THESE 01-12 OK+art

THÈSE
En vue de l'obtention du
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Pharmacologie
Présentée et soutenue par Géraldine JOURDAN
Le 17 Décembre 2008
Titre : CONSEQUENCES DES ALTERATIONS
INDUITES ET SPONTANEES
DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME
SUR LA FONCTION CARDIOVASCULAIRE :
APPROCHES
PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
JURY
Pr Jean-Michel SENARD Directeur de Thèse
Pr Jean-Luc ELGHOZI Rapporteur
Pr Marc GOGNY Rapporteur
Dr Isabelle GOY-THOLLOT Examinateur
Dr Atul PATHAK Examinateur
Pr Jean-Louis MONTASTRUC Président du Jury
Ecole doctorale : Biologie-Santé-Biotechnologie
Unité de recherche : INSERM U 858,équipe 8
Directeur(s) de Thèse : Jean-Michel SENARD
Rapporteurs : Pr Jean-Luc ELGHOZI
Pr Marc GOGNY
THÈSE
En vue de l'obtention du
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Pharmacologie
Présentée et soutenue par Géraldine JOURDAN
Le 17 Décembre 2008
Titre : CONSEQUENCES DES ALTERATIONS
INDUITES ET SPONTANEES
DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME
SUR LA FONCTION CARDIOVASCULAIRE :
APPROCHES
PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
JURY
Pr Jean-Michel SENARD Directeur de Thèse
Pr Jean-Luc ELGHOZI Rapporteur
Pr Marc GOGNY Rapporteur
Dr Isabelle GOY-THOLLOT Examinateur
Dr Atul PATHAK Examinateur
Pr Jean-Louis MONTASTRUC Président du Jury
Ecole doctorale : Biologie-Santé-Biotechnologie
Unité de recherche : INSERM U 858,équipe 8
Directeur(s) de Thèse : Jean-Michel SENARD
Rapporteurs : Jean-Luc ELGHOZI, Marc GOGNY
A Monsieur le Professeur Jean-Michel Senard
qui nous a accueilli au sein de son équipe et guidé dans ce travail, nous
voudrions exprimer notre reconnaissance et notre profond respect.
A Monsieur le Professeur Jean-Luc Elghozi,
A Monsieur le Professeur Marc Gogny,
nous exprimons toute notre gratitude pour avoir accepté d’être
rapporteurs de ce travail.
A Monsieur le Professeur Jean-Louis Montastruc,
qui nous fait l’honneur de juger ce travail, nous exprimons tous nos
remerciements.
A Madame la Docteur Isabelle GOY-THOLLOT,
A monsieur le Docteur Atul PATHAK,
Qui nous font l’honneur de participer à notre jury, qu’ils trouvent ici le
témoignage de notre respect et de notre profonde reconnaissance.
Les travaux qui ont fait l’objet de ce mémoire de thèse ont été réalisés au
sein du laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, dirigé par le Professeur
Jean-Louis MONTASTRUC, dans le cadre de l’équipe 8 de l’unité INSERM U 858,
dirigée par le Professeur Jean-Michel SENARD ainsi que dans le laboratoire de
physiologie de l’école vétérinaire de Toulouse, dirigée par le Professeur Pierre-Louis
TOUTAIN.
J’aimerais remercier tous ceux qui m’ont accompagnée et soutenue dans
l’élaboration et la réalisation de ce travail.
A Madame le Docteur Marie-Antoinette TRAN
pour son sens de la rigueur et de l’expérimentation animale,
en témoignage de mon profond respect.
A Monsieur le Professeur Alain BOUSQUET-MELOU
en témoignage de ma sincère reconnaissance.
A Messieurs les Docteurs Stéphane SCHAAK et Atul PATHAK
en témoignage de ma gratitude.
A Monsieur le Docteur Patrick VERWAERDE
une ligne ne suffit pas …………………
Je tiens à exprimer mes remerciements à Madame Nathalie TROISLOUCHE et à
Messieurs Jean-Michel DUPLANTIER et Jean-Pierre GAU.
A séverine, qu’elle trouve ici le témoignage de notre amitié complice.
Je remercie enfin tous les membres de ces différentes équipes qui ont su m’épauler
dans la réalisation de ce travail.
A mes parents
A ma famille
A Séverine et Patrick
A Frédéric et Sébastien
A mes amis
A tous ceux qui ont croisé mon chemin durant cette
période……………………….
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION GENERALE .............................................................................................. 1
CHAPITRE I LES AMINOCHROMES, PRODUITS DE DEGRADATION OXYDATIVE DES
CATECHOLAMINES ENDOGENES : ETUDE EXPERIMENTALE IN VITRO ET IN VIVO DE
LEURS EFFETS CARDIOVASCULAIRES ........................................................................... 9
I.1- SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES AMINOCHROMES ....................................... 11
I.1.1- Les aminochromes, produits de dégradation des catécholamines endogènes.....11
I.1.1.1- Catécholamines endogènes et cardiotoxicité .............................................................. 11
I.1.1.2- Catécholamines endogènes et aminochromes............................................................ 12
I.1.2- Aminochromes et cardiotoxicité ...........................................................................13
I.1.2.1- Etudes in vitro............................................................................................................... 14
I.1.2.2- Etudes in vivo et ex vivo............................................................................................... 14
I.1.2.3- Chez l’homme .............................................................................................................. 16
I.2- ETUDE EXPERIMENTALE DES EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES AMINOCHROMES ... 19
I.2.1 – Protocoles et résultats expérimentaux ...............................................................19
II.2.1.1- Approches préliminaires in vitro des mécanismes d’action des aminochromes......... 19
I.2.1.1.1-Identification de la cible moléculaire des aminochromes : les récepteurs α- et βadrénergiques ? ................................................................................................................... 20
I.2.1.1.2- Caractérisation du mécanisme d’action des aminochromes ................................ 20
I.2.1.1.3-Identification de la cible cellulaire des aminochromes : Cardiomyocytes, neurones
ou fibroblastes ? ................................................................................................................... 21
Les cardiomyocytes ..................................................................................................... 21
Les neurones ............................................................................................................... 22
Les fibroblastes ............................................................................................................ 23
II.2.1.2- Caractérisation in vivo des effets cardiovasculaires des aminochromes chez le chien
et la souris ................................................................................................................................ 24
I.2.1.2.1- Administration chronique d’aminochromes chez la souris.................................... 24
Matériels et méthodes.................................................................................................. 24
Analyses statistiques ................................................................................................... 26
Produits utilisés ............................................................................................................ 26
Résultats ...................................................................................................................... 27
Bilan de cette étude préliminaire.................................................................................. 33
I.2.1.2.2- Administration aiguë d’aminochromes chez le chien............................................ 34
Matériels et méthodes.................................................................................................. 34
Analyses statistiques ................................................................................................... 36
Produits utilisés ............................................................................................................ 36
Résultats ...................................................................................................................... 37
Conclusion ................................................................................................................... 40
I.2.2 – Synthèse des résultats obtenus in vitro et in vivo et discussion .........................40
I.2.3- Perspectives........................................................................................................46
CHAPITRE II INTERACTION PHARMACODYNAMIQUE DE LA MIDODRINE ET DE LA
DIHYDROERGOTAMINE : APPROCHE IN VIVO CHEZ LE CHIEN D’EFFETS
PRESSEURS ET CARDIAQUES .........................................................................................49
II.1- L’HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE CHEZ L’HOMME ............................................... 51
II.1.1-Définition, incidence.............................................................................................51
II.1.2-Traitement médicamenteux de l’hypotension orthostatique..................................52
II.2 - APPROCHE EXPERIMENTALE IN VIVO CHEZ LE CHIEN ........................................... 53
II.3 - PUBLICATION 1................................................................................................ 54
CHAPITRE III APPROCHE CARDIOVASCULAIRE NON INVASIVE DE L’ACTIVITE DU
SYSTEME NERVEUX AUTONOME CHEZ LE CHIEN OBESE PAR L’ANALYSE DE LA
VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ET L’ETUDE DE L’ESPACE QT..........65
III.1- LE QT DANS LA LITTERATURE .......................................................................... 71
III.1.1- Etude de l’espace QT ........................................................................................71
III.1.1.1- Durée de l’espace QT ................................................................................................ 71
III.1.1.1.1- Qu’est-ce que l’espace QT ? .............................................................................. 71
III.1.1.1.2- Mesure de l’espace QT....................................................................................... 72
III.1.1.2- Recommandations pour la mesure de l’espace QT : tentative de standardisation ... 75
III.1.1.3- Méthodes de correction de l’espace QT chez l’homme ............................................. 75
III.1.1.4- Allongement de l’espace QT et torsades de pointe ................................................... 77
III.1.1.4.1- Hétérogénéités électriques au niveau du myocarde ventriculaire, allongement du
QT et torsades de pointe...................................................................................................... 78
III.1.1.4.2- L’allongement de l’espace QT est-il véritablement à l’origine de la survenue des
torsades de pointe ?............................................................................................................. 80
Un exemple, le syndrome du QT long (LQTS) ............................................................ 80
L’intervalle (Tapex - Tfin) : un index de la dispersion transmurale de la repolarisation
......................................................................................................................................... 81
Illustration par les effets conjoints sur l’espace QT et la dispersion transmurale de la
repolarisation de quelques médicaments in vitro (Figure 3.2)......................................... 82
III.1.1.5- Intérêts de l’étude de l’espace QT ............................................................................. 85
III.1.1.5.1 - Etude de l’espace QT lors du développement de nouveaux médicaments ...... 85
III.1.1.5.2 - Utilisation clinique de l’espace QT..................................................................... 87
Allongement de l’espace QT induit par des médicaments .......................................... 87
Allongement de l’espace QT dans différentes affections ou situations cliniques et
valeur pronostique ........................................................................................................... 89
III.1.2- Variabilité, dynamique et dispersion du QT........................................................91
III.1.2.1- Variabilité du QT ou variabilité de la repolarisation.................................................... 91
III.1.2.2- Dynamique du QT : la relation QT-RR ....................................................................... 92
III.1.2.3- Dispersion du QT ....................................................................................................... 94
III.2- LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE DANS LA LITTERATURE ................ 95
III.2.1- Moyens d’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque ...............................96
III.2.1.1- Dans le domaine temporel ......................................................................................... 97
III.2.1.1.1 - A propos des enregistrements ........................................................................... 97
III.2.1.1.2 - Variables dérivées de la mesure directe des intervalles RR ............................. 98
III.2.1.1.3 - Variables dérivées de la différence entre les intervalles RR ............................. 98
III.2.1.2- Dans le domaine fréquentiel .................................................................................... 100
III.2.1.2.1 - Principe de l’analyse spectrale et transformée rapide de Fourier ................... 100
III.2.1.2.2 - Analyse spectrale de la fréquence cardiaque.................................................. 100
III.2.1.2.3 - Limites et précautions concernant les enregistrements et les logiciels d’analyse
............................................................................................................................................ 101
III.2.1.3- Corrélations et différences entre les domaines temporel et fréquentiel................... 102
III.2.1.4- Représentation temps/fréquence ............................................................................. 103
III.2.2- Interprétation physiologique de la variabilité de la fréquence cardiaque chez
l’homme......................................................................................................................103
III.2.2.1- Influence du système nerveux autonome sur la fréquence cardiaque .................... 103
III.2.2.2- Interprétation physiologique des différentes composantes de la variabilité de la
fréquence cardiaque............................................................................................................... 103
III.2.3- Utilisation clinique de la variabilité de la fréquence cardiaque chez l’homme...105
III.2.3.1- Variabilité de la fréquence cardiaque et stratification du risque après un infarctus du
myocarde ................................................................................................................................ 106
III.2.3.2- Valeur pronostique de la variabilité de la fréquence cardiaque dans l’insuffisance
cardiaque congestive.............................................................................................................. 107
III.2.3.3- Variabilité de la fréquence cardiaque et neuropathie diabétique............................. 109
III.2.3.4- Quelques utilisations futures .................................................................................... 109
III.2.3.4.1 - Au cours de l’anesthésie générale................................................................... 109
III.2.3.4.2 - Au cours des anesthésies loco-régionales ...................................................... 110
III.2.3.4.3 - Au cours du sepsis........................................................................................... 110
III.2.4- La variabilité court terme de la fréquence cardiaque chez le chien ..................111
III.3- OBESITE ET MORT SUBITE .............................................................................. 112
III.3.1- Obésité et globésité .........................................................................................112
III.3.2- Obésité, complications cardiovasculaires et mort subite ..................................113
III.3.2.1- Obésité et QT ........................................................................................................... 114
III.3.2.2- Obésité et variabilité de la fréquence cardiaque...................................................... 117
III.4 – TOUT EST UNE HISTOIRE DE SEXE… .............................................................. 118
III.4.1- Sexe et obésité................................................................................................118
III.4.2- Sexe et QT ......................................................................................................120
III.5- APPROCHE EXPERIMENTALE : LA DYNAMIQUE DU QT AU COURS DE 52 SEMAINES
D’UN REGIME HYPERCALORIQUE-HYPERLIPIDIQUE CHEZ LA CHIENNE .......................... 122
III.5.1- Matériels et méthodes .....................................................................................122
III.5.1.1- Reproductibilité de la méthode d’enregistrement Holter chez le chien.................... 122
III.5.1.1.1 - Technique de pose des Holters ....................................................................... 123
III.5.1.1.2 - Méthode générale d’analyse des enregistrements.......................................... 125
III.5.1.1.3 - Obtention de la fréquence cardiaque à partir des enregistrements Holter...... 125
III.5.1.1.4 - Variabilité de la fréquence cardiaque à partir des enregistrements Holter...... 125
III.5.1.1.5 - Etude de l’espace QT et de sa dynamique à partir des enregistrements Holter
............................................................................................................................................ 126
III.5.1.1.6 – Calcul des écart-types de reproductibilité de la méthode holter chez le chien127
III.5.1.2- Etude de la variabilité de la fréquence cardiaque et de l’espace QT par la méthode
Holter chez la chienne obèse ................................................................................................. 128
III.5.1.2.1- Obtention du modèle canin d’obésité nutritionnelle.......................................... 128
III.5.1.2.2 - Enregistrements par holter ECG...................................................................... 129
III.5.1.2.3 - Pression sanguine artérielle ............................................................................ 130
III.5.1.2.4 – Comparaisons statistiques .............................................................................. 130
III.5.2- Résultats .........................................................................................................131
III.5.2.1- Reproductibilité de la méthode Holter dans l’étude de l’espace QT chez le chien.. 131
III.5.2.1.1 - Qualité des enregistrements et détection de l’onde T ..................................... 131
III.5.2.1.2 - Ecart-types de reproductibilité de la méthode Holter dans l’étude de l’espace QT
chez le chien ...................................................................................................................... 131
III.5.2.2- Caractéristiques du modèle d’obésité nutritionnelle obtenu chez le beagle femelle 133
III.5.2.2.1 - Evolution du poids au cours d’un régime hypercalorique-hyperlipidique
normosodé de longue durée .............................................................................................. 133
III.5.2.2.2 - Conséquences d’un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé sur la
pression artérielle ............................................................................................................... 135
III.5.2.2.3 - Conséquences d’un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé de longue
durée sur la fréquence cardiaque ...................................................................................... 136
Evolution de la fréquence cardiaque au cours des 52 semaines du régime
hypercalorique-hyperlipidique........................................................................................ 136
Rythme circadien de la fréquence cardiaque ............................................................ 136
III.5.2.3- Variabilité de la fréquence cardiaque au cours d’un régime hypercaloriquehyperlipidique normosodé de longue durée ........................................................................... 138
III.5.2.3.1 - Analyse temporelle de la variabilité de la fréquence cardiaque ...................... 138
Evolution des paramètres de la variabilité temporelle de la fréquence cardiaque au
cours des 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique ................................ 138
Evolution jour/nuit des paramètres de la variabilité temporelle de la fréquence
cardiaque ....................................................................................................................... 138
III.5.2.3.2 - Analyse spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque......................... 140
Evolution des paramètres de la variabilité spectrale de la fréquence cardiaque au
cours des 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique ................................ 140
Evolution jour/nuit des paramètres de la variabilité spectrale de la fréquence
cardiaque ....................................................................................................................... 140
III.5.2.4.1 - Durée de l’espace QT non corrigé.................................................................. 142
Evolution de la durée des espaces QTa et QTe au cours des 52 semaines d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique............................................................................ 142
Evolution jour/nuit des espaces QTa et QTe ............................................................. 143
Intervalle QTe – QTa (Te – Ta) ................................................................................. 143
III.5.2.4.2 - Durée de l’espace QT corrigé......................................................................... 145
III.5.2.4.3 - Evolution jour/nuit de la durée de l’intervalle QT corrigé par la régression
linéaire simple pour un RR de 600 ms ............................................................................... 145
III.5.2.4.4 - Dispersion du QT ............................................................................................ 147
III.5.2.4.5 - Dynamique du QT........................................................................................... 148
III.5.3- Discussion .......................................................................................................151
III.5.3.1- Le modèle d’obésité obtenu dans l’étude après 52 semaines de régime
hypercalorique-hyperlipidique normosodé ............................................................................. 151
III.5.3.1.1- Evolution de la prise de poids et développement de l’obésité.......................... 151
III.5.3.1.2- Paramètres hémodynamiques : fréquence cardiaque et pression artérielle .... 153
III.5.3.2- Variabilité de la fréquence cardiaque....................................................................... 154
III.5.3.3- Etude de l’espace QT............................................................................................... 156
III.5.3.3.1- Durée de l’espace QT ....................................................................................... 157
Durée de l’espace QT non corrigé ............................................................................. 157
Durée de l’espace QT corrigé .................................................................................... 157
Allongement de l’espace QT et Torsades de pointe : est-ce-réellement le problème ?
....................................................................................................................................... 162
III.5.3.3.2 - Variabilité de l’espace QT ................................................................................ 164
Variation nycthémérale de l’espace QT..................................................................... 164
Dispersion du QT ....................................................................................................... 164
Dynamique du QT...................................................................................................... 165
III.5.4- Synthèse et perspectives.................................................................................168
CONCLUSION GENERALE...............................................................................................173
BIBLIOGRAPHIE...............................................................................................................177
TABLE DES FIGURES
Figure 1.1 : Synthèse des aminochromes ................................................................ 12
Figure 1.2 : Evolution de la mortalité globale en fonction de la concentration
plasmatique initiale d’adrénolutine chez des insuffisants cardiaques .... 17
Figure 1.3 : Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque de
l’administration quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome (AC),
d’adrénolutine (AL) ou de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris (n=8/groupe) 27
Figure 1.4 : Exemple chez deux souris d’un tracé électrocardiographique témoignant
de la présence de troubles du rythme ventriculaire à l’issue du traitement
par l’adrénochrome (200 mg/kg/j pendant 3 semaines). ........................ 29
Figure 1.5 : Exemple chez une souris d’un tracé électrocardiographique témoignant
de la présence de troubles conductifs majeurs à l’issue du traitement par
l’adrénolutine (200 mg/kg/j pendant 3 semaines). ................................. 29
Figure 1.6 : Exemple chez une souris d’un tracé électrocardiographique témoignant
de la présence de troubles conductifs transitoires à l’issue du traitement
par l’adrénolutine (200 mg/kg/j pendant 3 semaines). ........................... 30
Figure 1.7 : Modifications échocardiographiques induites par l’administration
quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome (AC), d’adrénolutine
(AL) ou de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris (n=8/groupe)........................ 32
Figure 1.8 : Modifications de la masse du cœur rapportée au poids corporel induites
par l’administration quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome
(AC), d’adrénolutine (AL) ou de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris
(n=8/groupe) .......................................................................................... 32
Figure 1.9 : Effets de doses croissantes d’adrénochrome et d’adrénolutine (0.5, 1, 2,
4 et 8 mg.kg-1- Administration intraveineuse) ainsi que de noradrénaline
et d’adrénaline (0.5, 1et 2 mg.kg-1) sur les PA systolique, diastolique et
la FC chez le chien anesthésié. ............................................................. 38
Figure 1.10 : Effets de doses croissantes iv d’adrénochrome (50, 100, 150 et 200
mg.kg-1- Fortes doses) sur les PA systolique, diastolique et la FC chez le
chien anesthésié. ................................................................................... 39
Figure 1.11 : Hypothèse du mécanisme physiopathologique cardiaque des
aminochromes pouvant conduire à la mort subite. (AL, adrénolutine; AC,
adrénochrome; DC, débit cardiaque)..................................................... 45
Figure 3.1 : mesure de l’intervalle QT à partir d’un enregistrement
électrocardiographique .......................................................................... 72
Figure 3.2 : Effets des médicaments sur l’espace QT et la dispersion transmurale de
la repolarisation (TDR) et corrélation avec la survenue de torsades de
pointe (TdP) ........................................................................................... 84
Figure 3.3 : Photographies du positionnement des électrodes et dispositif de maintien
du boîtier Holter chez le chien ............................................................. 124
Figure 3.4 : Evolution du poids corporel (kg) des chiennes au cours de 52 semaines
d’un régime hypercalorique-hyperlipidique .......................................... 134
Figure 3.5 : Evolution des pressions artérielles systolique (PAS) et diastolique (PAD)
chez la chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique..... 135
Figure 3.6 : Variation circadienne de la fréquence cardiaque chez la chienne avant et
à 10, 27 et 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique ...... 137
Figure 3.7 : Evolution de la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, de jour et
de nuit chez la chienne avant et à 10, 27 et 52 semaines du régime
hypercalorique-hyperlipidique .............................................................. 137
Figure 3.8 : Evolution des paramètres temporels de la variabilité de la fréquence
cardiaque chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique....................................................................................... 139
Figure 3.9 : Evolution des paramètres fréquentiels de la variabilité de la fréquence
cardiaque chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique....................................................................................... 141
Figure 3.10 : Evolution de la dispersion du QTa (QTaD=QTamax-QTamin) et du QTe
(QTeD=QTemax – QTemin) chez la chienne au cours du régime
hypercalorique-hyperlipidique .............................................................. 147
Figure 3.11 : Evolution de la pente (Aa) et de l’ordonnée à l’origine (Ba) de la
régression linéaire simple de l’espace QTa en fonction de RR (QTa =
AaxRR + Ba) chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique....................................................................................... 149
Figure 3.12 : Evolution de la pente (Ae) et de l’ordonnée à l’origine (Be) de la
régression linéaire simple de l’espace QTe en fonction de RR (QTe =
AexRR + Be) chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique....................................................................................... 150
Figure 3.13 : Illustration graphique de l’influence de la modification de la pente de la
régression linéaire simple sur la durée de l’espace QT en fonction de la
valeur de RR........................................................................................ 167
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1.1 : Synthèse des études expérimentales in vitro et in vivo initiant la relation
probable entre aminochromes et cardiotoxicité ..................................... 16
Tableau 3.1 : indices de la variabilité de la fréquence cardiaque chez l’homme dans
les domaines fréquentiel et temporel et leurs correspondances
approximatives lors d’enregistrements de longue durée (24 heures). . 102
Tableau 3.2 : bandes fréquentielles d’analyse du spectre de la fréquence cardiaque
et leur interprétation chez l’homme et chez le chien. ........................... 105
Tableau 3.3 : indices de la variabilité de la fréquence cardiaque chez le chien dans
les domaines fréquentiel et temporel et leurs correspondances
approximatives lors d’enregistrements de longue durée (24 heures) (114)
............................................................................................................. 112
Tableau 3.4 : Synthèse des études cliniques démontrant la relation entre obésité,
allongement et dispersion du QT chez l’homme. ................................. 116
Tableau 3.5 : composition de l’aliment du commerce utilisé lors du régime
hypercalorique-hyperlipidique (Aliment Eukanuba puppy et junior petites
races)................................................................................................... 128
Tableau 3.6 : Composition du gras de bœuf cru..................................................... 129
Tableau 3. 7 : Valeurs des écart-types de reproductibilité de la fréquence cardiaque,
des espaces QTa et QTe ainsi que de la pente de la régression linéaire
simple (QT = A.RR + B) obtenus par la méthode Holter chez le chien
sain. ..................................................................................................... 132
Tableau 3.8 : Evolution du poids corporel et pourcentage de gain de poids chez la
chienne à 10, 27 et 52 semaines du régime hypercaloriquehyperlipidique....................................................................................... 134
Tableau 3.9 : Valeurs du QTa, du QTe non corrigés et de l’intervalle (Te-Ta) chez la
chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique durant les
périodes de 24 heures, de jour et de nuit............................................. 144
Tableau 3.10 : Valeurs du QT corrigé par les formules de Bazett et de Fridericia ainsi
que par une régression linéaire simple (QT = A x RR + B) pour une
valeur de RR de 600 msec chez la chienne au cours du régime
hypercalorique-hyperlipidique durant les périodes de 24 heures, de jour
et de nuit. ............................................................................................. 146
Tableau 3.11 : Valeurs des coefficients de détermination (R2) de la droite de
régression linéaire reliant l’espace QT et l’intervalle RR durant les
périodes de 24 heures, de jour et de nuit pour les espaces QTa et QTe.
............................................................................................................. 148
Tableau 3.12 : Caractéristiques comparées du modèle d’obésité nutritionnelle
obtenue dans l’étude et d’un modèle d’obésité nutritionnelle publié (70).
............................................................................................................. 153
Tableau 3.13 : Comparaison des caractéristiques hémodynamiques et de la durée de
l’espace QT du modèle beagle femelle de l’étude et de données publiées
chez le beagle sain, mâle ou femelle. .................................................. 158
INTRODUCTION GENERALE
Le système nerveux autonome régule les diverses grandes fonctions de
l’organisme indépendamment du contrôle conscient (la respiration, la digestion, la
circulation, la pression artérielle…). C’est pourquoi il peut aussi être qualifié de
végétatif. Il est largement distribué à travers l’ensemble du corps et entretient des
relations particulières avec les autres fonctions de l’organisme.
Il se compose de deux systèmes efférents, orthosympathique et parasympathique.
Cette division en deux systèmes distincts résulte des raisons suivantes :
(1) La distribution anatomique des fibres nerveuses notamment efférentes est
distincte dans les deux systèmes. En effet, le système orthosympathique se distribue
dans tout l’organisme ; ses importantes ramifications pré-ganglionnaires, en contact
avec de nombreux neurones post-ganglionnaires (rapport de 1/20), lui confèrent une
certaine ubiquité et autorisent une stimulation diffuse. Le système parasympathique
possède quant à lui une distribution limitée. Ses ganglions terminaux situés sur ou au
plus proche des organes innervés autorisent un effet plus localisé.
(2) Une des différences majeures entre les nerfs orthosympathiques et
parasympathiques tient au fait que les neurones post-ganglionnaires de ces deux
systèmes libèrent en général des neurotransmetteurs différents. Les neurones postganglionnaires du système parasympathique libèrent de l’acétylcholine ; ils sont donc
qualifiés de cholinergiques. Les neurones post-ganglionnaires du système
orthosympathique
libèrent
de
la
noradrénaline ;
ils
sont
donc
qualifiés
d’adrénergiques. Toutefois, quelques neurones orthosympathiques sont aussi
cholinergiques. Il faut aussi citer le cas particulier des glandes médullosurrénales qui
libèrent de l’adrénaline.
(3) Les effets de chacun des systèmes sur les mêmes organes peuvent être
indépendants et/ou antagonistes. Les organes sont en général innervés par les deux
1
composantes du SNA : le niveau d’activité à un moment donné est la résultante des
effets de chacune de ces deux composantes. Les deux composantes peuvent alors
avoir des effets indépendants et antagonistes ou des effets dépendants et intégrés.
Ainsi, le système orthosympathique est souvent qualifié de système « fight or fly »
(« combattre ou fuir ») : il est activé en permanence et permet l’adaptation à un
environnement en perpétuel changement. Il permet l’activation et la coordination de
tous les éléments du système lors de situation de colère, de peur ou de fuite
(augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, redistribution du
débit sanguin, régulation de la glycémie, dilatation pupillaire…). Le système
parasympathique permet la réalisation d’actions plus discrètes et localisées comme
la préservation de l’énergie ou la maintenance fonctionnelle des organes lors de
périodes d’activité minimale (diminution de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle, sécrétions et mouvements gastro-intestinaux, vidange de la vessie…)
Le système nerveux autonome, le cœur et les vaisseaux
Les activités électriques et contractiles du cœur sont largement sous le contrôle du
système nerveux autonome. Cette régulation nerveuse est la résultante (balance)
des influences para- et orthosympathiques. Dans des conditions physiologiques, ces
deux systèmes ont sur le cœur des effets opposés. La stimulation du système
nerveux orthosympathique augmente l’activité cardiaque et dilate les coronaires. A
l’opposé, la stimulation du système nerveux parasympathique diminue l’activité
cardiaque et entraîne une vasoconstriction des artères coronaires, ce qui diminue le
débit sanguin localement.
Une des fonctions du système nerveux orthosympathique consiste aussi à contrôler
les vaisseaux sanguins de l’organisme, principalement par une vasoconstriction lors
de son activation. Cette vasoconstriction des vaisseaux sanguins périphériques
permet le contrôle du débit cardiaque et de la pression artérielle : de façon
extrêmement simplifiée, la vasoconstriction veineuse permet une augmentation du
débit cardiaque et celle des artérioles, une augmentation des résistances
périphériques
et
donc
de
la
pression
artérielle.
Les
effets
du
système
parasympathique peuvent quant à eux être considérés comme négligeables sur ces
vaisseaux à l’échelle de l’organisme.
2
Altération du système nerveux autonome, mortalité cardiovasculaire et facteurs de
risque
Durant ces 20 dernières années, de nombreuses études réalisées chez l’homme ont
montré une relation significative entre les altérations du système nerveux autonome
et la mortalité.
Par exemple, après un infarctus du myocarde, les altérations du contrôle du système
nerveux autonome sur la sphère cardiovasculaire ont notamment été approchées par
l’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque. Les altérations observées
associent un effondrement du tonus parasympathique et/ou une augmentation du
tonus orthosympathique
(1, 2)
. Or, ces modifications joueraient un rôle important dans
la survenue de tachyarythmies ventriculaires à l’origine de mort subite, identifiée de
nos jours comme l’une des grandes causes de mortalité cardiovasculaire
(3)
. La
quantification de ces altérations a de plus permis d’identifier des sous-groupes de
patients à très haut ou très faible risque de survenue d’évènements cardiaques
graves comme la mort subite. Cette stratification du risque en terme de mortalité rend
alors possible l’adaptation d’une stratégie thérapeutique à chacun d’entre eux. Suite
à un infarctus du myocarde par exemple, il a été en effet récemment démontré que la
prise en charge « agressive » des patients à risque élevé de mortalité avec
notamment l’implantation de défibrillateurs cardiaques (ICD) améliorait fortement la
survie (4).
Ainsi, de nombreux autres marqueurs traduisant directement ou indirectement des
altérations du système nerveux autonome ont pu être identifiés et permettre une
stratification du risque en terme de mortalité dans différentes affections ou situations
morbides. Notre travail s’inscrit globalement dans cette démarche. Il a consisté à
étudier l’influence des modifications du système nerveux autonome et de ses
conséquences
cardiovasculaires.
Pour
cela,
nous
avons
choisi
trois
situations d’études in vivo : les effets cardiovasculaires des aminochromes, dérivés
oxydatifs des catécholamines endogènes chez le chien et la souris ; les effets
cardiovasculaires de médicaments dans un modèle canin, mimant une dysfonction
autonome retrouvée lors d’hypotension orthostatique ; les modifications du système
nerveux autonome et de la repolarisation ventriculaire (espace QT) dans un modèle
d’obésité nutritionnelle canine.
3
Plusieurs méthodes sont disponibles pour évaluer l’activité du système nerveux
autonome et incluent des tests explorant les reflexes cardiovasculaires
des tests biochimiques
(7)
et scintigraphiques
(5, 6)
ainsi que
(8)
. Les techniques explorant
directement les récepteurs au niveau cellulaire ou le trafic nerveux ne sont elles pas
utilisables en routine. Depuis quelques années, des méthodes non invasives basées
sur l’analyse de l’électrocardiogramme ont aussi été développées pour accéder à des
paramètres originaux comme marqueurs de l’activité autonome cardiaque : la
variabilité court terme de la fréquence cardiaque
12)
, l’étude de l’espace QT
(13)
(9, 10)
, la sensibilité du baroréflexe
(11,
et la turbulence de la fréquence cardiaque, une
nouvelle méthode basée sur les fluctuations de la longueur des cycles en rythme
sinusal après une extrasystole ventriculaire (14).
Des paramètres issus des méthodes d’évaluation du système nerveux autonome
précédemment décrites ont ainsi été identifiés comme des facteurs prédictifs
indépendants de mortalité chez l’homme : le taux plasmatique de noradrénaline chez
l’insuffisant cardiaque
(15)
; la pente de la relation linéaire entre les espaces QT et
RR après un infarctus du myocarde
(16)
; la variabilité court terme de la fréquence
cardiaque dans la neuropathie cardiaque diabétique (17), …
On sait depuis longtemps qu’une augmentation du tonus sympathique est impliquée
dans les processus physiopathologiques morbides qui mènent à l’insuffisance
cardiaque
(18, 19)
. Dans ce contexte, le taux plasmatique de noradrénaline a été décrit
comme largement augmenté et pouvant être un facteur pronostique de mortalité chez
l’insuffisant cardiaque (15). En 2003, Rouleau et al. (20) s’intéressent à la concentration
plasmatique d’un des produits de dégradation oxydative des catécholamines
endogènes - regroupés sous le nom générique d’aminochromes-, l’adrénolutine chez
l’insuffisant cardiaque et à ses conséquences pronostiques en terme de mortalité.
Cette étude décrit pour la première fois que la concentration plasmatique d’un
aminochrome, l’adrénolutine est plus élevée chez l’insuffisant cardiaque que chez le
sujet sain et qu’elle est positivement corrélée à un pronostic de survie sombre
indépendamment des autres facteurs prédictifs de survie, notamment de la
concentration
plasmatique
de
noradrénaline.
La
concentration
plasmatique
d’adrénolutine apparait donc dans cette étude comme un nouveau facteur prédictif
indépendant de mortalité.
4
Cependant peu de travaux ont été consacrés aux aminochromes, produits de la
dégradation in vivo des catécholamines endogènes et leurs effets biologiques sont
en fait à ce jour quasiment inconnus. Il semblerait pourtant qu’ils puissent expliquer
en partie les effets observés notamment cardiotoxiques et attribués jusqu’alors
seulement aux catécholamines. En effet, du fait de l’oxydation rapide des
catécholamines au sein de l’organisme, certains auteurs ont même avancé
l’hypothèse que les aminochromes pourraient être les initiateurs, voire les
responsables de la cardiotoxicité observée.
Dans une première étude, nous avons donc tenté de caractériser les effets
biologiques
propres,
essentiellement
cardiovasculaires
de
deux
aminochromes sur l’organisme entier (chien, souris), l’adrénochrome et
l’adrénolutine et parrallèlement d’initier l’identification de leur mécanisme
d’action et leurs cibles à l’échelle cellulaire. La découverte d’effets
cardiotoxiques propres aux aminochromes serait une véritable révolution
aussi bien des concepts sous-tendant les mécanismes physiopathologiques
impliqués dans l’insuffisance cardiaque que dans la prise en charge
thérapeutique. Une meilleure connaissance de ces composés pourrait ainsi
permettre de confirmer les résultats de l’étude de Rouleau chez l’insuffisant
cardiaque et à terme, de consacrer véritablement les aminochromes comme un
nouveau facteur de risque prédictif de mortalité.
Des symptômes ou des affections connues pour être associés à des altérations du
système nerveux autonome ont aussi été identifiés comme des facteurs de risque de
mortalité cardiovasculaire.
Un symptôme comme l’hypotension orthostatique a clairement été montré comme un
facteur de risque de mortalité globale chez la personne âgée
(21)
. Or, la présence
d’une hypotension orthostatique ne fait que traduire des altérations du système
nerveux autonome. En effet, l’hypotension orthostatique se rencontre fréquemment
dans la population âgée (> 65 ans) du fait du vieillissement des fonctions
physiologiques, notamment du baroréflexe et de la polymédication
(22, 23)
aussi souvent retrouvée chez des patients souffrant de dysautonomies
. Elle est
(24)
. Cette
impossibilité à maintenir la pression sanguine artérielle lors de la station debout se
5
trouve aussi fréquemment associée à une hypertension artérielle de décubitus ainsi
qu’à une diminution de la variabilité nycthémérale de la fréquence cardiaque
(25)
.
Lors d’hypotension orthostatique sévère, un traitement médicamenteux s’impose.
C’est dans ce contexte que des observations cliniques montrent une aggravation, en
apparence paradoxale, de l’hypotension orthostatique en cas d’utilisation conjointe
de deux médicaments, tous deux agonistes α1-adrénergiques : la midodrine et la
dihydroergotamine (Données non publiées).
Une deuxième étude réalisée in vivo chez le chien éveillé a donc consisté à
évaluer les effets presseurs et les interactions pharmacodynamiques de ces
deux médicaments. Le modèle canin utilisé (chien âgé prétraité à l’atropine)
tente de reproduire les altérations du système nerveux autonome rencontré
chez l’homme souffrant d’hypotension orthostatique. Si nos résultats obtenus
chez le chien corroborent les observations cliniques témoignant d’une
aggravation de l’hypotension orthostatique en cas d’association de la DHE à la
midodrine chez l’homme, ils suggèreront que l’association de ces deux
principes
actifs
doit
être
évitée.
L’hypotension
orthostatique
étant
préalablement identifiée comme un facteur prédictif de mortalité, il conviendra
de ne pas aggraver ce symptôme par une thérapeutique inadéquate : primum,
non nocere.
Un « état » ou une affection, au sens large peuvent être aussi responsables d’une
mortalité accrûe. Ainsi, l’obésité est maintenant reconnue comme un facteur de
risque pour d’autres affections comme le diabète, les affections cardiovasculaires,
l’hypertension, les syncopes et certaines formes de cancer, toutes ces affections
concourant à un risque majoré de mort prématuré et de qualité de vie réduite
(26, 27)
.
Au cours de l’étude de Framingham, un risque élevé de mort subite a été mis en
évidence chez les obèses, même en bonne santé. En cas d’obésité morbide, une
augmentation de 40 fois du risque de mort subite a pu être rapportée. Bien que
l’origine de cet excès de mort subite lié à l’obésité soit probablement multifactorielle,
les altérations du système nerveux autonome, fréquentes chez l’obèse et notamment
la présence d’anomalies neuro-cardiologiques spécifiques pourraient jouer un rôle
majeur dans le déclenchement d’arythmies ventriculaires fatales
6
(28)
à l’origine des
évènements de mort subite. Dans ce contexte, il apparait donc intéressant de
s’intéresser aux modifications de l’espace QT et de la variabilité de la fréquence
cardiaque chez l’homme obèse. L’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque
apparaît
comme
une
méthode
non
invasive
d’évaluation
de
la
balance
sympathovagale à l’étage sino-atrial ; l’étude de l’espace QT permet quant à elle
d’approcher la repolarisation ventriculaire ; la méthode holter d’enregistrement en
continu de la fréquence cardiaque sur plusieurs heures permet d’approcher
conjointement ces deux aspects physiopathologiques. Cependant, à ce jour, aucun
travail n’a été réalisé en utilisant cette technique au cours de l’acquisition de
l’obésité.
Une troisième étude a donc consisté à évaluer au cours de 52 semaines d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique l’existence de modifications de l’activité
du système nerveux autonome ainsi que de la repolarisation ventriculaire dans
un modèle canin d’obésité nutritionnelle. Cette approche a été réalisée in vivo
au moyen de l’analyse d’enregistrements électrocardiographiques de 24
heures par la méthode holter :
(1) la variabilité de la fréquence cardiaque par une approche spectrale et
temporelle,
(2) La modification de la repolarisation ventriculaire par l’étude de l’espace QT
et de sa dynamique.
La confrontation des résultats de la variabilité de la fréquence cardiaque et de
l’étude de l’espace QT obtenus par cette évaluation non invasive des
modifications cardiaques chez le chien obèse, pourrait permettre à terme
l’identification de nouveaux marqueurs de risque cardiovasculaire associés à
cette situation physiopathologique.
