque hémorragique en cas de prise concomittante d’acénocoumarol et d’aspirine
est un exemple d’interaction pharmacodynamique, du fait de l’effet
anticoagulant de l’acénocoumarol
couplé à l’effet antiaggrégant plaquettaire de l’aspirine.
Les interactions pharmacocinétiques dépendent des propriétés physicochimiques propres à chaque
médicament. Elles interviennent à
différents stades du devenir du médicament dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisation,
excrétion). Dépister une interaction
d’ordre pharmacocinétique impose
de connaître la cinétique précise de
chacun des médicaments. Des interactions néfastes sont décrites pour
chacune des étapes de la pharmacocinétique.
Les recherches effectuées ces dernières années ont permis une meilleure compréhension des systèmes
enzymatiques qui influencent le devenir des médicaments dans l’organisme, ainsi que des polymorphismes génétiques impliqués dans certaines étapes clés. La connaissance
de ces derniers permet de mieux appréhender les variabilités interindividuelles observées ces dernières années. Schématiquement, pour être
éliminé de l’organisme, un médicament doit subir des transformations qui augmentent son hydrosolubilité, facilitant son élimination
principalement par les urines.
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Les cytochromes humains ont été
classifiés systématiquement en familles et sous-familles sur la base de leur
séquence d’acides aminés. Les familles sont indiquées par l’abréviation
du cytochrome P450 (CYP), suivie
d’un chiffre (exemple : CYP2). Les
membres d’une même famille ont
40% de similitude. Les enzymes partageant plus de 55% d’homologie
de séquence sont inclues dans une
même sous-famille, laquelle est indiquée par une lettre qui suit le chiffre de la famille (exemple : CYP2D).
L’isoenzyme spécifique est codée
par un second chiffre après la lettre
(exemple : CYP2D6). Deux étapes
principales de métabolisation des
médicaments facilitent leur élimination.
Les cytochromes P450 jouent un
rôle déterminant en contribuant au
métabolisme oxydatif (phase I) de
nombreux médicaments. Les conjugaisons par d’autres enzymes, telles
que les glutathion-S-transferases
(GST), la catéchol O-méthyl transférase (COMT) ou les glucuronyltransférases constituent les réactions
de phase II. Outre les enzymes, certains transporteurs jouent un rôle
important dans la biodisponibilité
des médicaments et dans certaines
interactions médicamenteuses. Le
transporteur le plus étudié est la
glycoprotéine P (Pgp), localisée au
niveau de sites anatomiques stratégiques assurant le transport hors de
la cellule d’une grande variété de
molécules endogènes et exogènes.
Plusieurs médicaments sont capables d’inhiber (exemple : amiodarone) ou d’induire (exemple : rifampicine) l’activité de la Pgp, altérant
ainsi la cinétique des médicaments
substrats de ce transporteur.
Cytochromes P450
Les cytochromes P450 constituent
un système enzymatique qui métabolise plus de 80% des médicaments.
Le terme « P450 » remonte aux
années 1960 et vient du fait que ces
hémoprotéines (fer) absorbent la lu-
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mière de façon maximale à 450 nm.5
Trois familles de cytochromes P450
et, une douzaine de sous-familles
actuellement identifiées chez
l’homme,6 sont impliquées dans le
métabolisme des médicaments.7-10
On les trouve principalement dans
les hépatocytes mais aussi dans l’intestin grêle, les reins, les poumons,
le cerveau, etc.
Les cytochromes ont une certaine
spécificité de substrats. Les interactions médicamenteuses au niveau
des cytochromes P450 résultent
de l’administration concomitante
d’une substance (appelée substrat,
tableau I) métabolisée par une isoenzyme et d’une autre substance
qui emprunte la même voie métabolique mais qui a, elle, la propriété d’inhiber ou d’induire l’isoenzyme (tableau II et III). Les
médicaments substrats deviennent
donc les « victimes » des inducteurs
ou des inhibiteurs et c’est l’effet
thérapeutique augmenté ou diminué de la molécule « victime » qui
doit être surveillé. Il est par ailleurs
possible, mais moins bien documenté, que des interactions de
compétition surviennent entre deux
substrats de la même isoenzyme.
