D1-UE3-Lambert-Métabolisme_des_lipides_et_des_lipoprotéines (3)-2015-pdf

UE3 – Biochimie clinique, nutrition et métabolisme
Lambert
Date : 06/10/2015 Plage horaire : 8h30-10h30
Promo : D1 Enseignant : Lambert
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Ronéistes :
ARHEL Léna
THIA SOUI TCHONG Mathis !
Métabolisme des lipides et des lipoprotéines (partie 3)
I. Classification biochimique
1.Les acides gras
2.Les stérols
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II. Digestion et absorption des lipides alimentaires
1. La lipase pancréatique et Orlistat
2. Transporteurs membranaires
3. Les stérols végétaux
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III.Métabolisme des lipoprotéines
1.Hydrolyse
2.Synthèse
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IV.Les lipoprotéines
1.Structure des lipoprotéines
2.Classification
3.Voie exogène
4.Voie endogène ➔ début du ronéo
5. Transport inverse du cholestérol
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V.Biosynthèse de cholestérol
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VI. Les traitements hypolipémiants
1. Les statines
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Petit résumé des épisodes précédents
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Il est important de connaître le métabolisme des lipides en médecine parce qu’un lipide en
particulier provoque des plaques d’athérome qui bouchent les artères et conduit à des mala-
dies cardiovasculaires (35 % des décès en France et 1e cause de mortalité dans les pays déve-
loppés, à La Réunion également).. Le cholestérol !
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Vous avez vu la biochimie des glucides et des lipides en PACES et peut-être l’année dernière, il
ne s’agit plus aujourd’hui de retenir leur formule développée, ni la séquence d’acides aminés
d’une protéine : on trouve tout ça sur internet.
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Les lipides correspondent à de longues chaînes carbonées, au bout desquelles on a une fonc-
tion -OH : c’est l’acide gras. Associés par deux les acides gras forment des phospholipides, par
trois les triglycérides. C’est la forme de stockage de l’énergie chez l’être humain.
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A côté de ça, on a une autre classe de lipides beaucoup moins importante en quantité (un
homme normal de 70 kg stocke environ 10 kg de graisses : ordre de grandeur à retenir, tandis
que la femme aura un peu plus de masse graisseuse). Il s’agit des stérols : chez tous les ani-
maux, ça s’appelle le cholestérol, molécule hétérocycle à 27 carbones, avec une fonction -OH.
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On trouve le cholestérol sous deux formes : soit libre (avec une fonction -OH), soit estérifié lié
à un acide gras (au niveau de la fonction -OH). Les esters de cholestérol et les triglycérides
correspondent aux formes de stockage : on a besoin du cholestérol libre au niveau des mem-
branes de toutes nos cellules (fluidité membranaire), le cholestérol estérifié avec les triglycé-
rides sont les stocks de graisse de l’organisme.
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Pour un homme normal de 70 kg, 100 à 250g de cholestérol (grand maximum !) : « c’est abso-
lument essentiel, mais ce n’est rien en quantité : ce n’est pas un stock d’énergie ». Il est donc
essentiel pour permettre la fluidité membranaire, mais c’est aussi un précurseur des hor-
mones stéroïdiennes et des acides biliaires.
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Donc classification biochimique : retenez que les TG et les esters de cholestérol sont très hy-
drophobes.
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On a ensuite vu la digestion et l’absorption des lipides. Qu’absorbe-t-on ? Un peu de beurre
dans la casserole, un peu d’huile dans la vinaigrettes.. C’est du gras, ce sont des TG ! On a une
lipase, la lipase pancréatique, qui digère les TG en acides gras : on absorbe l’acide gras, on
absorbe le cholestérol (libre) dans les entérocytes.
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Après leur ingestion, les esters de cholestérol et les TG sont digérés par la lipase pancréatique
en cholestérol libre et en acides gras afin d’être absorbés par les entérocytes : le cholestérol
rentre dans les entérocytes via le transporteur NPC1N1 (ne pas retenir ce nom, mais qu’il
existe un transporteur). Une fois dans les entérocytes, cholestérol libre et acides gras sont re-
mis sous forme de CE et TG ! Ils sont ensuite empaquetés avec de l’ApoB48 pour former des
chylomicrons qui vont être sécrétés dans la lymphe puis aller dans le sang : on a absorbé puis
digéré des lipides !
