Adénocarcinome de l`intestin grêle
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MISE AU POINT Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français Small bowel adenocarcinoma P. Afchain *, A. Zaanan*, N. Carrere**, T. Aparicio*** Épidémiologie Incidence * Service d’oncologie, hôpital SaintAntoine, Paris. ** Service de chirurgie digestive, hôpital Purpan, Toulouse. *** Service de gastroentérologie, hôpital Avicenne, Bobigny. Les adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) sont des cancers rares. Ils représentent moins de 2 % de l’ensemble des tumeurs digestives (1), mais sont la première cause de tumeurs malignes de l’intestin grêle, devant les tumeurs endocrines, les lymphomes et les tumeurs stromales. Une étude réalisée à partir du registre américain National Cancer Data Base a recensé 14 253 tumeurs de l’intestin grêle durant la période 1985-1995 (2). Le type histologique le plus fréquent était l’adénocarcinome (35 % des tumeurs) suivi des tumeurs carcinoïdes (28 %), des lymphomes (21 %) et des sarcomes (10 %). Parmi les 4 995 AIG, la localisation duodénale était la plus fréquente (55 % des cas), suivie des localisations jéjunale (18 %) et iléale (13 %). L’AIG est un peu plus fréquent chez l’homme (53 % versus 47 % chez la femme) ; l’âge moyen au diagnostic était de 65,4 ans. Dans cette étude comme dans d’autres grandes cohortes américaines, une augmentation de l’incidence des AIG est observée, notamment entre les périodes 19851990 et 1991-1995 (2 174 nouveaux cas versus 2 821), en partie du fait de l’augmentation de l’incidence des tumeurs du duodénum (3). Aux États-Unis, on compte approximativement 5 300 nouveaux cas et 1 100 décès par an (4). En France, les mêmes tendances sont observées : augmentation de l’incidence de tous les types de tumeurs de l’intestin grêle (346 cas à partir du registre des cancers digestifs de la Côte-d’Or [Bour- 338 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 gogne]) [5]. Les tumeurs les plus fréquentes sont les adénocarcinomes (40 % des tumeurs), suivis des tumeurs endocrines (31 %), des lymphomes (20 %) et des sarcomes (9 %). L’âge moyen au diagnostic est de 63,5 ans chez les hommes, plus souvent atteints, et 69,5 chez les femmes. L’incidence annuelle rapportée sur les AIG pour la période 1989-2001 était de 0,31/100 000 habitants chez l’homme et de 0,23/100 000 habitants chez la femme. En France, l’incidence annuelle peut donc être estimée entre 100 et 200 cas. Facteurs étiologiques La différence importante de fréquence entre les AIG et les adénocarcinomes colo-rectaux suggère des variations dans les processus de carcinogenèse. Les hypothèses se rapportent à la différence de fonction entre l’intestin grêle et le côlon, où le temps de contact entre les cellules intestinales et les xénobiotiques ou les aliments cancérigènes est plus court en raison de leur transit rapide au niveau du grêle, d’un équipement cellulaire enzymatique différent, de l’absence de bactéries dans le grêle diminuant potentiellement la production de composés cancérigènes, et, vraisemblablement, d’un taux de folates (au rôle protecteur) plus élevé. L’incidence de certains facteurs environnementaux, professionnels (travail dans le textile ou dans l’agriculture) ou comportementaux (consommation de tabac, de bière et d’alcool fort) a été rapportée à partir de certains registres (6, 7). D’autres études suggèrent que la consommation de certains aliments comme la Résumé Les adénocarcinomes de l’intestin grêle sont des tumeurs rares. Les études sur cette pathologie sont peu nombreuses, hétérogènes et souvent anciennes. La localisation la plus fréquente est le duodénum. Leur survenue est le plus souvent sporadique, mais il existe des pathologies prédisposantes (maladie de Crohn, syndrome génétique, plus rarement maladie cœliaque). Les symptômes sont peu spécifiques et leur exploration reste difficile, bien que d’importants progrès aient été faits récemment en matière d’explorations radiologiques et endoscopiques. Le traitement princeps reste l’exérèse chirurgicale. Mais l’existence d’un envahissement ganglionnaire s’avère être le principal facteur pronostique et pose donc la question du traitement adjuvant. L’efficacité des chimiothérapies n’a cependant jamais été démontrée par des études randomisées, même en situation métastatique, bien que celles comportant des sels de platine semblent les plus efficaces. Aucune étude prospective n’a évalué le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante. D’où l’intérêt du regroupement des données sous la forme d’un observatoire, qui permettra une analyse prospective des données thérapeutiques et