! UE9 - Hormonologie et Reproduction Pr LAMBERT LE DIABÈTE (Partie 1)

UE9 - Hormonologie et Reproduction
Pr LAMBERT
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LE DIABÈTE (Partie 1)
Date : 09/03/16
Promo : DFGSM3 2015/2016
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Ronéistes : GRONDIN Elodie
Plage horaire : 16h — 17h
I. Diagnostiquer le diabète sucré
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A) Critères diagnostiques du diabète sucré
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Enseignant : Pr. LAMBERT
1) Glycémie à jeun (sur plasma veineux, jeûne nocturne d’au moins 8h)
2) Test de tolérance au glucose (OGTT)
(glycémie mesurée 2h après une prise orale de 75g de glucose dans 200mL
d’eau)
3) Cas particulier : Le diabète gestationnel (entre la 24ème et la 28ème semaine
d’aménorrhée)
B) Classification des diabètes sucrés
1) Diabète de Type 1 (T1D) – 5 à 10 % des cas
2) Diabète de Type 2 (T2D) – 90 à 95 % des cas
a) Épidémiologie
b) Généralités et facteurs de risque
c) Causes
d) Régulation de la sécrétion d’insuline
e) Insulinopénie
f) Test de tolérance au glucose
3) Autres formes de diabète rares : Diabète MODY
C) Orientation diagnostique
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1) Critères diagnostiques
2) Dépistage chez les personnes asymptomatiques
3) Pourquoi diagnostiquer un diabète ?
II. Prendre en charge un diabète sucré
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A) Prévenir les complications chroniques
1) Complications macrovasculaires (1ère cause de morbi-mortalité associée au
diabète)
2) Complications microvasculaires (complications spécifiques du diabète)
B) Objectifs glycémiques (fin de ce ronéo)
C) Facteurs de risques cardiovasculaires
D) Mesures hygiéno-diététiques
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III. Traitement du diabète
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A) Traitement Pharmacologique du TD1
1) Insulinothérapie injectable à vie
B) Traitement pharmacologique du DT2
IV. Cas cliniques
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A) Cas clinique n°1
B) Cas clinique n° 2
En gris, les explications qu’a mis le prof sur son PowerPoint et qui aident à une meilleure
compréhension du cours, même s’il ne les a pas réellement détaillé.
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Le diabète sucré est un état d’hyperglycémie chronique associé à un risque de complications.
Il est défini par un seuil de glycémie à partir duquel il existe un risque significatif de
développer certaines de ces complications, notamment la rétinopathie, cause fréquente de
malvoyance et de cécité.
Nous allons dans un premier temps définir la notion de diabète à partir de critères
diagnostiques stricts et reconnus au niveau mondial.
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I. Diagnostiquer le diabète sucré
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A) Critères diagnostiques du diabète sucré
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1) Glycémie à jeun (sur plasma veineux, jeûne nocturne d’au moins 8h)
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Le critère diagnostique du diabète sucré repose en tout premier lieu sur la mesure de la
glycémie à jeun. Les valeurs normales de la concentration en glucose dans le sang sont
comprises entre 0.75 et 1.05 g/L.
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Inférieur à 1,10 g/L (6,1mmol/L), normal ;
Comprise entre 1,10 (6,1mmol/L) et 1,26 g/L (6,9mmol/L), pré-diabète. Au delà de
1.10g/L on parle d’anomalie de la glycémie à jeun.
• Supérieure à 1,26 g/L (6,9mmol/L) mesurée à deux reprises ou supérieure à 2g/L
(11mmol/L) à n’importe quel moment de la journée (en présence de symptômes
cardinaux-polyurie, polydipsie, polyphagie, amaigrissement important), diabète.
A l’oral le prof dit : doit se faire à deux reprises à trois mois d’intervalle et dans le
PowerPoint il écrit : cette mesure doit être réalisée à deux reprises à quelques semaines
d’intervalle.
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2) Test de tolérance au glucose (OGTT)
(Glycémie mesurée 2h après une prise orale de 75g de glucose dans 200mL d’eau)
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Vous avez vu aussi le test de tolérance au glucose.
Le second critère majeur de diabète sucré est donné par la mesure de la glycémie une heure à
deux heures après une charge orale de 75 grammes de glucose dilués dans 200 millilitres
d’eau.
• Inférieure à 1,40 g/L (7,8mmol/L) : normal.
• Si elle est au-dessus de 1,40 g/L : anormal, indique une intolérance au glucose.
• Si c’est supérieur à 2 g/L (11mmol/L), il y a diabète.
Là encore, une deuxième mesure doit être réalisée à distance pour s’assurer du diagnostic.
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3) Cas particulier : le diabète gestationnel (entre 24 et 28 semaines
d’aménorrhée)
On distingue un cas très particulier de diabète sucré chez la femme enceinte appelé diabète
gestationnel. Il doit être recherché systématiquement si la future maman a plus de 35 ans,
ou si son indice de masse corporelle est supérieur à 25 kg par
mètre carré, ou s’il y a un diabétique chez une personne
apparentée au 1er degré (parents, frères, sœurs, enfants), ou si la
patiente a des antécédents personnels de diabète gestationnel ou
a accouché d’un enfant macrosome (bébé pesant plus de 4 kilos à
terme).
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Pour le cas particulier du diabète gestationnel, les mesures sont un peu différentes. On était à
1,10-1,26 g/L de glycémie à jeun.
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Entre la 24ème et 28ème semaine de grossesse, la glycémie à jeun si elle est supérieure à
0,92 g/L (5,1mmol/L) on va avoir suspicion du diabète gestationnel.