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Les lipides, on peut aussi les fabriquer (à l’exception des AG essentiels, insaturés, les fameux
oméga 3 et oméga 6) à partir des Acétyl-CoA, provenant eux-mêmes de la digestion des
sucres : Glucose → glycolyse → pyruvate → acétylCoA → cycle de Krebs → formation de H+
→ pompe à ATP → ATP synthase, formation d’ATP.
Un adulte de 70 kg fabrique par jour 85 kg d’ATP (on est une machine énergétique), évidem-
ment tout de suite hydrolysé…
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Bien entendu, on peut stocker l’énergie carbonée des lipides sous forme d’AG/TG dans les
adipocytes. En période de jeûne/de disette, le matin quand on se réveille (plus de sucre à bru-
ler dans le tube digestif), on déstocke les AG qui vont aller dans le foie pour refournir de l’én-
ergie pour les tissus qui en ont besoin.
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Sachez qu’on peut fabriquer des AG à partir du sucre, et on peut déstocker des AG pour
fournir de l’énergie MAIS ON NE PEUT PAS REFABRIQUER DU SUCRE A PARTIR D’AG
! Or, certains organes fonctionnent au glucose, notamment le cerveau. Mais à partir de l’Acé-
tylCoA issu de la dégradation des AG, on peut fabriquer des dérivés, les corps cétoniques : ils
assurent le relais lorsque la glycémie baisse (stocks de glucose et glycogènes épuisés, qui ne
représentent pas un gros stock d’énergie par rapport aux lipides).
Trois voies métaboliques concernant les lipoprotéines : la voie exogène, la voie endogène et le
transport inverse du cholestérol.
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La voie exogène
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Dans les entérocytes, la MTP forme les lipoprotéines en assemblant l’apoprotéine ApoB48, les
TG et les CE : on a alors les chylomicrons qu’on ne retrouve dans la circulation QU’APRES
UN REPAS, en POST-PRANDIAL. Quand vous dosez les lipides plasmatiques en tant que
médecin, le patient est à jeûn : une personne normale à jeûn n’a pas de chylomicrons dans sa
circulation. Vous n’en verrez jamais, sauf maladies métaboliques type diabète, obésité mor-
bide et déficit en lipase. !
DONC : à partir du tube digestif, fabrication de chylomicrons
très riches en TG qui vont dans le plasma. Ces TG vont : soit
être utilisés par les muscles pour énergie, soit stockés pour
plus tard dans les adipocytes. Ces TG des chylomicrons vont
être hydrolysés par une lipoprotéine lipase activée par l’Apo-
C2 dans les capillaires sanguins qui bordent les tissus ayant
besoin des TG (muscles, tissu adipeux, glande mammaire en
période de lactation : les trois organes fabriquant cette lipo-
protéine lipase). Ces grosses lipoprotéines riches en graisse se
vident : on va avoir des remnants de chylomicrons, qui seront
épurés au niveau du foie via un récepteur appelé LRP.
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Voie exogène : en post-prandial.
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La voie endogène
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La plus importante : en continu. Le foie fabrique des graisses à partir des sucres, d’autres
graisses, et les empaquette de la même manière que dans le tube digestif. Les hépatocytes as-
semblent TG, esters de cholestérol et une apoprotéine, l’ApoB100 (plus longue) cette fois, qui
forment des VLDL (« Very Low Density Lipoprotein ») qui vont sortir des hépatocytes et aller
dans la circulation.
Les lipoprotéines sont là pour amener les lipides des lieux de synthèse ou d’absorption vers les
sites périphériques d’utilisation (muscle) ou de stockage (TA). Ces VLDL vont être très riches
en TG, hydrolysés par la lipoprotéine lipase (dans le muscle ou le TA) : elles perdent alors des
lipides (AG pompés par les tissus sous-jacents) et donnent naissance à des lipoprotéines plus
denses, de densité intermédiaire (IDL) qui sont à leur tour épurés en LDL (basse densité) qui
ne contiennent plus qu’exclusivement ou presque du cholestérol et des esters de cholestérol.