épidémiologiques, afin de pouvoir proposer une référence thérapeutique. viande rouge, le sucre ou les féculents augmenterait le risque de cancer de l’intestin grêle, alors que la consommation de fibres, fruits, légumes et poisson réduirait ce risque (8-10). Enfin, on connaît de mieux en mieux l’incidence de certaines altérations génétiques, notamment dans la carcinogenèse colo-rectale (11). Les AIG partagent avec leurs homologues du côlon beaucoup d’aspects, en particulier celui de la séquence adénome-adénocarcinome. On retrouve aussi des mutations du gène APC ou des gènes de réparation des altérations de l’ADN responsables du phénotype RER avec instabilité microsatellite. Les AIG peuvent aussi compliquer les maladies inflammatoires du grêle, et en particulier la maladie de Crohn, après 15 à 20 ans d’évolution. Ces similitudes plaident pour une parenté génétique entre les deux types d’adénocarcinomes. Les altérations génétiques des AIG sont résumées dans le tableau I. Il est intéressant de noter que les mutations de K-ras et APC semblent plus rares dans les cancers de l’intestin grêle que dans ceux du côlon, ce qui suggère qu’il pourrait exister une carcinogenèse ne suivant pas la séquence adénomeadénocarcinome, alors que ce mécanisme est majoritaire dans la genèse des cancers du côlon (13). Enfin, dans la série de M. Planck et al. (15) portant sur 89 adénocarcinomes du grêle, une instabilité microsatellite a été retrouvée dans 17 % des cas, comme dans les cancers du côlon, mais qui n’était en rapport avec une extinction de la protéine hMLH1 que dans la moitié des cas. Dans cette série, chez les patients de moins de 60 ans, l’extinction de la protéine hMSH2 était aussi fréquemment retrouvée que l’extinction de hMLH1. À côté des maladies avec altérations génétiques favorisantes, on distingue des pathologies digestives prédisposantes, comme certaines polyposes (polypose adénomateuse familiale [PAF], syndrome de Peutz-Jeghers), le syndrome HNPCC (cancer du côlon héréditaire sans polypose), la maladie de Crohn, ou encore la maladie cœliaque. La PAF est caractérisée par l’existence de centaines de polypes adénomateux au niveau du côlon et du rectum. Leur potentiel de dégénérescence passant par la séquence adénome-adénocarcinome est lié à une mutation sur le gène APC. Dans une série de 1 255 patients atteints de PAF regroupant plusieurs registres, 57 patients (4,5 %) ont développé un adénocarcinome du tractus digestif haut. Parmi ceux-ci, il y avait 29 adénocarcinomes du duodénum (51 %), 10 ampullomes (18 %) et 7 adénocarcinomes gastriques (12 %). Le jéjunum et l’iléon correspondaient respectivement à 5 (8,8 %) et 1 (1,8 %) des localisations tumorales (19). Il n’y a pas d’augmentation significative du risque de développer un adénocarcinome du jéjunum ou de l’iléon chez ces patients (20). Par comparaison avec la population générale, le risque relatif d’avoir un adénocarcinome duodénal est de 330 (IC95 : 132-681 ; p < 0,001), et celui d’avoir un ampullome de 123 (IC95 : 33-316 ; p < 0,001) [19]. Environ 90 % des patients atteints de PAF développeront des polypes duodénaux avec un risque de ­d égénérescence ; Tableau I. Principales anomalies génétiques rapportées dans les adénocarcinomes de l’intestin grêle. Études n Mutations de p53 (%) Mutations de K-ras (%) Mutations d’APC (%) MSI (phénotype RER) [%] Blaker et al. (12) 17 – – 18 12 Arai et al. (13) 15 27 – 20 - Wheeler et al. (14) 21 24 – 0 5 Planck et al. (15) 89 – – – 18 Nishyama et al. (16) 35 40 6 – – Scarpa et al. (17) 12 67 42 60 25 Svrcek et al (18) 27 52 – – 7 Taux de mutation attendu dans les cancers du côlon – 40-80 40-80 40-60 15-20 Mots-clés Tumeur rare Carcinogenèse Syndrome HNPCC Facteurs pronostiques Chimiothérapie Observatoire Highlights Small bowel adenocarcinomas are rare tumours. The more frequent primary site is duodenum. These tumours are most often sporadic, but there are some predisposing diseases (Crohn disease, genetic syndrome and, rarely, celiac disease). Series collecting data about small bowel cancer are rare, heterogeneous and spread across long periods of time. Clinical symptoms of small bowel tumours are not specific. Investigations for diagnosis are difficult but significant improvements have been made recently in radiological and endoscopic investigation. The main treatment is surgical resection. The main prognosis factor is nodes invasion. The efficacy of chemotherapy has never been established by randomised trials. Chemotherapy with platinum salts seems to be the more efficient for metastatic tumour treatment. No prospective study has evaluated the benefit of adjuvant chemotherapy. An observatory gathering