UE 9 - Immunopathologie et Immunointervention -.

UE 9 - Immunopathologie et Immunointervention -.
Date : 24/04/2017 Plage horaire : 8h30 - 10h30
Promo : DFGSM2 2016-2017 Enseignant : Pr. P. GASQUE
Roneistes :
MARBOIS Simon
PALAMA Amrita
Immunologie et pathologies infectieuses à la
Réunion.
I. La recherche translationnelle
II. Leptospirose.
A. Généralités sur la maladie
B. Signes cliniques de la maladie
C. Classification de la maladie
D. Diagnostic de la Leptospirose
E. Rapide point historique
F. Bactérie et mécanisme bactérien.
1. Généralité sur la bactérie
2. Mécanisme du sepsis
3. Mécanisme de la pathogenèse de la leptospirose a l’échelle moléculaire
4. Mécanisme de la pathogenèse de la leptospirose a l’échelle cellulaire
G. Conclusion
III. Chikungunya.
A. Généralités sur le Chikungunya.
B. Le virus.
C. Epidémiologie.
D. Pathologie.
1. Clinique
2. Distinguo avec la Dengue.
3. Statut inflammatoire.
4. Mélanocytes et dépigmentation.
5. Rôles des cellules gliales - astrocytes -
6. Infection dans le tissus synovial.
E. Diagnostic.
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I. Introduction.
Si l’on veut comprendre un mécanisme pathologique qui permet de comprendre une pathologie et
un processus immunopathologique, il faut se poser certaines questions.
1. Quel est l’agent pathogène ? Il faut garder en tête que pathogène doit être pris au sens large et
couvrir les éléments nocifs produit par notre propre corps. Quel est le rôle du PAMPS
(Pathogen associated molecular patterns) ? Quel est le rôle des débris cellulaires et des
DAMPS (Domage associated molecular patterns) ou alarmine? Et comment ces substances
activent les cellules ?
2. Quelles sont les cellules impliquées ? Sont-elles professionnelles comme les macrophages ou
des cellules dites structurales (= non-professionnelles) telles que les fibroblastes, les
épithéliums, les endothéliums, ou encore les neurones ? Quels sont les récepteurs impliqués
dans leur activation ?
3. Quelles sont les substances libérées par les cellules ? On pense notamment aux cytokines, les
neurotransmetteurs, les dérivés de l’acide arachidonique. Et quel est l’effet que ces substances,
sachant que ces facteurs vont être impliqués dans le recrutement et l’activation des cellules
immunitaires mais également des cellules structurales ? On sait que la plus part des cytokines
ont un effet délétère. Exemple de la PAR, avec le TNF-α les IL qui vont permettre la destruction
des os, la production de cartilage etc... qui vont être la cause de la maladie. In fine, tout ces
éléments vont permettre d’adresser le mécanisme de la réponse qui, soit est bénéfique, soit se
fait au détriment de l’organisation tissulaire et dans ce cas il s’agit d’un processus pathologique
chronique qui va s’installer, avec des mécanismes cytotoxiques vis-à-vis du tissus, au delà, des
activités anti-pathogènes, antimicrobiennes.
4. La réaction inflammatoire infectieuse est-elle bénéfique ?
II.La recherche translationnelle.
La recherche translationnelle est un mode de recherche qui associe 3 acteurs.
Ce que l’on observe au niveau des cellules in-vitro, ce qu’on essaye de modéliser chez l’animal, tel
que la souris (ici c’est plutôt cochon d’Inde), ensuite ce qu’on transfert chez l’homme.
Ce qui globalement est l’inverse de la démarche de vous futurs praticiens, qui allez comprendre
d’abord chez le patient avant de vouloir faire un modèle animal. L’intérêt de la recherche
translationnelle est de simplifier la pathologie humaine pour mieux la comprendre à travers les
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modèles in vivo et in vitro. Donc la recherche
translationnelle va toujours en théorie du modèle animal
vers l’homme.
Rq : La flèche sur la diapo va dans les 2 sens parce que si
on veut modéliser ce qui se passe chez l’homme il faut bien
connaitre la pathologie humaine dans un 1er temps, même si
in fine l’approche translationnelle par de l’approche in vitro
et va vers l’homme.
Dans un processus pathologique on a bien sur un pathogène (ne pas oublier le PAMPS et DAMPS),
il y a l’hôte, chez qui il y aura ce processus pathologique et dans les 2 cas cités (leptospirose et
chikungunya), il y a le rôle clef d’un vecteur (dans un cas un rongeur, dans l’autre un moustique).
Les vecteurs ne seront pas abordés dans ce cours.
Nous étudierons ici deux maladies présentes à la Réunion pour mettre à l’épreuve la recherche
translationnelle.
III.Leptospirose.
A. Généralités sur la maladie.
Selon le CDC (center for disease control and prevention), la leptospirose se caractérise sur sa forme
clinique, par de la fièvre, des douleurs céphalées, des frémissements, douleur au niveau des
muscles (myalgie), des larmes au niveau des yeux, quelque fois (plus rare) une méningite, des
affections cutanées (rash), la jaunisse et plus rarement des atteintes rénales et pulmonaires.
