UpDates UpDates de Médecine interne de Médecine interne UpDates de Médecine interne 

UpDates de Médecine interne de Médecine interne
générale
« Surveillance du patient sous traitement biologique
traitement biologique pp
»
immunosuppresseur
Carlo Chizzolini –
l h
l
Jérôme Stirnemann
éô
Lundi 19 janvier 2015
j
Immunosuppressant biologic agents:
agenda
•
•
•
•
•
•
•
Infection during biological treatment HBV HBV
Cancer / lymphoma Pregnancy Vaccine efficacy
Vaccine efficacy Autoimmunity Lymphopenia
Which biologics will be covered
Which biologics will be covered
• TNF‐inhibiteurs surtout (infliximab [IV], p
etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab)
• Anti‐IL6R
Anti IL6R (tocilizumab)
• Anti‐IL1 (anakinra, canakinumab)
• Anti‐CD20 (rituximab)
• Anti‐intégrine alpha 4 (natalizumab)
A ti i té i
l h 4 ( t li
b)
• CTLA4‐IgG (abatacept)
Mme P
Mme P
• Patiente de 45 ans, traitée par etanercept
(
(TNF‐inhibiteur) depuis 3 ans, pour une SPA ) p
p
sévère
• Consulte pour une toux, avec T
Consulte pour une toux avec T° 39
39°C
C
• Vous suspectez une infection virale, sans pouvoir l’affirmer.
• Que proposez‐vous ?
Que proposez‐vous ?
UpToDate, 2015
Infections & TNF‐inhibitors
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Infections & TNF‐inhibitors
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Infections & TNF‐inhibitors
HR entre 1 et 2
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Anti TNF
Anti‐TNF
• Risque infectieux augmenté, notamment i
i f i
é
grippe et pneumocoque Vaccination anti‐grippale et anti‐
pneumococcique
p
q systématique (si possible y
q ( p
avant de commencer)
• Risque infectieux péri‐opératoire et mauvaise cicatrisation : interrompre trt
i t i ti
i t
t t pendant 5 demi‐
d t5d i
vies pour les chirurgies non urgentes
Mme P
Mme P
• Risque infectieux augmenté et gravité i
i f i
é
ié
potentiellement plus importante.
• Nécessité de rechercher une infection bactérienne
• Antibiothérapie facile
• Interrompre TNF‐inhibiteur jusqu’à la fin de Interrompre TNF inhibiteur jusqu’à la fin de
l’antibiothérapie (pas besoin d’adresser le patient au rhumatologue si durée ti t
h
t l
id é
d’interruption courte)
Anti TNF et tuberculose
Anti‐TNF et tuberculose
A i TNF
Anti‐TNF et tuberculose
b
l
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Anti TNF et tuberculose
Anti‐TNF et tuberculose
• Augmentation du risque de tuberculose au i d i
d
b
l
mini x par 4 à 8 (infliximab > autres)
• Quantiferon systématique avant traitement p
par anti‐TNF (attention faux negatif si (
g
immunoSup auparavant)
• Traitement prophylactique si QTF + (IFN 9 Traitement prophylactique si QTF + (IFN 9
mois ou RFP 4 mois).
• Le traitement anti‐TNF pourra être débuté 1 L t it
t ti TNF
êt déb té 1
mois après le début du trt anti‐TB.
Mr T Mario
Mr T Mario
• Patient de 30 ans
• Origine italienne
g
• A eu une thrombopénie auto‐immune, traitée par 4 cures de Rituximab J1 J8 J15 J21, il y a 2 mois.
4 cures de Rituximab
J1 J8 J15 J21 il y a 2 mois
• Vient vous voir pour un ictère conjonctival
• Présente une cytolyse hépatique avec ASAT 10N et ALAT 20N.
• Que faites‐vous ?
Mr T Mario
Mr T Mario
• Patient de 30 ans
i
d 30
• Origine italienne
• A eu une thrombopénie auto‐immune, traitée par 4 cures de Rituximab J1 J8 J15 J21, il y a 2 mois.
y
• Vient vous voir pour un ictère conjonctival
• Présente une cytolyse hépatique avec ASAT 10N Présente une cytolyse hépatique avec ASAT 10N
et ALAT 20N.