data will therefore be useful to optimize therapy. Keywords Rare tumour Carcinogenesis HNPCC Prognosis factor Chemotherapy Observatory La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 339 MISE AU POINT Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français 4 % d’entre eux auront un adénocarcinome du duodénum avant l’âge de 70 ans, ce dernier représentant la cause principale de décès chez les patients ayant eu une coloproctectomie (22, 23). Un dépistage systématique des polypes duodénaux et ampullaires est donc aujourd’hui recommandé chez les patients atteints de PAF. Cependant, la dégénérescence des AIG est un phénomène relativement lent. En 4 ans, environ un tiers d’entre eux se multiplieront et 10 à 15 % verront leur grade histologique augmenter, ce taux de progression étant de 73 % à 11 ans pour les adénomes ampullaires (21, 24). La classification des adénomes duodénaux d’A.D. Spigelman (25) permet de définir la stratégie de surveillance (tableau II) : elle repose sur le nombre, la taille, le type histologique et le degré de dysplasie des polypes. On distingue les polyposes mineures (stade I/II) et majeures (stade III/­IV), ces dernières ayant quatre fois plus de risque de dégénérer (26, 27). Les polypes découverts en endoscopie de dépistage doivent être tous traités, par exérèse locale endoscopique s’ils sont bénins, ou par exérèse chirurgicale en cas de dégénérescence. Le risque de récidive est important (21, 23, 28) et justifie parfois, en cas de polypose sévère, une duodénopancréatectomie chirurgicale préventive, avec ou sans conservation du pylore, pour précéder le développement de cancers duodénaux (29-31). Tableau II. Polypose duodénale, classification de Spigelman (25). Critères Score 1 point 2 points 3 points Polypes (n) 1-4 5-20 > 20 Taille des polypes (mm) 1-4 5-10 > 10 Histologie Tubuleux Tubulo-villeux Villeux Dysplasie Bas grade Bas grade Haut grade 1-4 points : stade I ; 4-6 points : stade II ; 7-8 points : stade III ; 9-12 points : stade IV Le syndrome de Peutz-Jeghers, de transmission autosomique dominante, est caractérisé par la présence d’une hyperpigmentation cutanéo-muqueuse, seule ou associée à des polypes intestinaux hamartomateux. Sa prévalence est de 1/200 000. Les mutations du gène suppresseur de tumeur LKB1 (alias STK11) [50 à 90 %] sont impliquées dans ce syndrome (32). Les polypes hamartomateux apparaissent à l’adolescence et sont le plus souvent localisés dans l’intestin grêle, mais ils peuvent exister à tous les étages intestinaux. Une étude regroupant 6 publications a estimé le risque relatif d’AIG à 520 (IC95 : 220-1 306) 340 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 par comparaison avec la population générale (33). Le syndrome HNPCC est associé à une mutation au niveau d’un des gènes de réparation de l’ADN responsable d’une instabilité microsatellite (hMSH2, hMLH1, hMSH6, etc.). La publication de P. Watson et H.T. Lynch rapportait que le risque relatif s’élevait à 25 (34). Cependant, selon l’étude du registre néerlandais, le risque relatif de développer un AIG s’élevait à 291 (IC95 : 71-681) en cas de mutation hMLH1, et à 103 (IC95 : 14-729) en cas de mutation hMSH2 (35). Néanmoins, selon une étude de registre finlandaise, le risque cumulatif au cours de la vie reste faible, de l’ordre de 1 % (36). Il n’est pas recommandé d’effectuer un dépistage systématique des AIG chez les patients atteints de syndrome HNPCC. Mais la question se pose et est de plus en plus d’actualité grâce aux performances accrues des nouvelles techniques d’exploration que sont la capsule endoscopique et l’entéroscopie à double ballon, notamment, proposées par les auteurs d’une méta-analyse sur les cancers de l’intestin grêle dans le syndrome de Lynch au-delà de 50 ans (37). Enfin, en dehors d’une prédisposition génétique, les AIG de grande taille avec contingent villeux ou de localisation périampullaire présentent également un risque de dégénérescence (38). Dès 10 ans d’évolution, la maladie de Crohn est associée à un risque d’AIG (39). Le risque relatif est de l’ordre de 20 (40, 41). Une étude française a montré que la principale localisation était l’iléon, et que l’éventuel AIG apparaissait plus tôt (quatrième décennie) que chez les patients sans pathologie prédisposante, mais avec un pronostic équivalent. L’AIG survient le plus souvent dans une zone atteinte par la maladie de Crohn. Le risque cumulé est de 0,2 % à 10 ans et de 2,2 % après 25 ans d’évolution (42). Une autre étude française récente suggère que les patients ayant eu une résection de l’intestin grêle ou un traitement prolongé par les dérivés salicylés auraient un risque plus faible