Ce qui a beaucoup aidé dans la compréhension des processus pathologiques, ce sont les études
épidémiologiques, notamment à la Réunion. (Il fait référence à de nombreux articles tout au long du
cours).
Ici, est présenté rétrospectivement des
cas de leptospirose qui ont été vus à la
Réunion.
On voit qu’il y a régulièrement en
période estivale une augmentation de
cette infection dûe à cette bactérie, le
leptospire.
Et ce qui est surprenant, c’est le
nombre de cas qui vont nécessité une
hospitalisation.
On voit qu’ il y a eut 414 cas d’hospitalisés sur cette période de 2004 - 2012 et point important :
plus d’1/3 des patients (35%) qui on dus être hospitalisés en réanimation (ICU), parce que c’est une
maladie grave, avec 8% de décès si le patient n’est pas pris à temps.
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Le traitement est un antibiotique, et ce traitement est extrêmement efficace parce que, bizarrement
et paradoxalement, c’est une bactérie extrêmement sensible à un antibiotique, mais encore faut il
que ces antibiotiques soit donnés à temps. Ces traitements sont souvent donnés en retard, car les
gens tardent et souvent ce sont des jeunes hommes qui vont être contaminés et qui vont avoir
tendance à résister à la pathologie, aux symptômes, mais la bactérie continuera de proliférer au
niveau systémique et causer de graves dommages tissulaires, rénaux et pulmonaires ce qui explique
l’hospitalisation en soins intensifs (USI), alors la moitié ira en USI et l’autre moitié en médecine
interne.
En 2006, on voit qu’il y a un peu moins de cas de leptospires qui ont été décris. Il y a eut en
2005-2006 une forte épidémie de chikungunya ce qui a probablement expliquer le problème de
diagnostic de la leptospire à cette époque, mais ce n’est pas le fait que ces personnes aient le
chikungunya qui les auraient protégées contre la leptospire.
C’est bien d’avoir un point focal sur la
prévalence et l’incidence.
La leptospire est beaucoup plus importante à
Salazie car c’est une région humide, avec
beaucoup d’agriculteurs (souvent sans
chaussures), donc ça les expose encore plus au
risque d’être contaminés par l’urine des rats (ils
sont également exposer aux tangues, qui est aussi
un vecteur de la leptospire).
Au niveau de la carte, c’est essentiellement des
régions où il y a une forte agriculture qui relève et démontre cette incidence extrêmement
élevés, par exemple au Port qui est une région sèche, on peut dire qu’il n’y a pas d’agriculture, il y a
un peu plus de 2 cas pour 100 000 habitants, alors qu’on atteint quasiment 50 cas pour 100 000
habitants à Salazie.
B. Signes cliniques de la maladie.
Ici, on a une description des signes clinico-biologiques de la leptospire, ce que les patients vont
systématiquement nous décrire ; c’est le fait qu’ils aient des douleurs au niveau musculaire (=
pain syndrome) (ici au niveau des muscles du fessier) et la fièvre qui n’est pas nécessairement très
élevée (38-40°C), ce sera associé avec des facteurs de destruction et de dommage au niveau du
foie, dommages et dysfonctions au niveau rénal (ceci étant non vu par le patient), et également au
niveau biologique, une forte cytothrombopénie (vraie dans de nombreuses maladies infectieuses,
donc que se soit leptospirose ou chikungunya, il y aura une chute du taux de plaquettes, ce qui
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augmente le risque de faire des hémmorragies, car il n’y a plus de mécanisme de coagulation intra
tissulaire). Il y a d’autres signes, mais retenir fièvre importante associée à des douleurs
musculaires extrêmement importantes.
A la Réunion, on a la chance d’avoir des patients très tôt, car les médecins généralistes sont très
concernés et peuvent diagnostiquer une leptospire aiguë, ce qui fait que le patient très vite va être
diagnostiqué et transféré à l’hôpital, donc pas de forme pulmonaire (qui est associé à un diagnostic
et pronostic extrêmement grave).
Ici, l’exemple d’un cas retrouvé, d’une manière générale, il y a
des atteintes tissulaires qu’on peut mesurer/identifier par :
•la mesure des taux de transaminases (ALAT ou ASAT), ici
ce seront des niveaux très élevés chez les patients qui
souffrent de cette pathologie infectieuse, et ce sont des
transaminases souvent libérées par le muscle mais également
par le foie et d’une manière générale par le tissu lésé.
•La LDH (lactate déshydrogénase), qui est une enzyme intracellulaire, et lorsqu’elle est libérée
c’est preuve d’une très forte nécrose tissulaire, ce qui explique ce taux très élevé.
•CPK = créatine phosphokinase, enzyme musculaire (squelettique et cardiaque), avec ici des
taux extrêmement élevés de cette enzyme, ce qui démontre en effet des atteintes tissulaires
musculaires.
•Il y a, ce qu’on appelle en anglais « acute phase response » qui se traduit avec un taux de CRP
(physiologiquement < 10) et qui atteint une moyenne de 205 ; il y a des taux très élevés et donc
le foie réagit puisque les hépatocytes sont les cellules qui seront responsables de la production de
cette protéine C-reactive protein (CRP).
Rq : Ce dessus est représenté la moyenne (chez un patient) et entre parenthèse c’est les extrêmes,
donc des taux très élevés de ces facteurs.
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