UE9 – Immunopathologie-Immunointervention J-J Hoarau

UE9 – Immunopathologie-Immunointervention
J-J Hoarau
Date : 07/04/16 Plage horaire : 08H30-10H30
Promo : 2016-2017 Enseignant : JJH
Ronéistes :
ANA Calaya, BROTTIER Jerome, Styve HOAREAU
Mécanisme effecteurs de l’immunité innée (Partie 3)
III. Fonctions immunes des Toll-like récepteurs
IV. Mécanisme de la phagocytose
V. Ingestion de microorganismes dans un phagosome
VI. Les cellules tueuses (Natural killer, NK)
A. Généralités
B. Les récepteurs des cellules NK
C. Le modèle des signaux opposés
D. La lyse par les cellules NK
VII. Autres cellules de l’immunité innée
A. Généralités
B. Les lymphocytes T γ-δ
C. Les lymphocytes NKT
VIII. Autres composantes moléculaires et cellulaires de l'immunité
innée impliquées dans l'élimination des pathogènes
A. Rôle des immunoglobulines et récepteurs Fc (FcR)
1. Les récepteurs Fcγ (FcγR) :
2. L'ADCC : Cytotoxicité Cellulaire Dépendante des Anticorps
3. Autres mécanismes de reconnaissance indirecte
4. Principaux récepteurs aux IgA
5. Principaux récepteurs aux IgE
6. Rôles des différentes immunoglobulines
B. Les Basophiles
C. Les Mastocytes
D. Les Eosinophiles
E. Autres cellules de l'immunité innée

III. Fonctions immunes des Toll-like récepteurs
Les Toll-like récepteurs vont être responsables notamment de l’initiation, de l’entretien et de
l’évolution de la réaction inflammatoire. De façon naturelle, la signalisation des TLR va entrainer l’expression
de différents gènes qui vont être impliqués dans l’expression de cytokines, notamment les pro-inflammatoires
qui vont initier la réponse inflammatoire.
Pour rappel, parmi les trois principales cytokines pro-inflammatoires, on retrouve : l’IL1 l’IL6 et le
TNLα. On verra que, dans le cas de l’activation de lymphocytes NK, on retrouvera l’activation d’une cytokine
très importante qu’est l’IL12.
Parmi les cytokines, on retrouve aussi les chimiokines, qui vont avoir un rôle important chimiotactique
pour le recrutement des leucocytes circulants et pour l’action sur l’endothélium vasculaire.
La chimiokine leader est l’IL8 (CXCL8), déclenchant l’expression de sélectines et des intégrines au
niveau de l’endothélium vasculaire. Tout cela agit sur le déclenchement de l’inflammation, des cellules
phagocytaires circulantes, qui vont ainsi être activées et vont pouvoir gagner le site inflammatoire. Ces
éléments agissent sur les cellules phagocytaires, macrophages et PN mais aussi sur d’autres cellules telles que
les lymphocytes B, les lymphocytes T, les PNB, PNE…
Ce cocktail de cytokines et chimiokines va faire le lien avec la réponse adaptative, via l’activation des
cellules dendritiques, spécialisées dans la présentation antigénique. Ils vont stimuler la co-stimulation des
CD80 et CD86.
Si on devait résumer l’action de ces TLR, au niveau de la réponse innée mais surtout du lien qu’elle
va avoir au niveau de la réponse adaptative :
- On a des pathogènes qui vont aller agir au niveau des TLR, participant au déclenchement de la
phagocytose, pour éliminer les agents infectieux.
- Mais aussi, les vacuoles d’endocytose, les phagosomes, vont suivre la voie endocytaire, et participer
à la présentation antigénique via le CMH.
- Les TLR vont induire l’expression de cytokines, de chimiokines et des molécules de co-stimulation
pour assurer la présentation antigénique.
Ici, on voit le rôle important des cellules de
l’immunité innée : la nature des cytokines émises
va orienter la nature de la réponse immunitaire
adaptative, via notamment l’activation du
lymphocyte T helper, qui déterminera si la réponse
immunitaire adaptative sera davantage de réaction
humorale ou cellulaire. D’où l’importance d’avoir
une bonne réponse immunitaire innée, afin
d’assurer une bonne réponse adaptative.
Les TLR jouent un rôle important dans la signalisation.
Des défauts dans la signalisation, vont entraîner un
certain nombre de pathologies. De nombreuses études
soulignent le lien entre le polymorphisme des TLR et des
pathologies liés à des infections bactériennes. Le
polymorphisme des TLR4 impliqués dans la détection
des bactéries et des TLR 5 entraînent une
symptomatologie plus marquée lors d’infection
bactérienne.