Mais peut-être que la patiente n’était juste pas très bien à jeun donc on va faire
systématiquement une charge orale en glucose de 75 g et si 1h après elle dépasse 1,80 g/L
(10mmol/L) ou si 2h après la glycémie est supérieure à 1,53 g/L (8,5mmol/L) on a un
diagnostic de diabète gestationnel.
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Pour une femme enceinte, ça doit être fait entre la 24ème et la 28ème semaine, on a des niveaux
de glycémie différents et on fait systématiquement la glycémie à jeun et le test de tolérance au
glucose, entre la 24ème et la 28ème semaine d’aménorrhée.
Q/R : on peut le faire avant mais c’est ce qui est recommandé en France. Non, en général
c’est à ce moment là, je me rappelle quand on la fait pour ma femme c’était à ce moment-là
mais bon après…
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B) Classification des diabètes sucrés
Après avoir défini les critères diagnostiques du diabète, nous allons maintenant définir les
principaux types de diabètes sucrés. La différence entre ces types de diabète sucré est
principalement fonction de leur étiologie, c’est-à-dire de leurs causes moléculaires et
cellulaires.
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1) Diabète de Type 1 (T1D) – 5 à 10 % des cas
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Le diabète de type 1, on vous a expliqué que c’était une destruction auto-immune des
cellules bêta des ilots de Langerhans, avec un déficit absolu en insuline. Cela concerne 150
000 patients en France, 9 fois sur 10 c’est auto-immun et 1 fois sur 10 c’est idiopathique
c’est-à-dire de cause inconnue, il n’y a pas de marqueur d’auto-immunité.
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Comment se met en place un diabète de type 1 ?
Là, tu as ton îlot de Langerhans, en vert les cellules béta qui produisent la somatostatine, en
rouge les cellules alpha, et les cellules pp qui produisent les polypeptides pancréatiques.
Donc ça c’est votre îlot de Langerhans.
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Petit rappel
Le pancréas endocrine c’est 2% de l’ensemble du pancréas ;
Il y a entre 100 et 5 000 cellules par ilot ;
Chez l’Homme on a 1 à 2 millions d’ilots soit 1g de tissu ;
Les ilots sont très vascularisés, très innervés ;
et la moitié ou un peu plus de la moitié (50 à 80%) des cellules sont
des cellules bêta qui produisent de l’insuline ;
• Les cellules alpha (glucagon) c’est 40% et ensuite il y a quelques
autres cellules, cellules delta (somatostatine) et PP (polypeptide
pancréatique).
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L’insuline est la seule hormone hypoglycémiante, il n’y en a pas d’autres. Il y a plusieurs
hormones hyperglycémiantes, le glucagon mais pas que.
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Question du prof : Ça marche comment le diabète de type 1 ? Pourquoi tout d’un coup, une
personne va le développer ? Quelle est la cause ?
Plusieurs réponses des élèves reprises par le prof : C’est le système immunitaire qui attaque.
Il y a des gens qui ont des prédispositions génétiques… Je vais faire une analogie : il y a des
gens qui sont prédisposés à être obèses mais si tu les mets dans des pays où ils souffrent de
famine, il ne deviendront pas obèses.
Réponse du prof : Eh bien on ne sait pas.
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Ganglion
lymphatique
Le facteur déclenchant du diabète de type 1 reste inconnu (stress, environnement,
infection… On ne sait pas avec certitude, on a quelques suspicions mais on ne sait pas).
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Explications du prof
Il y a un point d’interrogation qui fait que l’îlot de Langerhans va d’abord être colonisé par
des lymphocytes qui vont aller chercher des motifs à la surface des cellules bêta qui
s’appellent des antigènes (motifs qu’on ne retrouve qu’à la surface des cellules bêta). Ils se
chargent de ces motifs du système immunitaire et les ramènent dans les ganglions
lymphatiques pancréatiques. Ce qui se traduit par, en cascade, une activation d’autres
lymphocytes qui vont aller à leur tour (et là on parle de lymphocytes cytotoxiques, ceux
représentés en marron), attaquer les cellules bêta du pancréas et pas les autres (les cellules
alpha, elles sont très bien).
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Pour plus de détails, le résumé de la diapo ci dessus :
Il provoque chez des individus prédisposés génétiquement un processus immunologique
se traduisant par une infiltration dans les îlots de Langherans de cellules de l’immunité
innée comme les monocytes représentés ici en orange.
D’autres types de cellules immunitaires comme les lymphocytes B représentés ici en blanc
s’infiltrent aussi dans les ilots et se chargent d’antigènes spécifiques des cellules bêta (en bleu
clair sur le schéma).
Ces cellules immunitaires présentent ensuite un antigène spécifique des cellules bêta à des
lymphocytes T au niveau des ganglions lymphatiques du pancréas, ce qui provoque alors
l’activation de lymphocytes T.
Les lymphocytes T actifs (représentés en marron) se différencient et deviennent
cytotoxiques. Ils vont s’infiltrer dans les îlots, on parle alors d’INSULITE. Les lymphocytes
T cytotoxiques vont alors commencer à détruire les cellules bêta pancréatiques. Ce processus
n’a pas lieu sur les autres types cellulaires de l’îlot de Langherans.
D’autres types de cellules immunitaires comme les lymphocytes T régulateurs (représentés en
vert ici) peuvent freiner le processus de destruction des cellules bêta.
D’autres lymphocytes B (représentés en jaune) s’infiltrent à leur tour dans l’ilot et sécrètent
des auto-anticorps qui peuvent être détectés dans le plasma. Ces anticorps sont le reflet
de l'auto-immunité mais ne causent pas la destruction des cellules β.
Ce sont donc les lymphocytes T cytotoxiques qui jouent le rôle majeur dans la mise en
place du diabète de type 1.