7
8
CHAPITRE I
LES AMINOCHROMES,
PRODUITS DE DEGRADATION OXYDATIVE DES
CATECHOLAMINES ENDOGENES :
ETUDE EXPERIMENTALE IN VITRO ET IN VIVO
DE LEURS EFFETS CARDIOVASCULAIRES
9
10
Les aminochromes ont été découverts par Vulpian en 1856, longtemps avant
l’identification des catécholamines. Mais peu de travaux ont été depuis consacrés à
ces composés et leurs effets biologiques restent à ce jour quasiment inconnus.
Les aminochromes représentent les produits du catabolisme oxydatif des
catécholamines endogènes. Cette voie de dégradation non enzymatique survient
principalement lorsque les catécholamines sont présentes en excès au sein d’un
organisme et/ou en cas de stress oxydatif. Si les effets notamment cardiotoxiques
des catécholamines sont largement documentés, certains auteurs pensent que les
mécanismes décrits n’expliquent qu’en partie ce rôle physiopathologique et que leurs
produits de dégradation oxydative, les aminochromes pourraient être probablement
impliqués (29-32).
La découverte d’effets cardiotoxiques propres aux aminochromes et survenant dans
des conditions physiopathologiques serait une véritable révolution aussi bien des
concepts sous-tendant les mécanismes impliqués dans l’insuffisance cardiaque que
dans la prise en charge thérapeutique de cette dernière. Que penser alors de
l’utilisation quasi-systématique et quotidienne de la noradrénaline dans les services
de réanimation sur des patients insuffisants cardiaques ou souffrant d’affections à
l’origine d’un stress oxydatif?
I.1- Synthèse bibliographique sur les aminochromes
I.1.1- Les aminochromes, produits de dégradation des catécholamines
endogènes
I.1.1.1- Catécholamines endogènes et cardiotoxicité
Les catécholamines comme la noradrénaline et l’adrénaline sont les principaux
neurotransmetteurs du système nerveux autonome orthosympathique. L’action
initiale des catécholamines est globalement protectrice pour l’organisme et le
système cardiovasculaire. Cependant, une élévation prolongée des taux de
catécholamines circulantes est à l’origine d’effets délétères, notamment cardiaques.
Parmi les effets physiopathologiques observés, on peut citer des modifications de
paramètres hémodynamiques comme les résistances périphériques et la pression
artérielle.
11
I.1.1.2- Catécholamines endogènes et aminochromes
Historique
En 1856, Vulpian observait qu’une solution de surrénale de mouton initialement
incolore et laissée à l’air libre se colorait en rose.
Ce n’est qu’en 1937 que Green et Richter identifient ce composé coloré comme un
produit d’oxydation de l’adrénaline et le nomment adrénochrome.
En 1949, Lund isole l’adrénolutine, réarrangement de l’adrénochrome en milieu
alcalin.
En 2003, Rouleau et al.
(20)
décrivent des taux plasmatiques élevés d’adrénolutine
chez des patients insuffisants cardiaques et les corrèlent
indépendamment des
autres facteurs prédictifs de survie à un pronostic sombre de survie.
Synthèse in vivo des aminochromes
In vitro, il a été décrit une voie de synthèse des aminochromes. L’adrénaline par
exemple subit deux premières étapes d’oxydation pour donner l’adrénaline quinone.
Une troisième étape d’oxydation permet la formation d’adrénochrome. Enfin, une
étape de tautomérisation (changement de la structure moléculaire sans changement
de la formule chimique) permet la formation du composé terminal, l’adrénolutine
(Figure 1.1).
Adrénaline
Noradrénaline
Adrénaline
Adrénochrome
Noradrénochrome
Adrénochrome
Adrénolutine
Noradrénolutine
Adrénolutine
Figure 1.1 : Synthèse des aminochromes
12
La présence d’adrénolutine dans le plasma, retrouvée chez différentes espèces
(homme, rat, chien) suggère que cette voie oxydative des catécholamines existe
dans des conditions physiologiques au sein d’un organisme
(30)
. Parallèlement aux
voies enzymatiques classiques de dégradation des catécholamines endogènes qui
ont été largement explorées (COMT, MAO), il existerait donc une voie catabolique
qui fait intervenir l’oxydation (spontanée ou enzymatique) des monoamines et conduit
à la formation des aminochromes (terme générique). Chaque catécholamine se
décline alors en sa série d’aminochromes : adrénaline/adrénochrome/adrénolutine,
noradrénaline/noradrénochrome/noradrénolutine, dopamine/dopaminochrome…
Cette voie serait particulièrement sollicitée lors de situations pathologiques exposant
à un excès de catécholamines circulantes, un stress oxydatif ou un dépassement de
la voie de métabolisation classique (29).
Cependant, la localisation exacte de cette synthèse in vivo reste encore à découvrir.
I.1.2- Aminochromes et cardiotoxicité
Contrairement aux dérivés oxydatifs de la dopamine (dopaminochrome) qui ont fait
l’objet d’investigations et dont le rôle dans la dégénérescence neuronale dans des
affections telles que la maladie de Parkinson
mis en évidence
(33)
ou la maladie d’Alzheimer a pu être
(34)
, il n’existe que peu de données concernant les dérivés de la
noradrénaline et de l’adrénaline. Il semblerait pourtant qu’ils puissent expliquer en
partie les effets observés cardiotoxiques et attribués jusqu’alors seulement aux
catécholamines (29-32, 35). En effet, du fait de l’oxydation rapide des catécholamines au
sein de l’organisme, Dhalla et al. ont avancé l’hypothèse que les aminochromes
pouvaient être les initiateurs, voire les responsables de la cardiotoxicité observée
(30)
.
Le seul composé de cette famille dont les propriétés cardiotoxiques ont été
partiellement étudiées est l’adrénochrome
(29)
. C’est aussi le seul à être
commercialisé.
Une synthèse bibliographique des quelques études réalisées in vivo et in vitro
consacrées à l’adrénochrome durant ces 30 dernières années est proposée dans le
tableau 1.1.
13
I.1.2.1- Etudes in vitro
Il a été montré que des leucocytes polymorphonucléaires activés par des billes de
latex ou des peptides étaient capables d’oxyder l’adrénaline en adrénochrome, soit
directement, soit par l’intermédiaire de la production d’espèces réactives de
l’oxygène telles que l’anion superoxyde (O2-.) ou H2O2 (36).
La superoxyde dismutase (qui permet l’élimination de O2-.), la catalase (qui permet
l’élimination de H2O2) et l’azide de sodium (inhibiteur des peroxydases et des
cytochromes oxydases) préviennent l’oxydation de l’adrénaline en adrénochrome par
les leucocytes polymorphonucléaires stimulés. Inversement, la cytochalasine B, qui
augmente les quantités de relargage de la myéloperoxydase stimule la production
d’adrénochrome (36).
Ces quelques études in vitro semblent donc renforcer l’hypothèse selon laquelle les
aminochromes sont effectivement issus de l’oxydation des catécholamines au sein
d’un milieu biologique.
I.1.2.2- Etudes in vivo et ex vivo
Il existe en fait peu d’études in et ex vivo concernant la caractérisation des effets
cardiaques des aminochromes.
En 1981, Beamish et al mettent en évidence qu’une seule injection intraveineuse
d’adrénochrome à des doses variant de 10 à 50 mg.kg-1 chez le rat engendre des
arythmies et une augmentation significative de la mortalité pour les doses les plus
fortes (40 et 50 mg.kg-1)
(37)
. Des études réalisées sur des cœurs de rat isolés et
perfusés avec de l’adrénochrome ont montré un effet négatif marqué sur l’inotropie et
la lusitropie (élasticité/relaxation cardiaque), une augmentation de la résistance des
artères coronariennes et l’apparition d’une toxicité attestée par des dommages
ultrastructuraux des cardiomyocytes (31, 32, 35, 38-41).
Cependant, l’ensemble de ces études utilise des concentrations d’adrénochrome
largement plus élevées que celles que l’on peut estimer trouver dans des conditions
physiologiques ou même pathologiques. Chez le sujet sain, les concentrations
plasmatiques
d’aminochromes
sont
forcément
inférieures
à
celles
des
catécholamines circulantes (de l’ordre de 10 pour l’adrénolutine, de 100 pour
l’adrénaline et de 200-300 pg.mL-1 pour la noradrénaline) (42).
14
Cependant, si ces études peuvent paraître prometteuses quant aux effets cardiaques
de ces composés, il apparaît indispensable de vérifier la réalité de cette
physiopathologie à des doses plus proches des concentrations plasmatiques
physiologiques ou pathologiques connues.
Référence
Conditions expérimentales
Commentaires
PMNs de rat stimulés par des
Ajout de 0.01-1.0 mM de A in vitro. AC mesuré par
Matthews et al.
1983
billes de latex
spectrophotométrie (λ=480). DSO, N3 et oxydation
Matthews et al.
1985
Matthews et al.
1983
Identification de AC par HPLC en phase réverse
Matthews et al.
1985
Identification de AL par HPLC en phase réverse ; AC
Dhalla et al.
1989
Fliegel et al.
1985
Taam et al.
1986
Takeo et al.
1980
Takeo et al.
1981
Yates et al.
1981
Beamish et al.
1981
Karmazin et al.
1981
bibliographique
inhibée par la catalase de A à 70-95%.
Sérums humains provenant de
Ajout de 500 µM de A au sérum, 2 h à 37°C.AC
patients ayant eu un IM et de
mesuré par spectrophotométrie
contrôles (pas d’IM)
Liquide
synovial
de
patients
souffrant d’arthrite rhumatoïde
Plasma de rat
non détectable
Cœur de rat isolé perfusé
Sont notées : une diminution de la force contractile,
dans un milieu contenant
une augmentation de la resting tension ainsi que de la
1-50 mg.L-1 de AC-C14
recapture de AC par le coeur
Cœur de rat isolé perfusé
La perfusion de 50 mg.L-1 de AC induit une diminution
dans un milieu contenant
de la force contractile pendant 5 min. Est notée aussi
AC (0-100 mg.L-1)
une diminution significative de l’ATP et du ratio
durant des intervalles de temps
ATP/ADP. L’AC (≥ 20 mg.L-1) inhibe la phosphorylation
de 0 à 30 min.
oxydative des mitochondries cardiaques.
Cœur de rat isolé perfusé
Diminution marquée de la force de contraction
dans un milieu contenant
cardiaque.
AC (1-100 µg.mL-1)
Cœur de rat isolé perfusé
Diminution dose-dépendante de la force de contraction
dans un milieu contenant
cardiaque pour des c° de (5-50) µg.mL de AC.
-1
AC (1-100 µg.mL-1)
Cœur de rat isolé perfusé
AC (50 mg.L-1) diminue la force de contraction
dans un milieu contenant
cardiaque jusqu’à complète disparition de toute activité
AC (10-50 mg.L-1),
contractile au bout de 30 min. La perfusion des cœurs
A, MN, AVM et ADHM
avec A et MN augmente la force de contraction alors
qu’il n’y a pas de modification avec AVM et ADHM.
Dommages ultrastructuraux sur les cœurs perfusés
avec AC (50 mg.L-1 dès 10 min.)
Etude
in
vivo
chez
le
rat :
Diminution dose-dépendante de la pression artérielle
injections iv
et de la fréquence cardiaque avec AC (10-50 mg.kg-1).
sulfinpyrazone (5 mg.kg-1)
Des arythmies (ESV, bloc et fibrillation ventriculaire) et
et/ou AC (10-50 mg.kg-1)
un taux de mortalité important sont observés pour des
doses de 40 (20%) et 50 (75%) mg.kg-1 de AC.
Quelques arythmies occasionnelles et non mortelles
chez les rats traités avec la sulfinpyrazone.
Cœur de rat isolé perfusé
Augmentation dose- et temps-dépendante de la
AC (1-1000 mg.mL-1)
pression coronarienne avec AC. L’indomethacine et le
15
Indomethacine (1 et 10 µg.mL-1)
propranolol atténuent cette augmentation alors que la
Propranolol (50 et 100 µg.mL )
sulfinpyrazone la réduit significativement.
-1
Sulfinpyrazone (25-100 µg.mL )
-1
Cœur de rat isolé perfusé
L’ajout d’acide ascorbique ou de cystéine au milieu
AC (25 mg.mL-1)
produit plus de dommages ultrastructuraux qu’un
Acide ascorbique (1 mM)
milieu
Cystéine (0.5 mM)
ascorbique ou le dithiothreitol accélère la défaillance
contenant
seulement
de
l’AC.
cardiaque causée par AC.
Cœur de rat perfusé Langendorff
A induit des effets inotropiques positifs, AC induit des
A (10 M)
défaillances contractiles ainsi que des dommages
AC (10-4 M)
cellulaires myocardiques (10-4 M)
Cœur de lapin isolé perfusé
AC (10-4 M) réduit le flux coronaire, ce qui contribue
-6
-4
AC (10 ou 10 M)
1981
Wheatley et al.
1985
Rump and Klaus
1994
L’acide
Dithiothreitol (0.5 mM)
-6
Singal et al.
possiblement à l’ischémie myocardique en perturbant
la demande en O2.
Abréviations : adrénaline (A) ; adrénochrome (AC) ; acide dihydromandélique (ADHM) ; acide vanillymandélique (AVM) ;
concentration (c°) ; chromatographie en phase liqui de haute performance (HPLC) ; infarctus du myocarde (IM) ; leucocytes
polymorphonucléaires (PMNs) ; métanéphrine (MN) ; azide (N3) ; superoxyde dismutase (DSO).
Tableau 1.1 : Synthèse des études expérimentales in vitro et in vivo initiant la
relation probable entre aminochromes et cardiotoxicité
D’après Behonick et al.(29)
I.1.2.3- Chez l’homme
A notre connaissance, il n’existe qu’une seule étude menée chez l’homme
concernant les effets cardiotoxiques probables des aminochromes.
On sait depuis longtemps qu’une augmentation du tonus sympathique est impliquée
dans les processus physiopathologiques morbides qui mènent à l’insuffisance
cardiaque
(18, 19)
. Dans ce contexte, le taux plasmatique de noradrénaline a été décrit
comme largement augmenté et pouvant être un facteur pronostique de mortalité chez
l’insuffisant cardiaque
(15)
. Ce n’est qu’en 2003 que Rouleau et al.
(20)
s’intéressent à
la concentration plasmatique d’un aminochrome, l’adrénolutine chez l’insuffisant
cardiaque et à ses conséquences pronostiques en terme de mortalité.
Dans cette étude, les concentrations plasmatiques d’adrénolutine ont été mesurées
chez 263 patients insuffisants cardiaques (NYHA stade III ou IV, avec une fraction
d’éjection ventriculaire gauche de 22 ± 7 %) à T0, 1 et 3 mois, comparée à celle de
sujets contrôles sains et évaluée comme facteur pronostic de mortalité. Les
principaux résultats indiquent que
16
1/ la concentration plasmatique d’adrénolutine est significativement plus élevée chez
les patients insuffisants cardiaques que chez les sujets contrôles à T0 (55 ± 90 pg/mL
vs 8,4 ± 9,1 pg/mL) ainsi qu’à 1 mois
2/ la concentration plasmatique basale (T0) d’adrénolutine est positivement corrélée
au taux de mortalité (Figure 1.2) à 600 jours
3/ la concentration plasmatique d’adrénolutine à 1 mois n’est pas significativement
corrélée à la mortalité globale mais l’est positivement à la mortalité induite par un
phénomène de bas débit.
Adrénolutine
plasmatique :
50
Mortalité (%)
Mortalité
(%)
> moyenne
40
30
≤ moyenne
20
10
0
0
100
200
300
400
500
600
Suivi (jours)
Suivi
(jours)
Figure 1.2 : Evolution de la mortalité globale en fonction de la concentration
plasmatique initiale d’adrénolutine chez des insuffisants cardiaques
(D’après Rouleau et al. (20))
17
Cette étude décrit donc pour la première fois que la concentration plasmatique
d’adrénolutine s’avère plus élevée chez l’insuffisant cardiaque que chez le sujet sain.
Etant donné que les aminochromes sont les produits de dégradation des
catécholamines, on pouvait s’attendre logiquement à ce que leurs concentrations
augmentent
significativement
dans
des
situations
pathologiques
(comme
l’insuffisance cardiaque), parallèlement à celles des catécholamines. Or, la
concentration plasmatique d’adrénolutine apparait positivement corrélée à un
pronostic de survie sombre indépendamment des autres facteurs prédictifs de survie,
notamment de la concentration plasmatique de noradrénaline. Le fait que la
concentration plasmatique d’adrénolutine apparaisse dans cette étude comme un
facteur prédictif indépendant de mortalité, quelle que soit la concentration
plasmatique de noradrénaline associée, peut apparaître comme une preuve, certes
indirecte, d’un effet propre et spécificique de ces composés que sont les
aminochromes.
En outre, dans cette étude, la concentration plasmatique d’adrénolutine semble
présenter une grande variation inter-individuelle, s’exprimant par un écart-standard à
la moyenne élevé (55 ± 90 pg/mL). On peut donc regretter que les auteurs n’aient
pas réalisé un sous-groupage des patients en fonction de leur concentration
plasmatique d’adrénolutine, ce qui aurait peut-être permis l’identification de patients
à haut et faible risque et par voie de conséquence, l’initiation d’une stratification du
risque de mortalité associé.
Malgré ces premières observations chez l’homme d’un lien probable entre
adrénolutine et cardiotoxicité, cette étude souffre de quelques imprécisions. La
première concerne le dosage de l’adrénolutine sur lequel peu d’informations sont
disponibles. La deuxième concerne le choix de l’aminochrome dosé. En effet, cette
étude évalue et compare des concentrations plasmatiques de noradrénaline et
d’adrénolutine. Or, l’adrénolutine n’est pas l’aminochrome correspondant de la
noradrénaline. On peut alors se demander pourquoi les auteurs ne se sont pas
intéressés
conjointement
au
dosage
de
la
noradrénolutine
(aminochrome
correspondant de la noradrénaline) et de l’adrénaline (catécholamine précurseur de
l’adrénolutine).
Cependant, cette étude est à ce jour le seul travail publié évoquant un lien entre
adrénolutine, effets cardiaques délétères et mortalité chez l’homme
18
(20)
. Même s’ils
sont novateurs et prometteurs, ces résultats demandent donc à être vérifiés et
confirmés. De plus, malgré la description au travers d’une étude clinique menée chez
l’homme de ce lien physiopathologique probable entre aminochromes et défaillance
myocardique, leur rôle dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires et
par voie de conséquence leurs mécanismes d’action demeurent à ce jour
complètement inconnus. Ces « métabolites » des catécholamines auraient-ils été
considérés à tort comme inactifs ?
Cette première partie de nos travaux vise donc à préciser et confirmer la possible
influence physiopathologique des aminochromes sur la sphère cardiaque, avec pour
objectifs de décrire les effets cardiovasculaires potentiels des différents composés et
à terme, de déterminer leurs mécanismes d’action ainsi que leurs cibles
moléculaires.
I.2- Etude expérimentale des effets cardiovasculaires des aminochromes
Suite à l’initiation de l’identification de leur mécanisme d’action et de leurs
cibles cellulaires par des études in vitro menées dans l’équipe, nous avons entrepris
une approche expérimentale in vivo. Celle-ci a été réalisée chez le chien et la souris
dans le but de tenter de caractériser les effets biologiques propres, essentiellement
cardiovasculaires de l’adrénochrome et l’adrénolutine.
I.2.1 – Protocoles et résultats expérimentaux
II.2.1.1- Approches préliminaires in vitro des mécanismes
d’action des aminochromes
Des approches in vitro ont été préalablement réalisées par d’autres membres
de l’équipe. Seule la démarche expérimentale ainsi que les principaux résultats
seront donc détaillés ci-dessous.
19
I.2.1.1.1-Identification de la cible moléculaire des aminochromes : les récepteurs αet β-adrénergiques ?
Compte tenu de la structure chimique des aminochromes, c’est-à-dire proche de
celle des catécholamines, il n’est pas aberrant de penser que les récepteurs
adrénergiques apparaissent comme des cibles probables de ces composés. Ces
études préliminaires ont été réalisées sur des cellules CHO.
Des lignées de cellules CHO (cellules d’ovaire de hamster chinois) transfectées ont
été générées pour exprimer individuellement chacun des récepteurs adrénergiques
(α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1, β2 et β3). Les résultats obtenus sur ces
modèles indiquent que l’adrénochrome (AC) et l’adrénolutine (AL) ne semblent se
comporter ni comme des agonistes ni comme des antagonistes, vis-à-vis de chacun
des neuf récepteurs adrénergiques étudiés.
D’autre part, il est reporté dans la littérature, il est reporté que l’adrénaline peut
engendrer une production de NGF (Nerve Growth Factor), un facteur neurotrophique
dans une lignée de fibroblastes de souris (lignée L-M, dérivée de la lignée L929) et
que cet effet ne passe pas par les récepteurs adrénergiques (43). L’adrénochrome est
également capable de produire cet effet, et de façon plus puissante que les
catécholamines elles-mêmes
(44)
. Cette publication correspond à ce jour à la seule
étude faisant état d’un effet biologique, cellulaire, d’un aminochrome dérivé de
l’adrénaline ou de la noradrénaline.
La confrontation de ces données bibliographiques et des premiers résultats
obtenus in vitro sur les cellules CHO (même s’ils demandent à être complétés
par des expériences ultérieures) semblent effectivement montrer que les
récepteurs α- et β-adrénergiques n’apparaissent pas comme les cibles
potentielles des aminochromes.
I.2.1.1.2- Caractérisation du mécanisme d’action des aminochromes
Parrallèlement,
l’exposition
de
cellules
CHO
à
10µM d’adrénochrome
ou
d’adrénolutine induit en 10 minutes l’activation de la voie des MAP-kinases Erk1 et
20
Erk2, traduite par une augmentation du taux de phosphorylation de ces deux
protéines. L’activation des MAP-kinases Erk1/2 dans les cellules CHO s’accompagne
d’une augmentation de l’activité du facteur de transcription Elk1 (évaluée par
utilisation d’un gène rapporteur Elk1-Luciférase). Cet effet apparaît spécifique de
cette voie de transduction, dans la mesure où l’activité de constructions AP1Luciférase, SRE-Luc et CRE-Luc n’est pas modifiée en présence d’aminochromes
dans ce modèle cellulaire. L’induction de l’activité Elk1-Luc par les aminochromes
persiste après un prétraitement de 16 heures par la toxine pertussique ou par du
PMA, indiquant a priori que les protéines Gi/Go et la PKC ne sont pas mises en jeu.
Cet effet est dépendant de la dose d’aminochrome utilisée, avec une EC50 estimée
de l’ordre du µm.
Ces résultats obtenus in vitro sur des cellules CHO montrent l’activation des
MAP-kinases Erk1 et Erk2 ainsi que du facteur de transcription Elk1,
voie
connue pour être impliquée dans le développement de l’hypertrophie
cardiaque. Ils suggèrent également un mécanisme d’action des aminochromes
faisant intervenir des modulations d’expression génique.
I.2.1.1.3-Identification de la cible cellulaire des aminochromes : Cardiomyocytes,
neurones ou fibroblastes ?
Cardiomyocytes, neurones et fibroblastes sont en fait les trois types cellulaires
présents au niveau de la synapse neurocardiaque et peuvent donc être à ce titre les
cibles cellulaires potentielles des aminochromes.
Les cardiomyocytes
Compte tenu des résultats obtenus sur les cellules CHO et étant donné le rôle
déterminant de la voie des Erk dans le développement de l’hypertrophie cardiaque,
nous avons entrepris l’étude des effets des aminochromes sur une lignée de
cardiomyocytes de Rat, les cellules H9C2. Nous avons généré des transfectants
21
stables exprimant le gène rapporteur de la luciférase placé sous le contrôle du
promoteur de l’ANP, de celui de l’α-skeletal actin (ASKA) et d’éléments de réponse
aux facteurs de transcription NFAT et Elk1. Alors que l’activité des constructions
ANP-Luc, ASKA-Luc, NFAT-Luc et Elk1-Luc est augmentée après traitement des
cellules par la phényléphrine ou par la sérotonine, aucune de ces constructions ne
voit son activité modifiée en présence d’AC ou d’AL. Les aminochromes s’avèrent en
outre sans effet sur le niveau de phosphorylation des Erk dans les cellules H9C2.
Le traitement des cardiomyocytes de Rat H9C2 par des aminochromes n’induit ainsi
aucun effet sur les différentes voies de transduction étudiées et qui sont impliquées
dans le développement d’un phénotype hypertrophique. On peut donc envisager
deux hypothèses : 1/ que cette lignée cellulaire n’exprime pas la cible moléculaire
des aminochromes mais que celle-ci est présente sur des cardiomyocytes normaux ;
ou 2/ que les cardiomyocytes ne sont pas directement altérés par les aminochromes
et que les effets qu’exercent ces molécules sur les cardiomyocytes in vivo sont
indirects et font intervenir des facteurs libérés par les cellules nerveuses et/ou les
fibroblastes environnants. Pour trancher entre ces deux hypothèses, des études
supplémentaires sur d’autres lignées de cardiomyocytes devront être réalisées
(lignée de cardiomyocytes humains (cellules HL-1
(45)
) et cultures primaires de
cardiomyocytes de Rat ou de souris).
Les neurones
Les cellules PC12 (phéochromocytome de Rat) sont capables de se différencier en
neurones sympathiques en présence de NGF. Nos résultats préliminaires indiquent
que, contrairement à l’EGF (qui induit une activation forte et transitoire des Erk et
stimule la prolifération des PC12) et au NGF (qui induit une activation moins
prononcée mais plus soutenue dans le temps et active la différenciation neuronale
des PC12), l’AC et l’AL n’activent pas la voie des Erk dans ces cellules PC12.
22
Les fibroblastes
Des expériences réalisées sur des fibroblastes de la lignée L929 montrent que ni
l’adrénochrome, ni l’adrénolutine n’ont d’effet sur cette lignée. On peut également
observer que les catécholamines n’engendrent pas non plus de modification de la
voie des MAP-kinases dans ces cellules.
Cependant, dans une autre lignée de fibroblastes, des fibroblastes murins (cellules LM dérivées de la lignée L929), une sécrétion de NGF induite par l’adrénaline et la
noradrénaline a été mise en évidence
(43)
. Ce phénomène fait intervenir un
mécanisme qui reste à caractériser, mais qui est indépendant des récepteurs α- ou
β-adrénergiques
(43)
. La sécrétion de NGF est également fortement augmentée par
un traitement des fibroblastes L-M avec de l’adrénochrome (44).
Il serait donc intéressant de répéter nos expériences sur cette lignée de fibroblastes,
afin de confirmer les résultats obtenus sur la lignée CHO.
Les principaux résultats obtenus in vitro montrent donc pour l’instant qu’un
seul type cellulaire, les cellules CHO répond aux deux aminochromes étudiés,
l’adrénochrome et l’adrénolutine. La cible cellulaire des aminochromes au
niveau cardiaque reste donc encore à identifier : cardiomyocytes, fibroblastes
ou neurones ? Des expériences sur d’autres lignées cellulaires sont
actuellement en cours.
En ce qui concerne le mécanisme d’action des aminochromes, les résultats
obtenus sur les cellules CHO montrent l’activation de la voie Erk1/2 – Elk1,
suggérant que les aminochromes pourraient induire des modulations
d’expression génique. Leur action ne semble pas impliquer les récepteurs α- et
β-adrénergiques. Les cibles moléculaires des aminochromes restent donc
aussi à identifier : récepteur ou transporteur membranaire ?
Le mécanisme d’action envisagé suggérant donc préférentiellement des effets
à long terme des aminochromes, nos travaux in vivo se sont donc
principalement orientés vers une administration chronique chez l’animal
(souris).
23
II.2.1.2- Caractérisation in vivo des effets cardiovasculaires des
aminochromes chez le chien et la souris
Parrallèlement à l’approche in vitro, nous avons entrepris de caractériser les effets
potentiels des aminochromes administrés de façon aiguë et chronique.
I.2.1.2.1- Administration chronique d’aminochromes chez la souris
L’étude
des
effets
cardiovasculaires
potentiels
chez
la
souris
de
l’adrénochrome (AC) et l’adrénolutine (AL) administrés en chronique a été réalisée
sur un modèle murin.
Matériels et méthodes
Cette étude a été réalisée sur 24 souris mâles C57BL/6J (Harlan), âgés de 8
semaines et traitées quotidiennement pendant 3 semaines par de l’AC ou de l’AL
administrés par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale.
Au sein de l’animalerie, les souris sont logées par groupe de 4 dans des cages
permettant un libre accès à de la nourriture sèche et à de l’eau. Elles sont soumises
à un rythme photopériodique (12 heures de jour/12 heures de nuit) et à une
température ambiante constante (21 ± 1°C). Elles so nt pesées 2 fois par semaine.
Procédure générale
Cette étude a consisté à évaluer les effets cardiovasculaires chez la souris d’une
dose quotidienne de 200 µg.kg-1 d’AC ou d’AL, administrée par voie sous-cutanée
(SC) ou intrapéritonéale (IP) durant 3 semaines.
Lors des procédures stressantes (enregistrements échocardiographiques et
électrocardiographiques), les animaux ont été systématiquement anesthésiés à l’aide
d’isoflurane (0.4-1 %) sous 100% d’oxygène (Débit d’induction, 2L.min-1 ; débit de
maintenance, 1L.min-1).
Les opérateurs ont été maintenus en aveugle par rapport au traitement.
24
Traitement
Les souris ont été réparties en 3 groupes : celles recevant une dose quotidienne
d’AC par voie SC (n=4) ou par voie IP (n=4) ; celles recevant une dose quotidienne
d’AL par voie SC (n=4) ou par voie IP (n=4) ; celles recevant une dose quotidienne
de sérum physiologique (NaCl 0.9%) par voie SC (n=4) ou par voie IP (n=4) ou
groupe témoin.
Le choix méthodologique d’utiliser 2 voies différentes d’administration a été retenu en
raison de l’absence de données sur l’absorption et la tolérance locale de ces
composés.
Exploration fonctionnelle cardiovasculaire
Mesure de la pression artérielle systolique
La pression artérielle systolique a été mesurée par une méthode non invasive
pléthysmographique (principe du manchon caudal ou « tail-cuff method ») chez des
souris vigiles. Le pouls de l’animal est détecté par un capteur piézoélectrique.
L’acquisition et le traitement des signaux ont été réalisés à l’aide d’un PowerLab 800
S (Phymep, Paris) piloté par le logiciel Chart (AD-Instrument, Chalgrove, UK).
La durée de l’enregistrement a été de 10 minutes, autorisant la réalisation de 8 à 10
mesures dont les valeurs ont été moyennées. Les mesures de PAS ont été réalisées
avant tout traitement et de façon hebdomadaire durant la période de traitement.
Electrocardiographie
Cet examen est réalisé sous anesthésie générale. Trois électrodes sont placées en
position sous-cutanée, deux au niveau des ars, une au niveau de la cuisse gauche.
Les électrodes sont reliées à un amplificateur (Animal Bioamp, AD-Instrument)
connecté à un système d’acquisition PowerLab 8/30 (AD-Instrument, Chalgrove, UK)
et à un ordinateur compatible équipé du logiciel Chart Pro v6 (AD-Instrument,
Chalgrove, UK).
L’acquisition du signal électrocardiographique a été réalisée sur une période de 10
minutes à l’issue de la période de traitement.
Echocardiographie
Cet examen a été réalisé sous anesthésie générale par le même opérateur,
expérimenté et placé à situation d’aveugle par rapport au traitement.
Afin d’optimiser les images, les souris sont rasées au niveau thoraco-abdominal
gauche.
25
Les échocardiographies sont réalisées à l’issue de la période de traitement
(Echocardiographe Vivid 7, GE Medical System).
A partir d’une coupe parasternale court axe bidimensionnelle en mode tempsmouvement, les paramètres relevés sont l’épaisseur du septum interventriculaire
(SIV) et de la paroi postérieure du ventricule gauche (PP) ainsi que les diamètres
télédiastolique (DTD) et télésystoliques (DTS). La fraction de raccourcissement (FR)
est alors calculée comment étant le rapport de la différence des diamètres
télédiastolique et télésystolique sur le diamètre télédiastolique (FR = (DTD –
DTS)/DTD).
Prélèvements
A l’issue des 3 semaines de traitement, les animaux ont étésacrifiés conformément
aux règles de bonne pratique.
Un prélèvement sanguin est réalisé au niveau de la veine cave inférieure. Le sérum
est ensuite congelé (-80°C) pour des analyses ultér ieures.
Sur chaque animal, le cœur, les poumons, le foie et les reins ont été prélevés, rincés,
pesés et fixés dans du Carnoy (éthanol 60%, chloroforme 30%, acide acétique 10%).
Les tibias sont également prélevés, nettoyés et mesurés.
Analyses statistiques
Après vérification de l’homosédasticité, les groupes AL et AC ont été comparés au
groupe témoin au moyen d’un test de Student pour série non appariée. Une valeur
de p < 0.05 a été considérée comme significative. Les résultats sont représentés
sous la forme de la moyenne ± ecart standard à la moyenne.
Produits utilisés
L’adrénochrome
provient
de
chez
Sigma
Chemical
Co.
(Lyon,
France).
L’adrénolutine a été synthétisée au sein du laboratoire à partir d’adrénochrome
commercial par incubation en milieu basique.
26
Résultats
A l’issue du traitement, aucune modification comportementale n’a été observée et
l’évolution du poids corporel des souris traitées par les aminochromes est identique à
celle des souris du groupe témoin.
Effets sur la pression artérielle systolique et sur la fréquence cardiaque de
l’adrénochrome et de l’adrénolutine
La pression artérielle systolique mesurée chez l’animal vigile, n’est pas
significativement modifiée par les traitements. La fréquence cardiaque ne s’avère pas
significativement différente entre les groupes traités et le groupe témoin (Figure 1.3).
Pression artérielle systolique
Fréquence cardiaque (bpm)
500
180
160
400
ns
140
T-
300
120
AC
AL
200
100
100
80
0
TAC
AL
Figure 1.3 : Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque de
l’administration quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome (AC),
d’adrénolutine (AL) ou de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris (n=8/groupe)
27
Modifications
électrocardiographiques
lors
d’administration
chronique
d’aminochromes chez la souris
Dans cette étude préliminaire, l’analyse des enregistrements électrocardiographiques
a été essentiellement descriptive de la présence ou de l’absence de troubles du
rythme cardiaque.
Modifications électrocardiographiques dans le groupe témoin
L’analyse des enregistrements électrocardiographiques réalisés chez les souris
témoins non traités révèle qu’elles présentent toutes un rythme cardiaque sinusal et
une absence totale de troubles du rythme cardiaque sur la totalité des 10 minutes
d’enregistrement.
Modifications
électrocardiographiques
lors
d’administration
chronique
d’adrénochrome
L’adrénochrome administré quotidiennement est à l’origine de troubles du rythme
cardiaque, identifiés comme étant des extrasystoles essentiellement d’origine
ventriculaire (Figure 1.4). 4 des 8 souris traitées par l’adrénochrome présentent de 1
à plusieurs épisodes d’arythmies durant l’enregistrement de 10 minutes, réalisé à
l’issue des 3 semaines de traitement.
Modifications
électrocardiographiques
lors
d’administration
chronique
d’adrénolutine
Les souris du groupe adrénolutine présentent des troubles conductifs majeurs, plus
difficiles à caractériser. Des exemples typiques sont représentés sur les Figures 1.5
et 1.6, où l’on peut voir des phénomènes de désynchronisation des dépolarisations
auriculaire (onde P) et ventriculaires (complexe QRS). 5 des 8 souris traitées par
l’adrénolutine
présentent
de
1
à
plusieurs
épisodes
d’arythmies
l’enregistrement de 10 minutes, réalisé à l’issue des 3 semaines de traitement.
28
durant
Extrasystole ventriculaire (animal n°4)
Extrasystole ventriculaire (animal n°14)
Figure 1.4 : Exemple chez deux souris d’un tracé électrocardiographique
témoignant de la présence de troubles du rythme ventriculaire à l’issue du
traitement par l’adrénochrome (200 µg/kg/j pendant 3 semaines).
Figure 1.5 : Exemple chez une souris d’un tracé électrocardiographique
témoignant de la présence de troubles conductifs majeurs à l’issue du
traitement par l’adrénolutine (200 µg/kg/j pendant 3 semaines).
29
Figure 1.6 : Exemple chez une souris d’un tracé électrocardiographique
témoignant de la présence de troubles conductifs transitoires à l’issue du
traitement par l’adrénolutine (200 µg/kg/j pendant 3 semaines).
30
Modifications
échocardiographiques
lors
d’administration
chronique
lors
d’administration
chronique
d’aminochromes chez la souris
Modifications
échocardiographiques
d’adrénolutine
Les souris après 3 semaines d’administration quotidienne d’adrénolutine présentent
une hypertrophie cardiaque, attestée par l’augmentation significative du poids du
cœur et de la masse ventriculaire gauche déterminée par échocardiographie
(paramètres rapportés au poids corporel ou à la longueur du tibia ; Figures 1.7 et
1.8).
Modifications
échocardiographiques
lors
d’administration
chronique
d’adrénochrome
En revanche, l’adrénochrome ne semble pas induire d’hypertrophie cardiaque après
3 semaines de traitement. Cependant, les animaux du groupe adrénochrome
présentent une fraction de raccourcissement significativement diminuées (diminution
de 58 % par rapport à celle des animaux contrôles), traduisant un état potentiel
d’insuffisance cardiaque (Figure 1.7).
31
Fraction de Raccourcissement
Masse VGd / Poids corporel
30
5
( ) *p<0.05
25
4
20
15
TAC
*
*
3
AL
10
TAC
AL
2
5
1
0
Figure 1.7 : Modifications échocardiographiques induites par l’administration
quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome (AC), d’adrénolutine (AL) ou
de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris (n=8/groupe)
Poids du cœur / Poids corporel
7
6
5
( ) *p<0.05
*
TAC
AL
4
3
Figure 1.8 : Modifications de la masse du cœur rapportée au poids corporel
induites par l’administration quotidienne pendant 3 semaines d’adrénochrome
(AC), d’adrénolutine (AL) ou de NaCl 0.9 % (T-) chez la souris (n=8/groupe)
32
Bilan de cette étude préliminaire
Ces résultats bien que préliminaires tendent à indiquer que l’administration chronique
d’adrénolutine est à l’origine d’une hypertrophie cardiaque associée à des troubles
électrocardiographiques plutôt de type conductif. Cependant, dans cette étude
réalisée sur un modèle murin, il n’a pas été possible d’observer tant de modification
de la fréquence cardiaque que de la pression artérielle.
Parrallèlement, un traitement par l’adrénochrome induit un effondrement important de
la fraction de raccourcissement ventriculaire sans modification de la masse
cardiaque. Cette modification fonctionnelle du myocarde s’avère en outre associée à
l’existence de troubles du rythme de type hyperexcitabilité ventriculaire.
Ces premiers résultats semblent donc indiquer que l’adrénochrome et l’adrénolutine
sont, à des doses susceptibles d’être à l’origine de concentrations plasmatiques
proches de celles observées chez l’homme lors d’insuffisance cardiaque, capables
d’induire sur la sphère cardiaque des altérations légitimant que l’on s’interroge sur
leurs possibles implications dans la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque et
des arythmies.
33
I.2.1.2.2- Administration aiguë d’aminochromes chez le chien
Les observations réalisées in vivo chez la souris suggèrent un mécanisme d’action
potentiellement morbide des aminochromes administrés plusieurs jours de suite. Les
premiers résultats in vitro indiquent que les effets de ces mêmes aminochromes
n’impliquent pas les voies α- et β-adrénergiques.
Cependant, en raison des modifications cardiaques induites chez la souris, il apparait
nécessaire de vérifier l’absence d’effets cardiovasculaires d’une administration aiguë
de ces composés. Afin d’évaluer les potentiels effets sur la pression artérielle et la
fréquence cardiaque des aminochromes, nous avons réalisé chez le chien une étude
dose-réponse.
Matériels et méthodes
Cette étude a été réalisée sur 6 chiens mâles de race beagle, pesant de 10 à 12 kg
et âgés de 2 ans. Tous les animaux étaient à jeun de la veille au soir et correctement
hydratés.
Procédure générale
Cette étude a consisté à évaluer les effets cardiovasculaires de différentes doses
administrées en intraveineux d’adrénolutine et d’adrénochrome sur des chiens
anesthésiés (n=6).
