Différentes formes de sécrétion endocrine : • Glandes
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Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 CONCEPTS D’HORMONE ET DE GLANDE ENDOCRINE La communication endocrine est basée sur la sécrétion par des cellules « glandulaires » d’une substances chimique qui est déversée dans le sang et agit à distance sur des cellules cibles équipées d’un récepteur spécifique à cette substance. Cette substance est dénommée « hormone ». Différentes formes de sécrétion endocrine : • Glandes endocrines • Cellules endocrines isolées • Neurones produisant des neuro-hormones LES DIFFÉRENTS MODES DE COMMUNICATIONS ENDOCRINE • Cellules non endocrine sécrétrices d ’hormones… 1 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 PRODUCTION ET DISTRIBUTION DU MESSAGE HORMONAL A – Nature 1) Amines 2) Protéines et peptides 3) Stéroïdes B – Synthèse 1) Hormones peptidiques 2) Catécholamines et hormones thyroïdiennes 3) Hormones stéroïdes C – Sécrétion 1) Hormones peptidiques et catécholamines 2) Hormones stéroïdes et thyroïdiennes D – Transport E – Catabolisme PROPRIETES DES PRINCIPAUX TYPES D’HORMONES Hormones Lipophiles Caractéristiques Rétrocontrôle sa synthèse Mise en réserve de l’hormone Mécanisme de Sécrétion Hormones Hydrophiles Stéroïdes Iodothyronines Peptides et protéines Catécholamines Oui Oui Oui Oui Nulle à très faible Importante (stock pour 1 mois) Faible à moyenne (quelques heures à 1 jour) Plusieurs jours (medulloSurrénale) Diffusion à travers la membrane plasmique Protéolyse de Exocytose des vésicules Thyroglobuline + diffusion Sécrétoires Exocytose des vésicules Sécrétoires Protéines de transport Oui Oui Non / rare (ex : GH) Non Demi-vie plasmatique Heures Jours Minutes à heures Secondes Récepteurs Noyau et/ou cytosol Noyau Trans-membranaire Trans-membranaire Mécanisme D’action Stimulation/inhibition de la transcription par le complexe récepteurhormone Stimulation/inhibition de la transcription par le complexe récepteurhormone Heures à jours Jours Durée d’action Amplification cytosolique Amplification cytosolique par seconds messagers par seconds messagers ou modification du ou activité tyrosine-kinase potentiel de membrane Minutes à heures 2 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 NATURE DES HORMONES : AMINES Adrénaline Noradrénaline Tyrosine Thyroxine NATURE DES HORMONES : PROTÉINES ET PEPTIDES Peptide de Connexion (C-peptide) Peptide de liaison Chaîne α Peptide de liaison Chaîne β Chaîne α Insuline Chaîne β 3 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 NATURE DES HORMONES : STÉROÏDES Progestérone Cholestérol Oestradiol Testostérone SYNTHESE ET SECRETION DES HORMONES PEPTIDIQUES Noyau Appareil de Golgi Réticulum Endoplasmique granulaire SYNTHESE Préprohormone Prohormone CONDITIONNEMENT Prohormone Ca2+ Vésicules sécrétoires MISE EN RESERVE SECRETION Hormone Hormone Hormone 4 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 VOIE DE SYNTHESE DES CATECHOLAMINES L - tyrosine Tyrosine hydroxylase O2 L – dihydroxyphénylalanine (L – dopa) Dopamine décarboxylase COOH CYTOPLASME GRANULE DE SECRETION Dopamine O2 Dopamine Dopamine β-hydroxylase Noradrénaline Noradrénaline Phényléthanolamine N – méthyl transférase Adrénaline S - adénosylméthionine Adrénaline SYNTHESE ET SECRETION DES H. THYROIDIENNES 5 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 VOIE DE SYNTHÈSE DES HORMONES STÉROÏDES ACTH LH AC G ATP AMPc Stockage Cholestérol ester Prégnénolone cholestérol HDL Ou LDL cholestérol Aldostérone Prégnénolone Cortisol acétate Testostérone CORTEX SURRENALIEN GONADES Estradiol RETICULUM ENDOPLASMIQUE LISSE SYNTHESE DE LA VITAMINE D 7 - déhydrocholestérol Kératinocytes (UVB) Cholécalciférol Vitamine D3 Alimentation Foie (25-OHase) 25-OH D3 Rein 1α OHase 1-25 (OH)2 D3 Physiologiquement actif 24 OHase 24-25 (OH)2 D3 Physiologiquement inactif 6 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 FONCTION DES PRINCIPALES SECRETIONS ENDOCRINES Glande endocrine Hypothalamus Hormone(s) Principales fonctions de régulation Neuro-hormones hypothalamiques Stimule la sécrétion d’hormones par les cellules