hypogonadismes
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HYPOGONADISMES Pr. Hervé LEJEUNE Service de Médecine de la Reproduction, Hôpital Femme-Mère-Enfant CHU de Lyon « HYPOGONADISME » • Chez l’homme, on a l’habitude d’utiliser le terme d’HYPOGONADISME pour désigner les situations de Déficit de production de testostérone par le testicule • « Central » : par déficit de stimulation du testicule par les gonadotrophines : « Hypogonadotrope » aussi parfois qualifié de « secondaire ». • « Périphérique » : par déficit testiculaire avec augmentation des gondadotrophines par levée d’inhibition : « Hypergonadotrope » ou « primaire » L’axe Système nerveux central neuromédiateurs Hypothalamus hypothalamo- GnRH hypophysotesticulaire Hypophyse Testostérone FSH LH Inhibine B Testicule Cellules de Leydig Cellules Péritubulaires Tissu interstitiel Cellules de Sertoli Stéroïdogénèse Barrière hémo-testiculaire Cellules Germinales Tube Séminifère Spermatogénèse Testostérone Testostérone Spermatozoïdes Fonctions testiculaires au cours de la vie Hypothalamo-hypophyse Chromosome Y SRY Placenta Testostérone hCG Homme adulte hCG + LH Activation Différenciation Testicule fœtal néonatale testiculaire Organogenèse Différenciation sexuelle masculine (testostérone) Régression dérivés mullériens (AMH) repos Puberté Homme âgé Multiplication Sertoli Croissance foetale Enfance Descente testiculaire Naissance Croissance du penis Cryptorchidie Micropénis Ambiguité sexuelle Développement Maintien organes génitaux caractères sexuels secondaires, pilosité libido sexualité spermatogenèse os muscles baisse de la libido impubérisme Infertilité troubles sexuels eunuchisme dépilation gynécomastie faiblesse musculaire ostéoporose Effets physiologiques de la testostérone chez l’homme adulte • Trophicité des organes génitaux • • • • Épididymes Vésicules séminales Prostate Verge • Système nerveux central • • • • Libido Humeur Fonctions cognitives Orientation dans l’espace • Reproduction • Spermatogenèse • Régulation gonadotrope • Pilosité - Peau • Pilosité corporelle masculine • Cheveux • Séborrhée - Acnée • Anabolisme • Masse et force musculaire • Masse osseuse • Stimulation de l’erythropoïèse HYPOGONADISMES D’ORIGINE CENTRALE Déficit de la stimulation testiculaire par les gonadotrophines Hypogonadotrope Secondaire PUBERTÉ - ADOLESCENCE CARACTÈRES SEXUELS SECONDAIRES Mécanisme de la puberté Initiation de la puberté : ? • Age - Corpulence ? • Apport nutritionnel Activation gonadotrope hypothalamique • Sécrétion pulsatile de GnRH • Sécrétion pulsatile de LH et de FSH par l'hypophyse • D'abord nocturne puis continue sur les 24h Activation gonadique : Sécrétion de stéroïdes sexuels – Fille : Estrogènes > Androgènes – Garçon : Androgènes > Estrogènes – Transformations somatiques, génitales et psychologiques sous l'effet des stéroïdes sexuels Activation gonadique : Production des gamètes Permettant la sexualité adulte et la reproduction Puberté chez le garçon • Sous l'effet des gonadotrophines le testicule se développe avec mise en place de ses 2 fonctions, endocrine et exocrine : • LH → cellules de Leydig → Testostérone Testostérone → Récepteurs Androgènes Testostérone → 5alpha-réductase → DHT → Récepteurs aux Androgènes Testostérone → Aromatase → Oestradiol → Récepteurs aux Oestrogènes – Expression de gènes androgéno-dépendants – Expression de gènes estrogeno-dépendants • La FSH induit le développement des tubes séminifères (allongement et début de maturation de la lignée germinale) • FSH et testostérone agissent sur le tube séminifère et permettent le développement de la spermatogenèse complète → spermatozoïdes Puberté chez le garçon Développement testiculaire • Premier signe pubertaire : volume testiculaire > 4 ml • Vers 10-11 ans Développement des organes génitaux • Début vers 11-12 ans • Croissance de la verge • Pigmentation de la peau de la verge • Peau du scrotum