de développer un AIG après une même durée d’évolution de la maladie (43). La maladie cœliaque augmente le risque de tumeurs de l’intestin grêle, en particulier en cas de mauvaise observance du régime sans gluten. Dans une enquête portant sur 395 cas de cancer de l’intestin grêle (107 lymphomes, 175 adénocarcinomes, et 79 carcinoïdes), une maladie cœliaque préexistait dans 13 % des cas d’adénocarcinomes et 39 % des cas de lymphomes. Le siège des adénocarcinomes était surtout jéjunal (44). Chez les patients avec maladie cœliaque, le risque relatif était évalué à 10 (8 cas sur 11 000 patients) dans une étude de registre suédoise avec un suivi moyen de 9,8 ans (45). MISE AU POINT Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français Diagnostic Circonstances et moyens diagnostiques Les symptômes sont peu spécifiques. Il peut s’agir de vagues douleurs abdominales, de troubles digestifs à type de dysgueusie, de dyspepsie ou de lenteur à la digestion, ou encore de troubles plus suspects car plus francs, devant notamment faire évoquer un syndrome de König (douleurs abdominales aiguës cédant spontanément avec des bruits hydro-aériques, des nausées ou des vomissements) en rapport une obstruction incomplète de l’intestin grêle. Dans une série du MD Anderson Cancer Center, 66 % des 217 patients atteints d’AIG présentaient au moment du diagnostic des douleurs abdominales, notamment une occlusion (40 %), qui compliquait plus souvent les tumeurs jéjunales ou iléales que les tumeurs duodénales (47 % versus 34 % ; p = 0,06) ou une hémorragie (24 %) [46]. Dans cette série, les principales explorations contributives étaient l’endoscopie haute (28 %) et la chirurgie (26 %). Le saignement peut aussi être occulte. Ainsi, devant toute hémorragie digestive ou anémie d’origine digestive probable non expliquée par les examens endoscopiques classiques (endoscopie œso-gastroduodénale et coloscopie totale), une exploration de l’intestin grêle doit être réalisée. Jusque récemment, il convenait d’effectuer une tomodensitométrie (TDM) abdominopelvienne (47, 48) et/ou un transit de l’intestin grêle, mais leur sensibilité est de l’ordre de 50 % seulement. L’entéroscanner, la vidéocapsule ou l’entéroscopie sont plus performants. L’entéroscanner combine les avantages de la TDM spiralée et ceux du double contraste au niveau du grêle, qui est rempli d’eau par entéroclyse et dont la paroi est rehaussée par l’injection de produit de contraste vasculaire. Il a une sensibilité de 85 à 95 % et une spécificité de 90 à 96 % pour le diagnostic de tumeur de l’intestin grêle (49, 50). La vidéocapsule endoscopique (VCE) permet une exploration non invasive, en ambulatoire, de l’intestin grêle sans anesthésie. Elle est contreindiquée en cas de syndrome obstructif (complet ou non) en raison du risque d’occlusion. L’indication principale de cet examen est donc l’exploration d’un saignement digestif inexpliqué après gastroscopie et iléocoloscopie. Une étude multicentrique européenne analysant les résultats de l’exploration par VCE quelle que soit l’indication a montré qu’un cancer de l’intestin grêle était diagnostiqué chez 2,4 % des patients explorés (51). Dans cette série, la VCE a été bloquée chez 9,8 % des patients présentant une tumeur de l’intestin grêle. La rentabilité diagnostique 342 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 de la VCE est supérieure à celle de l’entéroscopie et du transit du grêle (52). Deux études ont évalué sa sensibilité à 88,9 % et 95 %, et sa spécificité à 95 % et 75 % pour le diagnostic de tumeur du grêle dans le cadre de l’exploration d’un saignement intestinal inexpliqué (53, 54). Enfin, l’entéroscopie permet l’exploration du jéjunum et de l’iléon, mais incomplètement dans la majorité des cas. Le développement récent de l’entéroscopie à double ballon a considérablement amélioré les performances de cet examen, qui peut explorer la totalité de l’intestin grêle dans presque 100 % des cas où une lésion n’empêche pas la progression (55-57). Une étude chinoise rapporte que, dans le cadre de l’investigation d’un saignement inexpliqué, l’entéroscopie a permis de mettre en évidence une cause de saignement dans 75 % des cas, laquelle était une tumeur de l’intestin grêle dans 39 % des cas (55). La tolérance de cet examen est bonne et les complications sont peu fréquentes ; néanmoins, il est moins bien accepté que la VCE et devrait donc être réservé à de potentielles manœuvres endoscopiques (biopsie, polypectomie, tatouage préopératoire) [56-57]. Enfin, l’entéro­ scopie à double ballon permet parfois le diagnostic d’un AIG non vu par la VCE (57). Le stade au diagnostic est le plus souvent