du lobe antérieur l’hypophyse Neuro-hormones posthypophysaires Voir le lobe postérieur de l’hypophyse Lobe antérieur de l’hypophyse Hormone de croissance (Growth hormone : GH, hormone somatotrope) Croissance par l’intermédiaire de la sécrétion d’IGF-1* ; actions sur métabolisme glucides lipides et protéines Hormone thyréotrope (Thyreotropin Stimulating Hormone : TSH, Thyréostimuline) Stimule la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes Hormone corticotrope (AdrenoCortico Tropic Hormone : ACTH, corticostimuline, corticotrophine) Stimule la sécrétion des hormones du cortex surrénal Prolactine (PRL) surtout lactation Hormones gonadotropes : H. Folliculo-stimulante (FollicleStimulating Hormone : FSH) H. Lutéinisante (Luteinizing H : LH) Fonction de reproduction : agissent sur les gonades (production des gamètes, sécrétion d’hormones sexuelles, cycle ovarien) FONCTION DES PRINCIPALES SECRETIONS ENDOCRINES Glande endocrine Lobe postérieur De l’hypophyse Cortex surrénal Hormone(s) Principales fonctions de régulation Vasopressine (hormone antidiurétique = ADH) Réabsorption de l’eau filtrée par les reins (concentration des urines) Ocytocine Lactation, contractilité utérine (accouchement) Cortisol (hydrocortisone) Adaptation au stress+++, métabolismes protidique, glucidique et lipidique Androgènes Fonction de reproduction Aldostérone Action surtout rénale : sécrétion de K+ et H+ et réabsorption de Na+ Médullo-surrénale Adrénaline Noradrénaline Adaptation au stress+++ (cœur et vaisseaux), métabolisme énergétique (glucides et lipides) Thyroïde Thyroxine (T4) Triodothyronine (T3) Enfant : croissance somatique et nerveuse, Adulte : métabolisme énergétique +++, trophisme tissulaire Calcitonine Prévient l’augmentation de la calcémie 7 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 FONCTION DES PRINCIPALES SECRETIONS ENDOCRINES Glande endocrine Parathyroïde Hormone Principales fonctions de régulation Parathormone (PTH, hormone parathyroïdienne) Lutte contre l’hypocalcémie, stimule la synthèse de vitamine D, participe au trophisme osseux Oestrogènes (dont oestradiol) Progestérone Croissance appareil reproducteur et seins : développement et fonctionnement (grossesse) Gonades : Femelles : ovaires Mâles : testicules Testostérone Croissance appareil reproducteur développement et fonctionnement (spermatogénèse) Pancréas Insuline Seule hormone hypoglycémiante, utilisation cellulaire du glucose Glucagon Hormone hyperglycémiante Somatostatine Inhibe la sécrétion de GH DEVENIR ET CATABOLISME DES HORMONES Cellule endocrine HORMONE HORMONE PLASMATIQUE Excrétion (ex : Rein) Inactivation par le métabolisme (ex : Foie) Activation par le métabolisme (calcitriol) Formation d’une hormone active à partir d’une protéine précurseur plasmatique (ex : Rénine/ Angiotensinogène) Effets sur les cellules cibles 8 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 RÉPONSE DES CELLULES CIBLES A – Les hormones agissent via des récepteurs 1) Caractérisation par des ligands marqués 2) Relation entre liaison et activité biologique 3) Unicité/multiplicité du récepteur à une même hormone B – Récepteurs membranaires 1) Caractéristiques et classifications 2) Transduction du message : seconds messagers C – Récepteurs cytosoliques et nucléaires 1) Caractéristiques 2) Mode d’action LIAISON AUX RECEPTEURS Stéréospécifique A B Affine Ligands + -- -- + + - + C haute --- intermédiaire faible Affinité du site de liaison Récepteur 1 Récepteur 2 A --- A Réversible B C B C C C 9 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 LIAISON AUX RECEPTEURS B Pourcentage de saturation A C D E 100 75 Saturable 50 25 0 A B C D E RÉPONSE DES CELLULES CIBLES A – Les hormones agissent via des récepteurs 1) Caractérisation par des ligands marqués 2) Relation entre liaison et activité biologique 3) Unicité/multiplicité du récepteur à une même hormone B – Récepteurs membranaires 1) Caractéristiques et classifications 2) Transduction du message : seconds messagers C – Récepteurs cytosoliques et nucléaires 1) Caractéristiques 2) Mode d’action 10 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 PRINCIPE D’UNE