plissée pigmentée Puberté chez le garçon Développement des caractères sexuels secondaires Croissance staturale (Estrogènes) • Pic de croissance • Puis soudure des cartilages de conjugaison Développement musculaire • Morphotype masculin avec un élargissement des épaules supérieur à celui du bassin Développement de la pilosité • Vers 11-12 ans • Pilosité ambo-sexuelle (garçon = fille ; faibles quantités d'androgènes) – triangle pubien – pilosité axillaire • Pilosité sexuelle masculine (quantités d'androgène atteintes seulement chez l'homme) – ligne ombilico-pubienne – visage : moustache - barbe – thorax etc Puberté chez le garçon Développement des caractères sexuels secondaires Développement du Larynx, mue de la voix Développement des organes génitaux internes • vésicules séminales, vers 12-13 ans • prostate vers 15-16 ans • Élaboration de liquide séminal Puberté chez le garçon Réactions sexuelles masculines Érection • Érection réflexe : peu hormono-dépendante, survient chez l'enfant • Érection nocturne (sommeil paradoxal) : hormono-dépendante • Érection "sexuellement" induite : indirectement hormono-dépendante : – dépendante du désir sexuel – or le désir sexuel est hormono-dépendant Éjaculation - Orgasme • La sécrétion du liquide séminal par les glandes annexes est androgenodépendante • L'orgasme et l'éjaculation sont contemporains • Réaction au niveau des centres limbiques Stades du développement pubertaire chez le garçon Age moyen (années) Age moyen (années) [m-2ds;m+2ds] Quelques poils longs pigmentés 13,4 [11,3-15,6] [10,7-14,9] Poils noirs, bouclés, gros, clairsemés 13,9 [11,8-15,9] [11,7-15,8] Poils de type adulte abondants mais couvrant une région restreinte 14,3 [12,2-16,5] [12,7-17,1] Poils de type adulte, quantité et distribution s'étendant à la partie interne des cuisses 15,1 [13-17,3] Stade pubertaire Organes génitaux externes [m-2ds;m+2ds] P1 Prépubère, longueur du testicule 2,5 cm P2 Longueur du testicule 2,5-3,2 cm, pigmentation du scrotum 11,6 [9,5-13,7] P3 Longueur du testicule 3,3-4 cm, allongement du penis 12,8 P4 Longueur du testicule 4,1-4,5 cm, allongement additionnel du penis 13,7 P5 Longueur du testicule 4,5 cm, verge et scrotum de type adulte Pilosité pubienne Prépubère 14,9 MODIFICATIONS PSYCHOLOGIQUES A LA PUBERTE Hormono-dépendance du comportement sexuel La testostérone partiellement aromatisée en Estrogène agit sur des récepteurs dans le système nerveux central, et déclenche l'apparition du désir sexuel L'augmentation importante des androgènes chez le garçon induit une stimulation intense des pulsions sexuelles, quasi équivalent au rut des animaux : Comportement appétitif ; recherche de partenaire Contrôle social de la sexualité des adolescents L'entourage (famille, collège ) exerce un contrôle de la sexualité des adolescents avec une limitation les possibilités de relation sexuelles des adolescents, variable selon les pays, cultures, religions et les époques. Le comportement sexuel débute ainsi en général chez le garçon par la masturbation à laquelle s'ajoute progressivement des comportements de recherche de partenaire. L'expérience du plaisir → Recherche du plaisir → Comportement de séduction Les pulsion sexuelles sont moins violente chez la fille que chez le garçon avec développement des préoccupations sexuelles sur un mode plus "romantique". La différence peut être due à - une secrétion moindre de testostérone - et un rôle et un statut sexuel différent Comportement sexuel de l'adolescent Définition de l'objet du désir • En général objet du désir = personne de l'autre sexe • Certaines hésitations avec comportement bisexuel assez commune au début de l'adolescence. Homosexualité : • L'objet du désir est une personne du même sexe. • 2-5% des individus sont homosexuels exclusifs dans toutes les sociétés • La cause de l'homosexualité est mal connue. • Il s'agit d'une condition non modifiable par un traitement