avancé. Dans la série de M.S. Talamonti et al., 38 % des patients ont des métastases synchrones et 38 % un envahissement ganglionnaire (58). Dans la série étudiée au MD Anderson Cancer Center, la même répartition par stade était retrouvée : 35 % de patients avec métastases et 39 % de patients avec envahissement ganglionnaire (46). Bilan préthérapeutique Il faut toujours considérer les deux temps exploratoires : celui de l’extension de la maladie tumorale (locale ou métastatique), et celui du terrain, qui doit être compatible avec le traitement adéquat, et doit permettre de détecter un facteur prédisposant à prendre en compte dans le cadre de la surveillance. Dans le cadre du bilan d’extension, selon les recommandations du Thésaurus national de cancérologie digestive 2009 (www.tncd.org), et comme pour toute prise en charge de lésion tumorale, il est recommandé de réaliser un examen clinique complet (évaluation de l’état nutritionnel, recherche d’une adénopathie de Troisier, d’un foie tumoral ou d’une carcinose). Les examens paracliniques comporteront un scanner thoraco-abdomino-pelvien – pour préciser l’extension locale de la tumeur et sa résécabilité, et pour MISE AU POINT rechercher des métastases et des endoscopies digestives (au moins gastrique et colique) qui recherchent les lésions associées à une pathologie prédisposante. Le dosage de l’ACE (et, en cas de normalité, le dosage du CA 19-9), lorsqu’il est élevé au diagnostic, permet une surveillance évolutive sous traitement. Pour les localisations duodénales, une écho-endoscopie digestive haute peut être réalisée pour mieux préciser la résécabilité tumorale en l’absence de métastases. En cas de pathologie prédisposant à des localisations multiples sur l’intestin grêle, l’exploration de celui-ci par entéroscopie, entéroscanner ou vidéocapsule (en l’absence de lésion sténosante) doit être discutée. La recherche ou le diagnostic d’une maladie prédisposante se fait souvent via des examens endoscopiques digestifs et sanguins : le diagnostic de PAF, comme celui de syndrome de Peutz-Jeghers, sera suspecté à la coloscopie devant de nombreux polypes adénomateux et complété par une consultation de génétique. Pour dépister un syndrome HNPCC, l’interrogatoire recherchera les antécédents familiaux de cancers (côlon, rectum, estomac, endomètre, ovaire, intestin grêle, uretère ou cavités excrétrices rénales). Une instabilité microsatellite sera recherchée sur la pièce opératoire pour tous les patients de moins de 60 ans, ou quel que soit l’âge en cas d’antécédent personnel ou familial au premier degré d’un autre cancer du spectre HNPCC. Une consultation d’oncogénétique sera proposée à tout patient ayant deux parents atteints, dont un avant l’âge de 50 ans, d’un cancer de ce spectre, à tout patient ayant développé un cancer de ce spectre avant l’âge de 40 ans, à tout patient de moins de 60 ans ayant une instabilité microsatellite, et à tout patient, quel que soit l’âge, ayant un antécédent de premier degré de cancer de ce spectre. Enfin, pour dépister une maladie cœliaque, des biopsies duodénales recherchent une atrophie villositaire ou une hyperlymphocytose intra-épithéliale. Un dosage des anticorps antitransglutaminases (IgA et IgG) et antiendomysium (IgG) et des immunoglobulines est recommandé afin d’écarter un déficit en IgA. En cas d’antécédent familial de maladie de Crohn ou de symptomatologie clinique évocatrice, un examen morphologique de l’intestin grêle et un examen proctologique sont recommandés. Pronostic L’AIG est un cancer de mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans tous stades confondus inférieure à 30 % et une survie médiane de 19 mois (2). Le trai- tement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif, bien que 40 % des patients récidivent (58). La classification des tumeurs dépend de l’extension en profondeur dans la paroi intestinale et de l’envahissement, ganglionnaire ou à distance (tableau III). L’un des principaux facteurs pronostiques est le stade TNM : la survie à 5 ans est de 65, 48, 35 et 4 % pour les stades I, II, III et IV respectivement (2). En cas d’envahissement ganglionnaire, la survie à 5 ans est mauvaise (32 % dans l’étude de B.S. Dabaja et al., et 28 % dans l’étude de M.S. Talamonti et al.), ce qui rend licite la question d’un traitement adjuvant, et nécessaire sa détermination comme traitement efficace (46, 58). Le caractère complet de la résection chirurgicale est également un facteur pronostique (58). Tableau III. Classification TNM (UICC 2002 – applicable uniquement aux adénocarcinomes). Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive T0 Pas de signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ T1 Invasion de la lamina propria ou de la sous-muqueuse T2 Invasion de la musculeuse T3 Invasion de la sous-séreuse ou extension au tissu périmusculaire extrapéritonéale ≤ 2 cm (mésentère dans le cas du jéjunum ou de l’iléon ou rétropéritoine dans le cas du duodénum) T4 Perforation du péritoine viscérale ou atteinte d’un organe de voisinage (autre anse intestinale, mésentère, rétropéritoine > 2 cm ou paroi abdominale au travers de la séreuse et, pour le duodénum, invasion du pancréas) Nx Ganglions non évalués N0 Pas de métastase ganglionnaire N1 Atteinte des ganglions lymphatiques régionaux. L’examen de 6 ganglions régionaux est nécessaire pour l’évaluation du statut ganglionnaire. Cependant, en l’absence d’envahissement ganglionnaire, même si le nombre de ganglions habituellement examinés n’est pas atteint, la tumeur sera classée pN0. Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 Pas de métastase à distance M1 Métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires) Classification par stades Stade 0 pTisN0M0 Stade I pT1-T2N0M0 Stade II pT3-T4N0M0 Stade III Tous T N1M0 Stade IV Tous T tous N M1 La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 343 MISE AU POINT Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français Plusieurs études ont suggéré que la localisation duodénale était de plus mauvais pronostic que les localisations jéjunale et iléale (2, 46, 59). L’âge et le caractère peu différencié de la tumeur ont également été retrouvés comme facteurs de mauvais pronostic (2). Une série française a rapporté une fréquence élevée (16 %) de survenue d’un deuxième cancer justifiant la surveillance des patients traités pour un AIG de manière prolongée (60). Une autre étude rétrospective française concernant 93 patients traités par chimiothérapie pour un AIG métastatique ou localement avancé rapportait comme seuls facteurs négatifs pour la survie un statut de performance de l’OMS élevé et une valeur élevée d’ACE ou du CA 19-9 (61). Selon la dernière publication américaine de registre, les facteurs aggravant le pronostic sont le sexe masculin, l’âge supérieur à 55 ans, la couleur noire, la localisation duodénale ou iléale, le stade T4, N+ ou M+, le caractère peu différencié et l’envahissement des marges de résection (62). Traitement des adénocarcinomes de l’intestin grêle Chirurgie En cas de cancer localisé, la chirurgie reste le traitement princeps, consistant en l’exérèse complète de la tumeur avec marges de résection saines. C’est le seul traitement potentiellement curatif, mais 40 % des patients récidivent (6). Les principaux facteurs pronostiques sont l’envahissement ganglionnaire et la localisation, les tumeurs de siège duodénal ayant un plus mauvais pronostic (7, 28). La survie à 5 ans en cas d’envahissement ganglionnaire est faible (28 à 32 %) [6, 7]. L’extension – locale et métastatique – conditionne cette résécabilité. En l’absence de métastase, il est recommandé de réaliser une résection en bloc de type R0 de la lésion tumorale ainsi que des organes et structures adjacentes envahis. Un repérage du pédicule vasculaire et des ganglions distaux doit être effectué pour permettre un curage ganglionnaire loco-régional. En cas d’envahissement postérieur, un traitement préopératoire pourra être discuté pour rendre la tumeur résécable. En cas de métastases non résécables, il n’y a pas d’indication formelle au traitement initial du cancer primitif, sauf en cas de risque d’occlusion, de perforation ou d’hémorragie importante. Selon le principe de la prise en charge des adénocarcinomes colo- 344 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 rectaux, en cas de métastases résécables, une résection de la tumeur primitive et des métastases en un ou deux temps peut être proposée, avec ou sans chimiothérapie d’intervalle. Pour les tumeurs du duodénum, une duodénopancréatectomie céphalique est indiquée en cas de tumeur de la deuxième portion du duodénum et en cas de tumeur infiltrante proximale ou distale. Un curage ganglionnaire régional doit être effectué, emportant les relais périduodénaux et péripancréatiques antérieurs et postérieurs, hépatiques, du bord droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique supérieure. Le curage ganglionnaire étendu n’est pas recommandé. Une résection duodénale segmentaire est possible en cas de tumeur proximale (première portion du duodénum) ou distale (troisième portion du duodénum, à gauche de l’artère mésentérique supérieure) non infiltrante, ou en cas de tumeur de l’angle duodéno-jéjunal (63). Cependant, une résection segmentaire duodénale est associée à un plus mauvais pronostic (64). L’envahissement des marges de résection est un facteur pronostique péjoratif important (65, 66). Pour les tumeurs du jéjunum et de l’iléon, la règle est la résection segmentaire avec curage ganglionnaire et anastomose jéjuno-jéjunale ou iléo-iléale. En cas de tumeur de la dernière anse iléale ou de la valvule iléo-cæcale, il est recommandé de réaliser une résection iléo-cæcale ou une hémicolectomie droite avec résection de l’anse iléale atteinte et ligature de l’artère iléo-colique à son origine, permettant le curage ganglionnaire. Traitement systémique ◆◆ La question du traitement adjuvant La place du traitement adjuvant dans les AIG est mal définie. La radiothérapie, avec ou sans chimiothérapie, est parfois administrée en cas de tumeur du duodénum incomplètement réséquée ou localement évoluée (2). Aucune étude prospective n’a à ce jour évalué le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en termes de survie. L.J. Thomsen et al. (67) ont évalué l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante de type 5-fluoro-uracile (5-FU) administrée sous forme de bolus (protocole de la Mayo Clinic) à un effectif réduit de 6 patients. Le taux de survie sans récidive était de 67 % à 3 ans et le taux de survie globale était de 83 % à 5 ans. Selon une étude comparative de registre américain, la prescription de traitement adjuvant pour un AIG a augmenté de 8,1 % en 1985 à 22,2 % en 2005 (62). Par analogie avec les adéno- MISE AU POINT carcinomes du côlon, le thésaurus national recommande une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX-4 (acide folinique [AF] 400 mg/m2 à J1 et J2, 5-FU bolus 400 mg/m2 à J1 et J2, oxaliplatine 85 mg/­m2 à J1 et 5-FU continu 2 400 mg/m2 pendant 48 heures) pour les AIG de stade III après résection R0, malgré le faible niveau de preuve de ce schéma. ◆◆ Traitement palliatif Les données concernant la chimiothérapie en cas de métastases restent parcellaires (tableau IV). Globalement, les AIG métastatiques ont un moins bon pronostic que les adénocarcinomes coliques métastatiques. La plupart des études sont rétrospectives et portent sur de faibles effectifs. Les protocoles les plus utilisés ont été le 5-FU seul ou en association avec le cisplatine, l’oxaliplatine, la mitomycine C et le méthotrexate. Les taux de réponse sont de l’ordre de 20 à 50 % et les survies médianes vont de 8 à 20 mois. Le bénéfice en survie est vraisemblable mais non démontré par une étude prospective. Une comparaison rétrospective de la survie des patients de la série de B.S. Dabaja et al. en fonction de la réalisation ou non d’une chimiothérapie palliative a mis en évidence une amélioration de la survie chez les patients traités (12 mois versus 2 mois ; p = 0,02) [46]. Une autre série issue du registre de Colombie-Britannique a montré une meilleure survie chez les patients traités par chimiothérapie palliative (n = 16, survie de 15,6 mois) par rapport aux patients non traités (n = 21, survie de 7,7 mois). Ces résultats doivent cependant être interprétés avec précaution, car il existe probablement un biais de sélection des sujets dans ces deux études pour les patients traités par chimiothérapie (73). Des études de phase II et des analyses de séries rétrospectives ont rapporté les résultats de différents protocoles de chimiothérapie. Dans une série de 8 patients traités par mono-chimiothérapie de 5-FU en perfusion continue, la survie globale est de 13 mois (68) ; les résultats d’une autre série de 20 patients ont rapporté 14 mois de survie globale avec un traitement associant 5-FU et sels de platine (cisplatine principalement) [69]. Une étude prospective portant sur 38 patients a évalué une association 5-FU/adriamycine/mitomycine ; les résultats ont été décevants, avec une survie globale de 8 mois (70). Plus récemment, une autre étude prospective concernant 30 patients incluant les AIG et les ampullomes a montré qu’une chimiothérapie associant capécitabine et oxaliplatine permettait d’obtenir des résultats intéressants en termes de taux de réponse objective (52 %) et de survie médiane (20,3 mois) [72]. Tableau IV. Principales études de chimiothérapie dans le traitement de l’adénocarcinome de l’intestin grêle métastatique. Référence Protocole Effectif Crawley C et al. (68) 5-FU perf. continue 8 37 13 Locher C et al. (69) 5-FU + cisplatine 20 21 14 5-FU + adriamycine + MMC 38 18 8 Zaanan et al. (61) FOLFOX LV5FU2 LV5FU2 cisplatine FOLFIRI 48 10 19 16 34* 0 30 9 17,8 13,5 9,6 10,6 Overman MJ et al. (71) 5-FU + cisplatine 5-FU sans platine 29 41 41 17 14,8 12 Overman MJ et al. (72) Capécitabine + oxaliplatine 30 52 20 Gibson MK et al. (70) Réponse Survie globale objective (%) (mois) * Taux de réponse évaluable sur une partie de l’effectif. Quelques études ont comparé différents protocoles de chimiothérapie. Une étude rétrospective canadienne portant sur 44 patients suggère que les chimiothérapies à base de gemcitabine et d’irinotécan sont plus efficaces qu’une monothérapie par 5-FU (74). Une étude rétrospective monocentrique du MD Anderson Cancer Center incluant 80 patients suggère que la chimiothérapie avec une association 5-FU/sels de platine est plus efficace que la chimiothérapie sans sels de platine (survie médiane de 17 mois versus 12,7 mois) [71]. Enfin, une étude rétrospective française multicentrique portant sur 93 patients traités par FOLFOX, LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou FOLFIRI a rapporté une survie globale de 15,1 mois. Les patients traités selon l’association FOLFOX en première ligne avaient la meilleure survie (17,8 mois) [61, 66]. Néanmoins, l’association de type FOLFOX n’a jamais été évaluée de manière prospective. Cette chimiothérapie, qui a démontré son activité dans les cancers du côlon, pourrait devenir le traitement de référence des AIG. Enfin, une étude prospective a rapporté les résultats encourageants de l’association oxaliplatine/capécitabine chez 30 patients avec 52 % de réponse objective, ce qui appuie encore le choix du thésaurus (75). Au total, les associations 5-FU et sels de platine sont les plus couramment utilisées et semblent apporter les meilleurs résultats. Aucune donnée évaluant les thérapies ciblées n’est actuellement disponible. Perspectives Pour cette pathologie rare, orpheline de traitement référencé, nous aimerions pouvoir valider une association thérapeutique, et donc une attitude La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 345 MISE AU POINT Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français consensuelle sur la prise en charge. De cette simple constatation est née l’idée de mettre en place un registre national rassemblant les données de cette pathologie de façon prospective. Une étude de cohorte nationale (accessible sur le site www.cohorte-nadege.com) a ainsi débuté récemment, grâce au soutien de la fondation ARCAD, qui permettra d’analyser prospectivement les modalités de prise en charge des AIG, les résultats des schémas de chimiothérapie utilisés et leur pronostic. La participation à cette cohorte est accessible à tous les cliniciens prenant en charge un AIG diagnostiqué après le 9 janvier 2009. La période d’inclusion devrait s’étendre sur au moins deux ans. Cette étude nationale doit être la plus exhaustive possible. Cette information de registre, accessible à tous, doit donc être diffusée le plus largement possible à l’ensemble de la communauté médicale concernée par la prise en charge : en premier lieu gastroentérologues, oncologues et chirurgiens de l’Hexagone. Cette initiative est soutenue par l’ensemble des différentes sociétés savantes : la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), le GERCOR, avec la participation de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), la Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE) et la Fédération de recherche en chirurgie (FRENCH). Le fonctionnement est simple : après une première phase de signalement, le médecin (ou le chirurgien) intéressé obtient lors de sa première connexion – au cours de laquelle il indiquera succinctement son nom et son lieu d’exercice professionnel – un code d’accès personnel. Avec ce code, il peut accéder à tout moment au site du registre, faire ses inclusions et ses modifications pour le suivi de ses patients. Tout patient dont la prise en charge est postérieure au 9 janvier 2009, quel que soit le stade au diagnostic, peut être inclus. Les patients qui présentent une récidive locale ou métastatique diagnostiquée au-delà de cette date sont aussi concernés, et l’histoire de la maladie antérieure à cette date pourra être renseignée. La durée prévue des inclusions pour les cancers métastatiques ou irrésécables est de 24 mois, soit jusqu’en janvier 2011, et celle des cancers de stade III est de 36 mois, soit jusqu’en janvier 2012. La fin de l’étude est prévue pour janvier 2015. ■ Références bibliographiques 1. Neugut AI, Jacobson JS, Suh S, Mukherjee R, Arber N. The epidemiology of cancer of the small bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:243-51. 2. Howe JR, Karnell LH, Menck HR, Scott-Conner C. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Adenocarcinoma of the small bowel: review of the National Cancer Data Base, 1985-1995. Cancer 1999;86:2693-706. 3. Chow JS, Chen CC, Ahsan H, Neugut AI. 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