• Que faites‐vous ?
Que faites vous ?
 Sérologie VHB
Rituximab et réactivation VHB
Mme X
Mme X
Et si le cancer était un mélanome ?
Et si le cancer était un mélanome ?
• P
Patiente de 55 ans, atteinte d’une polyarthrite ti t d 55
tt i t d’
l th it
rhumatoïde traitée par méthotrexate.
• ATCD de cancer du sein il y a 4 ans, actuellement ATCD de cancer du sein il y a 4 ans actuellement
guéri (Chirurgie + chimiothérapie)
• PR non contrôlée avec des poussées PR non contrôlée avec des poussées
inflammatoires d’arthrite des MCP et IPP.
• Son rhumatologue lui a proposé un traitement Son rhumatologue lui a proposé un traitement
par infliximab, mais elle craint beaucoup le risque de cancer.
• Que lui conseillez‐vous ? Cancer et anti TNF
Cancer et anti‐TNF
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Cancer et anti TNF
Cancer et anti‐TNF
Cancer cutanés et anti TNF
Cancer cutanés et anti‐TNF
Cancer cutanés et anti TNF
Cancer cutanés et anti‐TNF
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Cancer et TNF inhibiteurs ?
Cancer et TNF‐inhibiteurs ?
Lymphome et anti TNF
Lymphome et anti‐TNF
• Tous cancers : Pas de surisque
• Mélanome
– Anti‐TNF contre‐indiqué mais discutable +++
– Rituximab
Ri i b possible
ibl
• Cancers cutanés non‐mélanome : HR > 1 (risque augmenté, mais modéré) : contre‐
indication
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Lymphome et anti TNF
Lymphome et anti‐TNF
Mme GP, 29 ans
GP 29 ans
• Chez Mme GP une PR a été diagnostiquée il y p
seul, a deux ans et après un échec du MTX
une sensible amélioration de sa polyarthrite a été obtenue en ajoutant au traitement de
été obtenue en ajoutant au traitement de l’adalimumab à la dose de 40 mg chaque 2 semaines.
semaines
• Mme GP planifie une grossesse et veut votre conseil sur comment continuer son traitement
Risque augmenté par rapport à la population générale, mais finalement peu par rapport aux DMARDS
mais finalement peu par rapport aux DMARDS classiques
Ramiro, Ann Rheum Dis 2014;73:529‐535
Grossesse et biologiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Etanercept
Adalimumab
Infliximab
Certolizumab
Golimumab
Anakinra
C ki
Canakinumab
b
Tocilizumab
Rituximab
Abatacept
Natalizumab
Catégorie de risque
Catégorie
de risq e
B
B
B
B
B
B
C
C
C
C
C
Intervalle recommandé entre
la dernière perfusion et la
grossesse
6 mois
D r u g r a t in gs in pr e gn a ncy ( US Food a n d D r ug Adm in ist r a t ion)
Ca t e gor y
A
I nt e r pr e t a t ion
Controlled human studies show no risk
Controlled studies in pregnant women fail to demonstrate a risk to the fetus
in the first trimester with no evidence of risk in later trimesters. The
possibility of fetal harm appears remote.
B
No evidence of risk in studies
Either animal reproduction studies have not demonstrated a fetal risk but
there are no controlled studies in pregnant women, or animal-reproduction
studies have shown an adverse effect (other than a decrease in fertility) that
was not confirmed in controlled studies in women in the first trimester and
there is no evidence of a risk in later trimesters.
C
Risk cannot be ruled out
Either studies in animals have revealed adverse effects on the fetus
(teratogenic or embryocidal effects or other) and there are no controlled
studies in women,
women or studies in women and animals are not available.
available Drugs
should be given only if the potential benefits justify the potential risk to the
fetus.
D
Positive evidence of risk
There is p
positive evidence of human fetal risk,, but the benefits from use in
pregnant women may be acceptable despite the risk (eg, if the drug is
needed in a life-threatening situation or for a serious disease for which safer
drugs cannot be used or are ineffective).