La perte progressive de la masse des cellules bêta se traduit à terme par un déficit en
insuline et l’apparition du diabète, et ce dès que plus de 80 à 90% des cellules ont été
détruites.
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Question du prof : Comment marche un lymphocyte cytotoxique ? Ils font des pores, des trous
dans la cellule. Retenez « Pac-Man » ! Ce n’est pas médié par des anticorps.
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Il y a infiltration en très grand nombre de lymphocytes dans le pancréas, cela s’appelle
une insulite. On voit des îlots envahis de lymphocytes sur des pancréas de personnes
décédées qui avaient un diabète. Il y a les cellules en marron, les cellules cytotoxiques, les
cellules en vert et jaune qui viennent réguler tout ça pour freiner le processus. Quand le
processus commence à s’accélérer, le nombre de cellules bêta diminue, diminue, diminue. En
général, les personnes entre cette étape et le moment où il n’y aura plus assez de cellules bêta
pour produire de l’insuline est le moment où l’on va avoir les signes cardinaux du diabète.
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Questions du prof :
- Qu’est-ce que sont les signes cardinaux du diabète ? Polyurie, polydipsie, amaigrissement
malgré une polyphagie.
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-C’est quoi la ligne de temps là ?
Quelques semaines, c’est abrupt c’est explosif le diabète de type 1 !
Le diabète de type 2 c’est sur des années ! On devient diabétique de type 2 à 45-50 ans !
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Si vous voulez tout savoir sur comment l’antigène est présenté etc., vous m’apprenez cette
diapo (ci dessous) par cœur.
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L’idée c’est : l’îlot de Langerhans et le ganglion lymphatique. Un facteur inconnu est
déclenchant, active les cellules de l’immunité innée et la présentation d’antigène. On a ici le
développement d’autres cellules de l’immunité qui vont ensuite coloniser et venir s’attaquer
de manière cytotoxique aux cellules bêta.
Chez le diabétique de type 1, on dose des auto-anticorps et donc, tout le monde pense que ce
sont de méchants anticorps qui attaquent la cellule bêta; que neni. Les auto-anticorps sont des
marqueurs. La cellule bêta est reconnue comme non-soi, il y aura donc des anticorps fabriqués
par des lymphocytes, marqueurs de l’attaque par les cytotoxiques. Ce ne sont pas des
attaques par des anticorps, ce sont des attaques par des « Pac-Man ». Vous retenez ça,
par des lymphocytes cytotoxiques.
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Explications de la diapo pour plus de détails :
La physiopathologie moléculaire et cellulaire du diabète de type 1 est très complexe. C’est le
plus souvent une maladie auto-immune à médiation cellulaire. Ce qui est résumé autrement
sur cette diapositive.
Il existe une forte association entre le T1D auto-immun et certains génotypes de séquences
codant pour un récepteur HLA du complexe majeur d’histocompatibilité de classe 2. Le
récepteur HLA-DR s’exprime à la surface des cellules présentatrices d’antigènes comme les
lymphocytes B, et constitue un gène de prédisposition au diabète auto-immun.
En effet, 95% des diabétiques de type 1 auto-immuns possèdent le récepteur HLA-DR3 et/ou
HLA-DR4, alors que la prévalence de ces récepteurs n’est que de 50% dans la population
générale. Inversement, HLA-DR2 et DR5 sont négativement associés au diabète de type 1.
En résumé : le diabète de type 1 survient sur un terrain génétiquement prédisposé mais
les gènes cités ne suffisent pas à déclencher la maladie.
Le diabète de type 1 survient uniquement s’il y a un dérèglement du système
immunitaire qui s'attaque par erreur aux cellules β.
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2) Diabète de Type 2 (T2D) – 90 à 95 % des cas
a) Épidémiologie
Pour le diabète de type 2, on n’est plus dans les mêmes chiffres :
Ce type de diabète sucré concerne la très grande majorité des
diabétiques. Plus de 3 millions et demi de personnes sont concernées en
France (5% de la population), 100 000 diabétiques à la Réunion (13%
de la population).
Les régions où la prévalence du diabète de type 2 est la plus forte sont
les DOM-TOM.
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b) Généralités et facteurs de risque
L’étiologie est tout à fait différente pour le diabète de type 2. C’est un diabète sucré mais
d’apparition lente. Il y a d’abord une résistance progressive à l’insuline qui au bout de
plusieurs années se traduit par un déficit relatif de sécrétion d’insuline. On parle
respectivement d’insulinorésistance et d’insulinopénie. On a d’abord, une hyper-insulinémie
ensuite une insulinopénie.
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L’incidence croissante du diabète de type 2 est liée aux modifications du style de vie
comme la sédentarité, une alimentation trop riche, le surpoids et l’obésité. Le diabète de
type 2 possède un fort déterminisme génétique (hérédité, origine ethnique), beaucoup plus
important que dans le diabète de type 1. Le risque augmente avec l’âge et la présence de
graisse abdominale.
Le diabète de type 2 est plus fréquent pour les femmes qui ont développé un diabète
gestationnel au cours de leur grossesse.
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Vous connaissez les facteurs de risque : sédentarité, alimentation trop riche, surpoids,
obésité, et c’est là que vous vous êtes plantés à 80% dans l’examen que j’ai posé.
La patiente dont je vous ai parlé était diabétique de type 2. Tout le monde m’a dit que c’était
un diabète de type 1 parce qu’il est génétique ! Non (à l’époque vous n’avez peut-être pas vu).
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Il y a plus de prévalence génétique dans le diabète de type 2 que dans le diabète de type 1.