IV. Mécanisme de la phagocytose
Ici on a le schéma classique de la phagocytose. Suite à la capture d’un agent étranger, ces derniers vont ensuite
se retrouver dans des vésicules d’endocytose (phagosomes), qui vont fusionner avec des lysosomes. Ces
derniers contiennent toutes les enzymes cellulaires capables de s’attaquer à la cellule cible et normalement,
on aboutit à son élimination. Ensuite tout le contenu de ces phagolysosomes va être déversé dans le milieu
extérieur.
On peut résumer les différentes étapes :
1. Une étape d’adhésion, qui permet la reconnaissance des agents étrangers et qui fait intervenir les structures
glycolipidiques membranaires de la cellule immunitaire. Souvent les cellules immunitaires réagissent avec
des sucres complexes présents qu’au niveau de l’élément étranger.
2. Ensuite on a la phase d’ingestion de particules étrangères. Elle passe par des phénomènes d’invagination,
puis de formation de pseudopodes venant capturer l’agent étranger.
3. Formation d’un phagosome. Souvent ce qui constitue la membrane de cette structure sont des éléments
de la membrane plasmique + endosome de recyclage apportant des TLR supplémentaire. Parfois, elles
proviennent du RE.
4. Fusion des lysosomes avec les phagosomes pour former des phagolysosomes. On verra par la suite
l’ensemble des éléments constituants ces phagolysosomes
5. Ensuite on a la phase de digestion au sens stricte, avec entre autres le rôle important des enzymes
lysosomes. Néanmoins, tout n’est pas digéré et certaines particules vont persister. De plus certains agents
pathogènes vont développer des stratégies pour résister à la phagocytose (résistance aux enzymes) :
comme les salmonelles. D’autres organismes vont échapper à la phagocytose, tel que listéria, shigella
persistant alors dans le cytoplasme des cellules.
6. Formation de corps résiduels contenant les particules non digérables
7. Et puis on a la dernière étape, l’étape de rejet correspond à l’élimination par exocytose de ses éléments.
Questions :
Quel est le rôle des capsules dans la résistance à la phagocytose ?
Ce n’est pas une résistance absolue, mais plutôt, une résistance plus longue permettant une évasion à la
phagocytose par épuisement des enzymes lysosomales.
Pour les éléments qui sont libérés, est ce qu’ils le sont dans le corps humain comme ça en étant plus
virulents ?
Non, ces éléments vont devoir être éliminés. Ils forment une accumulation de pus, qui peut être éliminée si en
petite quantité en étant drainé par les voies lymphatiques. Ou alors, être drainé vers le milieu extérieur par
ouverture du tissu. Avec soit une fistulation, soit une accumulation dans les conduits internes, qui devra être
éliminé. Tant que ces éléments seront présents ils vont engendrer une réaction inflammatoire d’où l’intérêt
de les éliminer.

V. Ingestion de microorganismes dans un phagosome
Micrographie électronique : bactérie phagocytée
Elle nous montre les déformations membranaires qui vont
former les pseudopodes.
Le phagosome se forme par évagination (déformations
membranaires, qui englobent l'agent pathogène). Les
granules ou lysosomes vont se déverser au sein de ce
phagosome. Tous ces mécanismes de déformation de
membrane se font par polymérisation de molécules
d'actine (moteur de l'extension) qui font intervenir le
cytosquelette.
Ce sont toutes les substances agressives libérées au sein
des phagolysosomes qui vont permettre d’éliminer
efficacement la plupart du temps les substances
pathogènes. Très souvent, lorsque les cellules
phagocytaires sont en contact avec des agents étrangers,
il va y avoir une polarisation, c’est à dire que les granules
cytoplasmiques vont se regrouper dans la zone de contact
avec l’agent infectieux.
Les mécanismes bactéricides intracellulaires des phagocytes (phagolysosomes) :
- Le niveau d'acidité : ph 3,5 à 4 qui aura soit une
action bactéricide soit une action bactériostatique
(= bloquer la croissance bactérienne).
- Des espèces toxiques dérivées de l’oxygène (ion
superoxyde O2-, peroxyde d'hydrogène H2O2,
radicaux hydroxyles OH-, acide hypochloreux
HOCL-) et des oxydes nitreux toxiques
(monoxyde d'azote NO). Le NO est produit grâce
à une enzyme : INOS ou NO synthétase
inductible.
- Associés à cela on trouve des peptides
antimicrobiens (défensines, protéines cationiques)
et des enzymes (hydrolases acides).
- Des compétiteurs : lactoferrine (immobilise le
fer, essentiel à la croissance des bactéries). Des
protéines capables de lier la VITB12 pour limiter
le développement des bactéries.
L’un des pouvoirs destructeurs le plus important dont disposent les cellules phagocytaires est celui de
produire les espèces oxygénées et les espèces nitrées toxiques.
Celles-ci vont être très réactives vis à vis des espèces glucidiques, les acides nucléiques…
Si ce contenu est libéré dans le milieu extérieur, il y aura une agression des tissus.
Mécanismes biochimiques de l'explosion respiratoire :
Au cours de la phagocytose, on va assister dans ces cellules phagocytaires à ce qu’on appelle l’explosion
respiratoire ou burst oxydatif.

Ces mécanismes font appel à plusieurs enzymes :
La NADPH oxydase (NOX) : est un complexe multi-protéique qui s'associe à la membrane des
phagolysosomes (à la vacuole d'endocytose). Elle est capable de convertir des ions oxygènes en ions
superoxydes O2- à l'intérieur du phagolysosome.
La Superoxyde dismutase (SOD) : se trouve à l’intérieur du phagolysosome. Elle transforme les ions
superoxydes en molécules d'eau oxygénée H2O2.
La Myéloperoxydase (MPO) : les molécules d'H2O2 vont être transformées en ions hypochlorites HCLO-
ou en radicaux hydroxyles OH-.
Il y a donc production d'espèces oxygénées réactives de plus en plus agressives qui vont pouvoir aller
s'attaquer aux pathogènes à l'intérieur du phagolysosome. Ces composés sont extrêmement agressifs,
s’attaquent aux protéines, lipides...
Il existe des déficits congénitaux en NADPH oxydase (diminution des éléments oxygénés et nitrés), limitant
ainsi la capacité à détruire les agents phagocytés, ce qui entraîne des granulomatoses septiques chroniques
(infections bactériennes persistantes, formation de granulomes (granules dures) par accumulation de
phagocytes qui essaient en vain d'éliminer les agents pathogènes, formation de pus.