12 mois
12 mois
X
Contraindicated in pregnancy
Studies in animals or human beings have demonstrated fetal abnormalities or
there is evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the
risk of the use of the drug in pregnant women clearly outweighs any possible
benefit. The drug is contraindicated in women who are or may become
pregnant.
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Graphic 50021 Version 19.0
UpToDate, 2015
Grossesse et anti TNF
Grossesse et anti‐TNF
• Les anti‐TNF (infliximab, adalimumab, i
(i fli i b d li
b
golimumab, etanercept, pas certolizumab) passent la barrière foeto‐placentaire à partir du deuxième trimestre.
• Leur concentration dans le sang du nouveau p
q
né est plus élevée que chez la mère
• La revue systématique plus importante pendant la grossesse dérive de la littérature
pendant la grossesse dérive de la littérature des MICI
• 58 publications (rapports de cas, séries de cas, études prospectives)
• 1533 exposition aux anti‐TNF pendant la grossesse
• Pas d’augmentation pour l’IFX
d’
l’
– D’évènements adverses pendant la grossesse
– D’anomalies congénitales chez le nouveau né D’
li
é i l
h l
é
• Quelques études avec l’ADA ont montré un risque accru d’anomalies
accru d
anomalies congénitales (mais pas de congénitales (mais pas de
correction pour la sévérité de la maladie sous‐
jacente) chez MICI
jacente) chez MICI
TNF‐inhibiteurs et grossesse
(MICI)
• Dans les études prospectives les risques relatifs ou les odds ratio d’évènement adverses pas de différences significatives sauf pour une étude qui a montré une possible
pour une étude qui a montré une possible augmentation d’accouchements prématurés Anti‐TNF et grossesse
PR
• Etude norvégienne (2012) sur ≈155000 d
é i
(
)
grossesses (régistre pharmacologique)
– La fréquence de malformation pour exposition à IFX et ADA n’était pas différente que pour la pupulation non exposée
l
é
• Etude israelienne (2014) prospective
– PR exposées aux anti‐TNF
– PR
PR non exposée aux anti‐TNF
non exposée aux anti TNF
– Controles sains Fréquence de malformation majeures
2 4% 4.6%
2.4% –
4 6%
Sans différences entre les groupes
les groupes
Conclusions pour anti TNF et grossesse
Conclusions pour anti‐TNF et grossesse
• En général il ne semble pas y avoir de risque é é l il
bl
i d i
d’anomalie congénitales spécifiques ou de défaux de naissance • Il est reccomandé d’interrompre le ttt pendant les dernières semaines de grossesse (30‐34)
les dernières semaines de grossesse (30
34) pour diminuer le taux d’anti‐TNF chez le nouveau né (à ne pas vacciner pendant les 6
nouveau né (à ne pas vacciner pendant les 6 premirs mois de vie avec des vaccins vivants)
Pregnancy, RA & anti‐TNF
TAB Therapeutic abortion
SAB Spontaneous abortion
Considerations on RTX and pregnancy
Considerations on RTX and pregnancy
Preterm delivery 19% (n 10‐12%)
Congenital malformation 2.2% (2.4 – 4.6)
First trimester pregnancy loss 21% (10–15
No pattern of congenital abnormalities
Infections & systemic autoimmune disease
• Avoid pregnancy during treatment
• Wait ≥ 12 months after the last RTX treatment Wait ≥ 12 months after the last RTX treatment
before pregnancy planning
• When RTX is indicated during pregnancy for Wh RTX i i di
dd i
f
life‐threatening hematological or malignant disease, mother benefits may outweigh risk of treatment
Recommended vaccinations
• Influenza rate in RA (46,040pt followed for 7 y)
fl
i
(
f ll
df
)
– 409.33 in RA vs 306.12 cases/ 100,000 patients‐
year