Ces LDL, qui ont le même rôle que les remnants, retournent au foie et sont captés par des ré-
cepteurs qui épurent le cholestérol LDL de la circulation.
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Jusque là, pas de médecine : uniquement du métabolisme. Mais il est important de connaitre
tout ça en médecine, parce que même si l’on n’a que quelques centaines de grammes de cho-
lestérol, ce dernier, si trop présent dans les LDL, s’il tourne trop, si anomalie du LDLr (récep-
teur), a tendance à s’oxyder et se déposer dans l’intima/media de certains territoires artériels.
On trouve des dépôts artériels de cholestérol dans les nourrissons mort-nés ! Dès que les choses
se mettent en place lors de l’organogenèse et que les lipoprotéines commencent à circuler dans
les vaisseaux, on a des dépôts ! C’est pas grave, c’est normal, on en a tous un peu dans certaines
artères.
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IV. Les lipoprotéines
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4. La voie endogène
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Hypercholestérolémie familiale
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Tant que le récepteur aux LDL marche bien, tout va bien. La découverte du LDLr a été faite à
partir d’une maladie génétique très fréquente (1 personne/200), autosomale dominante (un
allèle muté : on a la maladie) : l’hypercholestérolémie familiale. Les personnes atteintes ont
un taux de cholestérol LDL anormalement élevé : à notre âge, notre taux tourne autour d’1g/
L; pour ces gens il sera égal ou au-delà de 2g/L pendant toute leur vie. Taux de LDL élevés,
AOMI, infarctus du myocarde prématurés (avant 55 ans chez l’homme, 65 ans chez la femme)
chez la personne atteinte ou dans sa famille (parents, frères/soeurs, oncles/tantes).
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Pour ce récepteur aux LDL à 1600 acides aminés, plus 300 mutations ont été répertoriées.
« Quand j’ai été recruté à La Réunion, on m’a dit qu’il n’y avait aucune hypercholestérolémie
familiale : évidemment, quand on ne dépiste pas, il n’y en a pas. C’est comme les attaques de re-
quins : il n’y en a ni à Maurice, ni en Australie ! Au bout de deux mois, je trouve donc dans mon
équipe de recherche 2 cas d’hypercholestérolémie familial; et ils ne sont pas frère et soeur. »
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Le LDLr est fabriqué, il passe du RE au Golgi, du Golgi à la surface des cellules, il capte les
LDL qui sont internalisés. Acidification de l’endosome permet de séparer les LDL du LDLr
qui repart à la surface pour capter de nouveaux LDL.
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Pour en revenir à l’hypercholestérolémie familiale (maladie génétique la plus fréquente) : elle
est due soit à des mutations du récepteur au LDL, soit des mutations de l’ApoB constituant les
LDL. C’est l’histoire d’une clé et d’une serrure : soit c’est le récepteur qui est défaillant, soit
c’est le ligand !
Très rare sur une île en particulier en Sardaigne (où cousins et cousines s’amusent entre
eux..) : quand un adaptateur qui relie le récepteur et la machinerie à clathrine est muté (sur
les deux allèles cette fois donc maladie autosomale récessive), il y a une hypercholestérolémie
familiale.
Seul traitement possible : l’aphérèse; on fait une fistule artério-veineuse tous les 15 jours, on
sort le sang dans une colonne qui prend les LDL et les filtre, puis on les réinjecte dans le sang !
« Les plus jeunes que j’ai vus avaient 8 ans, c’est un traitement très lourd. »
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L’apoprotéine E
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A côté de ça, on va parler d’une protéine-cible, l’ApoE. Il s’agit également d’une apolipopro-
téine : sur les LDL on a de l’ApoB, mais sur les remnants de chylomicrons, les chylomicrons,
les IDL, on trouve aussi de l’ApoE. Ce sont des protéines interchangeables entre lipoprotéines,
qu’on trouve également sur les HDL.
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L’ApoE est également reconnue par le récepteur aux LDL ! Ainsi, si l’ApoB(100) est mal re-
connue, l’ApoE peut servir de ligand. Malheureusement, on n’a pas tous la même ApoE : on a
soit l’ApoE2, soit l’ApoE3, soit l’ApoE4 (on peut être E2/E3, E3/E4 selon nos allèles..); c’est
comme les groupes sanguins, on est tous différents.