Globalement, si mon papa et ma maman sont diabétiques de type 2, j’ai beaucoup plus de
chances d’être diabétique de type 2 que s’ils étaient tous les deux diabétiques de type 1, que
j’aurais de chance de développer un diabète de type 1.
Pour faire simple, il y a des gènes de prédisposition au diabète de type 1 : les gènes du
système HLA; mais ces gènes, 50% de la population les ont (HLA DR3, HLA DR4,…)La
chance d’avoir le 3 ou le 4 est à peu près de 50%. Mais parmi les diabétiques de type : 1,
90%, c’est pour ça qu’on dit que ce sont des gènes de prédispositions.
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c) Causes
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Les causes majeures initiales du diabète de type 2 sont l'excès de nutriments et
l'augmentation de la masse adipeuse.
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Insulinorésistance hépatique et périphérique
AU NIVEAU HEPATIQUE
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Défaut d’inhibition de la production de glucose par l’insuline
•
Augmentation de la production de glucose par le foie, résultant de l’élévation de
la concentration plasmatique en glucagon et en acides gras. AU NIVEAU DES AUTRES TISSUS CIBLES (tissu adipeux, muscle squelettique)
•
Défaut de stimulation de l’utilisation du glucose médiée par l’insuline
•
Diminution du transport de glucose, de la synthèse de glycogène, de la glycolyse
et de l’oxydation du glucose.
CONSEQUENCE D’UNE ATTENUATION DU SIGNAL INSULINIQUE PAR: •
Défaut intrinsèque de la voie de signalisation (récepteur à l’insuline)
•
Lipotoxicité (accumulation anormale de lipides dans le foie et les muscles)
•
Inflammation chronique modérée du tissu adipeux avec production de cytokines, résultant en une diminution de la
réponse de la voie de signalisation de l’insuline au niveau hépatique
•
Stress du Réticulum Endoplasmique (dans l’adipocyte et l’hépatocyte) qui joue sur les voies de signalisation de
l’insuline.
L’insulinorésistance, vous l’avez vue. Elle est hépatique : l’insuline qui normalement bloque
la sécrétion de glucose et la production de glucose par le foie ne fonctionne plus et le
stockage et l’utilisation du glucose par le muscle et le tissu adipeux sont freinés. C’est ça
l’insulinorésistance : le foie, le tissu adipeux et le muscle sont sourds à l’insuline. Là où il
y aura plein d’insuline, ils ne font pas ce que l’insuline leur dit de faire, à savoir arrêter pour
l’un de fabriquer du glucose et pour les deux autres, de le stocker ou de l’utiliser. C’est ça la
résistance à l’insuline : un défaut de stimulation de l’utilisation du glucose et un défaut
d’inhibition de la production du glucose.
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- Vous pouvez avoir le récepteur à l’insuline muté et qui peut être l’une des causes d’un
diabète de type 2. Ça marche moins bien, vous êtes sourds parce que le récepteur qui entend
l’insuline, il entend mal.
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- Mais, on va avoir surtout, et c’est du à cette maladie de surcharge, obésité, etc., de la
lipotoxicité qui va se mettre en route, cause de la résistance à l’insuline : trop de graisse dans
le foie, dans les muscles, dans le tissu adipeux rend le tissu adipeux sourd à l’insuline.
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- Le tissu adipeux est inflammé.
Attention, l’inflammation est un concept qui ne veut rien dire sauf : c’est rouge, ça gratte et
c’est chaud. J’ai une inflammation, un bouton de moustique, c’est une inflammation : c’est
rouge, ça gratte et c’est chaud. Là, on parle dans l’inflammation du tissu adipeux, de
l’inflammation à bas bruit, c’est-à-dire une production de cytokines, etc (c’est pas tout d’un
coup la graisse me gratte, ce n’est pas l’inflammation comme la piqure de moustique; je
n’aime pas ce mot inflammation, ça ne veut rien dire). Les tissus fabriquent un peu plus de
cytokines pro-inflammatoires que ce qu’il faudrait.
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- Vous avez aussi un stress du réticulum endoplasmique qui peut causer cette insulinorésistance. Ça vous l’avez vu et revu. Le glucose est le signal qui indique à la cellule bêta de
fabriquer de l’insuline, la sécréter; elle est déjà fabriquée dans les granules mais c’est
potentialisé par les acides gras libres et par certains acides aminés (pas tous mais les plus
nombreux dans l’alimentation).
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d) Régulation de la sécrétion d’insuline
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On a remarqué que si on faisait manger du glucose, on a beaucoup plus d’insuline qui est
sécrétée que si on l’injectait en intraveineux.
Cette observation, on ne comprenez pas pourquoi : le glucose passe par l’intestin, se retrouve
dans le sang => pic d’insuline, et quand on injecte dans le sang direct => petit pic d’insuline.
C’est en passant dans le duodénum-iléon, que les cellules de l’iléon vont sécréter des
hormones gastro-intestinales, les fameuses incrétines, le GLP 1, qui permet un relargage
beaucoup plus massif de l’insuline par les cellules bêta. Evidemment, ces cellules bêta sont
innervées, donc le système parasympathique active et le système orthosympathique
inhibe la sécrétion de l’insuline. Les cellules qui sont à côtés, alpha et delta, inhibent le
glucagon, et la somatostatine inhibe la production d’insuline. Comme vous le voyez, c’est une
régulation schématisée ici mais très complexe.
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Voici le détail de la diapo :
La résistance à l'insuline est considérée comme le défaut primaire, suivi quelques années plus
tard par la détérioration de la fonction de la cellule β (sécrétion d'insuline inappropriée en
réponse au glucose). C'est cette dernière étape, dans la progression de la maladie, qui est à
l'origine de l'hyperglycémie.