Anesthésie
Sur les animaux vigiles, deux cathéters ont été posés au niveau de la veine
céphalique, droite et gauche afin de procéder à l’administration séparée des produits
anesthésiques et des aminochromes. Les chiens ont ensuite été prémédiqués avec
du diazepam (0.25 mg.kg-1, iv) et induits, 5 minutes plus tard avec du propofol (4-6
mg.kg-1, iv), injecté jusqu’à effet sur 60 secondes environ. L’intubation endotrachéale
est réalisée sans délai et une perfusion de propofol (pousse-seringue électrique)
débutée à 0.4 mg.kg-1.min-1. Le débit de perfusion a été par la suite ajusté (0.3-0.6
mg.kg-1.min-1) afin de maintenir un niveau de narcose léger, caractérisé par la
persistance du décubitus, une perte des mouvements volontaires et du réflexe
palpébral. Les animaux ont tous été placés en décubitus latéral droit. Une perfusion
34
de soluté cristalloïde (Ringer Lactate, 10 mL.kg-1.h-1) a été initiée immédiatement
après l’induction de l’anesthésie.
Paramètres cardiovasculaires
Les pressions artérielles (PA) systolique, diastolique et la fréquence cardiaque (FC)
ont été enregistrées en continu au moyen d’un cathéter (Seldicath, Laboratoire
Plastimed) introduit dans l’aorte dorsale à partir de l’artère fémorale (droite ou
gauche). Le cathéter était relié à une tête de pression (Baxter Healthcare
Corporation, Irvine, CA, USA), raccordée à un enregistreur Plugsys (Hugo Sachs
Elektronic, Gruenstrasse, Germany), connecté à un ordinateur IBM compatible. La
tête de pression a été maintenue sur une horizontale passant par le cœur.
La FC a été évaluée par mesure du temps séparant deux valeurs de PA systolique.
Les signaux de PA et de FC ont été digitalisés à 500 Hz et enregistrés toutes les 0,5
secondes par un ordinateur IBM compatible.
Les valeurs de pression artérielle et de fréquence cardiaque présentées
correspondent à la moyenne des valeurs enregistrées pendant 60 secondes.
Protocoles expérimentaux
Pour valider l’ensemble de nos conditions expérimentales, un essai pilote permettant
d’établir des courbes dose-réponse pressives à la noradrénaline (0.5, 1 et 2 µg.kg-1)
et à l’adrénaline (0.5, 1 et 2 µg.kg-1) a été réalisé sur 3 des 6 animaux.
Les paramètres cardiovasculaires ont été relevés 1 minute avant la première
injection et au pic de l’intensité des effets presseurs de chaque injection d’adrénaline
ou de noradrénaline.
Cinq doses successives (qualifiés de faibles) d’adrénochrome, d’adrénolutine (0.5, 1,
2, 4 et 8 µg.kg-1 ; n=6) ou cinq bolus de NaCl 0.9% (0.1 mL.kg-1) ont été administrées
à 10 minutes d’intervalle, au cours de 3 séquences expérimentales distinctes et
espacées d’au moins une semaine.
La première injection d’aminochrome a été réalisée à l’issue d’une période de
stabilisation hémodynamique de 15 minutes (i.e. 25 et 20 minutes respectivement
après l’induction de l’anesthésie et la mise en place du cathéter fémoral).
Dans un deuxième temps et sur 3 chiens, quatre doses successives (qualifiés de
fortes) d’adrénochrome (50, 100, 150 et 200 µg.kg-1 ; n=3) ont été administrées à 10
minutes d’intervalle.
35
Les paramètres cardiovasculaires ont été relevés 1 minute avant la première
injection et 9 minutes après chaque injection d’adrénochrome, d’adrénolutine ou de
NaCl 0.9%.
Analyses statistiques
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en pourcentage de la valeur mesurée
aux mêmes temps chez les animaux ayant reçu les bolus de NaCl 0.9 % (moyenne ±
SEM).
Les
comparaisons
intragroupes
ont
été
réalisées
après
vérification
de
l’homosédasticité au moyen d’une ANOVA en mesures répétées. Une valeur de
p<0.05 a été considérée comme illustrant une valeur significative.
Produits utilisés
Propofol Shering Plough (Paris, France) ; Diazepam Roche (Neuilly-sur-seine,
France) ; Adrenaline Aguettant (Lyon, France) ; Noradrenaline bitartrate Sigma
Chemical Co. (Lyon, France) ; Adrenochrome Sigma Chemical Co. (Lyon, France) ;
Adrenolutine produite à partir d’adrénochrome commercial par incubation en milieu
basique.
36
Résultats
Les valeurs basales de PA systolique (PAS) et diastolique (PAD) n’apparaissent pas
significativement différentes entre les séquences adrénochrome / adrénolutine / NaCl
0.9 % (p>0.05), respectivement pour la PAS = 170.9 ± 3.7, 166.1 ± 3.6, 166.5 ± 4.3
mmHg, la PAD = 103.7 ± 2.7, 95.9 ± 2.6, 94.4 ± 2.6 mmHg et la FC = 162.2 ± 4.1,
170.83 ± 3.9, 150.4 ± 2.0 bpm.
Effets presseurs et cardiaques des catécholamines
Chaque dose de noradrénaline et d’adrénaline entraîne une augmentation
significative, rapide et fugace des pressions systolique et diastolique, contemporaine
d’une bradycardie réflexe. Ces effets s’avèrent dose-dépendants et sont plus
marqués avec l’adrénaline (Figure 1.9). Cette dose réalisée sur trois des six chiens
valide les conditions expérimentales utilisées pour évaluer les effets possibles
presseurs des aminochromes.
Effets presseurs et cardiaques des aminochromes lors d’administration aiguë
L’administration d’adrénochrome (faible et forte dose) ou d’adrénolutine n’entraîne
pas de modification significative de la fréquence cardiaque et des pressions
artérielles systolique et diastolique chez les chiens anesthésiés (Figures 1.9 et 1.10).
En outre, aucun trouble électrocardiographique n’a été observé durant la surveillance
anesthésique de ces animaux.
37
225
Adrenochrome
Adrenolutine
Noradrénaline
Adrénaline
200
Pression
artérielle
systolique
175
150
125
100
75
50
25
225
200
Pression
artérielle
diastolique
175
150
125
100
75
50
25
150
125
100
Fréquence
cardiaque
75
50
25
0
Dose
(µg/kg)
0.5
1
2
4
8
Figure 1.9 : Effets de doses croissantes d’adrénochrome et d’adrénolutine (0.5,
1, 2, 4 et 8 mg.kg-1- Administration intraveineuse) ainsi que de noradrénaline et
d’adrénaline (0.5, 1et 2 mg.kg-1) sur les PA systolique, diastolique et la FC chez
le chien anesthésié.
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en % de celles mesurées chez les animaux lors de la
séquence placebo (moyenne ± SEM).
38
125
Adrenochrome (n=3)
100
Pression
artérielle
systolique
75
50
25
125
100
Pression
artérielle
diastolique
75
50
25
125
100
Fréquence
cardiaque
75
50
25
Dose
(µg/Kg)
50 100 150 200
Figure 1.10 : Effets de doses croissantes iv d’adrénochrome (50, 100, 150 et
200 mg.kg-1- Fortes doses) sur les PA systolique, diastolique et la FC chez le
chien anesthésié.
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en % de celles mesurées chez les animaux lors de la
séquence placebo (moyenne ± SEM).
39
Conclusion
Cette approche in vivo réalisée chez le chien anesthésié montre que l’administration
aiguë d’adrénochrome ou d’adrénolutine, contrairement à ce qui est observé avec les
catécholamines « natives » (adrénaline, noradrénaline) n’induit pas de modification
significative de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
L’absence d’effets cardiovasculaires aigus des aminochromes chez le chien
confirme que les effets cardiaques morphologiques et fonctionnels observés
chez la souris ne semblent pas être la conséquence d’une modification initiale
de la fréquence cardiaque et/ou de la pression sanguine artérielle.
I.2.2 – Synthèse des résultats obtenus in vitro et in vivo et discussion
Les deux aminochromes que nous avons étudiés dans ces différentes expériences in
vitro et in vivo sont l’adrénochrome et l’adrénolutine. Comme évoqué plus haut,
l’adrénochrome et l’adrénolutine sont tous deux des aminochromes issus des
différentes étapes successives d’oxydation de l’adrénaline.
Des preuves existent aussi sur l’efficience de cette voie d’oxydation des
catécholamines in vivo : de l’adrénolutine peut en effet être détectée dans le plasma
de diférentes espèces animales (chien, rat) ainsi que de l’homme
(20, 30)
. A contrario,
l’adrénochrome n’a jamais pu être isolé in vivo. Aucun dosage plasmatique de ce
composé n’est à ce jour disponible ou décrit dans la littérature. Ce composé est
d’ailleurs considéré comme une forme transitoire, instable et rapidement transformée
dans le sang ou le plasma en adrénolutine (forme terminale)
(30)
. L’adrénolutine
représenterait donc la forme la plus stable au sein d’un organisme. Cependant, peu
de données s’avèrent disponibles sur la stabilité in vivo de ces deux composés. In
vivo, l’adrénochrome se transforme-t-il immédiatement en adrénolutine ou est-il tout
de même présent suffisamment longtemps dans l’organisme pour exercer un effet
propre ? Bien que des études rapportent depuis longtemps ce phénomène
d’oxydation des catécholamines endogènes en aminochromes (Vulpian 1856), la
signification biologique de cette voie particulière oxydative du métabolisme des
40
catécholamines et le rôle de ces différents composés dans des situations in vivo
physiologiques et/ou physiopathologiques n’ont jamais été explorés.
Les principaux résultats de notre étude obtenus in vivo montrent l’absence d’effets
cardiovasculaires (pression artérielle et fréquence cardiaque) de l’adrénochrome et
de l’adrénolutine lorsqu’ils sont administrés de façon aiguë chez le chien. A contrario,
lors de l’administration chronique de ces deux composés chez la souris, des
modifications des paramètres morphologiques, fonctionnels et électriques cardiaques
peuvent être observés.
A l’issue de 3 semaines de traitement, des troubles du rythme cardiaque peuvent
être clairement identifiés chez les souris traitées par l’adrénochrome ou
l’adrénolutine. Bien que leur origine reste encore à découvrir et leur rôle
physiopathologique à démontrer, il est important de souligner qu’aucun trouble du
rythme de cette nature n’a été observé sur l’ensemble des souris du groupe témoin.
En 1981, Beamish et al mettaient aussi en évidence qu’une seule injection
intraveineuse d’adrénochrome à des doses variant de 10 à 50 mg.kg-1 chez le rat
engendrait des arythmies, associées de plus à une augmentation significative de la
mortalité pour les doses les plus fortes (40 et 50 mg.kg-1)
(37)
. Contrairement à cette
étude, et en présence également de troubles du rythme cardiaque, nous n’avons pas
observé de mortalité chez les souris traités. Ceci peut être à mettre en relation d’une
part avec l’existence d’une différence de sensibilité interspécifique (souris/rat) et
d’autre part, avec la différence de dose d’adrénochrome utilisée (200 µg.kg-1.j-1 chez
la souris dans notre étude versus 10 à 50 mg.kg-1 chez le rat dans l’étude de
Beamish). De plus, il importe de souligner que l’étude de Beamish repose sur des
concentrations d’adrénochrome largement plus élevées que celles que l’on peut
estimer dans des conditions physiologiques ou même pathologiques. Ces doses
peuvent presque être qualifiés de toxiques
(37)
. Notre étude a elle été réalisée avec
des doses d’adrénochrome ou d’adrénolutine sensiblement moins élevées, afin de
s’approcher au mieux des concentrations plasmatiques d’aminochromes décrites
dans la littérature
(30)
. Cependant, en l’absence d’une part de données
pharmacodynamiques de ces composés et d’autre part de vérification des
concentrations plasmatiques réellement obtenues chez le chien et la souris après
administration, cette précaution ne peut être considérée que comme théorique.
41
Un autre résultat intéressant de cette étude préliminaire chez la souris concerne la
mise en évidence de modifications des paramètres cardiaques morphologiques et
fonctionnels. En effet, les souris traitées par l’adrénolutine présentent une
hypertrophie cardiaque et celles traitées par l’adrénochrome présentent quant à elles
une fraction de raccourcissement effondrée sans hypertrophie cardiaque, traduisant
l’existence potentielle d’une insuffisance cardiaque. Des études datant du début des
années 1980 et réalisées sur des cœurs de rat isolés et perfusés avec de
l’adrénochrome montraient de même un effet négatif marqué sur l’inotropie et la
lusitropie cardiaques
(31, 32, 35, 38-41)
. Il faut remarquer que l’hypertrophie cardiaque
observée n’est sans doute pas secondaire à une hypertension artérielle puisque
nous n’avons pas observé de variations pressives ou de fréquence cardiaque lors
des traitements aigus et chroniques. Les altérations cardiaques induites pourraient
donc être liées à un effet propre des aminochromes.
Nos résultats montrent donc chez la souris des effets différents sur le cœur selon
l’aminochrome considéré.
Selon une première hypothèse, l’adrénochrome et l’adrénolutine co-existeraient tous
deux au sein de l’organisme, en exerçant indépendamment l’un de l’autre des effets
propres et spécifiques.
Cependant, compte tenu du caractère instable supposé de l’adrénochrome dans le
sang, décrit par Dhalla et al, cette hypothèse semble peu probable : dans un milieu
biologique, l’adrénochrome est en effet rapidement transformé en adrénolutine
(30)
.
Les effets observés seraient donc imputables à l’adrénolutine seule. Mais comment
expliquer alors que les effets observés soient différents entre les deux composés
testés? La vitesse et les modalités de la transformation in vivo de l’adrénochrome en
adrénolutine restant à définir, on peut émettre l’hypothèse selon laquelle la
transformation d’adrénochrome en adrénolutine n’est jamais totale ou/et est
progressive, ce qui aboutit en fait à une concentration plasmatique d’adrénolutine
toujours inférieure par cette voie que lors de l’administration directe de ce composé
aux animaux. La différence des altérations cardiaques morphologiques et
fonctionnelles observés ne serait donc que le reflet d’un effet dose sur un évènement
initial et sur la cinétique de mise en place des effets compensateurs. Selon cette
deuxième hypothèse, ces observations ne seraient donc pas indépendantes mais
s’enchaîneraient
de
manière
séquentielle
42
dans
le
temps.
Le
mécanisme
physiopathologique que l’on pourrait imaginer se rapprocherait ainsi de celui décrit
dans les cardiomyopathies dilatées (Figure 1.11). L’évènement initial serait une
altération de la fonction ventriculaire gauche, attestée par une diminution de la
fraction de raccourcissement (Stade 1). La fraction de raccourcissement (définie
comme le rapport de la différence des diamètres télédiastolique et télésystolique sur
le diamètre télédiastolique, multiplié par 100) peut en effet être considérée comme un
indice du reflet de la performance globale du ventricule gauche. Cette perte de
contractilité cardiaque est rapidement et précocément compensée par une
augmentation du volume télédiastolique ventriculaire suivant la loi de Starling. La
conséquence est l’installation rapide d’une dilatation ventriculaire avec dans un
premier temps une hypertrophie pariétale compensatrice (stade 2). A ce stade, le
débit cardiaque est conservé. Mais l’évolution d’une insuffisance ventriculaire gauche
se fait inévitablement vers la déchéance myocardique avec une perte quasi-totale de
la contractilité, une chute du débit cardiaque et une insuffisance circulatoire (Stade
3). La mort est presque toujours l’aboutissement ultime. Il est à remarquer que dans
ce contexte chez l’homme, d’une part la mort subite est fréquente et constitue 30 à
50% des modalités de décès et d’autre part que des troubles du rythme ventriculaire
sont fréquemment rapportés.
Une diminution de la fraction de raccourcissement traduit donc une atteinte de la
fonction contratile ventriculaire gauche. Dans notre étude et selon l’hypothèse de ce
mécanisme physiopathologique, la diminution initiale de la contractilité cardiaque
serait d’autant plus importante que la concentration d’adrénolutine est forte et
conditionnerait donc la vitesse de mise en place des effets compensateurs :
observation du stade 1 avec de l’adrénolutine à une concentration plasmatique de x
pg.mL-1 lors de l’administration d’adrénochrome et de sa nécessaire transformation in
vivo, observation du stade 2 avec de l’adrénolutine à une concentration plasmatique
de X pg.mL-1 lors de l’administration directe de ce composé, où X > x (Figure 1.11).
Le fait que la fraction de raccourcissement n’apparaisse plus modifiée chez les souris
conjointement à l’observation d’une hypertrophie cardiaque (stade 2) ne signifie pas
que la contractilité cardiaque soit redevenue normale mais que d’autres modifications
physiopathologiques peuvent l’avoir normalisée (augmentation de la volémie, des
résistances périphériques,…). En effet, du fait notamment de sa dépendance aux
autres conditions de charge (postcharge/précharge), la fraction de raccourcissement
ne représente en aucun cas uniquement une mesure précise de l’inotropie. Une
43
période d’expérimentation plus longue pourrait permettre la mise en place de ces
autres phénomènes de compensation et l’observation d’une mortalité (Stade 3).
Ces résultats certes préliminaires, obtenus chez la souris semblent pour la première
fois apporter la preuve de la probable implication physiopathologique des
aminochromes au niveau de la sphère cardiaque lors d’une exposition chronique à
des doses qualifiées de non toxicologiques.
Les principaux résultats de notre étude obtenus in vitro montrent quant à eux pour
l’instant qu’un seul type cellulaire, les cellules CHO répondent aux deux
aminochromes étudiés, l’adrénochrome et l’adrénolutine. La cible cellulaire des
aminochromes au niveau cardiaque reste encore à identifier : cardiomyocytes,
fibroblastes ou neurones ? Des expériences sur d’autres lignées de cardiomyocytes
et de fibroblastes sont actuellement en cours au sein de l’équipe.
En ce qui concerne le mécanisme d’action des aminochromes, les résultats obtenus
sur les cellules CHO montrent l’activation de la voie des MAP-kinases Erk1 et Erk2
qui sont impliquées dans le développement de l’hypertrophie cardiaque ainsi que
celle du facteur de transcription Elk1, suggérant un mécanisme d’action faisant
intervenir des modulations d’expression génique des aminochromes. Ce mécanisme
d’action ne semble pas impliquer les récepteurs α- et β-adrénergiques. Les cibles
moléculaires des aminochromes restent également à identifier : récepteur ou
transporteur membranaire ?
44
Injection
d’AL
Injection
d’AC
[AL]pl
X pg.mL-1
[AL]pl
x pg.mL-1
Altération de la fonction
ventriculaire gauche
STADE 1
Paramètres
échocardiographiques
Fraction de
raccourcissement
Contractilité Volume télédiastolique
du VG
(Loi de Starling)
STADE 2
DC Début de dilatation
ventriculaire
Hypertrophie pariétale
compensatrice
STADE 3
DC Dilatation ventriculaire
totale
Contractilité cardiaque
Insuffisance
circulatoire
Hypertrophie
cardiaque
Fraction de
raccourcissement
Hypertrophie
cardiaque
Troubles du rythme
notamment ventriculaires
Mort subite
Figure 1.11 : Hypothèse du mécanisme physiopathologique cardiaque des
aminochromes pouvant conduire à la mort subite. (AL, adrénolutine; AC,
adrénochrome; DC, débit cardiaque)
45
I.2.3- Perspectives
Même si nous sommes maintenant convaincus de l’existence d’effets cardiaques
délétères propres aux aminochromes, nous ne sommes qu’au début de l’histoire de
la redécouverte des aminochromes. Le champ des perspectives est grand puisque
presque tout reste à élucider :
- l’identification de leurs cibles cellulaires et moléculaires ainsi que leur mécanisme
d’action
- une meilleure caractérisation de leurs effets biologiques in vivo et notamment la
description précise de la cinétique de mise en place des effets précédemment
décrits, qui pourrait confirmer ou infirmer le mécanisme physiopathologique
envisagé.
Nous avons d’ailleurs déjà reconduit l’étude des effets cardiovasculaires chroniques
potentiels chez la souris de l’adrénolutine (AL) ainsi que d’un nouvel aminochrome
jusque là jamais étudié, la noradrénolutine (NAL). Les résultats sont en cours
d’analyses.
Cette nouvelle étude in vivo de traitement chronique chez la souris, a pour objectifs :
1/ de confirmer, sur un effectif plus important d’animaux, l’ensemble des effets
délétères de l’adrénolutine que nous avons observés au cours de la première série
de traitements ;
2/ de déterminer les effets cardiaques potentiels de l’aminochrome dérivé de la
noradrénaline, la noradrénolutine ;
3/ de déterminer les doses minimales d’AL et de NAL capables d’induire ces effets ;
4/ de préciser la cinétique et la séquence d’apparition des troubles que nous avons
observés (hypertrophie ou insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque).
Cette nouvelle étude est détaillée en annexe.
A terme, des études cliniques de dosage plasmatique des aminochromes devraient
être envisagées chez l’homme lors de pathologies où un stress oxydatif est présent
(insuffisant cardiaque) ou dans des situations d’excès ou d’administration de
catécholamines (patients dans les services de réanimation). Ceci pourrait ainsi
permettre de confirmer et d’étayer les données issues de l’étude de Rouleau chez
46
l’insuffisant cardiaque et de consacrer véritablement les aminochromes comme un
nouveau facteur de risque prédictif de mortalité.
47
48
CHAPITRE II
INTERACTION PHARMACODYNAMIQUE DE LA
MIDODRINE ET DE LA DIHYDROERGOTAMINE :
APPROCHE IN VIVO CHEZ LE CHIEN D’EFFETS
PRESSEURS ET CARDIAQUES
49
50
Peut-on utiliser conjointement la midodrine et la dihydroergotamine dans le
traitement de l’hypotension orthostatique chez l’homme ?
En l’absence d’études cliniques ou de données expérimentales, la midodrine se
retrouve fréquemment associée à la dihydroergotamine (DHE), un dérivé ergoté chez
les patients souffrant d’hypotension orthostatique (HO). Or, diverses observations
cliniques (données non publiées) témoignent d’une aggravation, en apparence
paradoxale, de l’HO en cas d’association de ces deux médicaments.
Il faut remarquer par ailleurs que les recommandations cliniques pratiques (RCP)
déconseillent l’utilisation conjointe de la midodrine et de la bromocriptine, un autre
alcaloïde de l’ergot de seigle en raison de « risque de vasoconstriction et/ou de
poussées hypertensives ». Cependant, aucune recommandation n’est établie
concernant les autres dérivés ergotés comme la DHE, par exemple.
Des différences de spécificité et d’affinité de ces médicaments pour le récepteur α1adrénergique ont pourtant été décrites in vitro : la midodrine est un agoniste plein et
spécifique, la DHE est un agoniste partiel non spécifique. Le but de nos travaux est
de confirmer ces résultats observés in vitro en démontrant in vivo chez le chien un
éventuel antagonisme lors de l’utilisation conjointe de ces deux médicaments.
II.1- L’hypotension orthostatique chez l’homme
II.1.1-Définition, incidence
L’hypotension orthostatique se définit comme une baisse durable de la pression
artérielle, d’au moins 20 mm Hg de la pression artérielle systolique et/ou d’au moins
10 mm Hg de la pression artérielle diastolique, survenant lors de l’orthostatisme
(46)
.Elle n’est en fait qu’un symptôme résultant en partie de l’inaptitude du baroréflexe
à maintenir la pression sanguine artérielle lors de la station debout. Par conséquent,
bien que sa prévalence soit élevée dans la population âgée du fait du vieillissement
des fonctions physiologiques (> 20% au-delà de 65 ans
(22, 23)
), l’HO se rencontre
surtout au cours des dysautonomies, maladies primitives ou secondaires du système
nerveux autonome, caractérisée par une atteinte fréquente du baroréflexe
51
(24)
. Outre
la morbidité liée aux chutes et aux syncopes, l’HO constitue un facteur de risque de
déclin cognitif (47), de maladies cérébrovasculaires (48) mais aussi de mortalité (21).
II.1.2-Traitement médicamenteux de l’hypotension orthostatique
Lors d’HO sévère, en plus des mesures hygiéniques (régime salé, port des bas de
contention)
(49)
, un traitement médicamenteux reste souvent nécessaire. Il vise à
augmenter le volume sanguin (minéralocorticoïdes : fludrocortisone, erythropoïétine,
desmopressine), à majorer les résistances périphériques (agoniste des récepteurs
α1-adrénergiques post-synaptiques vasculaires : midodrine, dihydroergotamine), à
favoriser la libération de catécholamines par blocage des récepteurs α2adrénergiques
pré-synaptiques
(yohimbine)
ou
par
d’autres
mécanismes
(analeptiques cardiovasculaires : heptaminol, association théodrénaline-cafédrine)
(24, 50)
. Cependant, l’efficacité de la plupart de ces médicaments dans le traitement de
l’HO n’a, à ce jour, jamais fait l’objet d’une véritable évaluation au cours d’essais
cliniques
randomisés
minéralocorticoïdes)
(dérivés
ergotés,
antagonistes
α2-adrénergiques,
(51, 52)
. Ainsi, la pertinence de la dihydroergotamine (DHE) reste
insuffisamment validée. Les données disponibles concernent des séries hétérogènes
de faible effectif de patients
médicamenteuses
(53)
, souffrant d’HO neurogènes traités en ouvert
(54)
ou
(55)
. L’absence de validation de son efficacité est traduite dans les
recommandations cliniques pratiques des spécialités la contenant par la mention :
« proposée dans le traitement de l’hypotension orthostatique » (Vidal 2004). Seule la
midodrine a fait les preuves de son efficacité dans le traitement de l’HO d’origine
neurogène
(56-58)
ou lors de syncopes neurocardiogéniques au travers de plusieurs
essais cliniques contrôlés. Seule la midodrine s’avère donc indiquée dans « le
traitement de l’hypotension orthostatique sévère survenant notamment dans le cadre
des maladies neurologiques dégénératives (maladie de Parkinson, atrophies
multisystématisées…) ».
Cependant,
bien
que
régulièrement
prescrites
conjointement, aucune recommandation ne fait mention de l’association possible de
ces deux molécules.
52
II.2 - Approche expérimentale in vivo chez le chien
Notre travail réalisé in vivo chez le chien éveillé a consisté à évaluer les effets
presseurs et les interactions pharmacodynamiques de ces deux médicaments, tous
deux agonistes des récepteurs α1-adrénergiques : la midodrine et la DHE.
Notre étude a permis dans un premier temps de démontrer in vivo que la DHE se
comportait comme un agoniste partiel d’affinité plus élevée pour les récepteurs α1adrénergiques que la midodrine. A notre connaissance, ce résultat constituait la
première tentative de mise en évidence in vivo du caractère agoniste partiel de la
DHE. Dans un deuxième temps, des études d’interaction pharmacodynamique ont
prouvé que l’association d’un agoniste plein et d’un agoniste partiel du récepteur α1adrénergique, de surcroît d’affinité différente pouvait devenir un effet limitant de
l’effet presseur propre de chacun des deux agonistes, révélant par conséquence
l’existence éventuelle d’un antagonisme lors de leur utilisation conjointe.
Ces résultats corroborent donc les observations cliniques (non publiées) témoignant
d’une aggravation, en apparence paradoxale, de l’HO en cas d’association de la
DHE à un traitement initial par la midodrine.
Même si le modèle canin utilisé dans notre étude ne reproduit pas senso stricto une
hypotension orthostatique, il tente de reproduire par une approche pharmacologiques
les altérations du système nerveux autonome rencontré chez l’homme. Les chiens
sont âgés (> 8 ans), possèdent des niveaux élevés de pression sanguine artérielle et
se rapprochent donc de ce qui peut être observé chez l’homme lors de certaines
dysautonomies : une hypertension artérielle de décubitus est retrouvée chez près de
70% des patients et fréquemment associée à une HO neurogène
(59)
. De même, une
légère augmentation des concentrations plasmatiques de catécholamines est
observée tant chez le chien que chez l’homme âgé
(60)
. Le régime élevé de pression
sanguine artérielle observé chez ces chiens âgés peut être le reflet du vieillissement
physiologique du baroréflexe et explique en partie la difficulté à maintenir un niveau
tensionnel constant (Hypertension de décubitus/Hypotension lors de la station
debout). L’analyse d’enregistrements holter ecg de 24 heures révèle chez ces chiens
une diminution de la variation nycthémérale de la fréquence cardiaque. Cette
53
observation est classiquement décrite chez l’homme âgé souffrant d’hypotension
orthostatique sévère
(25)
. En outre, ces chiens ont été prétraités à l’atropine afin de
reproduire une diminution profonde du contrôle parasympathique de la fréquence
cardiaque, couramment observée chez les patients dysautonomiques. Ces
caractéristiques (hypertension artérielle de décubitus, diminution de la variation
nycthémérale
de
la
fréquence
cardiaque),
associées
à
une
modification
pharmacologiquement induite suggèrent donc que le modèle canin utilisé dans notre
étude approche les altérations du système nerveux autonome retrouvés chez
l’homme âgé souffrant d’hypotension orthostatique.
Même si nos résultats demandent à être vérifiés par une étude clinique chez
l’homme souffrant d’hypotension orthostatique, ils suggèrent que l’association
de ces deux principes actifs doit être évitée. A terme, cette étude pourrait
permettre une amélioration des recommandations cliniques pratiques de ces
médicaments en incluant au chapitre des interactions médicamenteuses la
possibilité d’une diminution des effets presseurs attendus de la midodrine en
cas de prescription conjointe de DHE.
II.3 - Publication 1
Jourdan G, Verwaerde P, Pathak A, Tran MA, Montastruc JL, Senard JM. In vivo
pharmacodynamic interactions between two drugs used in orthostatic hypotension:
midodrine and dihydroergotamine. Fundam Clin Pharmacol. 2007 ; 21(1) :45-53.
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64
CHAPITRE III
APPROCHE CARDIOVASCULAIRE NON INVASIVE DE
L’ACTIVITE DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME CHEZ
LE CHIEN OBESE PAR L’ANALYSE DE LA VARIABILITE
DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ET L’ETUDE DE
L’ESPACE QT
65
66
L’obésité est un facteur de risque cardio-vasculaire maintenant bien établi. La
surmortalité observée chez les patients obèses s’explique notamment par
l’association morbide de l’obésité à l’hypertension artérielle et au diabète
L’obésité
se
caractérise
également
par
la
présence
d’anomalies
(26)
.
neuro-
cardiologiques spécifiques qui peuvent conduire potentiellement à la survenue
d’arythmies létales. Chez l’homme, l’obésité est fréquemment associée à des
modifications de l’électrocardiogramme, incluant notamment un allongement de
l’espace QT
(61)
. Or, l’espace QT possède une signification pronostique depuis que
démonstration a été faite d’une corrélation entre son allongement et le risque
d’apparition de troubles du rythme cardiaque graves (torsades de pointe) et de mort
subite (62, 63).
L’analyse de l’espace QT repose certes sur la mesure de l’espace QT,
classiquement recommandée à partir d’un enregistrement électrocardiographique de
quelques minutes mais aussi sur des analyses plus complexes comme le calcul de
sa dispersion et de sa dynamique, qui requièrent un enregistrement continu sur 24
heures par la méthode Holter. La dynamique du QT aborde la variation de la durée
de l’intervalle QT en fonction de la valeur du cycle cardiaque (intervalle RR) et
caractérise la repolarisation ventriculaire. Cette relation QT-RR a souvent été
simplifiée par une approche curvilinéaire représentée par les formules de correction
de Bazett
(64)
et de Fridericia
(65)
. Cependant, les enregistrements continus de la
fréquence cardiaque par la méthode Holter ont démontré la nature variable de la
relation QT-RR, décrite alors fréquemment par une régression linéaire simple. Selon
l’approche de régression linéaire simple, la dynamique du QT est ainsi caractérisée
par la pente de la relation entre l’intervalle QT et l’intervalle RR, appelée pente
QT/RR. Cette pente qui reflète la variation du QT avec la fréquence cardiaque est
une propriété intrinsèque de la repolarisation ventriculaire
(66)
. L’analyse de la
repolarisation ventriculaire par la dynamique du QT et l’étude de la pente a
notamment été utilisée pour évaluer le risque de mort subite chez des patients
atteints de cardiomyopathie hypertrophique
(67)
, des patients ayant survécu à des
arythmies ventriculaires durant le post-infarctus
(16)
et dans les syndromes du QT
long. Actuellement, la signification pronostique de la pente QT-RR dans d’autres
conditions morbides reste encore à déterminer.
A ce jour, aucun travail n’a été réalisé en utilisant cette technique au cours de
l’obésité chez l’homme par exemple. Cependant, pour des raisons évidentes, des
67
études longitudinales consacrées à la prise de poids ainsi qu’aux conséquences
physiopathologiques qui l’accompagnent s’avèrent difficiles, voire impossibles à
réaliser chez l’homme. Il apparaît alors indispensable de développer des modèles
animaux reproduisant au mieux le cortège physiopathologique associé à l’obésité et
la cinétique d’acquisition afin d’en étudier les conséquences sur de longues périodes.
Une étude préliminaire de notre équipe alors totalement novatrice avait montré la
faisabilité de la méthode holter chez le chien avant et à l’issue de 20 semaines d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique
(68)
. Les résultats suggéraient une tendance à
l’augmentation de la dispersion du QT (Différence entre les valeurs maximale et
minimale de l’espace QT) sans modification de l’espace QT ou de sa dynamique
(68)
.
Cependant, cette période d’étude pouvait sembler trop courte à l’installation et à
l’observation d’anomalies. L’étude de l’espace QT et de sa dynamique au cours d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique conduisant à un état d’obésité chez le chien a
donc été reconduite sur une période de 52 semaines.
Chez l’homme, l’obésité est également associée à des anomalies du système
nerveux autonome, qui s’expriment notamment par une diminution de la variabilité de
la fréquence cardiaque. Les anomalies de la variabilité de la fréquence cardiaque
chez le chien obèse ont été préalablement étudiées et s’avèrent donc en partie
connues. Verwaerde et al ont notamment étudié les modifications de la variabilité de
la fréquence cardiaque dans le domaine fréquentiel sur un modèle canin d’obésité
nutritionnelle
de
20
semaines.
Ils
observent
un
effondrement
du
tonus
parasympathique qui apparaît précocement (dès la 4ème semaine d’engraissement)
et qui perdure sur l’ensemble de leur durée d’étude (présent à la 20ème semaine).
Cette altération est associée à une diminution drastique de la puissance spectrale de
la bande HF de la fréquence cardiaque
(69)
et a été ultérieurement partiellement
expliqué par une down-regulation des récepteurs muscariniques M2 au niveau de
l’oreillette
(70)
. Parallèlement, ils ont observé un renforcement précoce du tonus
sympathique (dès la 4ème semaine d’engraissement) mais transitoire (disparition à la
20ème semaine), s’exprimant par une augmentation de l’énergie de la bande BF de la
variabilité de la pression artérielle systolique et une augmentation de la concentration
plasmatique de noradrénaline. Ces études réalisées chez le beagle de sexe mâle
soumis pendant 20 semaines à un régime hypercalorique-hyperlipidique ad libitum
ne sauraient donc prédire l’évolution à plus long terme de ces différents paramètres.
68
D’autant, qu’il a par ailleurs été montré que l’insuline pouvait, chez le rat, favoriser
une up-regulation des récepteurs muscariniques cardiaques
(71)
. L’effondrement du
tonus parasympathique observé au cours des stades initiaux du syndrome obésité hypertension artérielle - insulinorésistance se maintient-il durablement au cours de
l’obésité?
Comme nous l’avons évoqué précédemment, il apparaît que dans l’obésité les
altérations du système nerveux autonome s’associent à des modifications de la
durée de l’espace QT et de la repolarisation ventriculaire (61).
Or, il existe aussi des différences connues de l’espace QT en fonction du sexe dans
l’espèce humaine. On peut ainsi observer que l’espace QT corrigé est plus long chez
la femme
(72, 73)
. Il apparaît en outre que la comorbidité cardiovasculaire associée à
l’obésité s’avère distincte entre les hommes et les femmes (non ménopausées)
(74)
.
Durant ces 10 dernières années, il est de surcroît intéressant de s’apercevoir que si
la mortalité masculine imputable aux maladies cardio-vasculaires est en baisse, la
mortalité féminine quant à elle reste stable
(75)
. Il apparaît que certaines différences
de genre s’exprimant à la fois au niveau culturel, comportemental, psychosocial et
socio-économique permettent d’expliquer en partie les différences épidémiologiques
observées entre les femmes et les hommes. Cependant, une grande partie des
interactions entre les facteurs de genre, de sexe et les maladies cardio-vasculaires
restent à l’heure actuelle inexplorée et donc largement méconnues. Il en est de
même pour l’obésité, déterminée à la fois par des facteurs environnementaux
(éducation) et génétiques. Les facteurs environnementaux dominants restent ceux
induisant un ingéré calorique pléthorique et/ou une activité physique restreinte.
Cependant, les facteurs génétiques prédisposant certaines personnes à l’obésité,
comme dans certains groupes ethniques par exemple, restent à l’heure actuelle
encore largement méconnues. De même, il persiste un manque de connaissances
évident sur les mécanismes et les facteurs liés au sexe qui pourraient jouer un rôle
dans l’expression de certains phénotypes et co-morbidités (76).
Une approche expérimentale centrée sur l’acquisition du cortège obésitéhypertension artérielle-insulinorésistance dans un modèle canin de sexe femelle
pourrait venir en partie combler ces lacunes.
69
Notre travail expérimental a donc consisté à évaluer au cours d’un régime
hypercalorique-hyperlipidique l’existence de modifications de l’activité du système
nerveux autonome ainsi que de la repolarisation ventriculaire dans un modèle canin
d’obésité nutritionnelle. Cette approche a été réalisée in vivo au moyen de l’analyse
d’enregistrements électrocardiographiques de 24 heures par la méthode holter afin
de déterminer les modifications de :
(1) la variabilité de la fréquence cardiaque par une approche spectrale et temporelle,
(2) la repolarisation ventriculaire par l’étude de l’espace QT et de sa dynamique.
De plus, la confrontation des résultats de la variabilité de la fréquence cardiaque et
de l’étude de l’espace QT obtenus par cette évaluation non invasive des
modifications cardiaques au cours d’un régime hypercalorique-hyperlipidique chez le
chien, pourrait initier sa validation et permettre à terme d’identifier de nouveaux
marqueurs de risque. Ainsi, l’étude combinée du système nerveux autonome et de la
repolarisation ventriculaire pourra alors être envisagée dans d’autres entités
morbides ou altérations physiopathologiques.
70
III.1- Le QT dans la littérature
Aux Etats-Unis, 300 000 à 400 000 personnes meurent chaque année de mort subite
d’origine cardiaque. Divers auteurs suggèrent que la mortalité observée serait la
conséquence de tachyarythmies ventriculaires (77).
Durant ces 20 dernières années, avec l’établissement d’une corrélation entre son
allongement et le risque d’apparition de ces troubles du rythme ventriculaire graves
(torsades de pointe) et de mort subite
(62, 63)
, l’espace QT a été identifié comme étant
un facteur pronostic de mortalité cardiovasculaire. En effet, un allongement de
l’espace QT traduit une prolongation de la repolarisation cardiaque et/ou une
augmentation de de l’hétérogénéité de la repolarisation, deux phénomènes connus
pour leur association au risque d’apparition de torsades de pointe.
Son analyse repose bien évidemment sur la mesure de l’espace QT à partir d’un
enregistrement électrocardiographique mais aussi sur des analyses plus complexes
comme la dispersion ou la dynamique du QT après enregistrement ambulatoire de
plusieurs heures de la fréquence cardiaque.
III.1.1- Etude de l’espace QT
III.1.1.1- Durée de l’espace QT
III.1.1.1.1- Qu’est-ce que l’espace QT ?
L’intervalle QT est obtenu à partir d’un enregistrement électrocardiographique. Il se
mesure du début du complexe QRS à la fin de l’onde T. Il est principalement le reflet
électrocardiographique de la dépolarisation et de la repolarisation ventriculaire. Cette
activité cardiaque électrique est rendue possible par des canaux ioniques, structures
moléculaires complexes situées au niveau de la membrane des cellules
myocardiques et qui régulent le flux entrant et sortant de certains ions. L’entrée
rapide d’ions positifs (Na+ et Ca2+) permet une dépolarisation normale alors que la
repolarisation est assurée par la sortie d’ions potassium. Un dysfonctionnement de
ces canaux conduit à une concentration excessive d’ions positifs à l’intérieur des
cellules myocardiques avec pour conséquence une repolarisation ventriculaire
71
anormalement longue et un allongement de l’espace QT
(78)
. De façon simplifiée,
l’étude de l’espace QT renseigne donc sur la présence d’anomalies structurelles à
l’échelle ventriculaire.