Polymorphisme génétique
La vitesse de transformation des
molécules par les cytochromes est
également influencée par des facteurs génétiques. On observe ainsi
dans des populations des réactions
ralenties, accélérées ou qui conduisent à la formation de métabolites
différents. Ceci peut s’expliquer par
l’activité modifiée d’une enzyme
spécifique suite à des mutations dans
les gènes correspondants. Cette particularité enzymatique fait que l’organisme réagit à un médicament
d’une façon qualitativement et quantitativement différente. On parle
alors de polymorphisme, notamment lorsqu’existent deux phénotypes facilement reconnaissables (les
métaboliseurs lents et rapides) avec
une fréquence supérieure à 1%.
Les cytochromes P450 de la famille 2 tels que le CYP2C9, 2C19
et 2D6 sont sujets à des polymorphismes et illustrent bien l’influence de la génétique sur les
concentrations et les effets des médicaments. Des tests génétiques
sont disponibles mais restent réservés à des situations cliniques où
l’on observe une résistance ou des
effets indésirables inattendus à des
posologies usuelles.
Les conséquences pharmacologiques dépendent de la substance impliquée : chez un métaboliseur lent,
une molécule transformée en métabolite inactif verra son effet prolongé, alors qu’un promédicament,
qui doit être métabolisé pour devenir actif, verra son effet retardé
et/ou diminué. C’est le cas de la
codéine, qui doit être métabolisée
en morphine pour exercer une activité pharmacologique : les métaboliseurs lents du CYP2D6 sont
résistants à ses effets alors que les
ultra-rapides réagissent de façon
marquée à de très petites doses.
Près de 10% de la population caucasienne sont déficients en CYP2D6
et métabolisent lentement les substrats de cette enzyme, contre environ 10% qui possèdent un phénotype de métaboliseur ultra-rapide à
la suite d’une amplification génétique.11 Approximativement 2% des
Européens, mais 20% des Asiatiques,
sont des métaboliseurs lents du
CYP2C1912. A l’autre extrême,
des métaboliseurs ultra-rapides du
CYP2C19 ont été récemment documentés au sein d’une fraction
non négligeable des populations
asiatiques.13 Ils pourraient montrer
des résistances inhabituelles aux thérapeutiques impliquant des inhibiteurs de la pompe à protons comme
l’oméprazole ou certains antidépresseurs.
La variabilité de l’activité du CYP2C9
est également gouvernée par le génotype et moins de 10% des Caucasiens ont une activité ralentie.
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Tableaux des substrats,
des inhibiteurs et des
inducteurs
Les substrats, les inhibiteurs et les
inducteurs des cytochromes P450
les plus significatifs en clinique sont
regroupés dans les trois tableaux figurant sur la carte plastifiée jointe,
mise à jour des versions publiées
précédemment.14-16
L’utilisation de deux teintes différentes signale des nuances, une case
foncée signifiant une voie métabolique majeure, une inhibition ou
une induction puissante selon le
tableau, une case claire indiquant
une voie métabolique mineure, une
inhibition ou une induction modérée. Nous rendons le lecteur attentif à l’influence des polymorphismes génétiques sur les cytochromes
2C9, 2C19 et 2D6. Si le polymorphisme d’un individu est connu, le
tableau permet d’identifier les substrats qui seront concernés par son
particularisme. Ainsi, un métaboliseur lent du CYP2C9 élimine plus
lentement certains anticoagulants
oraux (coumarines), antidiabétiques
oraux (sulfamides), antiépileptiques
(phénytoïne), analgésiques (AINS)
ou antihypertenseurs (sartan).