Le glucose est le stimulus majeur de la sécrétion d'insuline. Cependant la réponse insulinique
(appréciée par la mesure de la concentration d'insuline circulante ou insulinémie) varie selon
que le glucose soit administré par voie intraveineuse ou voie orale. En effet, lorsqu'on
provoque la même hyperglycémie avec les deux modes d'administration (orale ou
intraveineuse) de glucose on note que la réponse insulinique (hyperinsulinémie) est bien plus
élevée lors d'une prise orale. Cette observation suggère que le glucose lors de son transit dans
l'estomac et l'intestin, entraîne la sécrétion de facteur(s) de cette sphère et que leur(s) effets
s'ajoute(nt) à celui du glucose. De plus, les acides aminés (provenant de l'intestin après un
repas) participent au contrôle de la sécrétion d'insuline mais uniquement en présence de
glucose. Un nombre limité d'acides aminés stimule directement, ou en synergie avec le
glucose, la sécrétion d'insuline. Il s'agit essentiellement de l'alanine et de la glutamine, les
plus abondants dans le sang.
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De même, une élévation aiguë des acides gras libres plasmatiques a pour effet d'augmenter la
sécrétion d'insuline en présence de glucose.
Les hormones gastro-intestinales ou incrétines potentialisent la sécrétion d'insuline en réponse
au glucose administré par voie orale. Elles sont sécrétées en réponse à l'ingestion de
nutriments et agissent par un mécanisme endocrine (d'où le terme d'hormones) sur la cellule β.
Vous retiendrez le GLP1 (Glucagon-like peptide1) qui est sécrété par les cellules L de l'iléon.
Il agit sur la cellule β en se liant à un récepteur transmembranaire. Il en résulte une activation
de voies de signalisation qui stimule l'exocytose de l'insuline.
Enfin, les fibres parasympathiques qui innervent l'îlot de Langerhans ont un effet modulateur
positif de la sécrétion d'insuline. A l’inverse, les fibres orthosympathiques inhibent la
sécrétion d’insuline. Le glucagon et la somatostatine sécrétées par les cellules alpha et delta
des ilots régulent négativement la sécrétion d’insuline.
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e) Insulinopénie
Insulinopénie
(défaut de secrétion d’insuline)
EXTRINSEQUE
Diminution de la sécretion d’incrétines (GLP1)
INTRINSEQUE
Glucotoxicité (apoptose)
Lipotoxicité (apoptose)
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Après des mois, des années d’insulino-résistance, la mort de certaines cellules bêta va
s’accélérer et on va voir la deuxième partie de la mise en place du diabète de type 2.
Première partie = résistance à l’insuline qui s’aggrave avec le vieillissement et le pancréas
pour faire simple va s’épuiser. Il ne s’épuise pas parce qu’il est fatigué mais parce qu'on en
demande trop aux cellules bêta ! Les organes sont résistants à l’insuline, il y a donc quand
même du glucose qui est toujours là parce que les gens mangent un peu trop etc. en quantité
anormalement élevée 1,10 g 1,05 g 1,10 g 1,15 g hop on n’est pas encore à 1,26 g mais ça
monte petit à petit chaque année.
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Le pancréas est stimulé en permanence (c’est très mauvais qu’il soit tout le temps stimulé par
des grignotages). Et dans votre plasma, vous allez avoir en permanence beaucoup de glucose.
Beaucoup de glucose veut dire fabriquer beaucoup d’insuline et provoque un stress oxydant :
la fabrication de glucosamine et tout ça, ça modifie des protéines de l’ADN et quand vous
modifiez certaines protéines c’est irréversible : les lipides de l’ADN, la cellule moribonde,
elle rentre en apoptose. Le stock de cellules bêta est maximal quelques mois après la
naissance. Il y a donc développement du pancréas pendant la vie embryonnaire, c’est un peu
comme les neurones, on les régénère très très peu.
Là, trop de glucose pendant trop longtemps => apoptose des cellules bêta. Il y en a 10% de
moins puis 15% de moins. De la même façon, cette hyperglycémie est souvent accompagnée
d’une présence trop grande d’acides gras. Ces acides gras et le glucose, ça fait des acylCoa, ça
stress la mitochondries => apoptose des cellules bêta. Donc cette surcharge permanente en
acides gras, en glucose, fait que les cellules meurent.
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Au laboratoire, on cultive des cellules bêta humaines. Je ne travaille plus sur l’animal, ça ne
sert à rien. Les animaux ne meurent pas de diabète. Pour les rendre diabétiques, il faut les
nourrir avec du fructose et du lard. Sur ces cellules bêta humaines, quand on leur met des
lipides dans le milieu de culture, elles meurent. On n’arrive pas à les faire pousser si le
nutriment qu’on leur amène c’est des lipides, c’est un fait !
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Voici le détail de la diapo ci-dessus pour des explications plus claires :
Les causes du dysfonctionnement de la sécrétion d’insuline conduisant au diabète de type 2
sont multiples. Il peut s’agir de causes extrinsèques comme un déficit de sécrétion des
incrétines comme le GLP1.
Mais il s’agit le plus souvent et en tout premier lieu de causes intrinsèques, c’est-à-dire
propres à la cellule beta, qui rentre en apoptose.
Lorsque le phénomène de l'apoptose se met en place, il y a réduction du nombre de cellules β
(perte de masse), réduisant ainsi la quantité globale d'insuline sécrétée à l'état basal et lors
d'une hyperglycémie.
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Deux causes possibles de l'apoptose de la cellule β:
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La 1e CAUSE est l'hyperglycémie chronique qui exerce sur la cellule β deux effets :
- A court terme (quelques mois) elle induit une hyperplasie (augmentation des cellules β), ce
qui confère une augmentation de la capacité sécrétoire d'insuline.