COMPORTEMENT SEXUEL ADULTE Comportement sexuel et reproducteur (animaux) • Modifications hormonales → motivation • Recherche de partenaire • Comportement de cour : échanges de signaux olfactifs, visuels, sonores, tactiles • Repérage de la réceptivité sexuelle du partenaire • Synchronisation de l'excitation sexuelle • Comportement copulatoire Spécificité à l'espèce humaine • Dans l'espèce humaine, la sexualité dépasse largement la fonction de reproduction. • On trouve ainsi dans l'espèce humaine, une intrication entre – des réactions et comportements sexuels proches du comportement animal et – une fonction érotique faisant du plaisir sexuel un objectif en soi, et non plus un simple moteur au comportement sexuel reproducteur. Symptômes du déficit androgénique chez l’homme adulte • • • • • • • • • • • Diminution du désir sexuel Troubles de l’érection Trouble de l’éjaculation Réduction de la pilosité à topographie masculine Réduction de la spermatogenèse, du volume et de la consistance testiculaire Asthénie physique et psychique Dépression de l’humeur Diminution de la masse et de la force musculaire Augmentation de la masse grasse Anémie Ostéoporose Dosages hormonaux Exploration de la spermatogenèse : – FSH et Inhibine B Exploration de la fonction endocrine : – Testostérone (SHBG, Testostérone Biodisponible) – LH, – Prolactine, – Estradiol, – hCG Méthodes dosage de la testostérone • Testostérone totale • influencée par la SHBG (Dosage de SHBG) • Testostérone biodisponible • 20-30% de la testostérone totale • non influencée par la SHBG • Testostérone libre • 1-2% de la testostérone totale : • Dialyse à l’équilibre : difficile • kits commerciaux : validité ??? Diagnostic étiologique des hypogonadismes • LH - FSH • Elevées : Périphérique / testiculaire : Klinefleter et autres troubles sévères de la spermatogenèse Lésions acquises des testicules : … • Abaissées : Central / hypothalamo-hypophysaire • Prolactine • Hyperprolactinémies : (# stress – macroprolactinémie big big-big) • Tumorales - Non tumorales (neuroleptiques …) • Estradiol, hCG • Imagerie & exploration endocrinienne hypothalamo-hypophysaire • Adénomes hypophysaires, autres tumeurs hypothalamo-hypophysaires • Sarcoïdose, Histiocytose X, Hémochromatose … Inhibine B • • • • Protéine hétérodimérique : α + βB Famille AMH, TGFβ Produite par les cellules de Sertoli Production stimulée par – La FSH – La présence de cellules germinales • Inhibe la sécrétion de FSH • Effet paracrine intratesticulaire • Effet opposé de l’activine : β + β 5-Obstruction 4-OAS 3-Cryptozoo 2-Azoo Non Obstruc 1-HHI Inhibin B 22 5 20 0 17 5 15 0 12 5 10 0 75 50 25 0 AMH • Chez l’enfant : +++ – Marqueur des cellules de Sertoli • Mesurable avant la puberté • Abaissée dans les dysgénésies gonadiques – Freinage par les androgènes, diminue à la puberté • Chez l’adulte : ? – Augmentée dans les hypogonadismes hypogonadotropes non traités. – Abaissée dans les altérations constitutionnelles de la spermatogenèse (Klinefelter, 46,XX,SRY+) – Normale dans les troubles de la spermatogenèse acquis (ex. post-chimiothérapie) Symptomatologie • Dans l’enfance : diagnostic difficile – Cryptorchidie – Micropénis – Absence de minipuberté ( ! ) – Volume testiculaire « diminué » ( ! ) – AMH basse Symptomatologie • Impuberisme – Diagnostic à l’adolescence • Absence de signe pubertaire • Volume testiculaire restant à < 4 ml • Organes génitaux restant infantiles • Pas de pilosité pubienne et axillaire … • Pas de pic de croissance • Psychologiquement difficile Symptomatologie • Impuberisme – Diagnostic devant une l’infertilité de couple !!! • Symptomatologie masquée (pudeur, honte …) • Mariage sous influence socio-culturelle • Difficultés sexuelles masquées – et incomplètes : érection possible sans testostérone • Consultation féminine pour infertilité • Difficulté au spermogramme : difficulté érectile, anorgasmie, anéjaculation ou