On peut alors distinguer 2 mesures différentes de cet espace QT : le QTa où Ta
représente l’apex de l’onde T (Tapex) et le QTe où Te représente la fin de l’onde T
(Tend). En fait, les informations portées par l’apex et la fin de l’onde T correspondent
à des types cellulaires myocardiques différents. En effet, l’onde T englobe l’activité
de cellules différentes (cellules M et cellules épicardiques) dont les réponses diffèrent
notamment en fonction des stimuli sympathiques ou parasympathiques
(79)
. Les
espaces QTa et QTe correspondent donc à des types cellulaires différents : ceux
dont la repolarisation est précoce (QTa) et ceux ayant des potentiels d’action plus
longs (QTe). Les différences observées entre QTa et QTe peuvent s’expliquer par la
plus grande sensibilité de la partie initiale de l’onde T au tonus sympathique et donc
par une dynamique variable entre l’apex et la fin de l’onde T.
Figure 3.1 : mesure de l’intervalle QT à partir d’un enregistrement
électrocardiographique
III.1.1.1.2- Mesure de l’espace QT
L’espace QT dépend directement de la fréquence cardiaque. Mais hormis ce facteur
de variation (cf. III.1.1.3), il est maintenant bien connu que l’espace QT est soumis à
bien d’autres influences
(72, 73, 80)
. Ainsi, divers facteurs de variations biologiques
comme la variabilité nycthémérale
autonome, le sexe
(80)
, des modifications du système nerveux
(72, 73)
, la concentration en électrolytes et l’action de certains
médicaments ont été identifiés. Cependant, des facteurs extrinsèques concernant
72
l’environnement,
la
qualité
et
les
modalités
d’obtention
du
tracé
électrocardiographique ainsi que la mesure de l’espace QT pour un même
observateur et d’un observateur à l’autre (présence de bruits de fond, variations
morphologiques de l’onde T, présence d’ondes U…) peuvent être à l’origine des
variations observées. Une grande partie de cette variation proviendrait donc d’un
biais induit par l’observateur, provenant notamment du fait que l’espace QT n’a
jusqu’à présent pas fait l’objet d’une standardisation de sa mesure
dans une enquête récente, Allen LaPointe et al.
médecins
sont
capables
d’identifier
l’espace
(82)
(80, 81)
. En effet,
rapportent que si 61% des
QT
sur
un
enregistrement
électrocardiographique, seulement 36% le mesurent correctement.
En effet, en théorie, l’espace QT est simple à mesurer. Mais il peut vite se révéler
plus difficile à mesurer de façon précise et reproductible entre deux observateurs,
entre deux patients et chez le même patient à différentes périodes. L’espace QT se
définit de façon standard comme l’intervalle entre le début du complexe QRS et la fin
de l’onde T. Sur un enregistrement électrocardiographique avec des complexes QRS
normaux et une onde T unique et distincte, il s’avère donc facile à mesurer. Il
apparaît cependant difficile de reproduire des mesures en pratique
(83)
. Des
modifications du complexe QRST introduisent des incertitudes dans la mesure. De
plus, des troubles du rythme cardiaque comme les blocs de branche peuvent
raccourcir l’espace QT sans nécessairement altérer la repolarisation ventriculaire.
L’onde T peut être bifide, voire biphasique, rendant plus difficile l’identification
précise de sa fin. Des ondes de repolarisation tardives peuvent ainsi faire partie de
l’onde T et incluses dans la mesure de l’espace QT ou considérées comme une onde
U distincte et exclues. Le fait que la durée totale de repolarisation doive inclure le
complexe QT-U en entier est à l’heure actuelle un sujet de controverse
(84)
. La
mesure de l’espace QT à partir d’une seule dérivation peut aussi conduire à des
erreurs analytiques. On peut parfois ainsi observer des variations importantes de
l’espace QT d’une dérivation à l’autre et par voie de conséquence, introduire des
variations sur d’autres paramètres comme la dispersion du QT qui représente un
facteur prédictif de mortalité à valeur pronostique.
De plus, lors de la recherche de modifications de la durée de l’espace QT, il convient
aussi de s’interroger sur le moment le plus opportun de réalisation de
l’enregistrement.
73
Une étude a en effet montré l’importance particulière de la durée de l’intervalle QT à
l’exact moment de survenue des torsades de pointe. Le dernier espace QT
immédiatement avant la survenue des torsades de pointe est significativement plus
long que ceux survenant avant la pause annonciatrice des torsades de pointe (85)
En outre, il apparait que le moment optimal pour mesurer l’espace QT soit largement
influencé par l’objectif de l’étude. Ainsi, selon que l’on cherche à identifier une
influence médicamenteuse (« allongement aigu » lors de l’instauration d’une nouvelle
thérapeutique) (1) ou que l’on vise à caractériser un allongement durable lors d’une
affection donnée (2), les modalités d’enregistrement varient. (1) Lors de
l’administration d’un médicament connu pour allonger l’espace QT, il est
recommandé de réaliser un enregistrement électrocardiographique avant le début du
traitement afin d’établir des valeurs de référence puis de multiplier des
enregistrements électrocardiographiques quotidiens et de les répéter plusieurs jours
de suite. (2) Lors de l’étude de l’espace QT dans une situation physiopathologique
ou une affection donnée, d’une part, il apparaît plus difficile de standardiser le
moment optimal de la mesure de l’espace QT. D’autre part, il n’y a pas la possibilité
d’avoir des valeurs initiales de référence, qui rendent plus facile et plus sensible la
détection de possibles allongements ou raccourcissements de l’espace QT. De plus,
dans certaines affections, l’allongement de l’espace QT peut ne pas être permanent
mais se produire épisodiquement. Ceci sous-entend que l’espace QT peut ne
présenter un allongement de sa durée qu’à des moments précis, qui rendent difficiles
l’identification de son existence. La mesure isolée d’un espace QT sur un seul
enregistrement électrocardiographique ne peut jamais suffire. Des enregistrements
continus de la fréquence cardiaque sur plusieurs heures et l’analyse d’une multitude
d’espaces QT s’avèrent potentiellement plus riches de renseignements que des
tracés électrocardiographiques de quelques minutes même répétées plusieurs fois.
En raison de nombreux biais liés tant à l’opérateur qu’au patient et qui peuvent
artificiellement modifier l’espace QT et conduire à des conclusions erronées, il
apparaît donc essentiel de souligner l’importance de maîtriser au mieux les
conditions d’enregistrement et d’analyse. Si les modifications de la durée de l’espace
QT peuvent être riches de renseignements, sa mesure, lorsqu’elle n’est pas
standardisée et/ou réalisée isolément, peut être source de nombreuses erreurs et de
mauvaises interprétations.
74
III.1.1.2- Recommandations pour la mesure de l’espace QT :
tentative de standardisation
En 2000, un groupe d’experts travaillant sur le syndrome du QT long a émis des
recommandations quant à la mesure de l’intervalle QT, initiant ainsi une première
tentative de standardisation de cette mesure (86) :
(1) Il est préférable de mesurer l’intervalle QT manuellement, en utilisant une des
dérivations antérieures qui permet le mieux de déterminer la fin de l’onde T
sur un ecg 12 dérivations.
(2) L’intervalle QT doit être mesuré du début du complexe QRS à la fin de l’onde
T et moyenné sur 3 à 5 battements cardiaques. Les ondes U ne doivent être
incluses dans cette mesure que si elles sont suffisamment larges pour
fusionner avec l’onde T.
(3) L’intervalle QT doit être mesuré au pic de concentration plasmatique d’un
médicament lorsqu’on cherche à connaître ou à identifier ses effets possibles
sur la prolongation de l’espace QT.
(4) L’intervalle QT doit être corrigé par rapport à la fréquence cardiaque. En
l’absence actuelle d’études prospectives, la commission d’experts ne se
prononce toutefois pas sur la méthode de correction la plus appropriée.
III.1.1.3- Méthodes de correction de l’espace QT chez l’homme
L’espace QT dépend directement de la fréquence cardiaque : il s’allonge lors de
fréquence cardiaque basse et se raccourcit lors de fréquence cardiaque haute. Afin
de s’exonérer de cette influence directe, il apparaît donc fondamental de corriger
l’espace QT par la valeur de la fréquence cardiaque. Cependant, de nombreux
débats existent actuellement encore quant à la manière la plus adéquate de
normaliser la valeur de l’espace QT par rapport à celle de la fréquence cardiaque.
Beaucoup de méthodes de correction de l’espace QT par la fréquence cardiaque ont
été proposées sans qu’aucune ne fasse actuellement l’unanimité
(87-90)
. Une des
formules de correction les plus utilisées est la formule de Bazett (1920): l’espace QT
corrigé (QTC) est égal au QT divisé par la racine carrée de la fréquence cardiaque,
c’est-à-dire de l’intervalle RR (QT/√RR) (64). Mais si cette formule paraît adaptée pour
des fréquences cardiaques avoisinant les 60 battements par minute (fréquence
75
cardiaque moyenne de référence chez l’homme), elle ne l’est plus pour des
fréquences cardiaques plus lentes et/ou plus rapides. D’autres méthodes de
correction ont été proposées et sont largement utilisées : celle de Fridericia (l’espace
QT corrigé est égal au QT divisé par la racine cubique de la fréquence cardiaque,
1920) et la droite de régression linéaire de Framingham (87).
Malheureusement, aucune de ces formules n’a été évaluée et comparée afin de
déterminer celle qui permettait de prédire au mieux le risque d’apparition de torsades
de pointe chez les patients.
Car il est important de garder à l’esprit que les méthodes de correction de l’espace
QT ont d’abord été évaluées par leur corrélation avec la fréquence cardiaque. La
formule de correction possédant la meilleure corrélation avec la fréquence cardiaque
est alors considérée comme la plus appropriée. Il aurait été cliniquement pertinent
d’évaluer ces méthodes de correction de façon prospective et de les comparer les
unes aux autres dans le cadre d’études cliniques prospectives de taille suffisante. De
cette manière, on aurait pu déterminer laquelle de ces méthodes de correction
possédait la meilleure corrélation avec un risque augmenté d’évènements cliniques
indésirables, comme par exemple la mortalité. Cependant, ceci apparaît difficilement
réalisable du fait de la difficulté à identifier une population de patients avec un taux
d’évènements suffisamment élevé permettant d’atteindre une puissance statistique
suffisante. En l’absence de telles études, il faut donc être conscient de l’incertitude à
apporter à chacune des formules de correction, qui s’attachent toutes plus à une
corrélation avec la fréquence cardiaque qu’avec une incidence accrûe d’évènements
cliniques indésirables (86).
D’un point de vue général, pour qu’une formule corrige de façon adéquate la durée
de l’espace QT, elle doit au moins satisfaire aux deux critères suivants :
-
la relation QT/RR doit être valable pour une large échelle de RR
-
une même relation QT/RR peut s’appliquer indifféremment d’un patient à
l’autre.
Or, il existe une variabilité interindividuelle importante de l’espace QT. De plus, une
difficulté supplémentaire dans la tentative de correction de l’espace QT provient de
l’existence d’une variabilité intra-individuelle. Cette variabilité intra-individuelle peut
s’observer sur des enregistrements holter, même sur une population de faible effectif.
Dans
une
étude
sur
53
sujets
sains,
des
séries
d’enregistrements
électrocardiographiques de 10 secondes ont été réalisées sur la journée et pour
76
chaque sujet, 200 enregistrements ont été sélectionnés et analysés
(91)
. La
pertinence de différentes formules de correction a ensuite été évaluée. Des formules
de correction directement dérivées de chaque individu s’avèrent plus précises que
n’importe laquelle des formules établies sur la population entière ou des formules de
correction les plus classiquement utilisées, celles de Bazett et de Fridericia
(91)
. Dans
une autre étude réalisée chez des sujets sains, des variations de l’espace QT
indépendantes de celles de l’espace RR peuvent être observées sur 24 heures à
l’échelle de l’individu. Dans ce cas, les modèles linéaires de correction ne semblent
pas adéquats pour modéliser la relation QT/RR et l’application de formules de
correction non linéaires plus complexes ne semble pas améliorer de façon
significative la prédictibilité, soulignant ainsi la complexité de la relation QT/RR (92).
L’ensemble de ces études constituent la preuve que l’espace QT, corrigé ou non,
fluctue d’un individu à l’autre et au cours de la journée pour un même individu. La
mesure isolée d’un espace QT sur un seul enregistrement électrocardiographique à
un instant donné ne peut donc pas suffire à la réalisation d’une étude précise de la
durée de l’espace QT. La relation QT/RR semble dépendre de facteurs propres à
l’individu et ne peut donc être modélisé de façon parfaitement satisfaisante par des
formules
de
correction
simples.
De
plus,
des
variations
soudaines
et
idiosyncrasiques de l’intervalle QT peuvent survenir indépendamment de tout facteur
prédictif de la relation QT/RR même établis à l’échelle de l’individu. Ces
changements imprévisibles de l’espace QT peuvent notamment précéder la
survenue de torsades de pointe et n’être jamais détectables ou soupçonnées avec
des méthodes conventionnelles d’analyse (85) .
III.1.1.4- Allongement de l’espace QT et torsades de pointe
Cliniquement, les torsades de pointe sont des troubles paroxystiques du rythme
ventriculaire consistant en des accès de tachycardies différents de ceux de la
tachycardie ou de la fibrillation ventriculaires. Elles sont caractérisées, sur
l’électrocardiogramme, par une succession rapide de ventriculogrammes atypiques
(200 à 250 par minute) dont les variations d’amplitude et de sens donnent au tracé
un aspect torsadé autour de la ligne iso-électrique. Ces accès sont brefs mais
récidivants. Ils provoquent des syncopes et peuvent évoluer vers une fibrillation
77
ventriculaire mortelle, connue sous le nom de mort subite. Ils surviennent notamment
au cours des bradycardies profondes, essentiellement celles du bloc auriculoventriculaire complet chez des sujets dont la repolarisation ventriculaire est
perturbée. Les torsades de pointe correspondent à un trouble profond de la
repolarisation ventriculaire, souvent matérialisée par un allongement de l’espace QT.
III.1.1.4.1- Hétérogénéités électriques au niveau du myocarde ventriculaire,
allongement du QT et torsades de pointe
Afin de mieux comprendre la relation unissant allongement de l’espace QT et les
torsades de pointe, il importe de réaliser quelques rappels sur la physiologie (tant
ionique que cellulaire) des différentes cellules myocardiques ventriculaires lors des
phénomènes de dépolarisation-repolarisation.
Les torsades de pointe se développent à la suite d’une diminution de la réserve de
repolarisation des cellules cardiaques qui conduit à une amplification de
l’hétérogénéité électrique du myocarde ventriculaire et permet le développement de
phénomènes de repolarisation précoce. Les hétérogénéités électriques observées à
l’échelle ventriculaire résultent des différences de durée des potentiels d’action des
principaux types cellulaires ventriculaires. La prolongation de l’espace QT sur un
tracé électrocardiographique schématise l’allongement de la durée entre la
dépolarisation et la repolarisation ventriculaires c’est-à-dire la prolongation des
potentiels d’action des myocytes ventriculaires.
Il est maintenant bien établi que le myocarde ventriculaire se compose de trois types
cellulaires distincts : les cellules épicardiques, les cellules du myocarde moyen ou
cellules M et les cellules endocardiques
(79, 93)
. Histologiquement, ces 3 types
cellulaires apparaissent similaires. Cependant, d’un point de vue pharmacologique et
électrophysiologique, les cellules M diffèrent et sont en quelque sorte un hybride
entre les cellules du réseau de Purkinje et les autres cellules ventriculaires. Comme
les cellules des fibres de Purkinje, les cellules M présentent une prolongation
importante de la durée de leur potentiel d’action à l’origine de phénomène de
dépolarisation précoce (EAD pour Early After Depolarisation) en réponse à des
bloqueurs des courants ioniques IKr. De plus, comme les cellules des fibres de
78
Purkinje, les cellules M peuvent présenter des dépolarisations tardives (delayed after
depolarisation) en réponse à des bloqueurs des mouvements calciques. A l’inverse,
les potentiels d’action des cellules épicardiques et endocardiques n’apparaissent pas
influencés par de tels bloqueurs de courants ioniques. Contrairement aux cellules
des fibres de Purkinje, les cellules M de même les cellules épicardiques et
endocardiques présentent une prolongation de la durée de leur potentiel d’action en
réponse à l’administration de bloqueurs du courant ionique IKs.
En outre, les cellules M et les cellules des fibres de Purkinje répondent différemment
aux agonistes α-adrénergiques. La stimulation α1-adrénergique induit une diminution
de la durée du potentiel d’action des cellules M et reste quasi sans influence sur les
cellules endocardiques et épicardiques (94).
Les caractéristiques électrophysiologiques spécifiques des cellules M apparaissent
donc au centre de la physiopathologie de l’allongement de l’espace QT.
La spécificité des cellules M réside principalement dans la prolongation plus intense
de la durée de leur potentiel d’action en réponse à une diminution du rythme que ne
peuvent le faire les cellules endocardiques et épicardiques
(79,
95,
96)
. Ce
comportement particulier des cellules M s’explique notamment par :
- un courant de repolarisation plus faible durant les phases 2 et 3 de la repolarisation
(qui en compte 3),
- un courant IKs moins important
- des courants INa retardé plus grands
- des courants INa-Ca plus grands
comparés aux cellules épicardiques et endocardiques. Ces particularités ioniques
expliquent en partie la sensibilité des cellules M à l’action d’une grande variété
d’agents pharmacologiques ou d’entités morbides. Ainsi, par exemple, les
médicaments bloquant les courants IKs, IKr ou augmentant INa retardé et ICa sont en
général connus pour être à l’origine d’une prolongation plus intense du potentiel
d’action des cellules M que celle induite sur les cellules épicardiques et
endocardiques.
In vitro, la durée du potentiel d’action des cellules cardiaques isolées dépend de
l’activité
des
différents
canaux
et
courants
ioniques.
Sur
un
tracé
électrocardiographique, l’intervalle QT dépend certes de la durée du potentiel
79
d’action des myocytes ventriculaires mais aussi de deux facteurs supplémentaires,
les gradients transmuraux et la projection spatiale en 3 dimensions des vecteurs des
ondes électriques. Ces différences électrophysiologiques des divers types cellulaires
ventriculaires observées en réponse à des médicaments ou à différentes situations
pathologiques sont à l’origine de gradients électriques transmuraux anormaux, d’une
hétérogénéité de la repolarisation ventriculaire et par voie de conséquence, d’une
modification de l’espace QT.
III.1.1.4.2- L’allongement de l’espace QT est-il véritablement à l’origine de la
survenue des torsades de pointe ?
De plus en plus de preuves expérimentales et cliniques tendent à montrer que
l’apparition des torsades de pointe pourrait être moins reliée à la sévérité de
l’allongement de l’espace QT qu’à la dispersion électrique transmurale (97-99).
Un exemple, le syndrome du QT long (LQTS)
L’allongement de l’espace QT peut être observé lors de désordres congénitaux ou
lors de l’administration de médicaments qui prolongent la durée des potentiels
d’action des myocytes ventriculaires. Bien que ces différentes formes de syndrome
du QT long s’expriment par des phénotypes parfois distincts, ils partagent tous un
allongement de l’espace QT visible sur l’électrocardiogramme, des troubles du
rythme ventriculaires (les torsades de pointe) et dans de nombreux cas, un risque
accru de mort subite (100-102).
Les syndromes du QT long d’origine congénitale sont actuellement supportés par 10
génotypes (LQT1 à 10) qui diffèrent par les mutations affectant différents canaux
ioniques et une protéine de structure. Les syndromes du QT long acquis résultent
quant à eux soit de l’effet d’un ou de plusieurs médicaments connus pour prolonger
le potentiel d’action ventriculaire, soit de l’allongement de l’espace QT secondaire à
des cardiomyopathies (hypertrophiques ou dilatées) ou encore de bradycardies
associées ou non à des désordres électrolytiques. La majorité des médicaments à
l’origine d’un syndrome du QT long acquis bloquent le courant IKr, nombre d’entre
eux bloquent en outre IKs et quelques-uns augmentent le courant retardé INa.
80
Les formes acquises du syndrome du QT long apparaissent plus fréquentes que les
formes congénitales (prévalence des formes congénitales : 1-2/10 000) et certains
auteurs évoquent l’existence d’une prédisposition génétique.
Que ce soient dans les syndromes du QT long acquis ou congénitaux, l’amplification
de la dispersion spatiale de la repolarisation à l’échelle du myocarde ventriculaire
plus que l’allongement de l’espace QT a été identifiée comme le principal substrat
d’arythmogénicité, à l’origine de torsades de pointe. L’accentuation de la dispersion
spatiale, secondaire à une augmentation de la repolarisation transmurale,
transseptale ou apico-basale et le développement de phénomènes de dépolarisation
précoce représentent le substrat nécessaire à la survenue de torsades de pointe (103).
L’intervalle (Tapex - Tfin) : un index de la dispersion transmurale de la
repolarisation
L’intervalle (Tapex - Tfin) a été montré in vivo comme le reflet de la dispersion
transmurale de la repolarisation. Bien qu’aucun paramètre équivalent ne puisse être
envisagé à l’échelle d’un cœur entier, certains auteurs ont émis l’hypothèse que
l’intervalle (Tapex – Tfin) obtenu à partir d’un enregistrement électrocardiographique
puisse être considéré comme un indice clinique non invasif de la dispersion spatiale
de la repolarisation et en particulier de la dispersion transmurale. Bien que ce
concept nécessite des preuves cliniques supplémentaires, diverses études ont d’ores
et déjà été tentées pour valider cette approche. Ainsi, Lubinski et al ont démontré
que cet intervalle était augmenté chez des patients présentant un syndrome de QT
long congénital
(103)
. Des études récentes suggèrent même que l’intervalle (Tapex –
Tfin) puissent être à la fois un indice particulièrement utile de la dispersion
transmurale de la repolarisation et un facteur pronostique de risque de survenue
d’arythmies dans différentes conditions. Takenaka et al ont récemment démontré une
augmentation de cet intervalle lors d’exercice physique réalisé par des patients
atteints de syndrome du QT long QTL1, et pas chez ceux atteints de QTL2 (104). Ces
observations de même que celles de Schwartz et al
(105)
– qui montraient une
association entre exercice et risque de survenue de torsades de pointe chez des
patients atteints de syndrome du QT long QTL1, et pas chez ceux atteints de QTL2 –
81
constituent une preuve du lien pouvant exister entre l’allongement de l’intervalle
(Tapex – Tfin) et sa valeur prédictive de survenue de torsades de pointe. Yamaguchi
et coll
(106)
concluent même leur étude en affirmant que l’intervalle (Tapex – Tfin) est
un facteur prédictif plus fiable de survenue de torsades de pointe que la dispersion
du QT ou du QT corrigé chez les patients souffrant de syndrome du QT long acquis.
Shimizu et al
(107)
ont montré que l’intervalle (Tapex – Tfin), contrairement au QT
corrigé, permettait de prédire le risque de mort subite d’origine cardiaque chez des
patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique. Bien que d’autres études
cliniques soient encore nécessaires à l’évaluation de la pertinence de cet indice et à
sa valeur pronostique pour la survenue d’arythmies, les preuves s’accumulent
tendant à confirmer l’hypothèse selon laquelle la dispersion transmurale de la
repolarisation, plus que l’allongement de l’espace QT représente le substrat
nécessaire au développement des torsades de pointe (108, 109).
Illustration par les effets conjoints sur l’espace QT et la dispersion transmurale de
la repolarisation de quelques médicaments in vitro (Figure 3.2)
Des bloqueurs exclusifs du courant IKr comme le sotalol, la dofetilide ou
l’erythromycine induisent un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT associé
à une augmentation dose-dépendante de la dispersion transmurale de la
repolarisation
(98)
. Lorsque la dispersion transmurale de la repolarisation atteint un
certain seuil (90 ms dans une préparation in vivo de cardiomyocytes de chien), les
phénomènes de ré-entrée apparaissent et les torsades de pointe surviennent.
Avec des médicaments dont le mode d’action s’avère plus complexe comme le
cisapride et la quinidine, Antzelevitch et al observent une relation dose-réponse
biphasique évoluant en parallèle sur les deux paramètres. Ainsi, il a été constaté un
allongement dose-dépendant de l’espace QT jusqu’à des concentrations qui inhibent
les courants ioniques entrants, conduisant alors à une diminution dose-dépendante
de l’espace QT. Les torsades de pointe surviennent seulement au moment où la
dispersion transmurale de la repolarisation atteint une valeur seuil autorisant les
phénomènes de ré-entrée.
D’autres preuves pharmacologiques sont apportées par des médicaments qui
entraînent une augmentation dose-dépendante de l’espace QT mais induisent peu
82
d’augmentation voire une diminution de la dispersion transmurale de la
repolarisation. Avec ces médicaments, le seuil de déclenchement des torsades de
pointe n’est pratiquement jamais atteint. Il s’agit de médicaments bloquant
préférentiellement le courant IKs comme le chromanol 293B ou de médicaments
agissant sur plusieurs canaux ioniques à la fois comme le pentobarbital,
l’amiodarone et la ranolazine (un nouveau médicament anti-angineux). Ces derniers
allongent l’espace QT sans variation de la dispersion transmurale de la
repolarisation. Le risque de torsades de pointe apparaît quasi-nul lors de leur
utilisation.
L’ensemble de ces observations semblent donc indiquer que l’arythmogénicité
résulte moins de l’allongement de l’espace QT que d’une augmentation de la
dispersion transmurale de la repolarisation, qui accompagne cependant souvent
mais pas systématiquement un allongement de l’espace QT.
De plus, il apparaît que les stimulations sympathiques intenses qui augmentent cette
dispersion puissent expliquer en partie les observations cliniques réalisées chez les
patients atteints de QTL1 et QTL2. En effet, il a été observé que chez ces malades
les évènements cardiaques tels que les torsades de pointe surviennent
préférentiellement lors de stress physique et émotionnel. D’un point de vue
physiopathologique, ces dernières observations constituent des preuves cliniques du
lien entre système nerveux autonome, dispersion de la repolarisation et mort subite.
83
Augmentation (ms)
Augmentation (ms)
Torsades de
pointe
Médicament
Augmentation (ms)
Médicament
Absence ou
présence de rares
torsades de pointe
Seuil de
déclenchement
des TdP
Seuil de
déclenchement
des TdP
Médicament
Figure 3.2 : Effets des médicaments sur l’espace QT et la dispersion
transmurale de la repolarisation (TDR) et corrélation avec la survenue de
torsades de pointe (TdP)
(Antzelevitch C, ionic, Europace 2007)
84
III.1.1.5- Intérêts de l’étude de l’espace QT
III.1.1.5.1 - Etude de l’espace QT lors du développement de nouveaux médicaments
Ces dernières années, certains médicaments (à visée cardiovasculaire comme l’antiarythmique E-4031 ou autre comme le cisapride) ont été retirés du marché après
avoir été reconnus responsables d’un allongement de l’espace QT et de la survenue
de torsades de pointe et de mort subite chez l’homme (110, 111).
Ces observations avaient alors conduit les autorités de santé à imposer une
évaluation systématique in vitro et in vivo de l’espace QT durant les phases précliniques et cliniques de développement de nouveaux médicaments (109, 112, 113). (114)
Ainsi, Hondeghem
(115)
a proposé un système d’évaluation du potentiel arythmogène
d’un médicament reposant sur 4 paramètres étudiés sur une préparation de cœur de
lapin in vitro :
(1) la triangulation du potentiel d’action doit être présente avec un intervalle QT plus
court, plus long ou inchangé (116) ;
(2) l’instabilité du potentiel d’action (la variation battement par battement dans sa
durée) est un marqueur de prédisposition du myocarde aux torsades de pointe ; elle
peut être évaluée par l’étude de la pente QT/RR (Une pente augmentée implique un
risque d’arythmies plus important) ;
(3) une fréquence-dépendance inversée, se manifestant par un QT plus long lors de
fréquence cardiaque basse et un QT plus court lors de fréquence cardiaque élevée
lors de l’administration conjointe d’un médicament, est corrélée à la survenue
d’arythmies ;
(4) la dispersion transmurale de la repolarisation est un facteur prédictif d’arythmies
car elle facilite les dépolarisations précoces (Early After-Depolarization) et les
phénomènes de réentrée, véritables substrats et générateurs des torsades de pointe
(115)
.
L’approche préclinique in vivo est généralement réalisée chez le chien de race
beagle, reconnu comme le modèle animal associé à la valeur prédictive la plus fiable
chez l’homme lors d’études d’innocuité
(117)
. Cependant, comme chez l’homme, il
85
existe de nombreux débats sur la manière la plus adéquate de normaliser ou de
corriger l’intervalle QT (QTc) par rapport aux variations de la fréquence cardiaque.
Même si elles sont couramment utilisées, les formules de Bazett, de Fridericia ainsi
que les autres modèles de correction du QT utilisant un seul coefficient
n’apparaissent pas toujours adaptées au chien. La valeur du QT ainsi corrigé s’avère
valable pour des fréquences cardiaques voisines de 60 bpm, valeur moyenne de
référence de la fréquence cardiaque chez l’homme. Or, des enregistrements Holter
de 24 heures montrent que le beagle, mâle ou femelle possède une fréquence
cardiaque moyenne proche de 100 bpm (107 chez le beagle mâle (n=7), 106 chez le
beagle femelle (n=7)
(118)
). La valeur du QT corrigé obtenue avec ces formules,
notamment celle de Bazett ((119)) s’avère souvent inadaptée et à l’origine
d’interprétation abusive en sur ou sous-estimant l’existence de QT allongés,
notamment lorsque les médicaments testés influencent aussi la fréquence cardiaque.
Matsunaga a comparé différentes formules de correction chez le chien et montré
qu’une formule logarithmique à un paramètre (QTc=log600 x QT/LogRR) permettait
de prédire au mieux la valeur du QT pour une fréquence cardiaque de 100
(QT100 ;RR=600 msec). D’autre part, cette étude semble indiquer qu’une régression
exponentielle multivariée s’avère la formule la plus adéquate pour l’évaluation de la
relation QT-RR et donc, pour prévoir un allongement de l’espace QT induit par des
médicaments chez le chien (118).
Il faut garder à l’esprit que la « fenêtre d’observation des anomalies » de l’espace QT
est étroitement liée à la concentration plasmatique, à la vitesse de distribution,
d’élimination, etc…c’est-à-dire à l’ensemble des paramètres pharmacocinétiques du
xénobiotique étudié
(120, 121)
. Le grand nombre de formules mathématiques souvent
complexes retrouvées dans la littérature peut en partie être expliqué par le
développement et la recherche permanente de corrélations plus sensibles, plus
spécifiques permettant la détection d’allongements de l’espace QT, souvent discrets,
fugaces et/ou rares dans ces études pharmacologiques.
Cependant, de nouveaux paramètres comme la pente QT-RR permettant le calcul de
l’espace QT pour différentes fréquences cardiaques montrent un intérêt émergent
(122, 123)
. De même, la dispersion du QT ou l’intervalle (Ta – Te) pourraient présenter
un intérêt dans la détection d’altérations précoces de la repolarisation induites par les
médicaments.
86
Aux méthodes actuelles d’évaluation du potentiel arythmogène d’un médicament,
pourraient alors s’inclure à terme :
-
des indices obtenus in vitro : la triangulation du potentiel d’action, l’instabilité
de la durée du potentiel d’action et la fréquence-dépendance inversée.
-
Des médicaments ou des manipulations qui diminuent la réserve de
repolarisation : tester le nouveau médicament en bloquant les canaux Iks.
-
Une évaluation non invasive de la dispersion transmurale de la repolarisation
chez l’homme : mesure de l’intervalle Tapex – Tfin et de l’aire de l’onde T tardive
(aire sous l’onde T de l’apex à la fin).
III.1.1.5.2 - Utilisation clinique de l’espace QT
Allongement de l’espace QT induit par des médicaments
Médicaments et allongement de l’espace QT
En fonction de leur influence sur l’espace QT, les médicaments sont classiquement
répartis en 4 classes (www.qtdrugs.org).
(1) Les médicaments dont le risque d’apparition de torsades de pointe est élevé.
(2) Les médicaments avec un risque probable de torsades de pointe.
(3) Les médicaments devant être évités chez le patient ayant un syndrome du QT
long.
(4) Les médicaments avec un risque faible de torsades de pointe.
Une observation épidémiologique
Une vaste étude cas-témoin hollandaise incluant environ 500 000 patients a étudié le
risque de mort subite chez les patients recevant des médicaments non cardiaques
connus pour allonger l’espace QT
(124)
. Il apparaît que le risque de mort subite est
multiplié par 2,7 (IC 95% : 1,6-4,7). Ainsi, aux Pays-Bas, environ 320 cas de mort
subite pourraient être attribués chaque année à ce type de médicaments. Les
87
médicaments pour lesquels le risque est significativement augmenté sont la
dompéridone et les neuroleptiques (124).
Compte tenu du lien direct entre la prise de certains médicaments et les évènements
de mort subite, il est maintenant recommandé d’évaluer systématiquement le risque
de survenue de torsades de pointe chez les patients devant recevoir des
médicaments connus pour être responsables d’un allongement de l’espace QT.
Recommandations cliniques
L’objectif des recommandations est dans ce domaine de détecter précocement les
patients à risque élevé de torsades de pointe lors de la mise en place de traitement
avec des médicaments connus pour allonger l’espace QT. Les recommandations
s’avèrent différentes selon le risque associé à la classe médicamenteuse.
Les anti-arythmiques font partie de la première classe, le risque d’apparition de
torsades de pointe est élevé. Le dofétilide est même un des rares médicaments pour
lequel une corrélation directe a été montrée entre sa concentration plasmatique, la
survenue de torsades de pointe et l’allongement du QTc. Lors de l’instauration d’une
thérapeutique anti-arythmique ou de tout médicament faisant partie de cette première
classe, il est recommandé de multiplier les enregistrements électrocardiographiques
et de cesser le traitement si le patient présente un allongement significatif de
l’espace QT (> 450 ms chez l’homme et > 460 ms chez la femme)
(86)
. Cependant
malgré cette recommandation, des incertitudes persistent quant à la corrélation entre
le degré d’allongement du QT et le risque d’apparition de torsades de pointe. Si un
espace QT de plus de 500 ms a été significativement corrélé avec un risque élevé
d’apparition d’arythmies létales, il n’existe aucune donnée quant à la valeur-seuil de
l’allongement de l’espace QT qui protège de ce risque (86).
Les recommandations de prise en charge avec les médicaments des autres classes
apparaissent moins contraignantes et laissés à l’appréciation du praticien. Il est
seulement recommandé de systématiquement rechercher l’existence de facteurs de
risque supplémentaires. Bien qu’aucune étude clinique ne permette de prévoir un
risque de façon absolue à l’échelle de l’individu, des situations à risque majoré
peuvent être tout de même identifiées. La plupart des patients développant un
allongement de l’espace QT après l’administration d’un médicament présentent des
facteurs de risque sous-jacents comme le fait d’être une femme (125).
88
Malgré l’importance accordée aux informations pronostiques de l’espace QT, il est
surprenant
de
constater
le
manque
d’informations
cliniques
et
d’études
épidémiologiques de qualité concernant allongement du QT et thérapeutique. Seuls
quelques médicaments ont fait à ce jour l’objet d’études assez complètes (dofétilide).
De plus, il apparaît de plus en plus évident que l’allongement de l’espace QT ne
constitue pas le seul facteur déclenchant des torsades de pointe et qu’il convient de
s’intéresser au rôle émergent de la dispersion de la dépolarisation transmurale sur
l’incidence des troubles graves du rythme cardiaque.
Allongement de l’espace QT dans différentes affections ou situations cliniques et
valeur pronostique
Au travers de nombreuses études cliniques publiées ces 15 dernières années,
l’allongement de l’espace QT a pu être identifié dans différentes affections,
cardiaques ou non comme un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire et/ou
globale, souvent indépendamment des autres facteurs de risque. Quelques
exemples récents sont précisés ci-après.
Neuropathie autonome cardiaque
Chez des patients diabétiques, des études montrent un risque deux à trois fois
supérieur de développer une neuropathie autonome cardiaque chez ceux présentant
un allongement du QT. Cette observation constitue le principal support selon lequel
une neuropathie autonome cardiaque prédisposerait à l’apparition de torsades de
pointe et au risque de mort subite (126).
Hypertension artérielle
Après ajustement des divers facteurs confondants (âge, sexe, diabète, concentration
plasmatique de cholestérol, pression artérielle systolique sur 24 heures), des patients
présentant une hypertension artérielle sans complication et un allongement de
l’espace QT (> 450 ms chez la femme et > 440 ms chez l’homme) présentent deux
fois plus de risque de survenue d’évènements coronariens et de mort d’origine
cardiovasculaire que ceux sans allongement de l’espace QT (127).
89
Transplantation cardiaque
Vrtovec et al. ont montré qu’une augmentation (supérieure ou égale) de 10% de la
durée de l’intervalle QT entre la première et la deuxième année suivant une
transplantation cardiaque est un puissant facteur prédictif de mortalité (risque de
mortalité multiplié par 7) (128).
Que ce soit dans des conditions d’étude expérimentale ou en pratique clinique,
la relation entre un médicament ou une affection donnée, l’allongement de
l’intervalle QT et la survenue d’arythmies létales comme les torsades de pointe
s’avère complexe. Cette relation rarement directe est de surcroit dans
quelques cas, complètement imprévisible. Ce constat est à l’origine d’un
formidable enjeu dans la découverte et la validation de nouveaux facteurs
prédictifs du risque d’arythmies tant lors du développement de nouveaux
médicaments que dans la réévaluation de ceux déjà mis sur le marché.
Cependant, parce qu’il est facile à mesurer, l’espace QT aussi imparfait qu’il
soit (!), demeure pour l’instant un indice clinique de référence pour évaluer la
survenue d’arythmies. Lors de son utilisation clinique, sa mesure doit être
optimisée en réalisant un échantillonnage sur un nombre important d’espaces
RR et suivre les recommandations édictées par le groupe d’experts (cf. III.1.1.2)
afin d’être précise et reproductible. Toutefois, un
nouvel indice pourrait
prochainement supplanter l’espace QT dans sa valeur prédictive de survenue
des torsades de pointe : il s’agit de l’intervalle (Ta – Te). Même si sa validation
demande des investigations supplémentaires, il semble d’ores et déjà très
prometteur.
De plus, le développement et l’étude d’autres paramètres en relation avec
l’espace QT, comme la variabilité, la dynamique et la dispersion du QT peuvent
sans conteste apporter des informations supplémentaires et optimiser la
prédiction de survenue d’arythmies cardiaques létales comme les torsades de
pointe.
90
III.1.2- Variabilité, dynamique et dispersion du QT
Des analyses plus complexes que la simple mesure de l’espace QT à partir d’un
enregistrement électrocardiographique de quelques minutes s’avèrent aussi
largement utilisés pour évaluer la repolarisation ventriculaire. Il s’agit de la variabilité,
de la dispersion et de la dynamique du QT.
Cette approche nécessite cependant des enregistrements continus de plus longue
durée de la fréquence cardiaque (enregistrements Holter).
III.1.2.1- Variabilité du QT ou variabilité de la repolarisation
La variabilité du QT s’exprime par des variations de la durée de l’espace QT dans le
temps (souvent approchée par l’écart-type de l’intervalle QT corrigé, SDQTc) mais
aussi par des changements de morphologie des ondes électriques en fonction de la
fréquence cardiaque. Ces modifications morphologiques peuvent être quantifiées à
l’aide d’algorithmes actuellement encore en voie de développement et de validation
(129)
.