- A long terme (années).
La surcharge chronique en glucose induit de nombreuses modifications métaboliques qui sur
le plan moléculaire ont un effet toxique pour la cellule β.
On utilise le terme de "glucotoxicité", se traduisant par une augmentation de la synthèse
d'hexosamine et la formation de protéines O-glycosylées pro-apoptotiques, ainsi que par une
production exagérée de radicaux oxygénés qui provoquent des lésions de l’ADN et des
lipides, qui est aussi un phénomène pro-apototique.
!
La 2e CAUSE est l’élévation chronique de la concentration des acides gras libres (AGL)
plasmatiques qui a pour conséquence d'augmenter le flux d'AGL dans la cellule β. Il s'ensuit
une synthèse accrue de triglycérides (TG) intracellulaires, ainsi que de leur accumulation.
L'élévation intracellulaire d'Acyl CoA (intermédiaire dans la voie de synthèse des TG) est à
l'origine d'une synthèse accrue d'Acyl Palmitoyl CoA. Ce dernier est un précurseur de
céramide qui a pour cible l'enzyme iNOS (inducible NO synthase). La production
intracellulaire de NO induit alors la libération du cytochrome C mitochondrial et ce dernier
est responsable de l'apoptose.
!
f) Test de tolérance au glucose
TEST DE TOLERANCE AU GLUCOSE
!
!
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Les stades de l’évolution du diabète.
Ici, un individu normal. On lui fait prendre 75g de sucre (15 morceaux de sucre dilués dans
100ml d’eau). Sa glycémie monte puis redescend : réponse à l’insuline normale.
Puis cet individu vieillit : d’abord pré-diabétique, il va devenir diabétique. Il est toujours
tolérant au glucose mais commence à devenir intolérant à l’insuline : ses cellules bêta, pour
maintenir sa glycémie normale, vont devoir sécréter plus d’insuline; elles compensent. Petit à
petit, aggravation de la maladie, il y a une intolérance, la glycémie met plus de temps à
redescendre. Il fabrique toujours un peu plus d’insuline, mais on passe ensuite aux premiers
états du diabète. L’hyperglycémie s’aggrave. Les cellules bêta « crachent » un max, elles
commencent à mourir.
Dernière étape du diabète : l’hyperglycémie est au plateau et il n’y a plus d’insuline (ou plus
assez). On considère qu’une personne qui a perdu 80 à 90% de la masse de ses cellules bêta,
est dans la période à laquelle elle va rentrer dans le diabète. Chez les diabétiques de type 1,
c’est 0 cellules bêta, destruction auto-immune : il ne reste rien de physiologiquement
significatif. Chez les diabétiques de type 2, il reste des cellules bêta et c’est ce qu’on va
utiliser au niveau thérapeutique pour les soins.
!
Dans le diabète de type 2, la résistance à l'insuline est le défaut primaire, suivi par la
détérioration de la fonction de la cellule β. Comme le stock de cellules bêta est défini à
partir de quelques mois d’âge, il est quasi-impossible de les régénérer après mort par
apoptose. La masse de cellules bêta va diminuer progressivement et lorsque celle-ci est
diminuée d’environ 80%, elle devient insuffisante pour produire assez d’insuline en réponse
au glucose.
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La perte de masse et de la fonction sécrétoire des cellules β diminuant en fonction du
temps se traduit par une perte de l'hypersécrétion d’insuline compensatrice de
l’insulinorésistance. C'est cette dernière étape dans la progression de la maladie qui est à
l'origine de l'hyperglycémie. L’hyperglycémie s’aggrave et le diabète apparaît alors. Il résulte
d’un long processus progressif de destruction des cellules bêta, contrairement au diabète de
type 1, où le processus de destruction auto-immun des cellules beta est rapide.
Le diabète de type 2 se met progressivement en place et sa sévérité est d'autant plus marquée
que la réponse hyperinsulinique au glucose se dégrade. Le schéma montre la glycémie et
l’insulinémie lors d’un test de tolérance au glucose chez l’individu témoin et à quatre stades
d’évolution du diabète de type 2. L’organisme compense d’abord l’hyperglycémie chronique
par une hypersécrétion d’insuline, qui marque une insulinorésistance. L’aggravation de
l’insulinorésistance se traduit par une intolérance au glucose de plus en plus marquée malgré
une hypersécrétion d’insuline par le pancréas. A terme, avec la perte de plus de 80% de la
masse de cellules bêta, l’organisme cesse de produire assez d’insuline en réponse au glucose,
c’est l’insulinopénie.
!
3) Autres formes rares de diabète : diabète MODY
MODY 2
A coté des diabètes de type 1 et 2, il existe d’autres formes beaucoup plus rares de diabète le
plus souvent génétique, à transmission autosomique dominante. Il s'agit de mutations
inactivatrices de gènes codant pour des facteurs transcriptionnels.
On parle de diabètes MODY (le prof : Mild Onset Diabetes of the Young, sur internet :
Maturity Onset Diabetes of the Young).
!
L’insuline est codée par un gène régulé par deux facteurs de transcription, dont un qui
s’appelle HNF1 et vient appuyer sur le promoteur de l’insuline. Les personnes qui ont des
mutations sur ce gène n’arrivent pas bien à appuyer sur la fabrication de l’insuline et vont
développer un diabète.
C’est 120 cas sur 10 000 diabétiques, beaucoup moins que le diabète de type 1 ou de type
2. C’est le MODY 3. Ils ont été numérotés dans l’ordre de leur découverte.
!