hypospermie extrême + azoospermie Symptomatologie • Hypogonadisme hypogonadotrope acquis de l’adulte – Survenant dans l’évolution de circonstance évocatrices • Pathologie Hypothalamo-hypophysaire reconnue. – Survenant spontanément • Symptomatologie d’installation progressive • Diminution du désir sexuel, trouble de l’érection, hypospermie, anorgasmie, anéjaculation • Asthénie physique, psychique et sexuelle • Diminution de la fréquence du rasage • Dépilation corporelle • Diminution de la consistance puis du volume testiculaire • Signes en rapports avec l’étiologie : céphalée, troubles visuels Biologie Testostérone effondrée taux féminins ou de « castration » Testostérone totale < 1 ng/ml ; < 3 nmol/l FSH et LH effondrée test GnRH : réponse : hypophyse intacte non réponse : insuffisance hypophysaire ou inertie Prolactine : selon l’étiologie Inhibine B abaissée (reste dosable) AMH élevée (concentration pédiatriques) Syndrome de Kalmann Hypogonadisme hypogonadotrophique congénital avec anosmie Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH associés à une atteinte neurologique Syndrome de Kallmann-de Morcier : 1/10 000 hommes ; 1/50 000 femmes Description clinique Hypogonadisme hypogonadotrope : impubérisme (Cryptorchidie - micropénis : 50%) Atteinte de l’olfaction : anosmie... Mouvements en miroir ou syncinésies d’Imitation Anomalies rénales et urologiques Autres anomalies neurosensorielles Anomalies de la ligne médiane Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH associés à une atteinte neurologique Syndrome de Kallmann-de Morcier : Aspect génétiques cas récessifs liés à l ’X : gène KAL1 - anosmine - Xp22.3 cas autosomiques : Gène KAL2 : FGF-R1 (chromosome 8) - dominants Gène KAL3 : PROKR2 : récepteur de la prokinéticine 2 Gène KAL4 : PROK2prokinéticine 2 Gène NELF : nasal embryonic LHRH factor) Gène FGF8 Gène WDR11 Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH associés à une atteinte neurologique Syndrome de Willi-Prader Anomalie du Bras long du chromosome 15 par perte de matériel d’origine paternelle Hypotonie Excès pondéral Petite taille, déficit en GH syndrome dysmorphique Retard intellectuel Hypogonadisme hypogonadotrope Syndrome de Laurence-Moon Rétinite pigmentaire, retard mental, obésité, paraplégie, HH Syndrome de Bardet-Biedl Rétinite pigmentaire, retard mental, obésité, polydactylie, HH Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH associés à une atteinte neurologique Syndrome de Charge Coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth, génital hypoplasia, ear abnomalies. Gène CHD7 chomodomain helicase DNA binding protein Syndrome de Gordon-Holmes ataxie spinocerebelleuse autosomale recessive Mutation de SOX2 (sry related HMG box gene 2) Hypoplasie hypophysaire insuffisance ante-hypophysaire atteinte occulaire Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH associés à une pathologie endocrinienne Anomalies des gènes de la Leptine et de son récepteur Obésité sévère Anomalie de la prohormone convertase 1 Obésité, Hypocorticisme Mutations inactivatrices du gène DAX-1 : Hypogonadisme hypogonadotrope + insuffisance surrénalienne + altération de la spermatogenèse (résistance au ttt par FSH) Anomalies du développement hypophysaire PROP1 LHX3 LHX4 HESX1 SOX2 SOX3 Classification des Hypogonadismes Hypogonadotropes (HH) congénitaux HH Isolés Mutations inactivatrices du gène du récepteur à la GnRH Mutation du gène KISS1R codant pour le récepteur GPR54 (récepteur à 7 passage trans membranaire à la Kisspeptine1-54 ou metastin) Les Kisspeptines sont produites par des neurones hypothalamiques elles agissent sur le recepteur GPR54 situé sur les neurones à GnRH en stimulant la libération de GnRH. L’intergrité du système Kisspeptine-GPR54 est nécessaire au développement pubertaire. Il intervient dans le rétrocontrôle par les stéroides sexuels et la régulation gonadotrope par la corpulence. Mutations