Un point d’exclamation (!) signifie
que la molécule est transformée en
un métabolite potentiellement important pour l’effet pharmacologique ou la toxicité et dont la demivie est parfois différente de celle de
la molécule-mère.
Comment utiliser les
tables ?
1. Cherchez si les molécules prises
par le patient (ou que vous souhaitez prescrire) se trouvent dans
le tableau des inhibiteurs ou des
inducteurs.
2. Si oui, cherchez les autres médicaments pris par le patient (ou
que vous voulez prescrire) dans
le tableau des substrats.
3. Comparer les cases foncées et
claires des molécules inhibitri-
ces/inductrices à celles des molécules substrats.
Une interaction est possible
lorsqu’une molécule substrat passe
par le même isoenzyme qu’une
molécule inhibitrice ou inductrice.
L’interaction sera d’autant plus probable que les cases sont foncées ou
que le substrat est métabolisé uniquement par le(s) cytochrome(s)
commun(s).
Il est normal de trouver certaines
molécules dans plusieurs tableaux.
Une molécule inhibitrice peut également devenir une « victime » ou
avoir un effet inhibiteur sur un cytochrome et inducteur sur un autre,
le topiramate par exemple.
Voici deux exemples de raisonnements à partir des tableaux :
1. L’acénocoumarol, un anticoagulant, est principalement métabolisé par le CYP2C9, et secondairement par les CYP1A2 et
CYP2C19. L’amiodarone, un
antiarythmique, est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Leur
association se traduira par une
réduction marquée de l’élimination de l’acénocoumarol, dont
les doses devront être réduites
sous peine d’élévation de l’INR
et donc d’un risque hémorragique.17 A l’arrêt de l’inhibiteur,
les cytochromes retrouvent leur
fonctionnalité d’origine après
l’élimination de cette substance.
Pour l’acénocoumarol, cela demande quelques jours et reflète
la demi-vie de la molécule. En
revanche, la phénytoïne, un antiépileptique, est un inducteur
puissant du CYP2C9 et du
CYP2C19. Son administration
concomitante à celle de l’acénocoumarol conduit à une métabolisation accrue de ce dernier,
ce qui nécessite un ajustement
des doses. L’arrêt de la phénytoïne s’accompagne d’un retour
progressif, deux semaines environ, à la normale de l’activité du
CYP2C9. De même, en début
de traitement, l’interaction appa-
raît progressivement en raison
du temps nécessaire à fabriquer
de nouveaux cytochromes (liaison à un récepteur nucléaire
qui régule l’expression du cytochrome).
2. Le rivaroxaban (Xarelto), un
nouvel anticoagulant oral, a été
inclus sur la carte des interactions (Tableau 1 – substrats).
Les autorités sanitaires européennes lui ont récemment délivré une autorisation de mise
sur le marché, dans la seule indication de prévention des événements thromboemboliques veineux chez l’adulte après chirurgie orthopédique de la hanche
et du genou.18 Cet inhibiteur
direct du facteur Xa est un
substrat majeur du CYP3A4. Le
kétoconazole, un antifongique,
est un inhibiteur puissant du
CYP3A4. L’association de ces
deux médicaments se traduira
par une diminution du métabolisme du rivaroxaban et donc
une augmentation de sa concentration plasmatique, accentuant
ainsi le risque hémorragique.
Carte dynamique des
interactions accessible
sur internet
Une version électronique de la carte
des interactions médicamenteuses
liées aux cytochromes P450 est disponible sur le site internet du Service de pharmacologie et toxicologie Cliniques des HUG (www.
pharmacoclin.ch), sous la rubrique : « centre d’information thérapeutique et de pharmacovigilance >
outils > carte dynamique des interactions médicamenteuses et CYP ».