Le MODY 1 est un autre diabète qui résulte d’une mutation sur HNF4. HNF4 appuie sur le
promoteur de HNF1 appuyant lui-même sur l’insuline. C’est 1 cas sur 10 000.
Donc personnes qui ont une mutation sur des facteurs de transcription qui permettent de
fabriquer de l’insuline.
La protéine est un récepteur nucléaire qui stimule la transcription d'un autre facteur
transcriptionnel HNF1α qui régule la transcription du gène de l'insuline. Lorsque HNF4α est
muté, le gène de l'insuline est donc moins transcrit (action indirecte).
!
Il existe également des mutations sur TBX1, facteur de transcription qui n’agit pas sur la
fabrication de l’insuline mais sur la fabrication de protéines impliquées dans le
développement du pancréas, notamment dans le transport du glucose. C’est le MODY 4.
Il peut s’agir de mutations sur le gène PDX1 : très souvent, mutations inactivatrices. La
protéine PDX1 régule la transcription de gènes du développement du pancréas et de sa
fonctionalité (comme le transporteur de glucose GLUT2 et la glucokinase GK-.
!
Vous avez enfin des mutations sur la glucokinase qui permet de faire entrer le glucose dans
la cellule bêta. C’est le MODY 2.
La glucokinase est la première enzyme qui en phosphorylant le glucose capté par la cellule
imprime l'activité du flux glycolytique dans la cellule bêta. Toute modification de son activité
peut se répercuter sur les évènements moléculaires situés en aval et donc sur la sécrétion
d'insuline. Chez l’homme, le gène codant pour cette enzyme peut être muté (environ 15 cas
sur 10 000).
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C’est donc soit des mutations d’une protéine qui permet de faire entrer le glucose dans
la cellule bêta, soit de facteurs de transcription qui agissent sur des gènes cibles
impliqués dans la différenciation de la cellule bêta ou dans la fabrication de l’insuline
directement ou indirectement dans l’échelon supérieur.
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Ces personnes présentent un diabète léger « mild » (mild veut dire doux mais sur internet le
M de MODY c’est maturity et pas mild :/). Non, il n’est pas léger, il est d’apparition discrète,
progressive. Il apparaît chez les jeunes entre 17 – 19 ans.
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A coté des diabètes de type MODY existent d’autres formes très rares de défauts génétiques
provoquant un diabète :
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Autres défauts génétiques :
- ADN mitochondrial,
- Mutations du récepteur à l’insuline.
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Diabètes secondaires :
- A des maladies du pancréas exocrine (exemple : mucoviscidose),
- A des endocrinopathies (exemple : syndrome de cushing),
- A une infection (rubéole, oreillons, CMV),
- A un traitement médicamenteux (exemple : corticoïdes, IFNg) qu’on appelle des
médicaments iatrogènes.
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En conclusion de la partie précédente, la majorité écrasante des diabètes sont soit des
diabètes de type 1 auto-immuns, soit des diabètes de type deux.
C’est le plus souvent la clinique qui permettra de trancher entre ces deux types de diabète
sans nécessité d’aucun examen complémentaire.
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C) Orientation diagnostique
1) Critères diagnostiques
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A savoir ! Les principaux critères d’orientation diagnostiques sont donnés dans ce tableau.
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Le diabète de type 1 peut apparaître pendant l’enfance, l’adolescence ou chez le jeune
adulte.
Le diabète de type 2 peut apparaître chez l’adulte de plus de 40 ans sauf à La Réunion,
notamment dans certains groupes de population du à génétique différente qui existe entre les
gens originaires de descendants européens, de personnes issues du « continent indien », etc :
c’est plus tôt à La Réunion que dans le reste de la France.
!
Antécédents familiaux du même type : 10% dans le diabète de type 1. Plus de 20% dans le
diabète de type 2. Transmission génétique plus forte dans le diabète de type 2.
!
La découverte du diabète de type 1 est rapide et explosive. Et puis il y a le syndrome
polyuro-polydipsique et l’acidocétose.
Lent et insidieux pour le diabète de type 2, se découvre bien souvent lorsque les gens font
des complications vasculaires ou lors de dépistages. Quelqu’un qui a fait un infarctus du
myocarde ou un AVC, ah ben tiens il avait un diabète !
!
Poids normal ou maigre pour le diabète de type 1, surpoids, obésité pour le diabète de type
2.
La glycémie à jeun : très élevée dans le diabète de type 1 (il n’y a plus de cellules bêta). Et si
vous allez sur internet, j’aurais du mettre une photo là de personne diabétique de type 1, il
n’y a plus de personnes comme ça, avant la découverte de l’insuline et avant le traitement par
l’insuline de ces patients, c’était des squelettes avec de la peau autour. On en mourait jeune.
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Pathologies associées : évidemment les diabétiques de type 1 vont faire d’autres maladies
auto-immunes, alors que les diabétiques de type 2, c’est une hypertension artérielle et une
dyslipidémie.
!
Aucun critère n’est cependant spécifique à 100% d’un type de diabète donné.
On peut trouver par exemple un diabète de type 1 chez une personne mature en surpoids.
Mais dans le cas typique d’un diabète de type 1 : maigrissement et acidocétose ou d’un
diabète de type 2 : obésité abdominale et antécédents familiaux, après 40 ans.
Aucun examen complémentaire n’est nécessaire pour affirmer le diagnostic.
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!
2) Dépistage chez les personnes asymptomatiques
On détecte qui ? Vous êtes au cabinet médical, une patiente arrive, est-ce que vous allez
demander à tous vos patients un test de glycémie à jeun ?
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T1D - Dépistage des apparentés au 1er degré non-recommandé
Le dépistage du diabète chez les personnes asymptomatiques n’est pas recommandé
pour le diabète de type 1.
