Par Béatrice DARD - Service Central d`Authentification Université de

UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE PHARMACIE
ANNEE 2007 N°37
THESE
pour le
DIPLÔME D’ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Par Béatrice DARD
Présentée et soutenue publiquement le 17 octobre 2007
L’UTILISATION THERAPEUTIQUE DU
CANNABIS ET DES CANNABINOÏDES
POUR LEURS PROPRIETES ANTALGIQUES
Président : - M. Alain PINEAU, Professeur de Toxicologie, Nantes
Membres du jury :
- Mr Jean-François BIARD, Professeur de Pharmacognosie, Nantes
- Mlle Marie-Morgane MANCERON, Docteur en Pharmacie

1
SOMMAIRE
LISTE DES ABREVIATIONS 5
INTRODUCTION 6
1 PARTIE I : PRESENTATION GENERALE DE CANNABIS SATIVA L.
8
1.1 HISTOIRE DE L’UTILISATION MEDICALE DU CANNABIS : 9
1.2 DESCRIPTION BOTANIQUE DE CANNABIS SATIVA L. 12
1.2.1 CLASSIFICATION BOTANIQUE 12
1.2.2 DESCRIPTION DE CANNABIS SATIVA L. 12
1.2.3 SA BIODIVERSITE 15
1.3 CHIMIE DE CANNABIS SATIVA L. ET DES CANNABINOÏDES 17
1.3.1 LES PRINCIPES ACTIFS DE CANNABIS SATIVA L. 17
1.3.1.1 Les terpénoïdes 17
1.3.1.1.1 Les cannabinoïdes 17
1.3.1.1.2 Les terpènes 20
1.3.1.2 Les hydrocarbures 21
1.3.1.3 Les acides gras et autres constituants de l’huile essentielle 21
1.3.1.4 Les flavonoïdes 21
1.3.1.5 Les oses et les itols 21
1.3.1.6 Les substances azotées 21
1.3.1.7 Les stéroïdes 21
1.3.1.8 Autres constituants 22
1.3.2 LA CULTURE DE CANNABIS SATIVA L. 22
1.3.2.1 Localisation des cannabinoïdes dans la plante et évolution de leur concentration au
cours de sa croissance 22
1.3.2.2 Conditions de culture du chanvre «à fibre » 23
1.3.2.3 Conditions de culture du chanvre «à résine ». 23
1.3.3 EVOLUTION DES CANNABINOÏDES DANS LA PLANTE : 24
1.3.3.1 Décarboxylation des acides cannabinoïdes : 24
1.3.3.2 Evolution du THC dans les préparations à base de cannabis : 24
2 PARTIE II : L’UTILISATION THERAPEUTIQUE DU CANNABIS ET
DE SES DERIVES DANS LE MONDE. 26
2.1 AUX PAYS BAS 27
2.2 AU CANADA 28
2.3 AUX ETATS UNIS 30
2.4 ESPAGNE 33
2.5 AU ROYAUME UNI 33
2.6 EN ITALIE 34
2.7 EN ALLEMAGNE 34
2.8 EN FRANCE 35
2.9 LES SPECIALITES COMMERCIALISEES CONTENANT UN CANNABINOÏDE 36
2.9.1 MARINOL® 36
2.9.2 CESAMET® 36
2.9.3 SATIVEX® 37
2.9.4 A L’AVENIR 38

2
3 PARTIE III : PHARMACOLOGIE 41
3.1 PHARMACOCINETIQUE DU THC : 42
3.1.1 ABSORPTION SELON LES DIFFERENTS MODES D’ADMINISTRATION : 42
3.1.1.1 Inhalation : 42
3.1.1.2 Voie orale : 43
3.1.1.3 Voie sublinguale : 43
3.1.1.4 Voie intraveineuse : 44
3.1.1.5 Voie rectale : 44
3.1.2 DISTRIBUTION ET STOCKAGE TISSULAIRE : 44
3.1.3 METABOLISME : 45
3.1.4 ELIMINATION : 46
3.2 MECANISMES D’ACTION CELLULAIRES DES CANNABINOÏDES : 46
3.2.1 INTERACTIONS NON SPECIFIQUES : 46
3.2.2 INTERACTIONS SPECIFIQUES : 47
3.2.2.1 Les récepteurs cannabinoïques 47
3.2.2.1.1 Le récepteur CB1 48
a. Localisation 48
b. Mécanismes de transduction des signaux 49
3.2.2.1.2 Le récepteur CB2 51
a. Localisation 52
b. Mécanisme de transduction des signaux 52
3.2.2.1.3 Existe-t-il d’autres récepteurs aux cannabinoïdes ? 53
3.2.2.2 Les ligands des récepteurs aux cannabinoïdes : 53
3.2.2.2.1 Ligands de synthèse : 53
a. Agonistes : 54
b. Antagonistes : 55
3.2.2.3 Système endocannabinoïde 56
3.3 THC ET NEUROTRANSMETTEURS : 57
3.3.1 EFFETS SUR L’ACETYLCHOLINE : 58
3.3.2 EFFETS SUR LES CATECHOLAMINES : 58
3.3.3 EFFETS SUR LE SYSTEME GABAERGIQUE : 58
3.3.4 EFFETS SUR LE GLUTAMATE : 59
4 PARTIE IV : LES PROPRIETES ANTALGIQUES DE CANNABIS
SATIVA L. DU THC ET DES CANNABINOIDES. 60
4.1 PHYSIOLOGIE DE LA PERCEPTION DOULOUREUSE : 61
4.1.1 ACTIVATION DES NOCICEPTEURS : 61
4.1.2 TRANSFERT DE L’INFORMATION DOULOUREUSE DES NOCICEPTEURS PERIPHERIQUES VERS
LA MOELLE EPINIERE : 61
4.1.2.1 Les fibres afférentes : 61
4.1.2.2 Acides aminés excitateurs : 62
a. Glutamate : 62
b. Substance P : 63
4.1.2.3 Acides aminés inhibiteurs : 63
4.1.3 LES RECEPTEURS AUX OPIACES : 63
4.1.4 TRANSMISSION DE L’INFORMATION DOULOUREUSE VERS LES CENTRES SUPERIEURS : 64
4.1.5 SYSTEMES DE CONTROLE DE LA TRANSMISSION DU MESSAGE DOULOUREUX : 65
4.1.5.1 Contrôles segmentaires : 65
4.1.5.2 Contrôles d’origine supraspinale : 65
4.2 LES DIFFERENTS TYPES DE DOULEURS : 66
4.2.1 DOULEURS NOCICEPTIVES : 66