ÉTUDE DE RADIO-COMPÉTITION Étude de radio-compétition 1 Expérience 1 : mesure de la liaison totale 3 5 2 Expérience 2 : mesure de la liaison non spécifique 4 6 : site récepteur : site de liaison non spécifique H* H froide REPRÉSENTATION GRAPHIQUE DES RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE RADIO-COMPÉTITION Représentation Graphique directe quantité d’hormone liée [H* R] 5 Liaison totale (LT) 3 1 2 4 6 Liaison spécifique (LS = LT – LNS) Liaison non Spécifique (LNS) [H*] dans le milieu d’étude 11 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 REPRÉSENTATION GRAPHIQUE TYPE SCATCHARD DES RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE RADIO-COMPÉTITION La liaison hormone-récepteur à l’équilibre : [H][R]/[HR] = Kd A concentration élevée d’hormone, [HR] tend vers [R]t, nombre total de récepteurs. Si la moitié des récepteurs est occupée : [R] = [HR] et [H] = KD On peut donc écrire : (1) [HR]/[H] [R] = Ka = 1/Kd et [R] = [R]t-[HR] (2) [HR]/[H] = [R]t-[HR]/Kd [H* R] [H*] Pente = -1 = - Ka Kd capacité maximale de liaison (Bmax) [H*R] [H*R] : hormone marquée liée aux récepteurs [H*] : hormone marquée libre Conséquence du nombre de récepteurs sur la relation occupation des récepteurs / réponse biologique Occupation des récepteurs Seuil de la réponse biologique maximale Réponse biologique Réponse cellulaire maximale (%) Nombre de récepteurs occupés RO : nombre total de récepteurs Différents mécanismes de résistance à une hormone Réponse normale 1-sensibilité diminuée 2-capacité de réponse diminuée Concentration en hormone (nM) 12 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 PRINCIPE DU FONCTIONNEMENT DES RÉCEPTEURS Second messager / Système d’amplification Hormone non liposoluble (premier message) Protéine effectrice Effets transitoires Récepteur HRE R Hormones liposoluble (premier messager ARNm Protéines Effets prolongés Membrane nucléaire Membrane cellulaire VOIE DE L’ADÉNYLATE CYCLASE - PROTÉINE KINASE A H1 H2 R1 R2 Gs Adénylate cyclase Gi Phosphodiestérase ATP AMPc Protéine kinase A inactive H : hormone R : récepteur Protéines G membranaires : activatrice (Gs), inhibitrice (Gi) ATP : adénosine triphosphate AMPc : adénosine monophosphate cyclique 5’- AMP : 5’- adénosine monophosphate 5’- AMP inactif Protéine kinase A active Phosphorylation des protéines Réponse Biologique 13 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 VOIE DE LA PHOSPHOLIPASE C - PROTÉINE KINASE C H R PIP2 Gq DAG PLC PKC IP3 GTP GDP Phosphorylation des protéines Ca2+ Ca2+ Régulation des enzymes RE Calmoduline Ca++ Ca++ Ca++ Ca++ Effets biologiques RÉCEPTEURS À ACTIVITÉ TYROSINE KINASE : EXEMPLE DES RÉCEPTEURS DE L’INSULINE ET DE L’IGF-1 Insuline IGF-1 NH α 2 α NH2 -S-S-S-SMilieu -S-SCOOH extracellulaire Membrane Cytoplasme Zone d’activité tyrosine kinase -S-S- pY pY -S-S- -S-S- Autophosphorylation pY pY IR β COOH IGF-1 Tyrosine kinase activée pY pY pY pY IRS-1, -2, -3, -4 Shc Grb1 pY pY Activation de la voie Recrutement des protéines des MAPkinases Contenant un domaine SH2 MKKK MKK MAPK Y = tyrosine, pY = tyrosine phosphorylée β Activation et translocation nucléaire des facteurs de transcription Synthèse protéique C-jun C-myc C-fos Noyau 14 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 STRUCTURE DES RÉCEPTEURS INTRANUCLÉAIRES (type récepteurs aux stéroïdes) Site de Site de liaison transactivation avec l’ADN (phosphorylations) (2 invag. + Zn) NH2- A/B DBD Zn++ Zn++ Site de liaison avec l’hormone HBD -COOH IV - RÉGULATION DE LA COMMUNICATION ENDOCRINE A – Régulation de la sécrétion hormonale 1) Contrôle neuro-hormonal des sécrétions endocrines : le système hypothalamo-hypophysaire 2) Les boucles de rétrocontrôle B – Rythmes biologiques et chronophysiologie 1) Notion de rythmes biologiques 2) L’horloge interne 3) Chronophysiologie : exemple des rythmes sécrétoires 4) Physiopathologie des rythmes biologiques C – Régulation de la sensibilité des cellules cibles 1) Modification de l’expression des récepteurs 2) Régulation transductionnelle 15 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 FONCTIONNEMENT DU SYSTÈME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE Hypothalamus Neurone de connexion Neurone secrétoire hypothalamique Réseau capillaire Sang artériel en provenance du cœur Vaisseaux portes Hypothalamohypophysaires Cel. endocrine du lobe antérieur Réseau capillaire Neuro-hormone hypothalamique Hormone antéhypophysaire SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE Retour veineux vers le cœur droit Lobe antérieur de l’hypophyse 16 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 NEUROHORMONES HYPOTHALAMIQUES Les principales hormones hypothalamiques (libérines et statines) : Nom Français Appellation Internationale Abr. Nature Biochimique Corticolibérine Corticotropin-releasing hormone CRH polypeptide (41 aa) Thyréolibérine Thyrotropin-releasing hormone TRH tripeptide (3 aa) Gonadolibérine Gonadotropin-releasing hormone Somatolibérine Somatostatine Dopamine GnRH decapeptide (10 aa) Growth hormonereleasing hormone GRH (GHRH) polypeptide (44 aa) Growth hormoneinhibiting hormone, Somatostatin GIH SS polypeptide (14 aa) Prolactin-inhibiting hormone, Dopamine PIH Dopamine (SRIF) Dopamine PRINCIPE DE LA BOUCLE DE RÉTROCONTRÔLE Pas de changements Variable contrôlée Système de détection atteint point de consigne non atteint Signal d’erreur Réponse Correction Effecteur 17 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 RÉTRO-CONTRÔLE NÉGATIF SIMPLE DE LA SÉCRÉTION D’UNE GLANDE ENDOCRINE c Stimulation Glande endocrine (-) f d (+) Point de consigne : atteint/dépassé Hormone e ↑ Réponse organe cible (+) INTERACTION ENTRES LES DIFFERENTS NIVEAUX DE BOUCLES DE RÉTRO-CONTRÔLE NÉGATIF Hypothalamus Hypothalamus Hypophyse antérieure Hypophyse antérieure organe cible Physiologique X organe cible Défaillance de l’organe cible 18 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 CONTRÔLE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE DE LA SÉCRÉTION DU CORTISOL Stress Physique Emotionnel Chimique Autres Rythme nycthéméral CRH Boucle de rétrocontrôle ultracourt Point consigne Boucle de Rétrocontrôle courte (ACTH) Boucle de Rétrocontrôle long Effets biologiques ACTH Cellule corticotrope Cortisol RYTHMES BIOLOGIQUES Rythmes Fréquences Rôles physiologiques Ultradiens Hautes fréquences : - période < 1 min ECG, EEG, cardiaque, respiratoire Basses fréquences : - période > 1 min Rythmes endocriniens La plupart des fonctions physiologiques Circadiens 20h < période < 28h Rythmes comportementaux : alternance veille / sommeil +++ Rythmes endocriniens Infradiens (Circannuels) Période environ 1 an Rythmes comportementaux Rythmes endocriniens 19 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 HORLOGE CIRCADIENNE DU NOYAU SUPRACHIASMATIQUE Cytoplasme Noyau Clock Bmal1 Cry Lumière (Per1) Cry P-1 P-1 -3 Cry P-2 + CB Cry1-2 Cry P-3 CB Cry Protéine issue des gènes Clock Protéine issue du gène Bmal1 Protéines issues des gènes Cry1 et 2 Protéines issues des gènes Per, Per2 et Per3 Phosphorylation des protéines LUMIERE : PRINCIPAL FACTEUR DE SYNCHRONISATION NSC LUMIÈRE 20 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 BIOSYNTHÈSE DE LA MÉLATONINE Activation β1-adrénergique Activité diminuée par lumière VARIATIONS NYCTHÉMÉRALES DE LA MÉLATONINE PLASMATIQUE EN FONCTION DES CLASSES D’ÂGE 21 Rappels Physiologie Endocrine PCEM1 – Année 2008 - 2009 CHRONOPHYSIOLOGIE DES SECRETIONS ENDOCRINES Exemple : Rythme circadien de l’ACTH et du Cortisol chez un homme adulte sain PHYSIOPATHOLOGIE DES RYTHMES BIOLOGIQUES 9 Travail de nuit Problème social (15 % travailleurs) Altération du rythme nycthéméral Impact à moyen / long terme : dépression, tbles cardio-vasculaires, baisse de libido et fécondité, problèmes digestifs (UGD)… 9 Jet lag Décalage rythme circadien lors des vols transméridiens Plus marqué dans le sens Ouest → Est Impact : troubles du sommeil et diminution performance intellectuelles 9 Cécité totale Perte du principal facteur de synchronisation du rythme nycthéméral Impact : passage en « free running rhythm » 9 Sénescence Altération de l’horloge principale et de la sécrétion de mélatonine Impact : troubles du sommeil et perte du caractère pulsatile des hormones de l’axe hypothalamo-hypophysaire 22