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T2D - Recommandé chez les patients âgés de plus de 45 ans présentant l’un des facteurs
de risque suivants :
IMC> 25kg/m2,
Antécédents familiaux de T2D,
Origine non caucasienne,
Femmes ayant un diabète gestationnel ou un bébé macrosome (>4kg),
HTA traitée ou non,
Dyslipidémie traîtée ou non.
!
Diabète gestationnel - Recommandé si la patiente a :
IMC> 25kg/m2 (surpoids ou obésité avant la grossesse),
Plus de 35 ans,
Des antécédents de diabète gestationnel ou un bébé macrosome (>4kg),
Des antécédents familiaux de diabète.
On pratiquera une glycémie à jeun au 1er trimestre de la grossesse et s’il est positif (c’est à
dire si la glycémie est supérieure à 0.92g/L, on pratiquera aussi un test de tolérance au glucose
entre la 24e et la 28e semaine de grossesse).
On recherchera un diabète entre 6 et 12 semaines après son accouchement en pratiquant un
OGTT. Un suivi de la patiente doit être envisagé avec une glycémie à jeun pratiquée tous les
trois ans.
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Q/R : En gros, il y a des femmes qui peuvent avoir fait un diabète gestationnel pour leur
premier enfant et ne pas en refaire pour leur deuxième enfant ? Les femmes ayant un
antécédent de diabète gestationnel ne sont pas obligées d’en refaire mais elle en refont un !
!
Ne devrait-on pas dépister aussi quand la femme enceinte prend plus de poids que prévu ?
C’est-à-dire plus de 12 kg pendant sa grossesse ? Oui mais les 12 kg, elle les prend en 9 mois
et moi je te dis qu’il faut dépister entre la 24 et la 28ème semaine. Ça dure combien une
grossesse ? Un peu plus, 41. En général, ce sont les patientes qui sont déjà en surpoids qui
vont prendre un peu plus.
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3) Pourquoi diagnostiquer un diabète ?
Pourquoi diagnostiquer le diabète ? Vous le savez ! Le dépistage du diabète est une question
majeure de santé publique.
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II. Prendre en charge un diabète sucré
!
A) Prévenir les complications chroniques
Dans la prise en charge du diabète, les complications vous les avez vues ? Oui ! Les seuils de
glycémie qui ont été définis, comment ont-ils été définis ? Pourquoi a-t-on dit 1,26 ?
C’est à partir de ce seuil qu’on peut avoir des complications micro-vasculaires.
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1) Complications macrovasculaires (1ère cause de morbi-mortalité
associée au diabète)
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Les complications macro-vasculaires : l’AVC ischémique à 80 %, ou hémorragique.
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L’infarctus du myocarde est plus grave chez le diabétique et n’est pas forcément douloureux.
Il faut donc y penser s’il y a des troubles digestifs, des douleurs épigastriques, dyspnées
d’effort, asthénie, déséquilibre inexpliqué du diabète.
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2) Complications microvasculaires (complications spécifiques du
diabète)
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Maintenant les complications micro-vasculaires, socle spécifique du diabète.
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La néphropathie, c’est-à-dire l’insuffisance rénale, c’est 20 à 40% des diabétiques. Donc là,
ça vous l’avez vu aussi, on fait des dosages d’albuminurie, un suivi annuel.
!
!
"
Rétinopathie diabétique vous l’avez vu aussi, première cause de cécité du diabète : fond
d’œil, acuité visuel, angiogramme rétinien, rôle aggravant de l’hypertension artérielle; on va
chercher à équilibrer la glycémie et la tension artérielle.
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La neuropathie diabétique est très variable. C’est une polyneuropathie, elle peut être au
niveau des membres inférieurs, focale, multi-focale, végétative... La neuropathie, on va
chercher l’équilibre glycémique et le contrôle de la douleur.
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!
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Le pied diabétique est une conséquence de la neuropathie périphérique.
Le mal perforant plantaire avec au centre ulcération et autour beaucoup de kératine, de
corne, et cela se soigne en décharge du pied : on supprime la cause (chaussure trop serrée,
oncle incarné, hygiène des pieds, soins à domicile, pansements). Pour quelqu’un qui est
diabétique, on va lui demander d’être particulièrement vigilant à l’hygiène des pieds, à
regarder s’il n’y a pas de plaies. Quand ça arrive comme ça et encore j’ai pris la moins gore
que j’ai pu trouver, l’orteil est à un stade qui aurait pu être pris en charge avant. Donc
hygiène des pieds par examen visuel, par la personne elle-même ou un membre de la famille,
détection précoce des lésions, décharge des pieds, antibiothérapie si nécessaire et soins
infirmiers.
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B) Objectifs glycémiques
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Les objectifs glycémiques : on va les définir en terme d’hémoglobine glyquée.
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Globalement là, c’est pour les PACES, on passe, ils devront apprendre ça. C’est 7% pour
vous. Ça c’est les recommandations de l’Association Américaine du Diabète : au delà de 5 ou
6% d’hémoglobine glyquée.
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Question du prof : Est-ce-que tout le monde sait ce qu’est l’Hb glyquée ?
Toutes les protéines du plasma qui voient du glucose ont des molécules de glucose qui se
collent à elles. S’il y a une hyperglycémie constante, il y a plus de molécules de glucose.
Pourquoi mesure-t-on l’Hb ? Elle a une vie extrêmement lente, c’est-à-dire qu’elle n’est pas
renouvelée tous les trois jours. Donc si elle est ++ glyquée, cela reflète la glycémie moyenne
sur les trois mois pécédents. C’est tout, on a pris l’hémoglobine, c’est une des protéines dans
les globules rouges.
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