de TAC3 et TACR3 TAC3 code pour la neurokinine B (NKB), TACR3 pour son récepteur NKBR. La neurkinine est produites par des neurones hypothalamiques et régule la production de GnRH Mutations des sous-unités β-FSH et β-LH Hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique … Retard pubertaire familial (formes partielles, spontanément réversibles) Hypogonadismes Hypogonadotropes Acquis – Insuffisances gonadotropes – adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, germinomes, méningiomes, gliomes – Histiocytose X, Sarcoïdose, Leucémies, Trauma cranien, séquelles de méningite, séquelles d’irradiation – hémochromatose, anorexie mentale, dénutrition – Hyperprolactinémies • Tumorales : prolactinome, autres tumeurs • Non Tumorales : neuroleptiques, hypothyroidie, idiopathiques – Freinages gonadotropes : • androgènes (dopage) • oestrogènes (tumeur à cellules de Leydig, tumeurs sécrétant de l’hCG, choriocarcinome, séminome) Adénome hypophysaire Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. Traitement des Hypogonadismes centraux Traitement ETIOLOGIQUE !!! Traitement des cryptorchidies et micropenis Androgénothérapie Induction de la puberté Chez l’Adulte Désir de paternité : traitement par les gonadotrophines HYPOGONADISMES D’ORIGINE PERIPHERIQUE Déficit testiculaire Hypergonadotrope Primaire Présentation clinique des Hypogonadismes périphériques (Constitutionnels / acquis / âge) – Ambiguité sexuelle - hypospade - résidus müllériens – Crytprochidie – risque de cancer du testicule – Hypogonadisme périphérique • Impuberisme ou puberté incomplète • Hypogonadisme acquis de l’adulte – Infertilité cliniquement isolée, trouble de la spermatogenèse, testosterone basse symptomatologie minime. Symptomatologie • Dans l’enfance : diagnostic difficile – Ambiguité sexuelle • Défaut de virilisation : Micropénis Hypospade • Persistance dérivés mulleriens – Cryptorchidie – Absence de minipuberté ( ! ) – Volume testiculaire « diminué » ( ! ) – AMH basse Symptomatologie • Impuberisme souvent partiel – Diagnostic à l’adolescence • Developpement pubertaire lent et incomplet • Volume testiculaire inférieur à la normale • pilosité pubienne et axillaire relativement correcte • Pilosité masculine insuffisante, se développant très lentement • Développement musculaire faible • Adiposité progressive • Gynécomastie Symptomatologie • Impuberisme partiel non reconnu – Diagnostic devant une l’infertilité de couple • Symptomatologie sexuelle peu déficitaire Libido pas très importante • Consultation féminine pour infertilité • Difficulté au spermogramme : difficulté érectile, anorgasmie, anéjaculation ou hypospermie extrême + azoospermie Symptomatologie • Hypogonadisme hypergonadotrope acquis de l’adulte – Survenant dans l’évolution de circonstance évocatrices • Orchite, Traumatisme, … – Survenant spontanément • Symptomatologie d’installation progressive • Diminution du désir sexuel, trouble de l’érection, hypospermie, anorgasmie, anéjaculation • Asthénie physique, psychique et sexuelle • Diminution de la fréquence du rasage • Dépilation corporelle • Diminution du volume testiculaire Biologie Testostérone abaissée mais souvent hypogonadisme partiel Testostérone totale < 2,5 ng/ml ; < 8 nmol/l FSH et LH élevée FSH > LH test GnRH : réponse explosive mais inutile Inhibine B indosable AMH normale ou basse Symptomatologie • Impuberisme – Diagnostic devant une l’infertilité de couple !!! • Symptomatologie masquée (pudeur, honte …) • Mariage sous influence socio-culturelle • Difficultés sexuelles masquées – et incomplètes : érection possible sans testostérone • Consultation féminine pour infertilité • Difficulté au spermogramme : difficulté érectile, anorgasmie, anéjaculation ou hypospermie extrême + azoospermie Etiologies des hypogonadismes périphériques selon l’âge Insuffisance testiculaire périphérique à révélation néonatale. • Défaut de virilisation – Déficits congénitaux de la stéroïdogenèse – Insensibilité partielle aux androgènes – Anomalies chromosomiques gonosomiques sévères (mosaïques 45,XO/46XY …). – Dysgénésies gonadiques masculines pures • Défaut de descente testiculaire, sans défaut de virilisation à la naissance. – insuffisances testiculaires périphériques de causes caractérisées • Syndrome de Klinefelter (47, XXY), les Hommes 46, XX, SRY+ … – dysgénésies gonadiques pures masculines – L’anorchidie, ou "vanishing testis" Etiologies des hypogonadismes périphériques selon l’âge Hypogonadismes périphériques à révélation pubertaire ou chez l’adulte jeune. • Anomalies chromosomiques – Le syndrome de Klinefelter – Hommes à caryotype 46, XX, ou 45, XO , SRY+ • Hypogonadismes périphériques constitutionnels, sans anomalie chromosomique • syndrome de Noonan • myotonie de Steinert Hypogonadismes périphériques acquis Etiologies des hypogonadismes périphériques selon l’âge Hypogonadismes périphériques acquis traumatique, ischémique/torsion du cordon, irradiation à hautes doses Hypogonadismes dans les maladies générales Cirrhose, Insuf Rénale, Sd inflamm (SIDA)… Déficit androgénique lié à l’âge Syndrome de Klinefelter : 47,XXY Fréquence dans la population générale 1/576 nouveaux-nés masculins (0,17 %) (Nielsen & Wohlert Hum Genet 1991;87:81-83 ; n=34910 n-nés) Génotypes 47,XXY - Mosaïques 46,XY; 47,XXY - 48,XXXY ... Phénotypes Azoospermie, (quelques oligospermies sévères) Syndrome d’hypogonadisme périphérique • puberté lente ; pilosité corporelle féminine ; barbe rare • Eunuchisme, grande taille, macroskélie ; gynécomastie – – – – volume testiculaire < 4 ml FSH très élevée ; Inhibine B indosable LH ± élevée ; Testostérone ± abaissée SHBG élevée ; Testostérone biodisponible abaissée Syndrome de Klinefelter 47,XXY homogène (85%) Mosaïque (15%) Testicule de petite taille, fermes Grande taille Gynécomastie Faible pilosité Cryptorchidie (8%) Difficultés d’apprentissage (variable) Faible développement musculaire Adiposité avec l’âge Ostéoporose avec l’âge Azoospermie (4% crytozoo/oligo) Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. Syndrome de Klinefelter MODE DE DECOUVERTE Pré-Natal: - Découverte fortuite sur caryotype pour autre chose (âge maternel…) Avant la puberté: - - - - - Cryptorchidie Micropénis Membres supérieurs/inférieurs de longueur excessive Troubles du langage et de l’apprentissage Difficultés relationnelles Pendant la puberté: - - - - « Retard » pubertaire Hypogonadisme de sévérité variable Gynécomastie Hypotrophie testiculaire A l’âge adulte: - - - - Hypotrophie testiculaire Infertilité Gynécomastie Hypogonadisme de sévérité variable H. Lejeune Homme 46,XX SRY+ Différenciation testiculaire Phénotype masculin (Trouble de la spermatogenèse) Comportement sexuel masculin Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. Tableau de dysgénésie gonadique Cryptorchidie Virilisation intra-utérine imparfaite Hypospade Anomalie de la différenciation sexuelle Persistance des dérivés mullérien (utérus, trompes) Trouble sévère de la spermatogenèse, azoospermie - scléro-hyalinose FSH élevée, Inhibine B indosable Hypogonadisme périphérique Testostérone abaissée, LH élevée Risque de cancer du testicule (gonadoblastome) Insensibilité complète aux androgènes 46,XY Mutation inactivatrice du récépteur aux androgènes Phénotype féminin Vagin court Absence de pilosité Aménorrhée primaire Comportement sexuel féminin Wisniewski et al. J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:2664 H. Lejeune Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. PseudoHermaphrodisme Masculin (46,XY ; virilisation incomplète) MacLaughlin N Engl J Med 2004;350:364 H. Lejeune Syndrome de Reifenstein Résistance partielle aux androgènes Micropenis Cryptorchidie bilatérale Développement pubertaire lent et incomplet gynécomastie Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000. H. Lejeune