La repolarisation ventriculaire en étroite relation avec la fréquence cardiaque subit
les influences du système nerveux autonome. Cependant, la variabilité du QT ne
peut pas être exclusivement expliquée par des modulations émanant du seul
système nerveux autonome. En effet, elle dépend aussi de l’activité et/ou du nombre
de canaux ioniques impliqués dans la repolarisation ventriculaire
(130)
. De plus, il
apparaît que certaines altérations myocardiques (Ischémie, fibrose) pourraient en
modifiant le nombre de canaux ioniques impliqués dans la repolarisation induire des
variations sur la longueur du cycle RR et à terme, influencer la variabilité de la
repolarisation. Cet enchaînement physiopathologique est notamment à l’origine
d’une modification morphologique de l’onde T, le « T-wave alternans » et souligne
l’intérêt d’aborder la variabilité de l’espace QT à la fois par le SDQTc et une étude
morphologique des complexes PQRST.
Un nombre croissant d’études démontrent l’existence d’une augmentation de la
variabilité
de
la
repolarisation
(SDQTc)
dans
physiopathologiques : ischémie myocardique aiguë
gauche
(134)
(132)
, cardiomyopathie hypertrophique
, syndrome du QT long
(135)
différentes
situations
(131)
, hypertrophie ventriculaire
(133)
, dysfonction ventriculaire gauche
, insuffisance rénale
91
(136)
, et chez des patients
présentant un syndrome d’anxiété et de dépression
(137, 138)
. L’ensemble de ces
situations sont en outre connues pour être associées à une prédisposition à
l’apparition d’arythmies et à une augmentation de la variabilité du QT qui pourrait être
le reflet d’une vulnérabilité myocardique particulière à ces arythmies.
III.1.2.2- Dynamique du QT : la relation QT-RR
La dynamique du QT ou dynamique de la repolarisation ventriculaire aborde la
variation de la durée de l’intervalle QT en fonction de la valeur du cycle cardiaque ou
intervalle RR. La relation QT-RR a souvent été simplifiée par une approche
curvilinéaire représentée par les formules de correction de Bazett
(64)
et de Fridericia
(65)
. Cependant, les enregistrements continus de la fréquence cardiaque par la
méthode Holter ont démontré la nature variable de la relation QT-RR, décrite alors
fréquemment par une régression linéaire simple aussi bien que par des équations
beaucoup plus complexes.
Selon l’approche de régression linéaire simple (QT = a.RR + b), la dynamique du QT
est caractérisée par la pente de la relation entre l’intervalle QT et l’intervalle RR,
appelée pente QT/RR. Cette pente qui reflète la variation du QT avec la fréquence
cardiaque est une propriété intrinsèque de la repolarisation ventriculaire (66).
L’analyse de la pente de cette relation linéaire entre les espaces QT et RR a montré
des valeurs plus élevées durant le jour par rapport à la nuit
(139)
. Comme Malik et al
l’ont démontré, cette pente subit aussi des variations interindividuelles importantes
(140)
; la pente présente des valeurs plus élevées chez les femmes que chez les
hommes
(139)
. Cette spécificité individuelle est en grande partie déterminée par des
variations génotypiques gouvernant la fréquence cardiaque, le système nerveux
autonome aussi bien que par la structure et le fonctionnement des canaux ioniques à
l’origine de la repolarisation du myocarde. Il est important de garder à l’esprit que la
relation QT-RR est majoritairement sous contrôle autonome. Une augmentation du
tonus vagal, comme observée par exemple lors d’enregistrements nocturnes
prolonge la repolarisation ventriculaire
(141)
. Selon une approche de régression
curvilinéaire, un blocage pharmacologique du système nerveux autonome diminue la
pente QT-RR alors qu’aucun changement n’est observé lors d’administration de
propranolol
seulement,
indiquant
une
repolarisation ventriculaire (142).
92
influence
vagale
dominante
sur
la
Signification pronostique de la pente QT-RR et utilisation clinique
L’analyse de la repolarisation ventriculaire par la dynamique du QT a été utilisée non
seulement pour évaluer l’influence de certains médicaments sur l’espace QT mais
aussi dans différentes études (Etudes rétrospectives cas-témoin) visant à évaluer le
risque de survenue d’évènements cardiaques dans diverses populations de patients
(139)
. Chevalier et al
(16)
, ont montré que la pente de la relation linéaire QT-RR (QTe-
RR) évaluée 9 à 14 jours après un infarctus du myocarde possédait une signification
pronostique à la fois sur la mortalité globale et la mort subite (265 patients suivis sur
7 ans). Ainsi, une pente supérieure à 0.18 est associée à un risque de mortalité
multiplié par 2, indiquant qu’un raccourcissement excessif de l’espace QT lors de
fréquence cardiaque élevée et/ou un allongement excessif lors de fréquence
cardiaque basse peuvent contribuer à la survenue d’arythmies. Cette notion de
raccourcissement excessif du QT lors de fréquences cardiaques hautes/rapides est
étayée par le fait que les épisodes de tachyarrythmies conduisant à des morts
subites sont souvent précédées de tachycardies sinusales. De même, certains
auteurs ont montré que des intervalles QT particulièrement courts et/ou longs
observés sur des enregistrements Holter sont reliés à des évènements de mort
subite
(62)
. Des phénomènes de réentrée facilités par le raccourcissement de la
période réfractaire pourraient expliquer cette morbidité. Chez ces patients
(16)
,
plusieurs paramètres ont été évalués conjointement à la pente QT-RR : la fraction
d’éjection, les potentiels retardés, la variabilité de la fréquence cardiaque. Lors
d’analyses univariées, l’ensemble de ces variables apparaissent comme des facteurs
prédictifs de la mortalité globale à 7 ans. Lors d’analyse multivariée (Cox model), la
pente QT-RR se révèle être le plus puissant facteur prédictif indépendant de la
mortalité globale et de la mort subite. Indépendamment de la dysfonction, cette étude
souligne l’importance prédictive de la vulnérabilité myocardique pour établir la
classification du risque de mort subite. La pente QT-RR peut ainsi après un infarctus
du myocarde être considérée comme un facteur permettant l’identification de patients
à haut risque
(16)
. L’analyse de la repolarisation ventriculaire par la dynamique du QT
a également été utilisée pour évaluer le risque de mort subite chez des patients
atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique (67) et dans les syndromes du QT long.
Cependant, bien qu’ayant démontré notamment lors d’affections cardiaques, une
valeur prédictive de survenue de mort subite, la signification pronostique de la pente
93
QT-RR reste encore actuellement à déterminer dans de nombreuses autres
affections.
III.1.2.3- Dispersion du QT
La dispersion du QT correspond à la différence entre le QT le plus long et le QT le
plus court sur un enregistrement électrocardiographique 12 voies ou un
enregistrement holter de 24 heures.
Une augmentation de la dispersion du QT a été corrélée avec la majoration de la
survenue d’arythmies ventriculaires durant la période immédiate du post-infarctus
chez l’homme. Une dispersion supérieure ou égale à 80 ms a été identifiée comme
un facteur de risque pour la survenue de mort subite
(143)
. Une relation directe entre
l’augmentation de la dispersion du QT et l’ischémie myocardique a été rapportée par
plusieurs auteurs
(144)
. Une augmentation de la dispersion du QT corrigé a été en
outre observée chez des patients dialysés et significativement corrélée avec un
risque accru de mortalité notamment cardiovasculaire
(145)
. Dans cette situation, la
dispersion du QT serait d’un point de vue physiopathologique affectée par les
mouvements électrolytiques intracellulaires imputables à la dialyse et par une
augmentation des dépôts de fer au niveau musculaire chez ces patients atteints
conjointement de maladies cardiaques (145).
En théorie, la dispersion du QT pourrait donc être le reflet de l’hétérogénéité ou de
l’anisotropie de la repolarisation cardiaque, un facteur de risque identifié dans la
survenue d’arythmies ventriculaires. Cependant, certains auteurs considèrent que la
dispersion du QT dépend aussi d’autres facteurs comme le système nerveux
autonome, le sexe/genre, l’âge, les électrolytes ou les médicaments (146).
De plus, une revue de la littérature suggère que la standardisation de la mesure de la
dispersion du QT ainsi que l’intervalle de valeurs de référence n’ont pas été
clairement établis. En conséquence, même si son influence dans l’arythmogénicité
est bien établie
(147)
, l’intérêt de la dispersion du QT dans l’évaluation de nouvelles
thérapeutiques ou dans l’étude de situations physiopathologiques reste à ce jour
encore mal connue et largement discutée (148).
94
L’étude de l’espace QT que ce soit par la simple mesure de sa durée ou par des
analyses plus complexes comme sa variabilité, sa dynamique ou sa dispersion
a littéralement explosé durant ces 20 dernières années. De nombreuses études
cliniques et expérimentales ont permis d’identifier certains de ces paramètres
comme des facteurs de risque indépendants et prédictifs de la survenue
d’arythmies cardiaques ou de mortalité, dans diverses affections cardiaques
(infarctus du myocarde, transplantation cardiaque, hypertension artérielle…)
ou non cardiaques (diabète, insuffisance hépatique, dialyse…).
Cependant, il faut garder à l’esprit que les mesures en continu de la fréquence
cardiaque ainsi que les paramètres dérivés tels que la durée de l’espace QT, sa
variabilité et sa dynamique sont des méthodes relativement nouvelles même
chez l’homme, dont les méthodes d’analyse ainsi que les valeurs de référence
n’ont pas encore été standardisées et ne font donc pas l’objet actuellement
d’un consensus. A ces difficultés méthodologiques, s’ajoutent souvent un
biais lié à l’hétérogénéité des populations étudiées. Ce constat rend
particulièrement difficile les comparaisons entre les études et par conséquent
les applications cliniques directes.
Si ces indices apparaissent particulièrement intéressants car ils représentent
des facteurs de risque, il n’en reste pas moins indispensable de standardiser
les méthodes de mesure et d’analyse de l’espace QT afin d’établir des valeurs
de référence spécifiques des populations (fonction de l’âge, du sexe, de
l’affection en présence…).
III.2- La variabilité de la fréquence cardiaque dans la littérature
La pression artérielle et la fréquence cardiaque fluctuent sans cesse et sont sous le
contrôle de plusieurs systèmes de régulation : une régulation à court terme
représentée par le système nerveux central, les systèmes baroréflexe et
chémoréflexe ; une régulation à moyen terme grâce aux systèmes hormonaux
(système rénine-angiotensine, vasopressine, facteur atrial natriurétique…), au
phénomène de tension-relaxation et au transfert de liquide interstitiel vers le secteur
plasmatique et vice versa ; et enfin, une régulation à long terme supportée
notamment par les reins.
95
La pression artérielle et la fréquence cardiaque ne sont donc pas des phénomènes
constants : ils varient sans cesse. Cette variabilité peut se définir comme l’ensemble
des variations de ces paramètres autour d’une valeur moyenne de référence et peut
se décomposer selon deux échelles de temps : (1) une variabilité sur une période de
24 heures, encore qualifiée de circadienne ou de long terme, (2) une variabilité sur
une période de quelques minutes, qualifiée de variabilité court terme, comprenant
des variations spontanées et inopinées (effort, émotion, changement positionnel…).
En raison de sa capacité à moduler rapidement les niveaux de pression artérielle et
de fréquence cardiaque via le système baroréflexe principalement (régulation court
terme), l’activité du système nerveux autonome peut ainsi être étudiée par la mesure
de la variabilité de ces deux paramètres.
Par ailleurs, un nombre croissant d’études cliniques réalisées chez l’homme et
l’animal démontre l’intérêt pronostique de l’altération de la variabilité, notamment de
la fréquence cardiaque dans certaines affections cardiovasculaires comme l’infarctus
myocardique, la maladie coronarienne
(149)
, les cardiomyopathies
(150)
, le diabète ou
le sepsis.
Durant ces 20 dernières années, la variabilité de la fréquence cardiaque est donc
devenue un marqueur non invasif de l’activité du système nerveux autonome.
III.2.1- Moyens d’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque
Il existe classiquement deux méthodes d’étude de la variabilité de la fréquence
cardiaque. La première consiste à mesurer la variabilité dans des conditions
contrôlées « de laboratoire » à l’aide d’enregistrements électrocardiographiques de
courte durée : avant et après un tilt-test, avant et après administration de
médicaments, avec un contrôle conscient de la ventilation et/ou d’autres manœuvres
permettant de tester le système nerveux autonome. La deuxième consiste à mesurer
la
variabilité
de
la
fréquence
cardiaque
à
partir
d’enregistrements
électrocardiographiques de longue durée (enregistrements holter de 24 heures),
c’est-à-dire une période durant laquelle le patient effectue ses activités quotidiennes
habituelles (151). Ces enregistrements de 24 heures sont particulièrement utilisés pour
l’identification et la stratification du risque cardiovasculaire dans certaines situations
pathologiques ou bien encore dans l’approche des dysfonctionnements autonomes
(152, 153)
.
96
On peut alors distinguer deux types de variabilité : la variabilité court terme
(battement par battement) et la variabilité long terme. Toutes deux peuvent être
approchées par deux types d’indices statistiques : le calcul de paramètres dans le
domaine temporel et l’analyse spectrale dans le domaine fréquentiel.
III.2.1.1- Dans le domaine temporel
Les variations de la fréquence cardiaque peuvent être évaluées par diverses
méthodes dont celles dans le domaine temporel. Sur un enregistrement
électrocardiographique, chaque complexe QRS est détecté, déterminant ainsi la
fréquence cardiaque instantanée ou l’intervalle de temps entre 2 complexes QRS
normaux, c’est-à-dire résultant d’une dépolarisation du nœud sinusal (intervalle NN
pour « Normal-to-Normal-interval »). Il est ainsi possible de calculer la fréquence
cardiaque moyenne, la moyenne de l’intervalle NN, les intervalles NN maximal et
minimal, à la différence entre les deux, la différence entre les fréquences cardiaques
moyennes de jour et de nuit…
Divers paramètres statistiques peuvent en outre être calculés à partir de l’intervalle
RR ou de la différence entre les intervalles RR adjacents. Ces différents paramètres
ont été définis et standardisés en 1996 par la Task Force of the European Society of
Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology (154).
III.2.1.1.1 - A propos des enregistrements
Les différents paramètres sont en général calculés à partir d’enregistrement holter,
c’est-à-dire sur des périodes de temps de plusieurs heures (24 heures de façon
classique). Il est donc important de standardiser les conditions d’enregistrement
(sujets familiers du protocole, environnement calme…) afin d’obtenir des qualités de
tracé optimales (154).
Seuls les intervalles compris entre deux QRS normaux et ne s’écartant pas plus de
25
%
des
précédents
sont
retenus.
Les
extrasystoles
ventriculaires
et
supraventriculaires doivent être éliminées. Les artéfacts et les QRS d’amplitude trop
faible pour être correctement analysés par les logiciels doivent être éliminés
manuellement.
97
III.2.1.1.2 - Variables dérivées de la mesure directe des intervalles RR
NN : intervalle entre deux battements cardiaques (Normal to Normal, NN, en ms)
SDNN : déviation standard des intervalles RR (NN) normaux sur l’ensemble de la
période d’enregistrement. Il renseigne sur la variabilité globale. Il est l’un des
paramètres les plus utilisés de la variabilité de la fréquence cardiaque dans le
domaine temporel. Le calcul exact du SDNN nécessite un enregistrement où sont
exclus les battements ectopiques et les artéfacts. En effet, les intervalles erronés
issus de ces évènements peuvent artificiellement augmenter le SDNN (151). Au moins
18 heures de données utilisables sont alors souvent nécessaires sur un
enregistrement de 24 heures. On peut aussi remarquer que la composante principale
(approximativement 30-40%) de la variation du SDNN peut être attribuée à la
différence jour/nuit des intervalles RR (variation circadienne de la fréquence
cardiaque).
SDANN : déviation standard de la moyenne des intervalles RR issue de segments
de 5 minutes sur toute la période d’enregistrement. Ce paramètre renseigne sur la
variabilité à long terme. Il est moins influencé par la qualité de l’enregistrement
(battements ectopiques, artéfacts …) que le SDNN.
SDNN index : moyenne des déviations standards de l’intervalle RR sur des
segments de 5 minutes, pendant toute la période d’enregistrement. Il renseigne sur
la variabilité à court terme.
III.2.1.1.3 - Variables dérivées de la différence entre les intervalles RR
NN50 : nombre d’intervalles RR successifs dont la différence est supérieure à 50
ms.
SDSD : déviation standard de la différence entre les intervalles RR successifs.
98
pNN50 : NN50 divisé par le nombre total d’intervalles NN, valeur exprimée en
pourcentage.
RMSSD : racine carrée des différences au carré des intervalles RR successifs.
Ces paramètres sont le reflet de la variabilité haute fréquence, principalement
d’origine parasympathique de la fréquence cardiaque et sous l’influence de la
respiration.
SDNN, SDANN et RMSSD sont les mesures recommandées par la Task Force of the
European
Society
of
Cardiology
the
North
American
Society
of
Pacing
Electrophysiology pour étudier la variabilité de la fréquence cardiaque dans le
domaine temporel (154).
Ces indices constituent donc une méthode non invasive pour étudier la réponse
cardiaque à la stimulation du système nerveux autonome. Ils constituent une
approche globale de l’influence du système nerveux autonome.
Il convient cependant de souligner quelques précautions méthodologiques.
Beaucoup de ces indices dépendent de la longueur de l’enregistrement. Il est donc
nécessaire de standardiser cette longueur afin de pouvoir comparer ces différents
paramètres. Par voie de conséquence, il est donc impératif de ne comparer ces
paramètres que pour une longueur d’enregistrement identique.
D’autres mesures de dispersion sont aussi possibles mais leur utilisation reste pour
l’instant plus restreinte (variance, coefficient de variation, déviation absolue par
rapport à la médiane, coefficient d’asymétrie-étirement (ou coefficient de Skewness),
coefficient d’aplatissement (ou coefficient de Kurtosis).
La variabilité de la fréquence cardiaque peut cependant être définie comme un
ensemble de fluctuations plus ou moins rapides. D’autres méthodes d’analyse
doivent donc être envisagées afin de décrire précisément ces oscillations. L’analyse
spectrale permet cette approche plus précise notamment de l’influence ortho et
parasymapthique.
99
III.2.1.2- Dans le domaine fréquentiel
L’analyse spectrale de la fréquence cardiaque permet de décrire sa variabilité non
plus dans le temps mais en fonction des oscillations qui la composent.
III.2.1.2.1 - Principe de l’analyse spectrale et transformée rapide de Fourier
Après traitement mathématique, un signal périodique de forme quelconque (comme
la fréquence cardiaque, par exemple) apparaît en fait comme la superposition d’une
somme de sinusoïdes ou oscillations élémentaires. La transformée rapide de Fourier
permet la décomposition mathématique d’un enregistrement complexe en ses
éléments constitutifs ou élémentaires sans perte d’information. Chaque sinusoïde
élémentaire est définie mathématiquement par son amplitude et sa fréquence.
L’ensemble des sinusoïdes constitue alors le spectre. La représentation graphique
qui en résulte présente en abscisse, une échelle de fréquence (en hertz, Hz) et en
ordonnée, une échelle d’amplitude.
III.2.1.2.2 - Analyse spectrale de la fréquence cardiaque
L’analyse spectrale décompose donc un signal complexe comme la fréquence
cardiaque en ses composantes constitutionnelles de fréquence et quantifie la
puissance relative de ces composantes. Elle permet donc l’étude de différentes
oscillations de fréquences spécifiques.
Chez l’homme, le spectre de la fréquence cardiaque s’étend de 0 à 0,4 Hz et peut
être découpé en 3 (sur un enregistrement de courte durée, de 2 à 5 minutes) ou en 4
(sur un enregistrement de longue durée, 24 heures) domaines d’intérêt (154) :
- ultrabasses fréquences (ULF) : de 0.0001 à 0,003 Hz (uniquement si
enregistrement de 24 heures)
- très basses fréquences (VLF) : de 0,003 à 0,04 Hz
- basses fréquences (LF) : de 0,04 à 0,15 Hz
- hautes fréquences (HF) : de 0,15 à 0,4 Hz.
VLF, LF et HF sont classiquement exprimés en valeur absolue (ms2). LF et HF
peuvent aussi l’être en valeurs dites normalisées, ce qui correspond à la puissance
100
de la bande de fréquence considérée divisée par la puissance totale du spectre
moins VLF (LF normalisée = (LF/LF+HF)x100 ; HF normalisée = (HF/LF+HF)x100).
Les valeurs ainsi normalisées et le rapport LF/HF permettent alors de quantifier,
certes de façon simplifiée, la contribution sympathique et vagale à la variabilité de la
fréquence cardiaque.
III.2.1.2.3 - Limites et précautions concernant les enregistrements et les logiciels
d’analyse
L’analyse spectrale peut être réalisée à partir d’enregistrements de courte durée
(environ 5 minutes) et permet alors d’accéder aux composantes HF et LF du
paramètre enregistré à condition d’être obtenue à partir d’un échantillonnage
suffisant. Cependant, à partir d’enregistrements plus longs (24 heures), en plus de
ces composantes HF et LF, certains paramètres comme le spectre total ou la
composante ULF s’avèrent évalués avec plus de précision. Sur 24 heures, l’analyse
spectrale peut aussi être réalisée à partir de plusieurs périodes de 5 minutes
extraites de l’enregistrement total. Les puissances spectrales des bandes basse et
haute fréquences sont alors calculées pour chacune de ces périodes de 5 minutes et
moyennées.
Chacune de ces deux méthodes peut également être utilisée pour estimer la
puissance moyenne des bandes spectrales basse et haute fréquences. Il est à
souligner que certains logiciels « captifs » commercialisés avec les systèmes
d’enregistrement Holter calculent parfois la puissance spectrale totale sur ces
périodes de 5 minutes et éditent la moyenne comme étant la valeur de la puissance
spectrale totale sur 24 heures. Ces valeurs obtenues sur 5 minutes ne reflètent
cependant pas l’ensemble des variations des espaces RR, notamment pas celles qui
résultent du cycle jour/nuit. Dans ces conditions, la valeur de la puissance spectrale
totale obtenue à partir de période de 5 minutes s’avère plus faible que celle obtenue
par une analyse complète des 24 heures. La différence de valeurs obtenues peut
être la source de diverses confusions. En effet, la valeur de la puissance spectrale
mesurée par une analyse complète des 24 heures est celle qui possède la plus
grande pertinence pronostique (154).
101
III.2.1.3- Corrélations et différences entre les domaines temporel
et fréquentiel
Lors de l’analyse d’enregistrements de longue durée, de nombreuses variables des
domaines temporel et fréquentiel apparaissent fortement corrélées (Tableau 3.1) (155).
Ces corrélations sont en fait le reflet de leur signification et interdépendance aussi
bien mathématique que physiologique. A moins d’effectuer d’autres analyses que
celles couramment utilisées dans le domaine fréquentiel et qui sont évoquées ci
avant, les variables classiquement utilisées dans le domaine fréquentiel s’avèrent
donc équivalentes à celles du domaine temporel.
Les corrélations entre variables temporelles et fréquentielles sur des enregistrements
de courte durée restent quant à elles à démontrer.
Variables
Bande fréquentielle
Domaine
fréquentiel
correspondantes
dans
(Hz)
le
domaine
temporel
Toute
PT
l’échelle
fréquence,
de
mais
SDNN
classiquement <0.4
ULF
0.0001-0.003
SDNN, SDANN
VLF
0.003-0.04
SDNN index
LF
0.04-0.15
SDNN index
HF
0.15-0.4
RMSSD, pNN50
Tableau 3.1 : indices de la variabilité de la fréquence cardiaque chez l’homme
dans les domaines fréquentiel et temporel et leurs correspondances
approximatives lors d’enregistrements de longue durée (24 heures).
(d’après Souza neto et al. (155))
PT,puissance totale du spectre ; ULF, ultra basses fréquences ; VLF, très basses fréquences ; LF,
basses fréquences ; HF, hautes fréquences ; SDNN, déviation standard de l’intervalle RR sur
l’ensemble de la période d’enregistrement ; SDANN, déviation standard de la moyenne des intervalles
RR sur des périodes de 5 minutes sur l’ensemble de la période d’enregistrement ; SDNN index,
moyenne des déviations standard de l’intervalle RR sur des périodes de 5 minutes sur l’ensemble de
la période d’enregistrement ; RMSSD, racine carrée des différences au carré des intervalles RR
successifs ;pNN50, NN50 divisé par le nombre total d’intervalles RR.
102
III.2.1.4- Représentation temps/fréquence
Une représentation temps-fréquence consiste à décrire un signal temporel
monodimensionnel par une fonction bidimensionnelle des variables temps et
fréquence simultanément. Ceci permet « d’étaler » les informations sur une image et
de mettre ainsi en évidence la structure temps-fréquence intrinsèque du signal.
Ceci est particulièrement intéressant pour les signaux non stationnaires.
Ces représentations ne seront pas abordées dans cette synthèse bibliographique.
III.2.2- Interprétation physiologique de la variabilité de la fréquence
cardiaque chez l’homme
III.2.2.1- Influence du système nerveux autonome sur la
fréquence cardiaque
Bien que le cœur possède une autonomie fonctionnelle spécifique, le système
nerveux autonome adapte de manière incessante notamment sa fréquence et sa
force de contraction aux différentes conditions et influences environnementales. Le
système nerveux parasympathique (via le nerf vague ou X) exerce globalement un
effet de frein sur la fréquence cardiaque. Le système nerveux sympathique
augmente
globalement
l’activité
cardiaque.
Bien
que
ces
deux
systèmes
interagissent en permanence, l’influence parasympathique permanente (tonus vagal)
est souvent la plus intense, rendant la fréquence cardiaque largement dépendante
de toute stimulation/inhibition vagale.
III.2.2.2-
Interprétation
physiologique
des
différentes
composantes de la variabilité de la fréquence cardiaque
Les bases physiologiques de l’analyse de la variabilité court terme de la fréquence
cardiaque reposent notamment sur des mécanismes d’action et de contrôle différents
entre
les
systèmes
parasympathique
et
orthosympathique :
les
influences
parasympathiques exercent un contrôle rapide et dynamique via la libération
d’acétylcholine et son action sur les récepteurs muscariniques et sont principalement
donc reflétées par la composante haute fréquence de la variabilité de la fréquence
103
cardiaque ; le système orthosympathique par la libération de noradrénaline et son
action sur les récepteurs β-adrénergiques exerce une influence plus lente et se
manifeste dans la composante basse fréquence de la variabilité de la fréquence
cardiaque. La variabilité court terme de la fréquence cardiaque est donc une mesure
indirecte de l’activité du système nerveux autonome. Elle est le reflet des influences
autonomes sur le nœud sino-atrial, plus que sur le myocarde ventriculaire per se.
L’ananlyse de la variabilité de la fréquence cardiaque permet néanmoins d’obtenir un
aperçu des variations du tonus autonome associées à diverses affections.
La composante HF de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque est
influencée par la respiration et reflète majoritairement l’activité vagale à destinée
cardiaque. Cette interprétation physiologique de la composante HF de la fréquence
cardiaque a été cliniquement observée et validée expérimentalement
(156, 157)
(Tableau 3.2).
La composante LF de la variabilité de la fréquence cardiaque reste d’une
interprétation controversée. Certaines études montrent que la composante LF
(exprimée en unité normalisée) est un marqueur quantitatif de l’influence
orthosympathique
(157-159)
; d’autres études penchent pour une influence combinée, à
la fois vagale et sympathique
(156, 160)
. Par conséquent, selon une majorité d’auteurs,
le rapport LF/HF peut refléter la balance sympathovagale ou l’influence du système
sympathique sur la fréquence cardiaque.
Un rythme circadien de la balance sympathovagale a pu être observée au sein de la
population : la compose spectrale LF prédomine le jour alors que c’est la
composante spectrale HF qui est majoritaire la nuit. Il existe donc une diminution
marquée du ratio LF/HF entre le jour et la nuit. Cette observation traduit la variation
jour/nuit des influences des systèmes para- et orthosympathique (prédominance
sympathique le jour et vagale la nuit) (157, 161).
Les composantes VLF et ULF seraient le reflet de mécanismes de régulation à plus
long terme. Mais malgré le fait qu’elles représentent près de 95% de la variabilité
spectrale court terme, leurs interprétations et significations biologiques exactes
restent encore à éclaircir.
104
Bande fréquentielle
Chez l’homme (Hz)
Toute
PT
l’échelle
fréquence,
Chez le chien (Hz)
Interprétation
de
mais
-6
4. 10 – 1
Reflet de la variabilité long
(162)
terme
classiquement <0.4
ULF
0.0001-0.003
VLF
0.003-0.04
LF
Reflet de la variabilité long
ND
terme
0.05 – 0.15
0.04-0.15
(162)
Reflet
0.04 – 0.1*
FR ± 0.05
(162)
Reflet
0.4-0.5
0.15-0.4
la
variabilité
de
la
variabilité
court terme
en respiration spontanée
HF
de
court terme
Centré
(162)
sur
le
respiratoire,
anesthésié
0.1 – 0.6
rythme
reflet
de
l’activité parasympathique
(163)
majoritairement
LF/HF
Balance sympathovagale
Tableau 3.2 : bandes fréquentielles d’analyse du spectre de la fréquence
cardiaque et leur interprétation chez l’homme et chez le chien.
PT, puissance totale du spectre ; ULF, ultra basses fréquences ; VLF, très basses fréquences ; LF,
basses fréquences ; HF, hautes fréquences.
III.2.3- Utilisation clinique de la variabilité de la fréquence cardiaque
chez l’homme
Une diminution de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque a été observée
dans différentes affections cardiaques ou non et corrélé négativement avec la survie
des patients. Ce paramètre pourrait à terme devenir de plus en plus utilisé par les
cliniciens en tant que facteur de risque indépendant de mortalité ou comme facteur
pronostique d’apparition d’évènements cardiovasculaires graves.
La variabilité court terme de la fréquence cardiaque a jusqu’à présent été étudiée
dans différentes études cliniques chez des patients présentant un diabète
hypertension artérielle
cardiaque
(165)
, une coronaropathie
, une
(166-168)
(169)
, une mort subite d’origine
, une insuffisance cardiaque congestive
d’apnée du sommeil
(164)
(170)
et plus récemment lors
(171)
. L’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque a été
en outre utilisée pour étudier divers médicaments ou situations associées à des
modifications
du
système
nerveux
autonome :
lors
d’administration
arythmiques, de β-bloquants (172, 173) ou d’effort physique (174, 175).
105
d’anti-
Cependant, malgré de nombreuses investigations cliniques dans des domaines très
variés, un véritable consensus sur l’utilisation clinique de la variabilité de la fréquence
cadiaque ne semble se dégager que dans de rares situations comme l’infarctus du
myocarde et la neuropathie diabétique.
III.2.3.1- Variabilité de la fréquence cardiaque et stratification du
risque après un infarctus du myocarde
La mortalité durant la première année après un infractus du myocarde est de 5 à 15
% et serait du à une mort subite d’origine cardiaque dans 3 à 4 % des cas, à une
insuffisance cardiaque progressive dans 4 à 6 % ou à un autre infarctus mortel dans
les 3 à 4 % restants
(176)
. La stratification du risque suite à un infarctus du myocarde
peut donc aider à identifier des groupes de patients à très haut ou très faible risque
de survenue d’évènements cardiaques comme
la mort subite, l’insuffisance
cardiaque progressive ou un autre infarctus. La détection et la prise en charge
adaptée des patients à haut risque pourraient s’avérer bénéfique en terme de santé
publique. Il a été en effet récemment démontré que la prise en charge incluant
notamment l’implantation de défibrillateurs cardiaques (ICD) améliorait sensiblement
la survie de ces patients (4).
Depuis la première preuve de l’association entre la diminution de la variabilité
cardiaque et l’augmentation de la mortalité
(177)
, de très nombreuses études ont été
réalisées en utilisant comme facteur de survie chez des patients après un infarctus
du myocarde, la variabilité de la fréquence cardiaque seule
d’autres variables
(1, 2, 182)
(178-181)
ou combinées à
comme la fraction d’éjection, les potentiels retardés/tardifs
ou les arythmies ventriculaires obtenues à partir d’enregistrements holter.
De nombreuses études durant les années 90 ont donc montré qu’après un infarctus
du myocarde la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque calculée par les
variables du domaine temporel (SDNN) était un facteur prédictif puissant de mortalité
et d’arythmies graves, indépendant des autres facteurs permettant de quantifier le
risque associé (fraction d’éjection diminuée, présence de troubles du rythme
ventriculaire …)
(170, 183)
. La diminution de la variabilité court terme de la fréquence
cardiaque (enregistrement court de 1 minute, personne couché et respirant
profondément) est aussi un bon facteur prédictif de mortalité globale (toute cause
confondue) après un premier infarctus du myocarde (184).
106
Bien que le moment exact le mieux adapté pour réaliser un enregistrement ne soit
pas correctement établi, il semble que la meilleure valeur prédictive de la variabilité
soit une mesure une semaine après l’infarctus du fait de la grande proportion de
survenue d’évènements cardiaques délétères durant cette période (154).
Cependant, diverses études récentes apportent la controverse. Il semble en effet que
des marqueurs du système nerveux autonome comme la variabilité de la fréquence
cardiaque
(SDNN)
ou
la
sensibilité
du
baroréflexe
puissent
se
montrer
insuffisamment prédictifs dans l’identification des patients présentant un risque élevé
après un infarctus du myocarde
(185)
. Grimm et al concluent même leur étude en
affirmant que l’analyse de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque n’est
pas un outil adapté pour sélectionner les patients (souffrant de cardiomyopathie
dilatée idiopathique) candidats à l’implantation d’un défibrillateur cardiaque (186).
Cependant, cette contradiction peut en partie être expliquée par une évolution dans
la prise en charge des patients au cours de ces dix dernières années : une
thrombolyse très précoce et des procédures rapides de revascularisation des artères
coronaires permettent en effet de réduire notablement la taille des territoires
cardiaques infarcis, et par conséquent de limiter l’intérêt prédictif de la variabilité
court terme de la fréquence cardiaque.
III.2.3.2- Valeur pronostique de la variabilité de la fréquence
cardiaque dans l’insuffisance cardiaque congestive
Il est maintenant établi que le système nerveux autonome joue un rôle important
dans l’évolution de l’insuffisance cardiaque
(18)
. Il peut affecter le système
cardiovasculaire de différentes manières, notamment par une activité sympathique
accrue et une down-regulation des récepteurs β1-adrénergiques, ayant des
conséquences directes sur le myocarde et contribuant au remodelage cardiaque et à
la survenue de troubles du rythme. Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque
congestive sont par conséquent un groupe présentant un risque de mortalité élevé.
Des arythmies ventriculaires sont souvent observées chez des patients dont la
107
fraction d’éjection est effondrée et plus de 80% d’entre eux meurent de façon subite
(moyenne de survie de 60% à 4 ans) (187).
Du fait de sa relation avec le système nerveux autonome et son intégrité
fonctionnelle, la variabilité court terme de la fréquence cardiaque s’avère modifiée au
cours de l’évolution de l’insuffisance cardiaque congestive. Durant les phases
débutantes de la maladie, une augmentation de la bande BF ainsi qu’une diminution
de la bande HF sont observées et correspondent respectivement à une stimulation
sympathique et à un tonus vagal diminué. A un stade plus avancé de la maladie,
l’innervation sympathique suffisamment intacte, pourrait être à l’origine d’une
activation sympathique et contribuer aux évènements arythmiques et à la mort subite
(187)
. En fin d’évolution, il est par contre intéressant de remarquer une diminution
drastique de la puissance de la bande BF de la variabilité de la fréquence cardiaque,
qui peut même devenir indétectable malgré l’existence d’une activation sympathique
intense. Ceci suggère donc que l’innervation sympathique cardiaque se détériore au
fur et à mesure de la progression de l’insuffisance cardiaque congestive
(187)
. Les
patients en fin d’évolution de cette maladie présentent un profil de variabilité court
terme de la fréquence cardiaque compatible avec une perte de l’influence autonome
sur la fréquence cardiaque, mimant ainsi ce qui peut être observé lors de
transplantation cardiaque (188).
L’étude de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque peut donc être
réalisée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive et utilisée
comme un facteur prédictif de mortalité par mort subite lors de l’évolution d’une
dysfonction ventriculaire gauche et aux morts subites
(2, 170, 189-191)
. De même,
diverses études montrent qu’un SDNN < 70 ms est un facteur indépendant prédictif
de mortalité notamment d’origine cardiaque
associée à une mortalité de 56% à 3 ans
(189-191)
. Cette valeur seuil du SDNN est
(190)
. De plus, des valeurs de la puissance
de la bande spectrale BF < 3,3 ln ms2 (RR=2,5) et < 13 ms2 (RR=3.7) représentent
des facteurs prédictifs de mort subite d’origine cardiaque (2, 190).
108
III.2.3.3- Variabilité de la fréquence cardiaque et neuropathie
diabétique
La neuropathie autonome cardiaque, une complication fréquente du diabète, associe
tachycardie, hypotension orthostatique, infarctus du myocarde silencieux (Syndrome
de dénervation cardiaque), intolérance à l’exercice et risque accrû d’instabilité
cardiovasculaire péri-opératoire (126).
De façon simplifiée, la neuropathie cardiaque du diabétique repose au plan
histologique sur des dommages structuraux des fibres autonomes innervant le cœur
et les vaisseaux à l’origine d’une dysfonction du contrôle de la fréquence cardiaque
et de la dynamique vasculaire. Parrallèlement, une diminution des valeurs absolues
des bandes LF et HF ainsi qu’une perturbation de la balance sympathovagale avec
un effondrement du tonus vagal et un hypertonus sympathique relatif ont été
observés chez ces mêmes patients. Ainsi, bien que le diagnostic conventionnel de la
neuropathie cardiaque diabétique repose sur un ensemble de tests évaluant
notamment la réactivité du système nerveux autonome, diverses études tendent à
montrer que l’analyse de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque réalisée
sur 24 heures serait plus sensible pour détecter précocément cette affection
(192)
.De
plus, lors de diabète compliqué d’une neuropathie autonome cardiaque, une
diminution de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque s’avère d’un intérêt
pronostique majeur puisqu’elle s’accompagne d’une morbi-mortalité accrûe (193).
III.2.3.4- Quelques utilisations futures
Il apparaît ainsi que l’étude de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque
présente un intérêt grandissant. Sans être exhaustif, il est possible de signaler
notamment sa pertinence future dans diverses situations cliniques.
III.2.3.4.1 - Au cours de l’anesthésie générale
Au cours de l’anesthésie, le SNA subit conjointement les influences des
médicaments anesthésiques et des stimuli chirurgicaux. Les agents anesthésiques et
109
analgésiques d’une manière générale, diminuent la variabilité court terme de la
fréquence cardiaque (Non développées dans cette synthèse bibliographique).
Plus intéressant est la notion émergente de l’utilisation de la variabilité de la
fréquence cardiaque dans la surveillance de la profondeur de l’anesthésie. La
variabilité court terme de la fréquence cardiaque étant globalement diminuée par
l’anesthésie générale, il pourrait être intéressant de l’utiliser dans la surveillance de la
profondeur de la narcose. Cependant, la sensibilité (70%) et la spécificité (60%) de
cette méthode restent, pour l’instant, inférieures à celles de l’indice bispectral
(respectivement
97
et
95%)
ou
d’autres
méthodes
dérivées
de
l’électroencéphalogramme (194, 195).
III.2.3.4.2 - Au cours des anesthésies loco-régionales
Chez le sujet à haut risque coronarien lors d’une chirurgie vasculaire périphérique ou
lors d’arthroplastie de la hanche, des auteurs ont comparé les effets de l’anesthésie
générale (thiopental, fentanyl, isoflurane) et de la rachi-anesthésie (bupivacaïne
0.5%, 20 mg) sur la variabilité de la fréquence cardiaque
(196)
. Dans cette étude, la
rachi-anesthésie semble mieux préserver la balance sympathovagale qu’une
anesthésie générale (diminution significative dans les bandes VLF et LF ainsi que du
rapport LF/HF). Cette préservation pourrait constituer un argument légitimant le
recours préférentiel aux anesthésies loco-régionales chez l’homme.
III.2.3.4.3 - Au cours du sepsis
L’analyse spectrale de la fréquence cardiaque apparaît comme une voie d’avenir
prometteuse pour la compéhension physiopathogénique du sepsis et l’établissement
d’un pronostic chez des patients en sepsis grave (197). Au cours du choc septique, il a
été observé une altération très précoce de la variabilité de la fréquence cardiaque
avec une récupération sympathique plus rapide chez les survivants
(198)
. D’un point
de vue physiopathologique, la perte de contrôle autonome cardiaque serait liée à une
perte des interconnexions entre le cœur et les autres organes en raison des
syndromes inflammatoire et de défaillance multiviscérale.