3
4.2.2 DOULEURS NEUROPATHIQUES : 66
4.3 CANNABINOÏDES ET ANTALGIE : 67
4.3.1 ETUDES CHEZ L’ANIMAL : 67
4.3.1.1 Définitions : 67
4.3.1.2 Sites d’action : 68
4.3.1.3 Effets sur le circuit de la douleur : 69
4.3.1.4 Potentialisation de l’action de la morphine : 70
4.3.1.5 Hyperalgésie et douleur neuropathique : 72
4.3.1.6 Effets anti-inflammatoires : 73
4.3.1.7 Cannabinoïdes endogènes : 73
4.3.1.8 Cannabinoïdes et neurotransmetteurs : 76
4.3.2 ETUDES CHEZ L’HOMME : 77
4.3.2.1 Action antalgique du THC, du cannabis et de ses dérivés synthétiques sur des douleurs
chroniques 77
4.3.2.2 Comparaison des effets du THC et de ses dérivés à ceux de la codéine sur des
douleurs chroniques : 83
a. Comparaison des effets du THC à ceux de la codéine : 83
b. Action antalgique des dérivés synthétiques du THC comparé à la codéine: 85
4.3.2.3 Action antalgique du cannabis du THC et de ses dérivés synthétiques sur des douleurs
aiguës 88
5 EFFETS SECONDAIRES DU CANNABIS 96
5.1 EFFETS SECONDAIRES DU CANNABIS : 97
5.1.1 LORS D’UN USAGE OCCASIONNEL : 97
5.1.1.1 Manifestations psychiques : 97
5.1.1.2 Manifestations somatiques : 99
5.1.2 LORS D’UN USAGE FREQUENT ET PROLONGE : 100
5.1.2.1 Manifestations psychiques : 100
5.1.2.1.1 Syndrome amotivationnel : 100
5.1.2.1.2 Psychose cannabique aiguë : 100
5.1.2.1.3 Psychose cannabique chronique : 101
5.1.2.1.4 Action sur la mémoire : 101
a. Mémoire à court terme : 101
b. Mémoire à long terme : 101
5.1.2.2 Manifestations somatiques : 101
5.1.2.2.1 Système respiratoire : 101
5.1.2.2.2 Système cardiovasculaire : 103
5.1.2.2.3 Système digestif : 104
5.1.2.2.4 Système immunitaire : 104
5.2 EFFETS INDESIRABLES DU THC ET DES CANNABINOÏDES : 105
5.2.1 MANIFESTATIONS PSYCHIQUES : 105
5.2.2 ACTION SUR LE SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE : 106
5.2.3 ACTION SUR LE SYSTEME ENDOCRINIEN : 106
a. Corticoïdes : 106
b. Hormones sexuelles : 106
c. Hormones thyroïdiennes : 106
d. Prolactine : 107
5.2.4 EFFETS SUR LA GROSSESSE : 107
a. Effets tératogènes : 107
b. Toxicité pré et post-natal chez le rat : 108
c. Essai sur la fertilité et le développement embryonnaire : 108
5.2.5 SYSTEME DIGESTIF : 109
5.3 TOLERANCE, DEPENDANCE ET THEORIE DE L’ESCALADE : 111

4
5.3.1 TOLERANCE : 111
5.3.2 DEPENDANCE : 112
5.3.3 LA THEORIE DE L’ESCALADE : 113
CONCLUSION 115
TABLE DES ILLUSTRATIONS 117
BIBLIOGRAPHIE 118