• Relative risk for pneumococcal infection p
requiring hospitalization
– RA RA = – SSc =
– SS = SS =
– SLE = 2.5
4.2
32
3.2
5.0
(95% CI 2.4 (95%
CI 2.4 – 2.5)
(95% CI 3.8 – 4.7)
(95% CI 2 9 – 3.5)
(95% CI 2.9 3 5)
(95% CI 4.6 – 5.4)
* iv drug users,
multiple sex partners
Homo & bisexual persons
Influenza vaccine and medications
in RA
• C
Corticosteroids (CS): No significant influence on ti t id (CS) N i ifi t i fl
vaccination
MTX: No significant influence
• MTX: No significant influence
• TNF inhibitors: No significant influence
MTX+TNF inhibitors: Reduced immune response, but
• MTX+TNF inhibitors: Reduced immune response, but anti‐virus titers considered to be protective
• RTX: Substantial reduction in anti‐virus titers within 3 mo after ttt
• Tocilizumab: No significant influence
• Abatacept: Substantial reduction in anti‐virus titers Ab
S b
i l d i i
i i
i
(small study)
Pneumococcal vaccine and medications in RA
CS: no significant effects
MTX: reduces responses
MTX: reduces responses
TNF inhibitors: no significant effects
MTX+TNF inhibitors: reduce responses (p
(possibly more in relationship to MTX)
y
p
)
• RTX: reduces responses
• Tocilizumab: no significant effects
•
•
•
•
Influenza vaccine and medications
in SLE
• CS > 20 mg/d: Reduced anti‐viral response in some, but not all, studies
• Biologic agents, RTX and DMARDS (but not CLQ or sulphasalzine) decreased responses to
CLQ or sulphasalzine) decreased responses to vaccine
• Booster vaccine 3 to 4 wk after priming overcome suppressed responses
overcome suppressed responses
Lymphopenia and biologic agents
and biologic agents
• Lymphopenia induced by:
– CS and classic immunosuppressant : Prophylaxis pp
p y
for CPC highly recommended (CD4+T cells <0.3G/l)
– Sfingolimod (Gilenya
(Gilenya®)) does not seem to be does not seem to be
associated with increased frequency of opportunistic or non opportunistic infections (VZV
opportunistic or non opportunistic infections (VZV may be an exception, consider vaccination 1 mo
before ttt initiation in seronegative
before ttt
initiation in seronegative pt)
Laboratoire ZC
Mme ZC
• Ttt avec succées
é par infliximab
i fli i b depuis novembre d
i
b
2006 pour une RCUH connue depuis 2000 et réfractaire aux ttt conventionnels (mesalazine, 5
réfractaire aux ttt
conventionnels (mesalazine 5‐
ASA, azathioprine)
Juin 2007: arthralgies/arthrite des MCP et IPP et
• Juin 2007: arthralgies/arthrite des MCP et IPP et syndrome inflammatoire
• Juillet 2007: douleurs respiro
Juillet 2007: douleurs respiro‐dépendants:
dépendants:
– Péricardite et épanchement pleural
– Aphtes oraux
p
• Quel est votre diagnostic différentiel?
Juillet 2007
•
•
•
•
•
•
•
•
•
IgG IgA g
IgM
C3 C4
C4 FAN DNAn
Anti‐nucléosomes
ENA
22.3 g/l
5.29 g/l
1.37 g/l
g/
1.52 g/l
0 16 g/l
0.16 g/l
> 1/5000
1/10
59 U
6 U
Janvier 2008
13.2 g/l
4.05 g/l
0.89 g/l
g/
1/1280
<1/10
6 U
6U
Biologics = Conclusions
Biologics = Conclusions
• P
Prevention of infectious complications whenever possible = ti
f i f ti
li ti
h
ibl
vaccination
• Biologic‐specific infection risks:
–
–
–
–
TNFi: TBC
RTX: HBV
Natalizumab: JC virus (LEMP)
Sfingolimod: VZV
• Lymphoma,
Lymphoma, melanoma risk may be increased with TNFi
melanoma risk may be increased with TNFi (to be (to be
further explored)
• Non‐melanoma skin cancers are increased = annual screening • Pregnancy planning is advised but for TNFi
Pregnancy planning is advised but for TNFi large literature indicate large literature indicate
relative safety