110
Chez les patients qui vont décéder, il a été observé une diminution progressive de la
composante BF de la fréquence cardiaque
(199)
. D’un point de vue pronostic, cette
diminution multiplie par 13 le risque de décès en réanimation. De même, un ratio
BF/HF < 1,5 multiplierait par 7 le risque de décès en réanimation (199).
Un nombre croissant d’études cliniques réalisées chez l’homme démontrent
donc l’intérêt pronostique de l’altération de la variabilité court terme de la
fréquence cardiaque lors d’affection notamment cardiovasculaire. Certains
auteurs ont même proposé de faire de la variabilité court terme de la fréquence
cardiaque un guide thérapeutique potentiel. Dans leur étude, Routledge et al
suggèrent que l’augmentation du tonus vagal (évaluée par l’analyse de la
variabilité court terme de la fréquence cardiaque) puisse être un objectif
thérapeutique dans certaines situations, à l’exercice notamment (200).
Toutefois, il faut aussi signaler que des données contradictoires peuvent être
retrouvées dans la littérature en ce qui concerne notamment l’association des
altérations du système nerveux autonome évaluées par l’analyse de la
variabilité de la fréquence cardiaque et la survenue d’arythmies ventriculaires
létales, les torsades de pointe (186, 201).
III.2.4- La variabilité court terme de la fréquence cardiaque chez le
chien
A l’instar de ce qui est réalisé chez l’homme, la variabilité court terme de la fréquence
cardiaque peut être approchée chez le chien par deux types d’indices calculés dans
les domaines temporel et fréquentiel.
Les différentes composantes de la variabilité spectrale de la fréquence
cardiaque chez le chien (Tableau 3.2)
Chez le chien, le spectre de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque
s’étend de 0 à 1 Hz et peut être découpé en 3 domaines d’intérêt, dont les bornes
varient selon les auteurs et les études :
- les très basses fréquences (VLF) : de 0,003 à 0,04-0,05 Hz
- les basses fréquences (LF) : de 0,04 à 0,15 Hz
- les hautes fréquences (HF) : de 0,1 à 0,6 Hz.
111
Corrélations entre les domaines temporel et fréquentiel
Comme chez l’homme, certaines variables des domaines temporel et fréquentiel
obtenues chez le chien peuvent être corrélées entre elles (Tableau 3.3).
Variables
Bande fréquentielle
Domaine fréquentiel
correspondantes
(Hz)
dans le domaine
temporel
Toute
PT
l’échelle
de
fréquence
0.15-0.4
HF
0.1-0.6
SDNN
(69)
(163)
RMSSD, pNN50
Tableau 3.3 : indices de la variabilité de la fréquence cardiaque chez le chien
dans les domaines fréquentiel et temporel et leurs correspondances
approximatives lors d’enregistrements de longue durée (24 heures) (114)
PT, puissance totale du spectre ; HF, haute fréquence ; SDNN, déviation standard de l’intervalle RR
sur l’ensemble de la période d’enregistrement ; RMSSD, racine carrée des différences au carré des
intervalles RR successifs ; pNN50, NN50 divisé par le nombre total d’intervalles RR.
III.3- Obésité et mort subite
III.3.1- Obésité et globésité
L’organisation mondiale de la santé a déclaré l’obésité « comme étant un problème
de santé publique, visible de façon flagrante mais encore largement négligé ». Cette
épidémie émergente de surpoids et d’obésité a même été qualifié de « globésité »
afin de mettre l’accent sur le côté global du problème et d’attirer l’attention sur ses
conséquences morbides.
Comme d’autres désordres affectant le bien-être au sens large, l’obésité revêt des
causes complexes d’ordre physiologiques mais aussi psychologiques et sociales.
L’obésité est maintenant reconnue comme un facteur de risque pour d’autres
112
affections comme le diabète, les affections cardiovasculaires, l’hypertension
artérielle, les syncopes et certaines formes de cancer. Toutes ces affections
concourent à un risque majoré de mort prématurée et de qualité de vie réduite (26, 27).
Plus de 1.1 milliard de personnes à travers le monde sont considérées comme
obèses ou en surpoids. La question est alors évidente : pourquoi et comment le
monde devient-il aussi gros? Une réponse simple repose sur la constatation qu’un
grand nombre de calories sont ingérées chez des individus présentant une dépense
énergétique réduite du fait d’un manque d’exercice évident. Ce déséquilibre de la
balance calorique entraîne des changements biochimiques et physiologiques
conduisant au surpoids et à l’obésité. Cependant, à l’échelle de l’individu, cette
réponse peut s’avérer plus complexe expliquant le taux important d’échec à long
terme des thérapies nutritionnelles de perte de poids. En effet, à cette échelle,
l’obésité est déterminée à la fois par des facteurs environnementaux (éducation),
comportementaux et génétiques. Bien que le déséquilibre de la balance calorique
reste largement conditionné par un ingéré excessif et une dépense calorique réduite,
les facteurs génétiques prédisposent certaines personnes à l’obésité. Cependant,
bien qu’identifiés dans certains groupes ethniques par exemple, cette prédisposition
reste à l’heure actuelle encore largement méconnues. De même, une revue de la
littérature permet de constater un manque évident de connaissances sur les
mécanismes et les facteurs liés au sexe susceptibles d’influencer l’expression de
certains phénotypes et la co-morbidité (76, 202).
III.3.2- Obésité, complications cardiovasculaires et mort
subite
Les complications cardiovasculaires constituent la principale cause de mortalité des
obèses. En effet, l’obésité favorise la survenue des maladies cardiovasculaires par
son association aux autres facteurs de risque reconnus comme l’hypertension
artérielle, l’insulino-résistance, le diabète non-insulinodépendant et la dyslipidémie.
L’obésité favorise de surcroit la survenue de mort subite qui au cours de
l’insuffisance cardiaque représente 40 % des décès. Au cours de l’étude de
Framingham, un risque élevé de mort subite a été mis en évidence chez les patients
obèses. Ainsi, lors d’obésité morbide, une augmentation de 40 fois du risque de mort
subite a pu être rapportée. L’origine de cet excès de mort subite lié à l’obésité
113
demeure probablement multifactorielle. Outre la maladie coronarienne qui constitue
probablement une cause majeure de mort subite chez ces patients, des anomalies
des voies de conduction cardiaque
(203)
et des troubles du rythme ventriculaire
pourraient aussi jouer un rôle clef. En effet, il a été montré que les arythmies
ventriculaires sont plus fréquentes et plus complexes chez l’obèse ayant une
hypertrophie ventriculaire gauche excentrique que chez l’obèse n’ayant pas
d’hypertrophie ventriculaire gauche. La gravité des arythmies s’avère corrélée à la
masse ventriculaire gauche et au diamètre télédiastolique du ventricule gauche
(204)
.
Plusieurs mécanismes qui par ailleurs ne s’excluent pas mutuellement, peuvent
rendre compte du lien entre l’hypertrophie ventriculaire gauche et les arythmies
ventriculaires :
l’augmentation des contraintes pariétales secondaires à l’hypervolémie liée à
l’obésité,
les phénomènes de ré-entrée secondaires à l’hypertrophie et à la fibrose
myocardique,
l’ischémie myocardique fonctionnelle liée à l’augmentation des besoins en oxygène
du myocarde hypertrophié et à la diminution de la réserve coronarienne.
Enfin, les altérations du système nerveux autonome, fréquentes chez l’obèse
présentant ou non un syndrome d’apnée du sommeil, pourraient jouer un rôle majeur
dans le déclenchement d’arythmies ventriculaires fatales
(28)
. Il apparait donc
intéressant de s’intéresser aux modifications rapportées de l’espace QT et de la
variabilité de la fréquence cardiaque chez le sujet obèse.
III.3.2.1- Obésité et QT
L’obésité peut être associée à de nombreuses anomalies électrocardiographiques.
Les anomalies de l’électrocardiogramme de surface retrouvées avec une fréquence
importante chez l’obèse adulte incluent : un déplacement vers la gauche de l’axe des
ondes P et T, une morphologie variable et changeante de l’onde P, un hypovoltage
des complexes QRS, des marqueurs d’hypertrophie ventriculaire gauche, un
aplatissement de l’onde T et un allongement de l’espace QT
(61)
. La plupart de ces
anomalies reflètent des altérations de la morphologie cardiaque et certaines comme
l’intervalle QT peuvent aussi constituer un facteur de risque de mort subite.
114
Il semble de plus en plus évident que l’obésité (et en particulier l’obésité androïde)
soit associée à un retard de repolarisation ventriculaire se traduisant certes par un
allongement de l’espace QT corrigé mais aussi de la dispersion de l’intervalle QT. Le
tableau 3.4 résume les résultats de différentes études récentes consacrées à la
relation entre l’obésité, l’allongement de l’espace QT et la dispersion du QT.
Certaines de ces études montrent en outre que la prise de poids et l’obésité sont
associées à un allongement et à une dispersion de l’espace QT et ce presque de
façon proportionnelle : les allongements les plus importants de l’espace QT sont en
effet retrouvés chez les patients possédant les indices de masse corporelle les plus
élevés
(205, 206)
. Les QT les plus longs et la dispersion la plus grande sont retrouvés
chez les patientes ayant un ration hanche/taille élevé (> 0.85)
cependant ne retrouve pas ces observations
(207, 208)
. Une étude
(209)
.
D’autres études rapportent l’existence d’un pourcentage élevé de patients malades
avec une obésité morbide présentant conjointement des intervalles QTc allongés
(210)
. Diverses études épidémiologiques indiquent aussi que le risque de mort subite
est accrû chez des patients obèses en bonne santé par rapport à des sujets
normopondéraux
(211)
. Cependant, à ce jour, il n’existe pas d’étude bien menée
attestant l’existence d’un lien éventuel entre l’allongement du QT, les arythmies et la
mort subite chez l’obèse, qu’il soit malade ou en bonne santé.
Les mécanismes conduisant à un allongement de l’espace QT lors de l’obésité chez
l’homme restent mal connus.
Une augmentation du débit cardiaque, du volume d’éjection systolique, de la
fréquence cardiaque ainsi qu’une consommation d’oxygène au repos sont
généralement rapportés chez l’obèse. L’augmentation, même légère, de la fréquence
cardiaque qui accompagne la prise de poids et l’obésité, pourrait contribuer à la
majoration du débit cardiaque
(205)
. Cette tachycardie observée chez l’homme obèse
peut être en partie attribuée aux modifications du système nerveux autonome
conjointement observées, comprenant une diminution de l’innervation autonome
notamment cardiaque
(212)
et une diminution du tonus vagal avec ou sans
modification du tonus sympathique
(213)
. Or, l’ensemble de ces modifications
autonomes s’avèrent susceptibles de modifier la durée du QT.
115
Patients
Paramètres étudiés
Commentaires
Référence
bibliographique
Les patientes obèses avec un RTH > 0.85
Esposito et al.
présentent un intervalle QT et une dispersion
2002
du QT significativement augmentés (de même
70 femmes obèses (38 avec
un RTH > 0.85 ; 32 avec un
Intervalle QT corrigé
RTH < 0.85) et 25 patientes de
Dispersion du QT
poids normal
qu’une moindre variabilité de la fréquence
cardiaque) par rapport à celles dont le RTH est
< 0.85. Ceci suggère donc les femmes les plus
sévèrement obèses souffrent de dysfonctions
autonomes contribuant à un retard de
repolarisation ventriculaire.
El-Gamal et al.
742 patients avec une obésité
modérée à morbide sans
affection cardiaque
Intervalle QT corrigé
Corrélation positive et significative entre le BMI
1995
et le QT corrigé
(IMC (35-50))
22 femmes obèses et 9
patientes préménauposées de
Intervalle QT corrigé
poids normal
QT moyen corrigé significativement allongé
Park et al.
chez les patientes avec une obésité située
1997
dans le haut du corps par rapport à celles avec
une obésité situant dans le bas du corps et
celles n’en présentant pas
66 femmes obèses ; 33 avec
un RTH > 0.85 et 33 avec un
Intervalle QT corrigé
RTH < 0.85
Corrélation positive et significative entre
Corbi et al.
l’intervalle QT corrigé et la concentration
2002
plasmatique d’acides gras.
La perte de poids réduit à la fois l’intervalle QT
corrigé et la concentration plasmatique d’acides
gras à 1 an.
54 obèses, 35 en surpoids en
bonne santé et 57 patients de
poids normal
Intervalle QT corrigé
Dispersion du QT
Pas de différence significative de l’intervalle ou
Girola et al.
de la dispersion du QT entre les 3 groupes ;
2001
pas de corrélation avec le BMI, le tour de taille
ou le diamètre sagittal abdominal.
Tableau 3.4 : Synthèse des études cliniques démontrant la relation entre
obésité, allongement et dispersion du QT chez l’homme.
(D’après Fraley et al. (61))
* QT corrigé par la formule de Bazett ; RTH : ratio Taille/Hanche ; IMC : indice de masse corporelle.
Le fait que l’espace QT
soit allongé chez un pourcentage élevé d’obèses, et
particulièrement lors d’obésité morbide, entraîne un véritable dilemme clinique.
L’allongement de l’espace QT est-il un facteur de risque d’arythmies et de mort
subite chez l’obèse en bonne santé ? Les patients obèses présentant un
allongement de l’espace QT doivent-ils être candidats à une exploration plus
complète de la sphère cardiaque ? Ou l’obésité ne fait-elle que révéler ou amplifier
des anomalies sous-jacentes provenant de syndromes du QT long congénital et/ou
116
acquis ? Actuellement, aucune étude ne permet de répondre avec certitude à aucune
de ces questions.
Au final et malgré le manque de connaissance actuel sur les mécanismes et les
liens physiopathologiques, il semblerait donc bien que l’obésité puisse être
considérée comme une des causes de prolongation de l’espace QT, dont la
signification clinique et le pouvoir prédictif d’arythmies et de mort subite restent
encore à explorer dans ce cas.
III.3.2.2- Obésité et variabilité de la fréquence cardiaque
Des études chez des adultes et des enfants obèses ont mis en évidence une
diminution de l’influence parasympathique et/ou une augmentation du tonus
orthosympathique. Ceci est variablement attribué à une diminution de la réponse des
récepteurs adrénergiques, à un effondrement du tonus vagal et/ou une augmentation
de l’influence orthosympathique (214-216).
Une étude montre la réversibilité des anomalies de la variabilité de la fréquence
cardiaque lors de l’amaigrissement
(217)
. L’ensemble de ces données suggèrent donc
fortement que l’obésité est associée à des dysfonctions du système nerveux
autonome qui pourraient augmenter le risque d’arythmies cardiaques létales.
L’obésité est un problème de santé publique de plus en plus préoccupant.
Physiopathologiquement, l’obésité s’accompagne d’anomalies cardiaques du
système nerveux autonome, qui peuvent être entre autres approchées par des
indices fonctionnels tels que l’altération de la variabilité de la fréquence
cardiaque ou « structurels » comme l’allongement de l’espace QT. Ces
anomalies du système nerveux autonome seraient responsables du risque
accrû d’arythmies et de mort subite, observées dans cette population.
Cependant, si des études montrent le lien entre obésité et allongement du QT,
entre obésité et mort subite, aucune n’a jamais étudié la relation entre les trois.
Une interrogation persiste donc toujours sur la relation pouvant exister (ou
non) entre le degré d’allongement du QT et le risque de survenue de troubles
du rythme ventriculaires et de mort subite chez l’obèse.
117
De plus, ceci se complique encore dès lors que l’on s’intéresse aux différences
pouvant exister entre les deux sexes. Au cours de l’étude SAPHIR (SalzburgAtherosclerosis-Prevention-program-in-subjects-at-High-Individual-Risk),
Strohmer et al. ont en effet montré une relation significative uniquement chez
les hommes entre la présence d’un syndrome métabolique (présence conjointe
d’une obésité viscérale, d’une dyslipidémie, d’une hyperglycémie et d’une
hypertension artérielle) et l’allongement de l’espace QT
(73)
. Les éléments
physiopathologiques de nature endocrino-métabolique sembleraient donc
avoir des implications et des effets différents sur la repolarisation ventriculaire
chez l’homme et chez la femme obèses.
III.4 – Tout est une histoire de sexe…
Durant ces 10 dernières années, il est intéressant de s’apercevoir que si la mortalité
masculine imputable aux maladies cardio-vasculaires est en baisse, la mortalité
féminine quant à elle reste stable !
(75)
. Il est évident que des différences de genre
s’exprimant à la fois au niveau culturel, comportemental, psychosocial et socioéconomique expliquent en partie ces différences épidémiologiques. Cependant, une
grande partie des interactions entre les facteurs de genre, de sexe et les maladies
cardio-vasculaires restent à l’heure actuelle inexplorées et donc largement
méconnues.
Si l’existence de différence significative de la repolarisation cardiaque entre les deux
sexes est maintenant bien établie et s’exprime par un espace QT globalement plus
long chez les femmes que chez les hommes, les mécanismes sous-tendant cette
observation ne le sont pas.
III.4.1- Sexe et obésité
Il est maintenant bien établi que l’obésité et ses conséquences cardiovasculaires
morbides s’expriment différemment chez l’homme et chez la femme non
ménauposées (74).
Parmi l’ensemble des explications proposées, la différence de localisation et de
distribution des masses graisseuses entre les femmes et les hommes obèses s’avère
largement admise et trouverait en partie une justification hormonale.
118
Une accumulation graisseuse périphérique notamment dans les parties basses du
corps (fesses et cuisses) caractérisent la femme obèse avant la ménopause (obésité
gynéoïde)
(218)
. Cependant, durant la période environnant la ménopause, les femmes
ont tendance à devenir obèses et la distribution graisseuse se modifie pour se
rapprocher de celle observée chez l’homme, qualifiée d’obésité androïde (tissu
adipeux localisé au niveau viscéral, dans la partie haute du corps)
(219, 220)
. Ces
changements sont à mettre en rapport avec une évolution du statut hormonal à cette
période de la vie : une diminution des hormones ovariennes, une diminution de la
fonction thyroïdienne, une augmentation de la concentration des androgènes et une
diminution de la leptine (221, 222).
Le « passage » d’une obésité « périphérique » à une obésité « centrale » – c’est-àdire d’une obésité gynéoïde à une obésité androïde - a un certain nombre de
conséquences morbides. Premièrement, le tissu graisseux viscéral est une source
importante d’acides gras libres et de médiateurs de l’inflammation (TNF-α,
interleukines, adipokines), directement libérés au niveau hépatique via la veine porte.
Ces acides gras et ces médiateurs de l’inflammation affectent alors directement le
glucose hépatique, le métabolisme lipidique et contribuent à l’insulinorésistance
hépatique
(223, 224)
. Les adipocytes situés en région viscérale diffèrent des adipocytes
localisés en périphérie tant par leur activité lipolytique que par leur réponse à
l’insuline,
à
l’angiotensine,
aux
hormones
sexuelles
et
aux
stimulations
adrénergiques. Chez la femme, les œstrogènes diminuent la lipolyse induite par la
noradrénaline par une up-regulation du nombre de récepteurs α2-adrénergiques
adipocytaires antilipolytiques
(225)
. Chez l’homme, on observe une lipolyse régulée
par les récepteurs β-adrénergiques plus élevée contribuant ainsi à un profil lipidique
plasmatique « défavorable », susceptible de faire le lien physiopathologique entre la
stimulation sympathique et la majoration du risque cardio-vasculaire (224, 226).
En plus des médiateurs de l’inflammation, le tissu adipeux produit différentes
substances bioactives qui modulent les métabolismes lipidique, glycémique et
hormonal. La leptine, par exemple, sécrétée préférentiellement par le tissu adipeux
inhibe la prise alimentaire par des mécanismes de contrôle centraux. Les
concentrations plasmatiques de leptine s’avèrent généralement plus élevées chez la
femme que chez l’homme
(227)
. La faible sécrétion de leptine par le tissu adipeux
119
omental a été proposé comme mécanisme physiopathologique expliquant le
développement de l’obésité viscérale chez l’homme (228, 229).
Le tissu adipeux n’est pas qu’une source de cytokines, il interfère aussi avec le
métabolisme hormonal. Le tissu adipeux blanc est en effet la principale source
d’œstrogènes chez l’homme et la femme âgée. Chez le sujet mâle obèse, on
observe une diminution de la concentration plasmatique de testostérone ainsi qu’une
altération/perturbation de la sécrétion de cortisol
(230)
. Une dysfonction adipocytaire
dans le cas des obésités viscérales peut ainsi participer au développement et à la
progression des perturbations hormonales retrouvées lors de syndrome métabolique.
Les différences entre le tissu adipeux sous-cutané et abdominal partiellement
inhérentes au sexe, peuvent donc permettre d’émettre une explication sur
l’association entre obésité androïde et risque cardiovasculaire augmenté
(230)
.
La tendance réduite à l’accumulation de tissu adipeux en région intraabdominale peut être l’une des différences métaboliques essentielles soustendant un risque réduit de maladies cardio-vasculaires, de diabète et de
développement du syndrome métabolique chez la femme avant la ménopause
(74, 218, 231)
.
Cependant, dans les deux sexes, il ne faut pas oublier qu’une surcharge
pondérale de masse grasse reste associée à un risque augmenté de maladies
des artères coronaires et d’arrêt cardiaque.
III.4.2- Sexe et QT
L’existence de différence significative de la repolarisation cardiaque entre les deux
sexes est maintenant bien connue. En effet, on peut observer que l’espace QT
corrigé est plus long chez la femme (72, 73) et que les femmes montrent une sensibilité
majorée aux médicaments induisant un allongement de l’espace QT ainsi qu’au
développement de torsades de pointe (232-236)
Certaines études réalisées chez l’animal (souris, lapin, chien) semblent indiquer
l’existence d’une différence de répartition, de densité et de fonctionnement des
canaux ioniques du ventricule gauche. De même, il existe des preuves d’une plus
grande hétérogénéité de la repolarisation chez les femmes par rapport aux hommes
(237)
. Pham et al. ont ainsi observé une plus grande hétérogénéité de la repolarisation
120
transmurale chez des chiens de sexe femelle lors de l’administration d’agents
bloquant le courant Ikr
(238)
. Barajas-Martinez décrivent une grande dispersion de
l’amplitude du courant INa entre l’épicarde, l’endocarde et le myocarde chez des
chiennes et non pas des chiens. Cette observation amène les auteurs à conclure que
la testostérone pourrait agir comme un régulateur de la dispersion des courants
ioniques ventriculaires
(239)
. Xiao et al. décrivent quant à eux un courant Iks plus
intense au niveau de l’épicarde et de l’endocarde, mais pas du myocarde chez des
chiens de sexe femelle
(240)
. Les chiennes possèdent donc un gradient transmural Iks
plus important que les chiens. Cette observation pourrait potentiellement expliquer un
allongement de la durée du potentiel d’action au niveau du myocarde moyen ainsi
qu’à un gradient de repolarisation d’intensité plus forte chez les chiennes. Ces
perturbations seraient elles-même à l’origine d’une augmentation de l’espace QT et
d’un risque augmenté de torsades de pointe.
La distribution transmurale des différents canaux ioniques cardiaques s’avère
complexe et joue un rôle clé dans l’électrophysiologie cardiaque
(79, 241, 242)
. Les
différences observées au niveau des différents canaux et courants ioniques à
l’origine de la repolarisation transmurale pourraient au moins en partie expliquer les
différences de durée de l’espace QT, de morphologie de l’onde T et de sensibilité
aux arythmies observées entre les hommes et les femmes. Cependant, les bases et
les mécanismes physiologiques exacts de ces observations restent encore assez
parcellaires.
Si, comme nous l’avons évoqué plus haut, il existe au moins dans l’espèce
humaine des différences de morbimortalité cardiovasculaire entre les sexes,
qui peuvent en partie être expliquées par la physiopathologie des obésités
gynéoïde et androïde, il apparaît que l’influence du sexe sur les phénomènes
de repolarisation ventriculaire pourrait constituer un facteur péjoratif lors
d’obésité chez le sexe faible ( !).
121
III.5- Approche expérimentale : la dynamique du QT au cours de 52 semaines
d’un régime hypercalorique-hyperlipidique chez la chienne
Notre travail expérimental a consisté à évaluer au cours d’un régime hypercaloriquehyperlipidique l’existence de modifications de l’activité du système nerveux autonome
ainsi que de la repolarisation ventriculaire dans un modèle canin d’obésité
nutritionnelle. Cette approche a été réalisée in vivo au moyen de l’analyse
d’enregistrements électrocardiographiques de 24 heures par la méthode holter afin
d’accéder à :
(1) la variabilité de la fréquence cardiaque par une approche spectrale et temporelle,
(2) la modification de la repolarisation ventriculaire par l’étude de l’espace QT et de
sa dynamique.
III.5.1- Matériels et méthodes
III.5.1.1- Reproductibilité de la méthode d’enregistrement Holter
chez le chien
La variabilité de la fréquence cardiaque est depuis longtemps étudiée chez le chien
essentiellement par le biais de la méthode invasive de type télémétrique ou non.
Cette méthode d’étude du système nerveux autonome a notamment été utilisée par
Verwaerde et Pelat lors de leurs études chez le chien obèse
(69, 243)
. Si la validité de
ces méthodes de mesure n’est plus à démontrer, leur mise en œuvre requiert
expérience, temps, matériel et locaux adaptés. Il s’agit certes de la méthode de
référence mais elle reste invasive, nécessitant le recours à une implantation
chirurgicale des capteurs ou des cathéters et l’acquisition d’un matériel de recueil
des données spécifique et souvent onéreux. Cette entropie de mise en place
représente clairement un frein à son utilisation systématique, même lors d’études
expérimentales et n’est tout simplement pas envisageable lors d’études cliniques ou
d’études en chronique particulièrement longue.
Un enregistrement continu de la fréquence cardiaque par la méthode Holter apparaît
alors comme une alternative intéressante dans toutes les situations où une
évaluation des altérations spectrales et temporelles de la variabilité de la fréquence
cardiaque s’avère pertinente. Cette méthode reste non invasive et ne nécessite pas
122
a priori de conditions particulières pour la détention des animaux. Elle peut
éthiquement être répétée autant de fois que nécessaire au cours du temps. De plus,
dans le cadre d’études cliniques vétérinaires, elle peut être mise en oeuvre en
dehors des conditions de laboratoire. Outre l’accès à la fréquence cardiaque, la
méthode holter permet de mesurer un autre paramètre d’intérêt grandissant tant
dans sa durée que dans sa dynamique, l’espace QT.
Toutefois, cette méthode d’enregistrement et d’analyse de l’espace QT s’avère
relativement nouvelle dans l’espèce canine. En l’absence de standardisation
technique ayant fait l’objet d’un consensus, cette méthode requiert impérativement
une vérification de la reproductibilité de sa mesure chez le chien.
Une étude préliminaire réalisée chez 6 chiens de race beagle, de sexe mâle et âgés
de 2 ans, nous a donc permis d’approcher la reproductibilité des paramètres d’intérêt
obtenus par la méthode holter dans cette espèce.
Deux enregistrements continus de 24 heures chacun de la fréquence cardiaque ont
été réalisés par la méthode Holter sur deux jours, consécutivement (Jour 1, J1 et
Jour 2, J2). Chaque animal est son propre témoin.
Les enregistrements ont été effectués et analysés avec un matériel spécifique (ELA
medical, Le Plessis-Robinson, France) dont la fréquence d’échantillonnage est de
200 Hz.
Au sein de l’animalerie, les chiens sont logés dans des cages individuelles et soumis
à un rythme photopériodique (12 heures de jour de 7h à 19h / 12 heures de nuit).
III.5.1.1.1 - Technique de pose des Holters
Les chiens sont tondus sur les deux hemithorax. Quatre électrodes autoadhésives
(Skintact, Leonhard Lang GmbH, Innsbruck, Austria) sont collées sur la peau de part
et d’autre du thorax (2 à droite, 2 à gauche), au niveau de la 2ème vertèbre thoracique
de manière à former un X dont l’intersection est le cœur. Une 5ème électrode est
rajouté du côté droit, à mi-chemin entre les deux autres
(244)
. Les câbles du Holter
(Spiderview, ELA medical, Le Plessis-Robinson, France) sont fixés sur les
électrodes, l’ensemble est maintenu par un bandage et laissé en place durant 48
heures (Photo 3.1). Durant ces 48 heures, les chiens ont été placés dans une cage
individuelle et sont restés libres de leurs mouvements.
123
Figure 3.3 : Photographies du positionnement des électrodes et dispositif de
maintien du boîtier Holter chez le chien
124
III.5.1.1.2 - Méthode générale d’analyse des enregistrements
L’ensemble des paramètres étudiés ont été obtenus ou calculés à partir
d’enregistrements ne comprenant que des complexes QRS en rythme sinusal. Les
complexes QRS non sinusaux ainsi que les artéfacts ont été manuellement vérifiés,
identifiés, comptabilisés puis supprimés de l’enregistrement et ce, par le même
observateur, resté en aveugle par rapport à la période d’enregistrement.
Pour chaque enregistrement, 3 périodes ont été définies : la totalité des 24 heures,
une période de jour (8h-19h) et une période de nuit (23h-6h).
III.5.1.1.3 - Obtention de la fréquence cardiaque à partir des enregistrements Holter
La fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, les périodes de jour et de nuit ainsi
que la fréquence cardiaque horaire pour les 24 heures ont été relevés, à J1 et J2.
III.5.1.1.4 - Variabilité de la fréquence cardiaque à partir des enregistrements Holter
Paramètres temporels de la variabilité de la fréquence cardiaque
Les paramètres suivants ont été relevés pour les 3 périodes définies (la totalité des
24 heures, la période de jour (8h-19h) et la période de nuit (23h-6h)) à J1 et J2 : NN,
SDNN, pNN50 et RMSSD.
Paramètres fréquentiels de la variabilité de la fréquence cardiaque
Les paramètres suivants ont été calculés par le logiciel (ELA medical, Le PlessisRobinson, France) pour les 3 périodes définies (la totalité des 24 heures, la période
de jour (8h-19h) et la période de nuit (23h-6h)) à J1 et J2 : la puissance spectrale
brute en valeur absolue de la totalité du spectre (TS : 0.004 - 1.000 Hz) et la
puissance spectrale normalisée pour deux bandes fréquentielles, la bande basse
fréquence (BF : 0.040 - 0.100 Hz) et la bande haute fréquence (HF : 0.100 – 0.600
Hz) ; la puissance spectrale normalisée correspond à la puissance de la bande de
fréquence considérée divisée par la puissance totale du spectre moins la puissance
125
de la bande très basse fréquence (TBF, 0.001-0.04 Hz) (LF normalisée = (LF/TSTBF)x100 ; HF normalisée = (HF/TS-TBF)x100). Les bornes des bandes d’intérêt ont
été choisies d’après Matsunaga et al.
(163)
. Les valeurs ainsi normalisées permettent
alors de quantifier, certes de façon simplifiée, la contribution sympathique et vagale à
la variabilité de la fréquence cardiaque.
L’analyse spectrale de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque a été
réalisée par la transformation de Fourier sur une séquence de 1024 points (soit 4
minutes 16 secondes) échantilonnée à 200 Hz. Dans ces conditions, la vitesse de
résolution est de 0.039 Hz et la fréquence minimale détectée est de 2 Hz.
III.5.1.1.5 - Etude de l’espace QT et de sa dynamique à partir des enregistrements
Holter
Des mesures ont été réalisées pour les deux parties de l’onde T au cours des
différentes périodes horaires. Les données de l’enregistrement holter des 24 heures
sont converties en 2880 périodes de 30 secondes, les périodes retenues sont celles
qui correspondent à une période de stabilité de la fréquence cardiaque. L’intervalle
QT est mesuré automatiquement par le logiciel du début du complexe QRS à l’apex
(QTa) et à la fin (QTe) de l’onde T (définie par l’intersection entre la ligne
isoélectrique et la tangente à l’onde T). Graphiquement, l’ensemble des espaces QT
ont été plottés avec la valeur de l’espace RR correspondant afin d’obtenir un nuage
de points pour les trois périodes (24 h, jour et nuit). Deux nuages de points ont ainsi
été obtenus pour chaque période, l’un correspondant aux espaces QTa, l’autre aux
espaces QTe. Tous les points du nuage ont été vérifiés visuellement, corrigés
manuellement s’ils le nécessitaient et exclus si la mesure de l’espace QT était
impossible ou/et aléatoire (onde T micro voltée, onde U confondue avec onde T).
Cette vérification a été réalisée pour tous les enregistrements par le même
expérimentateur, resté en aveugle par rapport à l’origine de l’enregistrement.
126
Pour les espaces QTa et QTe obtenus durant les trois périodes d’étude (la totalité
des 24 heures, la période de jour (8h-19h) et la période de nuit (23h-6h)), à J1 et J2,
différents paramètres ont été calculés :
-
la durée du QT non corrigée
-
la durée de l’intervalle (QTe – QTa)
-
la dispersion du QT définie comme la différence entre le QT le plus long et le
QT le plus court de la période
-
la dynamique du QT définie par la pente A de la relation linéaire entre
l’intervalle QT et l’intervalle RR, calculée à partir des nuages de points
obtenus sur les trois périodes d’étude (QT= A.RR + B)
-
la différence jour/nuit de l’espace QT calculé pour un espace RR de 600 ms
III.5.1.1.6 – Calcul des écart-types de reproductibilité de la méthode holter chez le
chien
L’écart-type de reproductibilité (SD reproductibilité) est défini comme la racine carrée
de la somme des variances des différences des valeurs horaires ou périodiques
entre J1 et J2 du paramètre considéré de chacun des chiens, divisée par l’effectif
(n=6). Il s’exprime dans la même unité que le paramètre considéré. Chaque chien est
son propre témoin.
L’écart-type de reproductibilité a ainsi été calculé pour divers paramètres
d’intérêt dans notre étude : la fréquence cardiaque, les espaces QTa et QTe non
corrigés, les pentes de la relation linéaire QT= A.RR + B, Aa et Ae. Pour la fréquence
cardiaque et les espaces QTa et QTe, le calcul a été réalisé avec la différence des
valeurs obtenues ou calculées heure par heure, entre J1 et J2. Pour les pentes, afin
d’augmenter la puissance du test, le calcul a été réalisé avec la différence des
valeurs obtenues ou calculées sur 4 périodes de 6 heures (8h-14h, 14h-20h, 20h02h, 02h-08h) entre J1 et J2.
Il a été considéré qu’un SD de reproductibilité inférieur ou égal à 2 fois l’écart-type du
paramètre choisi (SD) illustrait une reproductibilité correcte ou suffisante des
méthodes de mesure et d’analyse (méthode Holter). Cette valeur seuil de 2SD a été
choisie parce qu’elle représente en général moins de 10% de variation du paramètre
considéré.
127
III.5.1.2- Etude de la variabilité de la fréquence cardiaque et de
l’espace QT par la méthode Holter chez la chienne obèse
Cette étude a été réalisée sur 6 chiens femelles de race beagle, âgés de 1 an au
moment de leur inclusion dans l’étude. Au sein de l’animalerie, les chiennes sont
logées par 2 dans des cages. Elles sont soumises à un rythme photopériodique (12
heures de jour de 7h à 19 h /12 heures de nuit).
III.5.1.2.1- Obtention du modèle canin d’obésité nutritionnelle
Nous avons suivi les matériels et méthodes publiés par Verwaerde et al. en ce qui
concerne le régime alimentaire d’engraissement afin d’obtenir un modèle présentant
les
mêmes
caractéristiques
endocrino-métaboliques
(insulinorésistance)
et
hémodynamiques, notamment le développement conjoint d’une hypertension
artérielle. Les chiennes ont donc reçu une ration alimentaire composé de 60% de
croquettes du commerce non supplémentée en chlorure de sodium (Aliment
Eukanuba puppy et junior petites races ; caractéristiques nutritionnelles synthétisées
dans le tableau 3.5) et de 40% de gras de bœuf crû (Caractéristiques nutritionnelles
synthétisées dans le tableau 3.6). Elles sont pesées 2 fois par semaine.
Protéines brutes
32.0 %
Graisses brutes
21.0 %
Fibre brute
2.5 %
Cendre brute
7.5 %
Calcium
1.2 %
Phosphore
1.0 %
Magnésium
0.11 %
Sodium
0.4 %
Vitamine A
17000 UI/kg
Vitamine C
50.0 mg/kg
Vitamine D3
930 mg/kg
Vitamine E
100 mg/kg
Energie
4491.0 kcal/kg
Tableau 3.5 : composition de l’aliment du commerce utilisé lors du régime
hypercalorique-hyperlipidique (Aliment Eukanuba puppy et junior petites races)
128
Humidité
15.0 %
Protéines brutes
5.2 %
Graisses brutes
78.8 %
Cellulose brute
0%
Calcium
traces
Phosphore
0.05 %
Magnésium
0.1 %
Sodium
0.06 %
Tableau 3.6 : Composition du gras de bœuf cru
III.5.1.2.2 - Enregistrements par holter ECG
Un enregistrement continu de la fréquence cardiaque pendant 24 heures par la
méthode Holter a été réalisé 4 fois au cours de la période d’étude, chaque animal
étant son propre témoin : avant le régime hypercalorique-hyperlipidique (T0), à 10
(T1), 27 (T2) et 52 (T3) semaines de ce même régime.
Les conditions de pose, d’enregistrement et d’analyse ainsi que les paramètres
étudiés sont identiques à ceux décrits et utilisés chez les chiens lors de l’étude
préliminaire de reproductibilité de la méthode Holter :
- L’ensemble des paramètres ont été relevés à T0, T1, T2 et T3 et ce, pour 3 périodes
horaires définies (la totalité des 24 heures, une période de jour (8h-19h) et une
période de nuit (23h-6h)).
- ont été étudiés : la fréquence cardiaque ; les paramètres temporels (NN, SDNN,
pNN50 et RMSSD) et fréquentiels (TS, BF et HF normalisées) de la variabilité court
terme de la fréquence cardiaque ; la durée de l’espace QT non corrigé, sa
dispersion, sa dynamique, la durée de l’intervalle (QTe – QTa).
Dans cette étude, la durée de l’intervalle QT a été de plus corrigée par différentes
méthodes pour les deux types d’intervalles QT (QTa et QTe). Une correction de la
durée de l’espace QT par une régression linéaire simple (Cf dynamique du QT) a été
appliquée pour une valeur de RR de 600 msec et ce, pour les 3 périodes horaires
129
définies. Une correction par les formules de Bazett et de Fridericia a de même été
réalisée pour les 3 périodes horaires définies.
III.5.1.2.3 - Pression sanguine artérielle
Les pressions sanguines artérielles systolique et diastolique ont été obtenues par
une méthode non invasive oscillométrique (petMAP, Mano Médical, Taden, France –
brassard de 4,5 cm de largeur correspondant à 40% de la circonférence de
l’antérieur gauche,
(245)
). Cette mesure a été réalisée avant le régime hypercalorique-
hyperlipidique (T0), à 10 (T1) et 52 (T3) semaines de ce même régime. Pour chaque
animal et à chaque temps, 5 mesures successives sont réalisées, le résultat final
étant la moyenne de ces 5 mesures.
III.5.1.2.4 – Comparaisons statistiques
Dans l’ensemble de l’étude, les résultats sont présentés sous la forme de la
moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM). Les comparaisons statistiques ont
été réalisées au moyen de test paramétrique (ANOVA en mesures répétées) ou du
test de Student après vérification de l’homosédasticité. Lorsque cela était nécessaire
un test de post-hoc de Tukey, adapté aux comparaisons multiples, a été réalisé.
Une valeur de p inférieure ou égale 0.05 a été considéré comme significative.
130
III.5.2- Résultats
III.5.2.1- Reproductibilité de la méthode Holter dans l’étude de
l’espace QT chez le chien
III.5.2.1.1 - Qualité des enregistrements et détection de l’onde T
La précision de détection de l’apex et de la fin de l’onde T qu’elle soit manuelle ou
automatisée reste la problématique commune aux études s’intéressant à l’espace QT
(246)
. Dans notre étude, le signal électrocardiographique est globalement de bonne
qualité (amplitude des complexes satisfaisante, peu de bruits de fond) mais la
détection automatisée de l’onde T par le logiciel assez inconstante, obligeant à des
corrections manuelles effectuées par le même opérateur.
Cependant, l’amplitude et la forme de l’onde T apparaissent suffisantes pour
permettre un repérage visuel sans ambigüité.