En cliquant sur les cases d’intérêt,
cet outil permet d’accéder à la référence PubMed qui documente l’information en question, ainsi qu’aux
principaux paramètres pharmacocinétiques, incluant les constantes
d’affinité et d’inhibition pour les
substrats et les inhibiteurs. Ces derniers paramètres sont issus d’ana-
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lyses cinétiques in vitro utilisant des
microsomes hépatiques humains ou
des cytochromes humains recombinants. Le Km (en µM) est la
constante d’affinité du substrat
pour l’enzyme, ou constante de dissociation à l’équilibre du complexe
substrat-enzyme, dérivée de l’équation de Michaelis-Menten.19 Il s’agit
de la concentration en substrat pour
laquelle la vitesse de formation du
métabolite est égale à la moitié de
la vitesse maximale. Ainsi, plus le
Km du substrat sera faible, plus
l’affinité pour l’enzyme sera élevée.
Le Ki (en µM) est la constante
d’inhibition, égale à la concentration de l’inhibiteur se liant à la moitié des sites enzymatiques disponibles, à l’équilibre et en l’absence
de substrat. Plus le Ki de l’inhibiteur sera faible, plus l’inhibition
sera marquée. Les valeurs de Ki devraient être interprétées en regard
des concentrations plasmatiques de
médicament et de la fraction libre
dans le plasma et les hépatocytes.
Les données de concentrations libres
dans les hépatocytes étant rarement
disponibles, une estimation peut
être effectuée en se basant sur la
concentration plasmatique libre. En
effet, une inhibition enzymatique
serait significative lorsque cette valeur est proche du Ki.
Interactions significatives
La prescription de médicaments à
marge thérapeutique étroite doit inciter à vérifier les interactions. L’état
de la fonction hépatique et rénale,
de même que le génotype du patient, influencent l’importance des
interactions.
Effet de classe
Au sein d’une même classe de médicaments, les voies métaboliques
d’élimination sont généralement similaires. Ainsi, la plupart des AINS
ne sont pas décrits sur la carte mais
quasiment tous passent par le
Références
1. Wasserfallen. Eur J Intern Med. 2001;
12(5):442.
2. Pirmohamed. BMJ 2004;329:15.
3. Tulner. Drugs Aging. 2008;25(4):343.
4. Prescrire, Le Guide 2008. 2007;27(290):
1-208.
5. Omura. J Biol Chem 1964;239:2370.
6. Nelson. Pharmacogenetics 1996;6:1.
7. Guengerich. In cytochrome P450 struc-
8.
9.
10.
11.
12.
ture, mechanism and biochemistry, ed
Ortiz de Montellano, Plenum Press, 1995;
473.
Gonzalez. TIPS 1992;13:346.
Desmeules. Oxford textbook of hepatology, 2nd ed, Oxford Univ Press 1999;
145.
Guengerich. Ann Rev Pharmacol Toxicol
1999;39:1.
Pharma-Flash 1997;24:9.
Bonnabry. Med Hyg 1997;55:834.
CYP2C9. Une réflexion par analogie est raisonnable lorsque l’on ne
retrouve pas le substrat sur la carte.
Toutefois, certaines molécules échappent à cette règle : l’azithromycine
n’est pas un inhibiteur du CYP3A4
et la pravastatine n’est pas un substrat significatif du CYP3A4, par
exemple.
Que retenir ?
La connaissance de la relation entre
un médicament et les cytochromes
P450 (substrat, inhibition, induction) permet une meilleure anticipation des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques qui
peuvent s’avérer cliniquement significatives. Les tableaux présentés sur
la carte, régulièrement mis à jour,
représentent une aide importante
pour le dépistage d’interactions
métaboliques parfois difficiles à
identifier en pratique.
13.
14.
15.
16.
17.
Sarah. Clin Pharmacol Ther 2006;79:103.
Pharma-Flash 2002;29:13.
Pharma-Flash 2005;32:21.
Pharma-Flash 2006;33:4.
Ohyama. Br J Clin Pharmacol 2000;49:
244.
18. Xarelto : Summary of products characteristics.
19. Wienkers. Nat Rev Drug Discov 2005;4:
825.
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