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Rˆole du facteur de transcription Nrf2 dans
l’immunomodulation induit par les adjuvants vaccinaux
Romain Genard
To cite this version:
Romain Genard. Rˆole du facteur de transcription Nrf2 dans l’immunomodulation induit par
les adjuvants vaccinaux. Vaccinologie. Universit´e Paris-Saclay, 2015. Fran¸cais. <NNT :
2015SACLS230>.<tel-01419172>
HAL Id: tel-01419172
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01419172
Submitted on 19 Dec 2016
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NNT : 2015SACLS230
THESE DE DOCTORAT
DE L’UNIVERSITE PARIS-SACLAY,
préparée à l’université Paris-Sud
ÉCOLE DOCTORALE N° 569
Innovation Thérapeutique : du fondamentale à l’appliqué
Spécialité Pharmacologie - Toxicologie
Par
Mr Romain Génard
Rôle du facteur de transcription Nrf2 dans l’immunomodulation
induite par les adjuvants vaccinaux
Thèse présentée et soutenue à Châtenay-Malabry, le 18 décembre 2015:
Composition du Jury :
Pr Kerdine-Römer Saadia, Professeur des Universités-INSERM UMR-S 996 Université Paris-
Sud, Directrice de Thèse
Dr Maillère Bernard, DR CEA, Président de jury
Dr Mooney Nuala, DR CNRS-INSERM UMR-S1160 Université Paris Diderot, Rapporteur
Dr Le Panse Rozen, CR1 CNRS-INSERM UMRS 974 Université Pierre et Marie Curie,
Rapporteur
Pr Pallardy Marc, Professeur des Universités-INSERM UMR-S 996 Université Paris-Sud,
Co-directeur de thèse/Invité

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1.!Définition!...........................................................................................................................................................!17!
2.!Principes!de!la!vaccination!........................................................................................................................!20!
2.1.!Approche!empirique!..............................................................................................................................................!20!
2.2.!Évolution!de!la!vaccination!.................................................................................................................................!21!
2.3.!Composition!d’un!vaccin!......................................................................................................................................!25!
3.!Les!voies!d’immunisation!..........................................................................................................................!27!
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1.!Les!cellules!dendritiques!............................................................................................................................!34!
1.1.!Les!cellules!dendritiques!du!sang!....................................................................................................................!34!
1.2.!Les!cellules!dendritiques!des!tissus!lymphoïdes!.......................................................................................!36!
1.3.!Les!cellules!dendritiques!des!tissus!épithéliaux!........................................................................................!36!
2.!La!reconnaissance!des!signaux!de!danger!..........................................................................................!36!
2.1.!Les!récepteurs!Toll-like!........................................................................................................................................!37!
2.2.!Les!récepteurs!Nucleotide-binding!Oligomerization!Domain-like!....................................................!41!
2.3.!Les!récepteurs!C-type!lectine!.............................................................................................................................!43!
2.4.!Les!récepteurs!Retinoic!acid-inducible!gene-I!like!...................................................................................!45!
3.!Activation!et!fonctions!des!cellules!dendritiques!............................................................................!45!
3.1.!Capture!et!apprêtement!des!antigènes!..........................................................................................................!45!
3.2.!Migration!dans!les!ganglions!lymphatiques!drainants!...........................................................................!47!
3.3.!Rôle!et!contrôle!de!la!réponse!lymphocytaire!............................................................................................!49!
4.!Les!lymphocytes!T!.........................................................................................................................................!51!
4.1.!Généralités!sur!les!lymphocytes!T!...................................................................................................................!51!
4.2.!Mécanismes!d’activation!des!lymphocytes!T!et!expansion!clonale!...................................................!51!
4.3.!Fonctions!biologiques!des!lymphocytes!T!:!les!sous-populations!fonctionnelles!.......................!52!

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6!
4.3.1.!Les!lymphocytes!T!CD4+!..............................................................................................................................!52!
4.3.2.!Les!lymphocytes!T!CD8+!..............................................................................................................................!56!
4.3.3.!Les!lymphocytes!T!mémoires!...................................................................................................................!56!
5.!Les!lymphocytes!B!.........................................................................................................................................!58!
5.1.!Origine!et!développement!des!cellules!B!......................................................................................................!58!
5.2.!Rôles!des!lymphocytes!B!......................................................................................................................................!58!
5.3.!Les!lymphocytes!B!mémoires!............................................................................................................................!60!
5.4.!Mécanismes!à!l’origine!de!la!diversité!des!lymphocytes!B!...................................................................!61!
G/6EB8DBBBDXD(+@D/&^)?"*<@D)<'0'@5@D+*D?"$$'*"<'4*DFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFD_]!
1.!Historique!et!définition!...............................................................................................................................!64!
2.!Les!différentes!classes!d’adjuvants!et!leurs!modes!d’action!......................................................!66!
2.1.!Les!sels!minéraux!....................................................................................................................................................!68!
2.2.!Les!émulsions!............................................................................................................................................................!70!
2.3.!Les!ligands!des!récepteurs!de!l’immunité!....................................................................................................!71!
2.3.1.!Ligands!des!Toll-Like!Récepteurs!...........................................................................................................!71!
2.3.2.!Ligands!des!Récepteurs!Nucleotide!Oligomerization!Domaine-Like!......................................!74!
2.3.3.!Ligands!des!Récepteurs!Retinoic!acid-inducible!gene-I!Like!......................................................!76!
2.3.4.!Ligands!des!Récepteurs!C-type!Lectine!................................................................................................!76!
2.4.!Système!facilitant!la!présentation!d’antigène!.............................................................................................!77!
2.4.1.!Liposomes!..........................................................................................................................................................!77!
2.4.2.!ISCOM®!et!ISCOMATRIX®!...........................................................................................................................!78!
2.4.3.!Microsphère!de!polymères!........................................................................................................................!79!
2.4.4.!Particules!pseudo-virales!...........................................................................................................................!79!
2.5.!Les!formulations!......................................................................................................................................................!80!
G"#<'+DBADXD(M'77)*'<5D$)<"*5+DFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFD`W!
1.!La!peau!...............................................................................................................................................................!82!
1.1.!Structure!de!la!peau!...............................................................................................................................................!82!
1.2.!Acteurs!cellulaires!de!l’immunité!cutanée!...................................................................................................!85!
1.2.1.!Les!cellules!de!Langerhans!.........................................................................................................................!86!
1.2.2.!Les!cellules!dendritiques!dermales!........................................................................................................!87!
1.2.3.!Les!cellules!dendritiques!inflammatoires!...........................................................................................!88!
1.2.4.!Les!macrophages!............................................................................................................................................!91!
1.2.5.!Les!kératinocytes!...........................................................................................................................................!92!
1.2.6.!Les!lymphocytes!T!de!la!peau!...................................................................................................................!92!
1.2.7.!Les!cellules!lymphoïdes!innées!................................................................................................................!93!
2.!Chimiotactisme!et!recrutement!cellulaire!..........................................................................................!94!
G/6EB8DADXD=#ZWD+<DB*Z0"77"<'4*DFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFDUY!
2.!Le!tandem!Nrf2/Keap1!...............................................................................................................................!97!
2.1.!Structure!moléculaire!du!facteur!de!transcription!Nrf2!........................................................................!97!