III.5.2.1.2 - Ecart-types de reproductibilité de la méthode Holter dans l’étude de
l’espace QT chez le chien
L’ensemble des écart-types de reproductibilité calculés apparaissent inférieurs ou
égaux au double de l’écart-type de chacun des paramètres, calculé sur 24 heures
(Tableau 3.7). Cette constatation nous autorise à considérer que les enregistrements
réalisés par la méthode Holter et les conditions d’analyse de la fréquence cardiaque
et des paramètres dérivés définis dans notre étude sont valides pour pouvoir réaliser
une étude sur les conséquences de l’obésité sur la variabilité court terme et la
repolarisation ventriculaire chez des chiennes.
131
Jour 1
Jour 2
FC 24 h
89,9
88,8
SD FC 24 h
5,4
4,5
2 x SD FC 24 h
10,8
9
QTa 24 h
201,7
205,3
SD QTa 24 h
11,9
10,1
2 x SD QTa 24 h
23,8
20,2
QTe 24 h
246,5
249,2
SD QTe 24 h
14,1
12,9
2 x SD QTe 24 h
28,2
25,8
Aa 24 h
0,074
0,074
SD Aa 24 h
0,007
0,009
2 x SD 24 h
0,014
0,018
Ae 24 h
0,089
0,089
SD Ae 24 h
0,01
0,008
2 x SD Ae 24 h
0,02
0,016
SD reproductibilité
FC (bpm)
7,7 bpm
QTa (ms)
6,1 ms
QTe (ms)
7,2 ms
Aa
0,014
Ae
0,02
Tableau 3. 7 : Valeurs des écart-types de reproductibilité de la fréquence
cardiaque, des espaces QTa et QTe ainsi que de la pente de la régression
linéaire simple (QT = A.RR + B) obtenus par la méthode Holter chez le chien
sain.
132
III.5.2.2- Caractéristiques du modèle d’obésité nutritionnelle
obtenu chez le beagle femelle
III.5.2.2.1 - Evolution du poids au cours d’un régime hypercalorique-hyperlipidique
normosodé de longue durée
Un régime hypercalorique-hyperlipidique induit en 52 semaines chez les beagles
femelles un gain de poids moyen de 7,2 ± 0,1 kg, soit une augmentation moyenne
significative de 66,9 % du poids corporel initial (Tableau 3.8).
L’évolution du poids au cours du temps permet de distinguer trois phases (Figure
3.3).
Les 10 premières semaines sont caractérisées par une prise de poids intense et
rapide, qualifiées de phase dynamique initiale de prise de poids.
Durant cette
première phase, le gain de poids moyen est de 0,4 kg par semaine, soit une
augmentation moyenne totale de 38,6 % par rapport au poids corporel initial. Cette
première phase est suivie par une période de stabilité pondérale, s’exprimant
graphiquement par un plateau (figure 3.3) et qualifiée de phase d’état (prise de poids
non significativement différente entre T1 et T2). Durant cette deuxième phase, le gain
de poids moyen est de 0,08 kg par semaine. A la suite de cette phase de stabilité, on
observe une tendance à la reprise de poids. Se situant entre 27 et 52 semaines,
cette troisième période d’étude est associée à un gain de poids moyen de 0,07 kg
par semaine, soit une augmentation moyenne de 10,3 % du poids corporel. On peut
la qualifier de phase dynamique secondaire (progressive) de prise de poids.
133
Phase
dynamique
19
Phase
stable
Phase
progressive
Poids (kg)
17
15
13
11
9
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
Temps (j)
Figure 3.4 : Evolution du poids corporel (kg) des chiennes au cours de 52
semaines d’un régime hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés par la moyenne ± SEM. La flèche en trait plein indique les dates des
enregistrements Holter, la flèche en pointillé, le début du régime hypercalorique-hyperlipidique.
Poids (kg)
% / T0
% / T1
% / T2
Avant
engraissement
T0
10,7 ± 0,3
-
A 10 semaines
d’engraissement
T1
(*0)
14,8 ± 0,4
38,6
-
A 27 semaines
d’engraissement
T2
(*0)
16,2 ± 0,4
51,3
9,2
-
A 52 semaines
d’engraissement
T3
(*0,1, 2)
17,8 ± 0,6
66,9
20,5
10,3
Tableau 3.8 : Evolution du poids corporel et pourcentage de gain de poids chez
la chienne à 10, 27 et 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique.
Les résultats du poids sont représentés sous la forme de la moyenne ± l’écart standard à la moyenne
(SEM) (n=6). Les comparaisons statistiques sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures
répétées, suivies d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période comparée, p<0,05.
134
III.5.2.2.2 - Conséquences d’un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé sur
la pression artérielle
L’évolution du poids observée au cours du régime hypercalorique – hyperlipidique
s’accompagne d’une augmentation significative de la pression artérielle systolique au
cours du temps (128
±
3 vs 150 ± 7 vs 179
±
6 mmHg, respectivement pour T0, T1 et
T3), sans modification significative de la pression artérielle diastolique (Figure 3.4).
Cependant, une tendance à la diminution puis à l’augmentation de la pression
artérielle diastolique semble se dégager respectivement entre T0 et T1, et T1 et T3
(p=0,15) (90 ± 8 vs 81 ± 5 vs 97 ± 3 mmHg, respectivement pour T0, T1 et T3).
*
*
*
PA (m m Hg)
200
150
PAS
100
PAD
50
0
0
10
52
Temps (sem aines)
Figure 3.5 : Evolution des pressions artérielles systolique (PAS) et diastolique
(PAD) chez la chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées, suivie d’un test
de post-hoc de Tukey, *, p<0,05.
135
III.5.2.2.3 - Conséquences d’un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé de
longue durée sur la fréquence cardiaque
Evolution de la fréquence cardiaque au cours des 52 semaines du régime
hypercalorique-hyperlipidique
La fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, ainsi que celle de jour et de nuit
augmente significativement entre 0 et 10 semaines, c’est-à-dire lors de la phase
qualifiée de phase dynamique initiale de prise de poids (Figure 3.6). A 27 et 52
semaines, phases de stabilité puis de reprise secondaire de poids, la fréquence
cardiaque tend à diminuer et à se stabiliser à une valeur intermédiaire, non
significativement différente par rapport à celle observée à 0 et 10 semaines.
Rythme circadien de la fréquence cardiaque
Une disparition du rythme circadien de la fréquence cardiaque n’est observée qu’à
10 semaines, durant la phase dynamique initiale de prise de poids (Figures 3.5 et
3.6). A 27 et 52 semaines d’engraissement, il existe une différence significative entre
les valeurs moyennes de fréquence cardiaque de jour et de nuit.
136
Avant engraissement
10 semaines
27 semaines
52 semaines
170
150
140
130
120
110
100
90
80
70
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0
1
2
3
4
5
6
7
Temps (heure)
Figure 3.6 : Variation circadienne de la fréquence cardiaque chez la chienne
avant et à 10, 27 et 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés par la moyenne ± SEM.
*0 *0 *0
160
140
FC (bpm)
Fréquence cardiaque (bpm)
160
#
#
120
100
#
80
60
40
20
0
0
10
27
52
Tem ps (sem aines)
24 heures
jour
nuit
Figure 3.7 : Evolution de la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, de
jour et de nuit chez la chienne avant et à 10, 27 et 52 semaines du régime
hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de Student, # p<0,05. Les
comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées,
suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période comparée, p<0,05.
137
III.5.2.3- Variabilité de la fréquence cardiaque au cours d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé de longue durée
III.5.2.3.1 - Analyse temporelle de la variabilité de la fréquence cardiaque
Evolution des paramètres de la variabilité temporelle de la fréquence cardiaque au
cours des 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique
Parallèlement aux variations de la fréquence cardiaque, une diminution significative
de la variabilité globale de la fréquence cardiaque (SDNN) est observée à la 10ème
semaine d’engraissement. A la 27ème et 52ème semaines, la variabilité globale de la
fréquence cardiaque tend à se stabiliser à une valeur intermédiaire non
significativement différente de celles observées à 0 et 10 semaines de régime
hypercalorique-hyperlipidique (Figure 3.7).
Les
paramètres
temporels
traduisant
préférentiellement
la
contribution
parasympathique du système nerveux autonome à la variabilité de la fréquence
cardiaque, PNN50 et RMSSD font l’objet de la même évolution : ils diminuent
significativement à la 10ème semaine. Aux 27ème et 52ème semaines, les valeurs de
PNN50 et de RMSSD réaugmentent et se stabilisent à une valeur intermédiaire non
significativement différente de celles observées à 0 et 10 semaines de régime
hypercalorique-hyperlipidique.
Evolution jour/nuit des paramètres de la variabilité temporelle de la fréquence
cardiaque
L’analyse des données obtenues au cours des périodes diurnes et nocturnes montre
qu’avant le début du régime hypercalorique-hyperlipidique et au delà de la 27ème
semaine de régime, une augmentation significative des valeurs mesurées la nuit est
observée par rapport à celles mesurées de jour pour la variabilité globale de la
fréquence cardiaque (SDNN) ainsi que des paramètres traduisant préférentiellement
la contribution parasympathique du système nerveux autonome à la variabilité,
PNN50 et RMSSD. A la 10ème semaine de régime, cette différence jour/nuit de la
variabilité globale de la fréquence cardiaque (SDNN) ainsi que du PNN50 et du
RMSSD n’apparaît pas significative (Figure 3.7).
138
#
350
*0
msec
250
#
#
300
*0 *0
200
SDNN 24h
SDNN Jour
150
SDNN Nuit
100
50
SDNN
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
#
350
#
300
msec
250
#
*0 *0*0
200
RMSSD 24h
RMSSD Jour
150
RMSSD Nuit
100
50
RMSSD
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
#
80
#
*0 *0
60
%
#
*0
70
50
pNN50 24h
40
pNN50 Jour
30
pNN50 Nuit
20
10
pNN50
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
Figure 3.8 : Evolution des paramètres temporels de la variabilité de la
fréquence cardiaque chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique
(SDNN : déviation standard des intervalles RR (NN) normaux sur l’ensemble de la période
d’enregistrement; pNN50 : NN50 (nombres d’intervalles RR successifs dont la différence est
supérieure à 50 ms) divisé par le nombre total d’intervalles NN; RMSSD : racine carrée des
différences au carré des intervalles RR successifs)
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de Student, # p<0,05. Les
comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées,
suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période témoin, p<0,05).
139
III.5.2.3.2 - Analyse spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque
Evolution des paramètres de la variabilité spectrale de la fréquence cardiaque au
cours des 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique
L’analyse spectrale de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque réalisée
par la transformée de Fourier montre une diminution significative de la puissance
spectrale totale (TS) sur l’ensemble des périodes étudiées. Lors de la phase
dynamique initiale de prise de poids, cette diminution est associée respectivement, à
une majoration et à une diminution significatives des paramètres évoquant les
contributions orthosympathique (BF/TS-TBF) et parasympathique (HF/TS-TBF) à la
variabilité de la fréquence cardiaque (Figure 3.8).
Evolution jour/nuit des paramètres de la variabilité spectrale de la fréquence
cardiaque
En adéquation avec les données de l’analyse temporelle, avant et après 27
semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique, les chiennes présentent une
augmentation significative de la puissance spectrale (TS) durant la période de nuit
par rapport à celle de jour. Cette différence jour/nuit s’avère au contraire non
significative à la 10ème semaine, lors de la phase dynamique initiale de prise de
poids.
De plus, avant et après la 52ème semaine, l’influence de l’alternance jour/nuit se
traduit par une augmentation nocturne significative du paramètre spectral évoquant
préférentiellement la contribution parasympathique du système nerveux autonome à
la variabilité de la fréquence cardiaque (HF/TS-TBF). Cependant, lors des deux
premières phases de l’engraissement (10 et 27 semaines), les paramètres de
contribution
parasympathique
à
la
variabilité
de
la
fréquence
cardiaque
n’apparaissent pas significativement différents entre le jour et la nuit (Figure 3.8).
140
#
80000
70000
60000
50000
ms2
#
#
*0 *0 *0
40000
30000
*0
20000
*0 *0
TS 24h
*0
TS Jour
TS Nuit
*0 *0
10000
TS
0
%
0
10
#
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*0
*0
27
52
*0
#
% (HF/TS)un 24h
% (HF/TS)un jour
% (HF/TS)un nuit
HF/TS-TBF
0
35
10
27
52
#
*0 *0 *0
*0
30
*0
%
25
% (BF/TS)un 24 h
20
% (BF/TS)un jour
15
% (BF/TS)un nuit
10
5
BF/TS-TBF
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
Figure 3.9 : Evolution des paramètres fréquentiels de la variabilité de la
fréquence cardiaque chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique
TS : puissance spectrale totale (0.004-0.100 Hz); TBF, bande très basses fréquences (0.004-0.04 Hz);
HF, bande haute fréquence (0.100-0.600 Hz); BF, bande basse fréquence (0.040-0.100 Hz); (HF/TSTBF), (BF/TS-TBF), valeurs normalisées. Les résultats sont représentés sous la forme de la
moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en
utilisant un test de Student, # p<0,05. Les comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en
utilisant une ANOVA en mesures répétées, suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente
la période témoin, p<0,05).
141
III.5.2.4 - Etude de la repolarisation ventriculaire par l’analyse du
QT
III.5.2.4.1 - Durée de l’espace QT non corrigé
Evolution de la durée des espaces QTa et QTe au cours des 52 semaines d’un
régime hypercalorique-hyperlipidique
Au cours de la prise de poids induite par un régime hypercalorique-hyperlipidique, la
durée moyenne de l’espace QTa non corrigé calculée sur 24 heures, ainsi que celle
mesurée au cours des périodes de jour et de nuit diminuent significativement à 10
semaines, lors de la phase dynamique initiale de prise de poids (Tableau 3.9). Lors
des phases de stabilité et de reprise pondérale secondaire (27 et 52 semaines), la
durée de l’espace QTa réaugmente et se stabilise à une valeur intermédiaire non
significativement différente de celle observée avant et à 10 semaines. Il apparaît que
chez les chiennes soumises à un régime hypercalorique-hyperlipidique, la durée de
l’espace QTa non corrigé suive un profil d’évolution en miroir de celui observé pour la
fréquence cardiaque. Ces modifications observées sur les valeurs non corrigées
apparaissent comme un reflet au moins partiel des variations de la fréquence
cardiaque : l’espace QT diminue quand la fréquence cardiaque augmente.
L’influence de la prise de poids sur la durée du QTe non corrigée apparaît similaire à
celle observée et décrite ci-dessus pour la QTa. Cependant, à la différence du QTa
non corrigé, la diminution du QTe non corrigé observée à 10 semaines lors de la
prise de poids initiale est aussi observée lors de la deuxième phase de prise
pondérale (52ème semaine).
Il est à remarquer que l’influence de la fréquence cardiaque sur la durée du QTe ne
semble pas directe dans ce cas puisque le QTe non corrigé reste diminué alors que
la fréquence cardiaque ne varie pas de façon significative (52ème semaine).
142
Evolution jour/nuit des espaces QTa et QTe
La dépendance à la fréquence cardiaque est en outre retrouvée dans l’influence des
périodes nocturne et diurne sur la durée des QTa et QTe non corrigés. Ainsi, avant et
au-delà de la 27ème semaine de régime, une augmentation significative des durées
respectives du QTa et du QTe sont observées entre la nuit et le jour. Cette variation
jour/nuit de la durée du QTa et du QTe n’apparaît pas de façon significative lors de la
phase dynamique de prise de poids (Tableau 3.9).
Intervalle QTe – QTa (Te – Ta)
Parrallèlement aux variations des durées des intervalles QTa et QTe non corrigés, il
apparaît qu’un régime hypercalorique-hyperlipidique est à l’origine d’une modification
de la durée de l’intervalle (Te – Ta). Ainsi, uniquement lors de la deuxième phase de
gain pondéral, les chiennes présentent une diminution significative de la valeur du
paramètre approchant la dispersion transmurale.
La valeur moyenne de l’intervalle (Te – Ta) sur 24 heures, ainsi que celle de jour et
de nuit diminue significativement à 52 semaines, ce qui correspond à la phase
qualifiée de phase secondaire de reprise du poids (Tableau 3.9).
143
Avant
10 semaines
27 semaines
52 semaines
engraissement T0
T1
T2
T3
207,3 ± 4,5
207,3 ± 3,4
13,0 ± 2,6
11,8 ± 0,9
202,0 ± 4,0
202,7 ± 2,9
12,2 ± 2,6
11,2 ± 0,6
QTa
(ms)
Moy QTa 24h
218,5 ± 4,1
SD QTa 24h
11,7 ± 1,1
Moy QTa jour
213,7 ± 4,7
SD QTa jour
10,0 ± 0,9
Moy QTa nuit
225,2 ± 3,2
SD QTa nuit
204,7 ± 6,4
(*0)
13,3 ± 2,1
199,8 ± 7,1
(*0)
12,3 ± 2,1
#
9,3 ± 0,9
208,8 ± 6,5
(*0)
9,5 ± 1,1
213,0 ± 5,3
#
10,8 ± 2,4
213,2 ± 3,9 #
10,0 ± 0,9
QTe
(ms)
Moy QTe 24h
258,2 ± 3,8
SD QTe 24h
14,3 ± 1,3
Moy QTe jour
252,0 ± 4,7
SD QTe jour
12,5 ± 0,8
Moy QTe nuit
265,8 ± 2,4
241,8 ± 5,8
(*0)
13,5 ± 1,5
237,5 ± 6,6
(*0)
11,7 ± 1,3
#
245,3 ± 6,4
(*0)
244,7 ± 4,9
14,7 ± 2,7
238,3 ± 4,4
(*0)
13,8 ± 0,9
(*0)
13,7 ± 2,3
251,2 ± 5,8
242,5 ± 2,9
236,2 ± 2,4
(*0)
12,2 ± 0,5
#
249,8 ± 3,9
(*0) #
SD QTe nuit
11,8 ± 1,1
9,8 ± 1,1
12,2 ± 2,8
11,3 ± 1,0
Te – Ta
Avant
10 semaines
27 semaines
52 semaines
(ms)
engraissement T0
T1
T2
T3
24h
39,7 ± 1,1
37,2 ± 1,1
37,3 ± 1,2
35,2 ± 1,3
(*0)
Tableau 3.9 : Valeurs du QTa, du QTe non corrigés et de l’intervalle (Te-Ta)
chez la chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique durant les
périodes de 24 heures, de jour et de nuit.
Les résultats sont représentés sous la forme de la moyenne ± l’écart standard à la moyenne (SEM)
(n=6). Les comparaisons statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de
Student apparié bilatéral, # p<0,05. Les comparaisons statistiques interpériodes sont réalisées en
utilisant une ANOVA en mesures répétées, suivies d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente
la période comparée, p<0,05.
144
III.5.2.4.2 - Durée de l’espace QT corrigé
En raison de l’influence directe de la fréquence cardiaque sur la durée de l’espace
QT, il reste nécessaire d’évaluer les conséquences d’un régime hypercaloriquehyperlipidique sur les valeurs de QT corrigées afin d’dentifier des variations de cette
durée non imputable à la fréquence cardiaque. Trois méthodes de correction ont été
utilisées : la formule de correction de Bazett, celle de Fridericia et une régression
linéaire simple.
En utilisant les formules de correction de Bazett et de Fridericia, comme illustré dans
le tableau 3.10, il apparaît qu’à 10 semaines (phase initiale de prise pondérale), les
durées des segments QTa et QTe mesurées sur 24 heures, de jour et de nuit soient
significativement allongées. Des espaces QTa et QTe ainsi corrigés ne s’avèrent pas
significativement modifiés au cours des autres phases d’engraissement.
Après une correction de l’espace QT par la formule de régression linéaire simple, il
apparaît que le QTa pour un RR de 600 ms n’est pas significativement modifié au
cours d’un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé de longue durée.
Inversement, il existe avec cette même correction une diminution significative de la
durée du QTe mesurée sur 24 heures et de nuit lors de la seconde phase de prise
pondérale (52 semaines).
III.5.2.4.3 - Evolution jour/nuit de la durée de l’intervalle QT corrigé par la régression
linéaire simple pour un RR de 600 ms
Aucune variation significative de la durée des espaces QTa et QTe corrigés par la
régression linéaire simple pour un RR de 600 ms n’est observée entre le jour et la
nuit, et ce à tous les temps et quelle que soit la période étudiée (Tableau 3.10).
145
QTa (ms)
Avant
10 semaines
27 semaines
52 semaines
engraissement T0
T1
T2
T3
271 ± 6
273 ± 6
275 ± 5
279 ± 5
266 ± 6
265 ± 5 #
Bazett
QTa 24h
245 ± 8
QTa jour
268 ± 10
QTa nuit
252 ± 10
281 ± 6
#
(*0)
282 ± 6
280 ± 5
(*0)
Fridericia
QTa 24h
247 ± 6
252 ± 6
247 ± 5
249 ± 3
QTa jour
250 ± 7
252 ± 6
247 ± 4
251 ± 3
QTa nuit
242 ± 7
247 ± 5
246 ± 3
253 ± 5
(*0)
Régression
linéaire simple
QTa 600 24h
212,5 ± 5
215,1 ± 3,9
208,4 ± 3,5
209,4 ± 2,6
QTa 600 jour
213,7 ± 5,8
217,5 ± 4,5
209,1 ± 3,5
212,4 ± 3,4
QTa 600 nuit
214,6 ± 4,2
214,2 ± 4,2
209,2 ± 3,4
208,4 ± 1,9
QTe (ms)
Bazett
QTe 24h
313 ± 9
332 ± 5
(*0)
320 ± 5
319 ± 6
QTe jour
322 ± 8
335 ± 5
(*0)
325 ± 5
325 ± 5
QTe nuit
297 ± 11
328 ± 5
(*0)
314 ± 6
311 ± 6 #
#
Fridericia
QTe 24h
292 ± 7
298 ± 5
292 ± 4
291 ± 3
QTe jour
296 ± 6
298 ± 5
292 ± 5
292 ± 3
QTe nuit
286 ± 8
291 ± 4
289 ± 3
298 ± 5
(*0)
Régression
linéaire simple
QTe 600 24h
251 ± 4,8
251,9 ± 3,9
245,7 ± 3,3
244,7 ± 2,6
QTe 600 jour
252,2 ± 5,6
253,5 ± 4,4
246,5 ± 3,4
247,2 ± 3,5
QTe 600 nuit
252,5 ± 3,7
250,8 ± 3,9
246,6 ± 3,2
244,8 ± 2
(*0)
(*0)
Tableau 3.10 : Valeurs du QT corrigé par les formules de Bazett et de Fridericia
ainsi que par une régression linéaire simple (QT = A x RR + B) pour une valeur
de RR de 600 msec chez la chienne au cours du régime hypercaloriquehyperlipidique durant les périodes de 24 heures, de jour et de nuit.
Les résultats sont représentés sous la forme de la moyenne ± l’écart standard à la moyenne (SEM)
(n=6). Les comparaisons statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de
Student apparié bilatéral, # p<0,05. Les comparaisons statistiques interpériodes sont réalisées en
utilisant une ANOVA en mesures répétées, suivies d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente
la période comparée, p<0,05.
146
III.5.2.4.4 - Dispersion du QT
Pendant toute la durée d’un régime hypercalorique-hyperlipidique de 52 semaines, la
dispersion du QT (a ou e) évaluée par la différence QTmax – Qtmin n’apparaît pas
msec
significativement modifiée chez les chiennes (Figure 3.9).
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
msec
QTaD 24h
QTaD jour
QTaD nuit
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
QTeD 24h
QTeD Jour
QTeD Nuit
Figure 3.10 : Evolution de la dispersion du QTa (QTaD=QTamax-QTamin) et du
QTe (QTeD=QTemax – QTemin) chez la chienne au cours du régime
hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de Student, # p<0,05. Les
comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées,
suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période témoin, p<0,05.
147
III.5.2.4.5 - Dynamique du QT
L’obtention de coefficients de détermination supérieurs à 0.85 pour la relation QT =
A.RR + B autorise l’interprétation des paramètres pente et ordonnée à l’origine de la
droite de régression reliant mathématiquement l’espace QT et l’intervalle RR
(Tableau 3.11).
Avant
10 semaines
27 semaines
52 semaines
engraissement T0
T1
T2
T3
2
0,87 ± 0,02
0,89 ± 0,02
0,90 ± 0,01
0,92 ± 0,01
2
0,86 ± 0,01
0,88 ± 0,02
0,90 ± 0,02
0,91 ± 0,02
2
0,86 ± 0,02
0,85 ± 0,02
0,86 ± 0,03
0,88 ± 0,03
2
0,87 ± 0,02
0,90 ± 0,02
0,91 ± 0,01
0,91 ± 0,02
2
0,86 ± 0,02
0,90 ± 0,03
0,91 ± 0,01
0,92 ± 0,02
2
0,86 ± 0,01
0,87 ± 0,04
0,85 ± 0,04
0,86 ± 0,03
QTa :
R a 24 h
R a jour
R a nuit
QTe :
R e 24 h
R e jour
R e nuit
Tableau 3.11 : Valeurs des coefficients de détermination (R2) de la droite de
régression linéaire reliant l’espace QT et l’intervalle RR durant les périodes de
24 heures, de jour et de nuit pour les espaces QTa et QTe.
Que ce soit pour les espaces QTa ou QTe mesurés sur les 24 heures
d’enregistrement, la pente A et l’ordonnée à l’origine B augmente et diminue
respectivement significativement à la 10ème semaine seulement, lors de la phase
dynamique initiale de prise pondérale (Figures 3.10 et 3.11). Lors des phases de
stabilité (27) puis de reprise pondérale secondaire (52), il est possible d’observer une
diminution de la pente A et une augmentation de l’ordonnée à l’origine B, dont les
valeurs moyennes apparaissent intermédiaires mais non significativement différentes
par rapport à celles mesurées avant et à 10 semaines de régime. La pente et
l’ordonnée à l’origine n’apparaissent donc plus significativement modifiées à l’issue
des 52 semaines du régime hypercalorique-hyperlipidique.
L’influence de l’alternance jour/nuit sur le QTa et le QTe apparait significative sur la
pente et l’ordonnée à l’origine. Le régime hypercalorique-hyperlipidique ne modifie
pas cette influence nycthémérale (Figures 3.10 et 3.11).
148
*0 (*0) *0
0,18
0,16
#
0,14
#
#
0,12
Aa 24h
#
0,1
Aa Jour
0,08
Aa Nuit
0,06
0,04
0,02
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
*0 (*0) *0
250
#
#
msec
200
#
#
Ba 24h
150
Ba Jour
100
Ba Nuit
50
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
Figure 3.11 : Evolution de la pente (Aa) et de l’ordonnée à l’origine (Ba) de la
régression linéaire simple de l’espace QTa en fonction de RR (QTa = AaxRR +
Ba) chez la chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de Student, # p<0,05. Les
comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées,
suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période témoin, p<0,05.
149
*0
0,18
0,16
#
0,14
0,12
#
#
#
Ae 24h
0,1
Ae Jour
0,08
Ae Nuit
0,06
0,04
0,02
0
0
10
27
52
Temps 'semaines)
250
#
*0
msec
#
#
200
#
Be 24h
150
Be Jour
100
Be Nuit
50
0
0
10
27
52
Temps (semaines)
Figure 3.12 : Evolution de la pente (Ae) et de l’ordonnée à l’origine (Be) de la
régression linéaire simple de l’espace QTe en fonction de RR (QTe = AexRR +
Be) chez la chienne au cours du régime hypercalorique-hyperlipidique
Les résultats sont représentés sous la forme de
la moyenne ± SEM; n=6. Les comparaisons
statistiques intragroupe jour versus nuit sont réalisées en utilisant un test de Student, # p<0,05. Les
comparaisons statistiques intergroupe sont réalisées en utilisant une ANOVA en mesures répétées,
suivie d’un test de post-hoc de Tukey, *x où x représente la période témoin, p<0,05.
150
III.5.3- Discussion
III.5.3.1- Le modèle d’obésité obtenu dans l’étude après 52
semaines de régime hypercalorique-hyperlipidique normosodé
III.5.3.1.1- Evolution de la prise de poids et développement de l’obésité
Dans nos conditions expérimentales, similaires à celles décrites par Verwaerde (69) et
Pelat
(70)
, les chiennes ont reçu un régime hypercalorique-hyperlipidique sans ajout
de chlorure de sodium durant 52 semaines. Ce modèle d’obésité canine est
maintenant bien connu pour s’approcher au mieux des désordres endocrinométaboliques et cardiovasculaires décrits et connus chez l’homme obèse.
L’obésité peut être définie comme une augmentation de 20% par rapport au poids
idéal, imputable à une augmentation de la masse grasse. Avec une augmentation de
39% par rapport au poids initial dès la 10ème semaine de régime hypercaloriquehyperlipidique, les chiennes apparaissent cliniquement obèses (body score de 5).
L’analyse graphique de l’évolution pondérale au cours du régime permet de
distinguer trois phases d’intérêt distinctes. Une phase initiale de gain pondéral massif
et rapide, une deuxième correspondant à une période de relative stabilité pondérale
suivie par une phase de reprise pondérale dont le gain apparaît plus lent et
progressif, aboutissant à un gain total de 67 % par rapport au poids initial. Cette
cinétique de prise de poids se rapproche de celle généralement observée chez
l’homme obèse, chez lequel la surcharge pondérale est progressive et n’aboutit à un
état d’obésité qu’après plusieurs mois. Il apparaît qu’un régime hypercaloriquehyperlipidique normosodé induit un modèle plus proche de l’homme que le modèle
de chien obèse proposé en 1989 par Rocchini et al
(247)
. En effet, dans ce modèle
d’étude, le régime hyperlipidique et hypersodé conduit à une prise de poids massive
et extrêmement rapide chez les chiens (> 40% du poids corporel en 6 semaines),
cinétique plus éloignée de celle pouvant exister chez l’humain.
Les classifications de l’obésité chez l’homme, utilisées en clinique et en recherche
fondamentale reposent pour la plupart sur l’établissement de critères morphoanatomiques du surpoids : cellularité du tissu adipeux, corpulence et quantité de
graisse corporelle (IMC, Indice de Masse Corporelle en kg/m2) ou localisation
151
anatomique des masses adipeuses (Obésité androïde, gynéoïde ou mixte). En
relation avec ces différents indices de la surcharge pondérale, diverses études
épidémiologiques ont permis de définir la morbi-mortalité associée à chacun des
types d’obésité ainsi définis. Si l’on s’intéresse plus particulièrement à la
caractérisation des obésités humaines selon la cellularité du tissu adipeux, on peut
alors distinguer 3 sous-types : l’obésité hypertrophique qui se caractérise par une
augmentation rapide et plafonnée de la masse grasse imputable à une simple
hypertrophie adipocytaire, l’obésité hyperplasique pour laquelle l’augmentation de la
masse grasse résulte du recrutement et de la différenciation de nouvelles cellules
adipeuses (hyperplasie adipocytaire) et l’obésité mixte qui résulte d’une hypertrophie
et d’une hyperplasie adipocytaire
(248)
. Ces obésités mixtes sont en général
associées à des excès pondéraux majeurs et anciens. Un parallèle intéressant peut
alors être fait avec la cinétique de prise de poids des chiennes de notre étude. La
phase dynamique initiale de prise de poids peut en effet reposer sur l’existence d’une
simple hypertrophie. La phase transitoire de relative stationarité pondérale pourrait
alors correspondre à un début de recrutement et de différenciation de nouvelles
cellules adipocytaires, suivie par une reprise de gain pondéral moins intense et plus
progressif. Ceci se rapproche alors de ce qui est observé lors d’obésité mixte chez
l’homme.
Verwaerde avait déjà observé et décrit les deux premières phases dans la cinétique
pondérale induite par 20 semaines de ce même régime et montré l’évolution au cours
(249)
. Ainsi, il apparaît que le pourcentage
du temps des diamètres adipocytaires
d’adipocytes de petit (< 40 µ) et de moyen (compris entre 40 et 100 µ) diamètres ne
varie pas au cours de la première phase d’engraissement et que le nombre
d’adipocytes d’un diamètre supérieur à 100 µ augmente significativement. Cette
observation confirme que le gain de poids initial résulte préférentiellement d’une
hypertrophie des cellules adipocytaires. A la 20ème semaine, une légère
augmentation du nombre des adipocytes de petit diamètre peut être observée,
suggérant l’initiation d’une différenciation et un recrutement de nouvelles cellules
adipocytaires, qui constituent les prémices d’une phase hyperplasique. Une période
d’engraissement plus longue que dans cette publication (52 versus 20 semaines)
permet alors d’observer cliniquement les conséquences pondérales de ces
phénomènes hyperplasiques (ou mixtes).
152
III.5.3.1.2- Paramètres hémodynamiques : fréquence cardiaque et pression artérielle
Parallèlement à l’acquisition de l’obésité, les chiennes développent une hypertension
artérielle essentiellement systolique associée à une tachycardie et une perte du
rythme nycthéméral de la fréquence cardiaque lors de la phase dynamique de prise
de poids.
Dans ce même modèle, proposé par Verwaerde, les auteurs avaient montré un
retentissement ventriculaire gauche (hypertrophie ventriculaire) imputable au
syndrome obésité – hypertension artérielle - insulinorésistance
(250)
. La cinétique de
prise de poids ainsi que le développement comparable d’une hypertension artérielle
et d’une tachycardie dans notre étude s’avèrent donc conformes à ce qui a été décrit
par Verwaerde et Pelat (Tableau 3.12).
Modèle d’engraissement
Modèle d’engraissement de
Pelat et al.
l’étude
Régime hyperlipidique
Régime hyperlipidique
normosodé
normosodé
(gras de bœuf 40%/ Croquettes
(gras de bœuf 40%/ Croquettes
du commerce 60%)
du commerce 60%)
Durée de l’engraissement
10 semaines
52 semaines
Sexe
mâle
Femelle
Age (ans)
ND
De 1 à 2 ans
12 ± 1 vs 15 ± 1
10.7 ± 0.3 vs 17.8 ± 0.6
(+ 25%)
(+ 67 %)
Pas (mmHg)
145 ± 4 vs 161 ± 5
128 ± 3 vs 179 ± 6
Pad (mmHg)
79 ± 2 vs 92 ± 3
90 ± 8 vs 97 ± 3
Méthode de mesure
Mesure télémétrique
FC 24 h (bpm)
81 ± 3 vs 96 ± 4
Régime alimentaire
Poids (kg)
Mesure non invasive
oscillométrique
99 ± 5 vs 110 ± 5
Tableau 3.12 : Caractéristiques comparées du modèle d’obésité nutritionnelle
obtenue dans l’étude et d’un modèle d’obésité nutritionnelle publié (70).
Les résultats sont représentés sous la forme de la moyenne ± l’écart standard à la moyenne (SEM).
153
Cette alimentation hypercalorique-hyperlipidique normosodée durant 52
semaines associe un gain de poids de 67% au développement durable d’une
hypertension artérielle systolique ainsi qu’à une tachycardie accompagnée
d’une disparition transitoire du rythme circadien de la fréquence cardiaque. Ce
modèle
permet
de
s’approcher
au
mieux
des
désordres
endocrino-
métaboliques et cardiovasculaires décrits et connus chez l’homme obèse.
Les modifications de la fréquence cardiaque observées au cours de l’obésité
suggèrent fortement l’existence de modifications de l’activité du système
nerveux autonome induites par le régime hypercalorique-hyperlipidique
normosodé chez les chiennes. L’étude de la variabilité de la fréquence
cardiaque tant dans le domaine temporel que fréquentiel permet de renforcer
ces premières observations.
III.5.3.2- Variabilité de la fréquence cardiaque
Qu’il s’agisse des paramètres temporels ou fréquentiels de la variabilité de la
fréquence cardiaque, il est intéressant de souligner la cinétique d’évolution générale.
Seules des modifications significatives sont observées lors de la période dynamique
de prise de poids, encore qualifiée de phase hypertrophique. Par la suite, lors des
phases d’état et d’obésité, l’ensemble des paramètres étudiés retournent vers des
valeurs intermédiaires comprises entre les valeurs observées avant et à 10
semaines. Cette évolution des paramètres temporels et fréquentiels de la variabilité
de la fréquence cardiaque se superpose à l’évolution du gain de poids : une première
phase rapide et brève de modifications significatives du système nerveux autonome
lors de la phase d’acquisition de l’obésité et une deuxième phase plus longue,
intermédiaire durant laquelle les paramètres tendent à revenir vers leurs valeurs
initiales sans pourtant y parvenir lors du développement de l’obésité (hyperplasique
ou mixte).
Les modifications du système nerveux autonome observées à la 10ème semaine du
régime hypercalorique-hyperlipidique sont d’une part, un effondrement du tonus
parasympathique, reflété par une diminution drastique des paramètres temporels de
la variabilité de la fréquence cardiaque, PNN50 et RMSSD ainsi que de la puissance
spectrale de la bande haute fréquence de la fréquence cardiaque et d’autre part, un
renforcement du tonus orthosympathique caractérisé par une augmentation de la
154
bande basse fréquence de la variabilité court terme de la fréquence cardiaque.
L’effondrement du tonus parasympathique est en outre documentée par la disparition
de la variation nycthémérale de l’ensemble des paramètres fréquentiels et temporels.
Cet effondrement et ce renforcement respectifs des tonus parasympathique et
orthosympathique ne sont que transitoires et ne s’observent que durant la phase
dynamique initiale de la prise pondérale.
Ces résultats sont en adéquation avec les observations préalables obtenues par
enregistrement télémétrique de Verwaerde et Pelat chez le chien obèse de sexe
mâle. Dès la 4ème semaine d’un régime hypercalorique-hyperlipidique similaire au
notre, ils observaient un effondrement du tonus parasympathique caractérisé par une
diminution drastique de la puissance spectrale de la bande HF de la fréquence
cardiaque, parallèlement au renforcement du tonus orthosympathique s’exprimant
par une augmentation de l’énergie de la bande BF de la variabilité de la pression
artérielle systolique
(69)
. A la 20ème semaine de ce même régime que les auteurs
avaient qualifié de phase d’état de l’obésité, le renforcement orthosympathique avait
disparu et le tonus parasympathique, bien qu’encore significativement diminué,
tendait à se rétablir. Notre étude réalisée sur une plus longue période d’observation
de l’acquisition du syndrome obésité – hypertension - insulinorésistance permet de
confirmer le rétablissement d’une variabilité court terme de la fréquence cardiaque
dépendante du tonus parasympathique voisine des valeurs physiologiques.
Les modifications de l’activité du système nerveux autonome observées au cours de
l’acquisition de l’obésité n’apparaissent donc pas durables dans le temps. Elles
pourraient donc ne constituer qu’un mécanisme d’adaptation transitoire inhérent à la
phase dynamique de prise de poids.
Cependant, Pelat et al. ont démontré que l’effondrement du tonus parasympathique
observé au cours de la phase dynamique de gain de poids était sous tendu par une
modification profonde de la réceptivité et de la fonctionnalité muscarinique M2 atriale
(70)
. A la vue de nos résultats, il apparaît donc que ces mécanismes adaptatifs
puissent être plus complexes impliquant des modifications périphériques et/ou
centrales des voies sympathiques concourant à un rétablissement de son activité.
155
Les variations de la fréquence cardiaque observées dans notre étude au cours
de 52 semaines de régime hyperlipidique-hypercalorique semblent donc bien
expliquées par des altérations de l’activité du système nerveux autonome,
reflétées par les modifications des paramètres temporels et fréquentiels de la
variabilité de la fréquence cardiaque.
Bien que des données soient connues depuis longtemps chez le mâle
(69, 70)
,
l’originalité de nos résultats réside d’une part dans la méthode non invasive
d’enregistrement et d’autre part, dans le fait que mâle et femelle présentent des
modifications similaires de la variabilité de la fréquence cardiaque au cours de
l’acquisition de l’obésité.
L’étude des paramètres spectraux et temporels de la variabilité de la fréquence
cardiaque et l’obtention de résultats similaires à ceux obtenus par une
méthode invasive de référence
(69, 70)
, nous permettent de consacrer le Holter
ECG comme une technique satisfaisante pour l’étude des altérations du
système nerveux autonome chez le chien.
III.5.3.3- Etude de l’espace QT
L’espace QT se définit comme l’intervalle compris entre le début du complexe QRS
et la fin de l’onde T sur un enregistrement électrocardiographique. Son allongement
a été montré comme un facteur prédictif de survenue d’arythmies ventriculaires
létales, les torsades de pointe dans différentes situations morbides. Chez l’homme
obèse, un allongement du QT corrigé a été déjà documenté.
Toutefois, chez le chien, l’enregistrement par la méthode Holter et l’analyse de
l’espace QT s’avèrent relativement récents et généralement réalisés en l’absence de
standardisation ayant fait l’objet d’un consensus méthodologique. Pour cette raison,
nous avons réalisé une étude préliminaire de la reproductibilité de cette méthode
chez le chien. L’ensemble des écart-types de reproductibilité calculés permettent
d’affirmer que dans nos conditions expérimentales et analytiques, la méthode Holter
d’enregistrement et d’analyse de la durée de l’intervalle QT et de sa dynamique
s’avèrent satisfaisantes pour mener à bien une approche des modifications de
l’espace QT au cours de l’acquisition de l’obésité.
156
III.5.3.3.1- Durée de l’espace QT
Durée de l’espace QT non corrigé
Dans notre étude, avant le régime hypercalorique-hyperlipidique, le QT non corrigé
(QTe) obtenu sur 24 heures par la méthode holter chez le beagle de sexe femelle est
de 258 ± 4 ms (n=6). Ce résultat apparait conforme aux données de la littérature qui
rapporte chez le chien selon les auteurs des valeurs de l’espace QT non corrigé
variant de 150 à 250 ms
(251)
. Cependant, il est clairement établi que l’espace QT
varie avec l’espace RR, c’est-à-dire avec la fréquence cardiaque : si la fréquence
cardiaque augmente, l’espace QT diminue et inversement. Or, d’une part, le régime
hypercalorique-hyperlipidique mis en place dans notre étude induit des variations de
la fréquence cardiaque au cours du temps (97 ± 5, 124 ± 5, 112 ± 5 et 110 ± 5
battements par minute (bpm) respectivement pour T0, T1, T2 et T3). D’autre part, il
importe de tenir compte de la variation nycthémérale significative de la fréquence
cardiaque. Il s’avère donc nécessaire de corriger l’espace QT afin de s’affranchir de
l’influence de la fréquence cardiaque et de pouvoir ainsi identifier des modifications
du QT qui seraient indépendantes de la fréquence cardiaque.
Cependant, si les méthodes de correction de l’espace QT par la fréquence cardiaque
sont extrêmement nombreuses, aucune ne fait actuellement l’unanimité, que ce soit
chez l’homme ou chez le chien. En outre, aucune n’a été évaluée cliniquement, de
façon prospective quant à sa corrélation prédictive avec la survenue de torsades de
pointe chez l’homme.
Durée de l’espace QT corrigé
Trois méthodes différentes de correction de l’espace QT ont été utilisées dans notre
étude : les méthodes de correction de Bazett
(64)
et de Fridericia
(65)
ainsi qu’une
méthode de régression linéaire simple. Notre étude confirme ce que divers auteurs
rapportent
(252, 253)
; il existe selon la méthode de correction utilisée une disparité
dans les résultats de l’espace QT corrigé : l’espace QTe corrigé (QTec) sur 24
heures avant le régime hypercalorique-hyperlipidique par exemple varie de 251 ± 5
ms après une correction par la méthode de régression linéaire à 313 ± 9 ms avec la
correction dite de Bazett (Tableau 3.13).
157
Modèle de
l’étude avant le
Soloviev MV et al
Hanton G et al
Gauvin D et al
(254)
(253)
(252)
Télémétrie
ecg
Radiotélémétrie
41
946 / 30 (976)
65
régime
Méthode de
mesure
Holter
Chien race beagle
mâle (M)
femelle (F)
6
25
934 / 27 (961)
58
Age (ans)
1 an
?
13-20 mois
6-9 mois
FC (bpm)
97 ± 5
96 ± 27
Pam (mmHg)
ND
105 ± 13
ND
Pas (mmHg)
128 ± 3
142 ± 5
ND
Pad (mmHg)
90 ± 8
85 ± 11
ND
M
112 ± 22
M
111 ± 6
F
109 ± 25
F
120 ± 5
M
105 ± 2
F
105 ± 2
M
139 ± 2
F
137 ± 3
M
83 ± 2
F
82 ± 2
régression
Méthodes de
linéaire simple
Bazett
Bazett
(a.RR + b)
Fridericia
Fridericia
correction du QT
Van de Water
QTe 24h/RR
Van de Water
(255)
Miyazaki et al
(256)
600ms
QT (msec)
Commentaires
251 ± 4,8
245 ± 18
La formule de
correction de Van
de Water est celle
qui donne les
meilleurs résultats
sur une large
échelle de RR
M
198 ± 13
M
F
199 ± 13
F
216 ± 2
- Chiens à peine
adultes ?
- différence
significative mâle
vs femelle / FC et
(*)
Pas
- mise en
évidence d’un
rythme circadien
léger de la FC
- différence
significative mâle
vs femelle / FC et
QT
- Valeurs
moyennes
obtenues à partir
d’enregistrements
de 10 sec.
218 ± 2
Tableau 3.13 : Comparaison des caractéristiques hémodynamiques et de la
durée de l’espace QT du modèle beagle femelle de l’étude et de données
publiées chez le beagle sain, mâle ou femelle.
Les caractères écrits en gras correspondent aux méthodes de correction du QT utilisé pour le calcul
du QT corrigé donné. Les résultats sont représentés sous la forme de la moyenne ± l’écart standard à
la moyenne (SEM).
(*)
Bien que cette étude souligne une différence significative de certains paramètres entre mâles et
femelles, les auteurs rapportent qu’il ne semble pas cela revête une quelconque signification
physiologique.
158
Cette disparité est en outre attestée par exemple à la 10ème semaine de régime. Il est
observé avec la formule de Bazett un allongement de l’espace QT qui n’apparaît pas
après correction par la méthode de régression linéaire simple. L’observation de
l’existence ou de l’absence d’un allongement de l’espace QT entre la formule de
Bazett et la méthode de régression linéaire simple appliquées à un même
enregistrement électrocardiographique pose clairement le problème du choix de la
méthode de correction.
De très nombreuses méthodes sont proposées pour normaliser l’espace QT en
fonction de la fréquence cardiaque. Les formules de correction de Bazett (1920) et
de Fridericia (1920) restent à l’heure actuelle les plus largement reprises dans la
littérature et les études consacrées à de nouveaux médicaments ou à la
connaissance physiopathologique (infarctus du myocarde, insuffisance rénale,
obésité). Cependant, même si elles sont couramment utilisées, ces formules de
correction « standard » présentent de nombreuses limites et n’apparaissent pas
adaptées à l’espèce canine. La valeur du QT corrigé par la formule de Bazett est en
effet correcte pour des fréquences cardiaques proches de 60 bpm (valeur moyenne
de référence de la fréquence cardiaque chez l’homme). Or, en adéquation avec nos
résultats, des enregistrements Holter de 24 heures chez le chien montrent que la
fréquence cardiaque moyenne de cette espèce est voisine des 100 bpm (107 chez le
beagle mâle (n=7), 106 chez le beagle femelle (n=7) (118).
De plus, notre étude montre que des valeurs du QT corrigé par la formule de Bazett
peuvent s’avérer être « anormalement » supérieures aux valeurs absolues du QT
mesuré non corrigé (Par exemple, à T0, QTe 24 h de 258 ± 4 et QTe 24h corrigé par
la formule de Bazett de 313 ± 9 ms). Gauvin observe des résultats identiques à ceux
de notre étude (252).
La valeur du QT corrigé obtenue avec ces formules, notamment la formule de
correction de Bazett s’avère donc inadaptée à l’espèce canine
(119, 252)
. Comme nous
le montrons, son utilisation peut même conduire à l’interprétation de faux-positifs
aussi bien qu’à masquer l’existence de QT véritablement allongés
(252)
Les formules de correction de Bazett et de Fridericia ne sont donc définitivement pas
des formules de correction du QT par la fréquence cardiaque adaptées à l’espèce
canine.
159
Dans notre étude, en ce qui concerne la détection d’une éventuelle modification de
l’espace QT, notre choix s’est donc porté sur une correction utilisant une méthode de
régression linéaire simple. Contrairement aux formules de Bazett et de Fridericia,
une régression linéaire simple possède une corrélation satisfaisante avec la
fréquence cardiaque et ce, pour un intervalle de valeurs RR comprises entre 500 et
1500 ms
(118)
. Hanton, dans une étude montre en outre qu’une régression linéaire
assure la meilleure corrélation entre les espaces QT et RR et que la formule de
correction de l’espace QT peut être basée sur la pente de cette régression (253).
Pour une fréquence cardiaque de 100 bpm (c’est-à-dire équivalente aux valeurs
initiales des chiennes avant le régime hypercalorique-hyperlipidique) ou un intervalle
RR de 600 ms, nos résultats ne montrent pas l’existence d’un allongement mais plus
d’un raccourcissement de l’espace QT à 52 semaines. Si l’on considère que cette
formule de correction (régression linéaire simple) est correcte et peut être appliquée
au chien, cette observation tardive d’un raccourcissement « excessif » de l’espace
QT corrigé au cours de la phase d’obésité acquise chez la chienne reste alors à
explorer quant à sa signification biologique et/ou son implication physiopathologique.
Toutefois, des études récentes suggèrent de rechercher une relation mathématique
de correction toujours plus spécifique et performante entre les espaces QT et RR.
Ceci explique en partie la grande diversité de formules souvent complexes
retrouvées dans la bibliographie
(90, 119, 253, 257-259)
. Il apparaît en outre que d’autres
facteurs comme le modèle animal expérimental mais aussi l’individu puissent
influencer la pertinence de la méthode de correction. On peut ainsi citer Hanton : «we
compared (these) different formulas and found that none give an acceptable
correction for the QT and HR values generated in our laboratory. Thus, we
recommended that each laboratory should establish its own formula based on
reference values obtained from untreated dogs.»
(253)
. De plus en plus d’auteurs
tentent donc de trouver une relation individuelle spécifique entre l’espace QT et la
fréquence cardiaque. Cependant, il faut souligner que ces nouvelles approches se
multiplient plus dans le domaine particulier des phases précliniques et cliniques de
développement
de
nouveaux
médicaments
que
dans
les
études
physiopathologiques. En effet, durant ces dernières années, différents médicaments
(à visée cardiovasculaire comme l’anti-arythmique E-4031 ou autre comme le
160
cisapride) ont été retirés du marché après avoir été rendus responsables de torsades
de pointe et de mort subite chez l’homme associées à un allongement de l’espace
QT
(110, 111)
. Ces faits ont alors conduit les autorités de santé à adopter une attitude
plus drastique vis-à-vis des nouvelles demandes de mise sur le marché de
médicaments en imposant notamment une évaluation systématique et robuste de
l’espace QT durant les phases pré-cliniques
(109, 113, 260, 261)
. Cette contrainte
règlementaire explique donc en partie le développement et la recherche permanente
de corrélations mathématiques toujours plus spécifiques et sensibles, permettant la
détection d’allongements de l’espace QT aigus souvent discrets et/ou rares.
Cependant, dans cette étude, l’approche physiopathologique que nous avons
développée s’attache à caractériser les possibles modifications « durables » de
l’espace QT sur un modèle canin d’obésité nutritionnelle dont les caractéristiques
morbides s’approchent de celles retrouvées chez l’homme obèse. Ainsi, nous
montrons l’existence d’un raccourcissement significatif de l’espace QT au-delà de la
27ème semaine d’obésité chez le chien beagle femelle. Cette observation est
partiellement en accord avec celles préalablement réalisées (absence de
modification l’espace QT après 20 semaines d’obésité) par notre équipe chez le
chien de sexe mâle (68) et avec certaines études menées chez l’homme obèse (205, 207,
208, 210)
. En effet, chez l’homme obèse, si une modification de l’espace QT est
rapportée par certaines études
systématique
(209)
(205,
207,
208,
210)
, elle n’apparait pas comme
et semble notamment dépendre du type et de la sévérité de
l’obésité ((205, 207, 208)).
En fait, en raison de l’ensemble des limites méthodologiques inhérentes aux modes
de correction de l’espace QT, il apparaît délicat d’interpréter une observation de
raccourcissement du QT à 52 semaines de régime hypercalorique-hyperlipidique qui
apparaît en contradiction avec l’allongement du QT observé notamment lors
d’obésité morbide chez l’homme ou chez des patientes ayant un rapport
taille/hanche > 0.85
(207, 208)
. Cette observation mérite donc à terme d’être vérifiée
avant d’envisager sa signification biologique.
De plus, il convient de souligner qu’à la différence d’autres entités pathologiques, à
ce jour aucune étude menée chez l’homme ne montre sans ambiguité l’association
entre l’allongement du QT, la survenue d’arythmies et la mort subite chez l’homme
obèse en bonne santé.
161
Chez
le
chien
obèse
de
sexe
femelle,
nos
résultats
montrent
un
raccourcissement de l’espace QT à la 52ème semaine d’obésité. Chez le chien
obèse de sexe mâle, une étude préliminaire de notre équipe n’observait aucune
modification de cet espace à l’issue de 20 semaines d’obésité. Un allongement
de l’espace QT peut être observé chez l’homme obèse surtout morbide mais de
façon non systématique.
La disparité et l’inconstance de ces observations cliniques et expérimentales,
de même que les limites et la confiance à apporter aux différentes formules de
correction de l’espace QT par la fréquence cardiaque peuvent laisser penser
que les modifications de l’espace QT ne sont sans doute pas le paramètre de
choix dans la détection d’anomalies de la repolarisation ventriculaire lors de
l’étude d’affections comme l’obésité. On peut alors se demander si dans cette
situation d’autres indices comme la variabilité de l’espace QT, comprenant la
dynamique et la dispersion de l’espace QT, ne seraient pas plus univoques,
plus précoces ou/et plus sensibles que les seules modifications de la durée de
l’espace QT.
En outre, l’allongement de l’espace QT comme valeur prédictive de la survenue
d’arythmies létales s’avère de plus en plus discuté, soulevant la nécessité
d’identifier et de valider de nouveaux indices prédictifs plus fiables.
Allongement de l’espace QT et Torsades de pointe : est-ce-réellement le
problème ?
De plus en plus d’études expérimentales tendent à montrer que le principal substrat
d’arythmogénicité, c’est-à-dire de survenue de torsades de pointe soit l’amplification
de la dispersion spatiale de la repolarisation à l’échelle du myocarde ventriculaire
plus que l’allongement de l’espace QT. L’accentuation de la dispersion spatiale,
secondaire à une augmentation de la repolarisation transmurale, transseptale ou
apico-basale et le développement de phénomènes de dépolarisation précoce
seraient donc le support de la survenue de torsades de pointe. Face à ce constat, de
nouveaux marqueurs ont été développés.
Ainsi, l’intervalle (Ta - Te) apparaît in vitro comme le reflet de la mesure de la
dispersion transmurale de la repolarisation ventriculaire. Bien qu’aucune équivalence
162
de ce type ne puisse être envisagée à l’échelle d’un cœur entier, il est possible de
faire l’hypothèse que l’intervalle (Ta – Te) obtenu à partir d’un enregistrement
électrocardiographique puisse être un indice clinique non invasif des variations de la
dispersion spatiale de la repolarisation et en particulier de la dispersion transmurale.
Bien que ce concept nécessite d’être supporté par des preuves cliniques plus larges,
certains auteurs ont cherché à valider l’intervalle (Ta – Te) comme index clinique de
la dispersion transmurale de la repolarisation ventriculaire. Lubinski et al ont
démontré que cet intervalle était augmenté chez des patients présentant un
syndrome de QT long congénital
(103)
. Des études récentes suggèrent même que
l’intervalle (Ta – Te) puisse être à la fois un indice de la dispersion transmurale de la
repolarisation ventriculaire et un facteur pronostique de risque de survenue
d’arythmies notamment lors de syndromes du QT long congénitaux
(106)
. Shimizu et al
(107)
(104)
ou acquis
ont même montré que l’intervalle (Ta – Te), contrairement au
QT corrigé, permettait de prédire le risque de mort subite d’origine cardiaque chez
des patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique. Bien que des études
cliniques supplémentaires soient encore nécessaires à l’évaluation de cet indice non
invasif d’hétérogénéité électrique ventriculaire et à sa valeur pronostique prédictive
de survenue d’arythmies, les preuves s’accumulent tendant à confirmer l’hypothèse
selon laquelle la dispersion transmurale de la repolarisation, plus que l’allongement
de l’espace QT serait le support nécessaire au développement des torsades de
pointe (108, 109).
Au cours de l’obésité des chiennes, cet espace apparaît modifié de façon
significative, à la 52ème semaine seulement, c’est-à-dire lorsque l’obésité est
durablement installée. Cependant, la variation observée (une diminution) n’est pas
celle attendue (une augmentation) ou décrite dans la littérature comme étant valeur
prédictive de survenue de troubles du rythme. Toutefois, cette observation est à
mettre en relation avec celles précédemment évoquées d’un raccourcissement
« excessif » de l’espace QTe aussi bien non corrigé que corrigé par la méthode de
régression linéaire simple, à 52 semaines également.
163
Ces observations d’un raccourcissement « excessif » de l’espace QTe ainsi
que de l’intervalle (Te-Ta) chez le chien durant la phase d’obésité acquise
restent donc actuellement à vérifier sur un effectif plus large et à explorer
quant
à
leur
potentielle
signification
biologique
et/ou
implication
physiopathologique.
III.5.3.3.2 - Variabilité de l’espace QT
Variation nycthémérale de l’espace QT
Nolan et al ont montré chez le chien comme chez l’homme une fluctuation
nycthémérale de l’espace QT (262).
Dans notre étude, des fluctuations nycthémérales sont également observées pour les
espaces QTa et QTe non corrigés avant le régime hypercalorique-hyperlipidique et à
au-delà de la 27ème semaine. Cette différence s’avère au contraire non significative à
la 10ème semaine. Chez la chienne obèse, cette variation nycthémérale s’avère
uniquement reliée aux variations de fréquence cardiaque et de l’activité du système
nerveux autonome au cours du régime puisque cette fluctuation jour/nuit n’est plus
retrouvée après normalisation lorsque par la formule de régression linéaire simple.
Dispersion du QT
La dispersion du QT correspond à la différence entre le QT le plus long et le QT le
plus court. Notre étude montre qu’un régime hypercalorique-hyperlipidique de 52
semaines ne modifie pas significativement la dispersion du QT chez la chienne. Ceci
semble en partie en désaccord avec ce qui avait été précédemment observé par
notre équipe chez le chien obèse de sexe mâle : les résultats suggéraient une
tendance à l’augmentation de la dispersion du QT à l’issue de 20 semaines
d’engraissement (68).
En théorie, la dispersion du QT pourrait être le reflet de l’hétérogénéité de la
repolarisation cardiaque, un facteur de risque identifié dans la survenue d’arythmies
ventriculaires. Chez l’homme, une augmentation de la dispersion du QT a été
164
corrélée avec la survenue d’arythmies ventriculaires durant la période immédiate du
post-infarctus; une dispersion supérieure ou égale à 80 ms a été identifié comme un
facteur de risque pour la survenue de mort subite
(143)
. Une relation directe entre
l’augmentation de la dispersion du QT et l’ischémie myocardique a été rapporté par
plusieurs auteurs
(144)
. Une augmentation de la dispersion du QT corrigé est aussi
retrouvée chez les patients dialysés et significativement corrélée avec un risque
accru de la mortalité globale, incluant la mortalité cardiovasculaire (145).
Chez l’homme obèse, les résultats divergent : une augmentation de la dispersion du
QT est rapportée chez des patientes obèses par Esposito
(208)
alors que Girola ne
retrouve dans sa population d’obèses en bonne santé aucune modification
significative de ce paramètre (209).
Une revue de la littérature suggère en outre que la standardisation de la mesure de
la dispersion du QT ainsi que l’intervalle de valeurs de référence n’ont pas été
actuellement clairement établis. En conséquence, l’importance de la dispersion du
QT dans l’étude de situations physiopathologiques, comme l’obésité reste à ce jour
mal connue et donc largement discutée (148).
Dynamique du QT
La dynamique du QT ou dynamique de la repolarisation ventriculaire aborde la
variation de la durée de l’intervalle QT en fonction de la valeur du cycle cardiaque ou
intervalle RR. Selon l’approche de régression linéaire simple, la dynamique du QT
est alors caractérisée par la pente de la relation entre l’intervalle QT et l’intervalle
RR, appelée pente QT/RR. Cette pente qui reflète la variation du QT avec la
fréquence cardiaque est une propriété intrinsèque de la repolarisation ventriculaire
(66)
.
Comme Malik et al l’ont démontré, cette pente subit aussi des variations
interindividuelles importantes
(140)
. Même si des calculs ad hoc seraient nécessaires,
nos résultats semblent quant à eux et contrairement à ce qui est rapporté par Malik,
assez homogènes d’un individu à l’autre (écart-type faible, inférieur à 10 % de la
valeur de la pente).
Sur une population d’individus sains, la pente de la corrélation linéaire entre les
espaces QT et RR peut subir des variations. Par exemple, l’analyse de la pente a
165
montré des valeurs plus élevées durant le jour par rapport à la nuit ainsi que chez les
femmes par rapport aux hommes
(139)
. Nos résultats obtenus chez la chienne
montrent de même des valeurs significativement plus élevées de cette pente la nuit
que le jour. Dans notre étude, cette observation n’est par ailleurs pas modifiée par
l’état d’obésité.
Sur une population d’individus « malades », une modification de la pente traduit en
fait un changement dans la durée de l’espace QT, notamment lors de fréquences
cardiaques basses ou élevées. Une pente qui augmente indique en fait qu’il se
produit un raccourcissement excessif de l’espace QT lors de fréquence cardiaque
élevée et/ou un allongement excessif lors de fréquence cardiaque basse (Figure
3.12). Ce phénomène peut contribuer à la survenue d’arythmies. Cette notion de
raccourcissement excessif du QT lors de fréquences cardiaques hautes est étayée
par le fait que lors d’épisodes de tachyarrythmies conduisant à une mort subite, une
tachycardie sinusale préalable est généralement observée. De même, des intervalles
QT particulièrement courts et/ou longs observés sur des enregistrements Holter sont
à relier avec des évènements de mort subite
(62)
. Une réentrée facilitée par le
raccourcissement de la période réfractaire pourrait être un mécanisme potentiel
expliquant ce phénomène. Chevalier et al
(16)
, ont montré que la pente de la relation
linéaire QT-RR (QTe-RR) évaluée 9 à 14 jours après un infarctus du myocarde
possédait une signification pronostique prédictive à la fois pour la mortalité globale et
la mort subite chez 265 patients suivis sur 7 ans. Une pente supérieure à 0.18 est
associée à un risque de mortalité multiplié par 2.
Notre étude montre effectivement que la pente sur 24 heures se modifie au cours du
régime hypercalorique-hyperlipidique chez la chienne. Elle augmente de façon
significative à la 10ème semaine, puis rediminue et se stabilise à la 52ème semaine à
une valeur intermédiaire mais non significativement différente entre la valeur initiale
et celle observée à 10 semaines. Même si la pente n’apparait donc plus
significativement modifiée à l’issue des 52 semaines du régime hypercaloriquehyperlipidique, elle conserve tout de même une valeur supérieure à sa valeur initiale.
166
QT
(ms
QT = A2.RR + B2
(QT2) 1000
QT = A1.RR + B1
(QT1) 1000
(QT1) 400
(QT2) 400
400
100
RR
(ms
)
Figure 3.13 : Illustration graphique de l’influence de la modification de la pente
de la régression linéaire simple sur la durée de l’espace QT en fonction de la
valeur de RR.
Une pente qui augmente (A2 > A1) indique que :
1/ il se produit un raccourcissement excessif du QT lors de fréquence cardiaque haute (RR de 400 ms
ou FC de 150 bpm). Ceci se traduit par une valeur plus faible du QT calculé par la régression linéaire
simple QT = A.RR + B pour un RR de 400 ms par exemple ((QT2)400 < (QT1)400);
2/ inversement, il se produit un allongement excessif du QT lors de fréquence cardiaque basse (RR de
1000 ms ou FC de 60 bpm). Ceci se traduit par une valeur plus élevée du QT calculé par la régression
linéaire simple QT = A.RR + B pour un RR de 1000 ms par exemple ((QT2)1000 > (QT1)1000).
Ces allongements ou raccourcissements excessifs de la durée de l’espace QT lors de fréquence
cardiaque basse ou haute ont été montrés chez l’homme comme associées à la survenue de troubles
du rythme cardiaque et de mort subite.
167
Nos résultats montrent donc que, chez la chienne, l’obésité est susceptible de
modifier les paramètres de la dynamique du QT (et notamment la pente de la
relation
linéaire
raccourcissement
QT-RR)
ou
et
d’être
d’allongement
par
conséquent
excessifs
de
à
l’origine
l’espace
QT
de
lors
respectivement de fréquences cardiaques élevée et basse. Or, des intervalles
QT particulièrement courts et/ou longs sont connus chez l’homme pour être
associés à des évènements de mort subite (62).
Il semblerait donc intéressant de confirmer chez l’homme obèse les
modifications des paramètres de la dynamique du QT, et notamment de la
pente observées chez le chien. Puisqu’elle apparaît significativement
augmentée en l’absence de variation significative conjointe de la durée de
l’espace QT, la pente de la relation linéaire QT-RR pourrait être en fait un
facteur prédictif plus précoce, plus spécifique et/ou plus sensible des troubles
de la repolarisation ventriculaire que les seules modifications de la durée de
l’espace QT.
III.5.4- Synthèse et perspectives
Approchée par l’analyse d’enregistrements Holter, une méthode non invasive, nos
résultats montrent une altération des paramètres de la variabilité spectrale et
temporelle de la fréquence cardiaque chez la chienne obèse conformes à celle
observée par d’autres auteurs par la méthode invasive de référence chez des chiens
mâles obèses. Ces résultats permettent non seulement de consacrer le Holter ECG
comme une technique satisfaisante d’investigation des altérations du système
nerveux autonome chez le chien mais aussi d’observer qu’il n’existe pas de
différence liée au sexe concernant les modifications d’activité du système nerveux
autonome au cours de l’acquisition de l’obésité.
Notre étude a permis de montrer l’existence de 3 phases distinctes dans le
temps en ce qui concerne l’acquisition de l’obésité chez la chienne : une phase
dynamique et rapide d’acquisition de prise du poids (phase 1, 10 semaines), une
phase transitoire métastable où le poids varie peu (phase 2, 15 semaines) et enfin,
une phase de reprise pondérale plus progressive (phase 3).
168
La grande majorité des modifications des paramètres de la variabilité de la fréquence
cardiaque et de la repolarisation ventriculaire s’observent de façon nette au cours de
2 de ces 3 phases décrites : lors de la première phase, qualifiée de phase
d’acquisition de l’obésité et de la troisième, qui peut à l’inverse être qualifiée de
phase d’obésité acquise. Cette distinction permet alors de qualifier, selon la phase
où des modifications significatives sont observées, des paramètres ou des
marqueurs dits précoces (phase 1) ou tardifs (phase 3).
L’hypertension artérielle associée à l’obésité apparaît par exemple précocément, dès
la phase 1. Chez la chienne, un régime hypercalorique-hyperlipidique normosodée
associe cette hypertension artérielle systolique précoce et durable à une tachycardie,
qui ne s’observe quant à elle que durant la phase 1. Les modifications de la
fréquence cardiaque observées semblent alors expliquées par des altérations
également visibles durant cette première phase, de l’activité du système nerveux
autonome, reflétées par des variations significatives des paramètres temporels et
fréquentiels de la variabilité de la fréquence cardiaque. Les modifications du système
nerveux autonome observées au cours de cette phase 1 ou phase d’acquisition de
l’obésité apparaissent certes précocément mais ne sont pas durables. Elles ne
semblent représenter qu’une adaptation transitoire lors de la phase dynamique
d’acquisition de l’obésité.
Concernant les conséquences de l’obésité associée à l’hypertension artérielle sur la
repolarisation ventriculaire, des modifications de la durée de l’espace QT sont
observées mais ne sont pas celles auxquelles on pouvait s’attendre après une revue
de la littérature. Contrairement à ce qui est décrit chez l’homme obèse (un
allongement), nos résultats montrent un raccourcissement « excessif » de l’espace
QTe ainsi que de l’intervalle (Te-Ta). Ces modifications n’apparaissent d’ailleurs que
tardivement, c’est-à-dire durant la phase 3 ou phase d’obésité acquise. Même si ces
observations restent à nuancer pour des raisons méthodologiques, les modifications
de la durée de l’espace QT apparaissent d’emblée comme un marqueur tardif des
troubles de la repolarisation ventriculaire au cours de l’obésité.
Il faut en outre signaler que l’espace QT n’est pas rapporté comme modifié de façon
systématique dans toutes les études chez l’homme obèse ; cette disparité peut
laisser également penser que les modifications de la durée de l’espace QT ne sont
peut-être pas les paramètres de choix pour la détection précoce d’anomalies de la
169
repolarisation ventriculaire au cours de l’obésité. Ce constat soulève la nécessité de
trouver et de valider de nouveaux indices prédictifs plus fiables.
La dynamique du QT apparaît alors comme un candidat de choix. Parce qu’elle
apparaît significativement augmentée en l’absence de variation significative conjointe
de la durée de l’espace QT et ce de façon précoce dès la phase 1, la pente de la
relation linéaire QT-RR pourrait donc se révéler être un facteur prédictif plus précoce,
plus spécifique et/ou plus sensible des troubles de la repolarisation ventriculaire que
les simples modifications de la durée de l’espace QT au cours de l’obésité. Et même
si la pente n’apparait plus significativement modifiée à l’issue des 52 semaines
d’obésité, elle conserve tout de même une valeur supérieure à sa valeur initiale. En
effet, il faut garder à l’esprit que les mesures en continu de la fréquence cardiaque
ainsi que des paramètres tels que la durée de l’espace QT, sa variabilité et sa
dynamique sont des méthodes d’investigation relativement nouvelles même chez
l’homme, dont les méthodes d’analyse ainsi que les intervalles des valeurs de
référence n’ont pas été clairement standardisés et ne font donc actuellement l’objet
d’aucun consensus. Notre étude demanderait alors à être poursuivie sur un effectif
plus grand. Des paramètres comme la pente de la relation linéaire QT-RR qui
apparaissent dans notre étude à la limite de la significativité à certains moments
pourraient peut-être alors se révéler significativement modifiés à tous les temps.
Mais au final, peut-on faire un lien entre les modifications de la variabilité de la
fréquence cardiaque et celles de l’espace QT et de sa dynamique au cours de
l’obésité chez la chienne ?
Les modifications de la variabilité de la fréquence cardiaque traduisent sans conteste
des altérations du système nerveux autonome. Elles se concentrent à la 10ème
semaine du régime hypercalorique-hyperlipidique.
Les modifications de l’espace QT et de sa dynamique reflètent des altérations de la
repolarisation ventriculaire, qui ne sont qu’en partie sous influence du système
nerveux autonome. La dynamique du QT (la pente) apparait significativement
augmentée dès la 10ème semaine alors que l’espace QT dans sa durée ne se modifie
significativement que tardivement à partir de la 52ème semaine.
La dynamique du QT suit donc un profil d’évolution identique à celui des paramètres
de la variabilité de la fréquence cardiaque, ce qui témoigne sans doute de l’influence
majoritaire du système nerveux autonome sur ce paramètre.
170
Les modifications de la durée de l’espace QT seraient peut-être plus, quant à elles, à
mettre en relation avec des modifications structurelles du cœur ; ceci serait en outre
compatible avec la survenue plus tardive de ces observations. Une hypertrophie
ventriculaire gauche ainsi que de la fibrose myocardique se développent de façon
concommittante à l’obésité, chez l’homme comme chez le chien. Ces modifications
de la silhouette et de l’ultrastructure cardiaques pourraient à terme être objectivées
comme étant à l’origine de modification de la durée de l’espace QT.
Des études épidémiologiques indiquent que le risque de mort subite est aussi
augmenté lors de la perte de poids chez l’homme obèse
(263)
. Bien que les
mécanismes soient encore mal connus, allongement de l’espace QT, arythmies et
mort subite ont été montrés comme associés lors de la perte de poids dans
différentes thérapeutiques d’amaigrissement chez les sujets obèses : lors de diète
totale
(264)
, lors de diète protéinée
semblerait
donc
intéressant
de
(265, 266)
et lors de chirurgie bariométrique
reconduire
notre
étude
durant
la
(210)
. Il
phase
d’amaigrissement de ces chiennes obèses afin d’éprouver dans cette situation notre
nouveau marqueur précoce de troubles de la repolarisation ventriculaire : la pente de
la régression linéaire simple, QT = A.RR + B.
De même, si nos résultats ne semblent pas montrer de différence entre les sexes en
ce qui concerne la durée de l’espace QT ou bien encore la pente de la relation
linéaire QT-RR chez le chien sain, une étude similaire conduite en parrallèle chez
des chiens mâles et femelles soumis au même régime pourrait permettre
l’observation de modifications spécifiquement liées au sexe.
171
172
CONCLUSION GENERALE
Notre travail a donc consisté à étudier in vivo les altérations du système
nerveux autonome et ses conséquences cardiovasculaires dans trois situations
distinctes : les effets cardiovasculaires des aminochromes chez le chien et la souris;
les effets cardiovasculaires d’une combinaison médicamenteuse chez le chien,
mimant un modèle d’hypotension orthostatique ; les modifications du système
nerveux autonome et de la repolarisation ventriculaire (espace QT) dans un modèle
d’obésité nutritionnelle canine.
Les résultats de notre première étude obtenus in vivo chez la souris et le chien
nous ont convaincus de l’existence d’effets cardiaques morbides propres aux
aminochromes. Cependant, tout reste encore à élucider : l’identification de leurs
cibles cellulaires et moléculaires, leur mécanisme d’action ainsi qu’une meilleure
caractérisation de leurs effets biologiques in vivo, notamment cardiaques.
Une approche clinique au moyen de dosages plasmatiques des aminochromes
pourrait être rapidement envisagée chez l’homme lors de pathologies où un stress
oxydatif est présent (insuffisant cardiaque) ou dans des situations d’excès ou
d’administration de catécholamines (patients dans les services de réanimation). Ceci
pourrait ainsi permettre de confirmer les résultats de l’étude de Rouleau chez
l’insuffisant cardiaque et consacrer véritablement les aminochromes comme un
nouveau facteur concourant à la physiopathologie et au risque de mortalité
cardiovasculaire.
Notre deuxième étude a permis de répondre à la question de l’utilisation
conjointe de la midodrine et de la dihydroergotamine dans le traitement de
l’hypotension orthostatique chez l’homme, suite à des observations cliniques
témoignant d’une aggravation de ce symptome en cas d’association de ces deux
173
médicaments. Nos résultats suggèrent effectivement que l’association de ces deux
principes actifs doit être évitée. Ce travail pourrait permettre à terme d’argumenter
des règles de prescription plus précises pour ces deux médicaments.
Enfin, les résultats obtenus au cours de l’étude réalisée chez des chiennes
obèses initient la validation de la méthode Holter dans cette espèce, tant pour l’étude
des altérations du système nerveux autonome par la variabilité de la fréquence
cardiaque que des troubles de la repolarisation ventriculaire par l’étude de la durée
de l’espace QT et de sa dynamique. Ils nous permettent de consacrer le Holter ECG
comme une technique satisfaisante d’investigation des altérations du système
nerveux autonome dans l’espèce canine.
Riche de données, cette étude menée lors de l’acquisition de l’obésité chez la
chienne permet de façon originale d’identifier la dynamique du QT comme un
marqueur potentiellement plus sensible et plus précoce des troubles de la
repolarisation ventriculaire que la seule mesure de la durée du QT.
Bien qu’il soit évident que la pertinence prédictive de la dynamique du QT reste à
démontrer plus largement, cet indicateur de la repolarisation ventriculaire représente
sans aucun doute une voie prometteuse pour l’identification de situations
pharmacologiques ou physiopathologiques présentant un surcroît de mort subite.
En médecine vétérinaire, avec le développement de l’anesthésie-réanimation, les
notions de facteurs de risque et de balance bénéfice/risque notamment
cardiovasculaire et autonome s’avèrent en plein essor chez les animaux de
compagnie. C’est ainsi que depuis quelques années, certaines races de chien ou de
chat considérées comme « à risque » font l’objet d’un nombre croissant d’études de
pathologie comparée (Dobermann et cardiomyopathies dilatées, glycogénose du
chat des forêts norvégiennes…).
Cependant, parmi les races « à risque », il en existe une très en vogue actuellement :
le bouledogue.
174
Ces chiens brachycéphales représentent pour celui qui s’intéresse aux altérations
autonomes, cardiovasculaires et respiratoires un modèle de pathologie spontanée de
choix susceptible d’associer tout ou partie des signes suivants :
-
obstruction chronique des voies aériennes supérieures qui s’accompagne de
pressions intrathoraciques élevées
- tonus vagal élevé
- hypoxie chronique
- hypercapnie chronique
- hyperadrénergie accompagné d’une tachycardie
- hypertension artérielle
- hyperglobulie
- cardiomyopathies
- intolérance à l’effort et syncopes
- sensibilité propre aux troubles du rythme ventriculaire
- apnée du sommeil
- tendance avérée à la surcharge pondérale, voire à l’obésité
- ….
Or, à ce jour, si quelques auteurs se sont intéressés au bouledogue anglais comme
modèle d’apnée du sommeil, aucune étude bien menée n’a été réalisée pour tenter
de comprendre les mécanismes physiopathologiques liant ces différentes comorbidités. Or, le système nerveux bien qu’autonome, n’en reste pas moins un
élément
physiopathologique
central
dans
les
affections
et
la
morbidité
cardiovasculaires.
Ainsi, dans l’avenir, chez ces chiens brachycéphales, il pourrait être intéressant de
tenter d’élucider les mécanismes intimes liant ces différents symptomes et
notamment, au moyen de la méthode Holter, d’identifier la place physiopathologique
ainsi que l’origine (chémoréflexe central ou périphérique ?) des modifications de
l’activité du système nerveux autonome et de la repolarisation ventriculaire.
175
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RESUME : Durant ces 20 dernières années, de nombreuses études réalisées chez l’homme ont
montré une relation significative entre les altérations du système nerveux autonome (SNA) et la
mortalité. Le système nerveux bien qu’autonome, ne restant pas moins un élément
physiopathologique central dans les affections et la morbidité cardiovasculaires, certains marqueurs
traduisant directement ou indirectement les altérations de ce dernier ont ainsi pu être identifiés et
permettre une stratification du risque en terme de mortalité.
Notre travail a donc consisté à étudier in vivo les altérations du SNA et ses conséquences
cardiovasculaires dans trois situations distinctes, reflétant des affections morbides : les effets
cardiovasculaires des aminochromes, dérivés oxydatifs des catécholamines endogènes, chez le chien
et la souris ; les effets cardiovasculaires d’une combinaison médicamenteuse chez le chien ; les
modifications de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la repolarisation ventriculaire (étude de
l’espace QT) dans un modèle canin d’obésité nutritionnelle.
Une première étude réalisée chez la souris démontre clairement l’existence de modifications
cardiaques morbides - électriques et échocardiographiques - propres aux aminochromes. Si ces
résultats se confirment au travers d’études cliniques de dosage plasmatique de ces composés chez
l’homme, les aminochromes per se pourraient être consacrés comme un nouveau facteur concourant
à la physiopathologie et au risque de mortalité cardiovasculaire.
Une deuxième étude suggère que l’utilisation conjointe de la midodrine et de la
dihydroergotamine dans le traitement de l’hypotension orthostatique sévère chez l’homme doit être
évitée et confirme, chez le chien, les observations cliniques d’une aggravation de ce symptôme en cas
d’association de ces deux médicaments.
Enfin, une troisième étude menée lors de l’acquisition de l’obésité chez la chienne permet
d’identifier, par la méthode holter, la dynamique du QT (pente de la relation linéaire QT = a.RR + b)
comme un marqueur potentiellement plus sensible et plus précoce des troubles de la repolarisation
ventriculaire que la simple mesure de la durée de l’espace QT. Cet indice représente sans aucun
doute une voie prometteuse pour l’identification de situations pharmacologiques ou
physiopathologiques présentant un surcroît de mort subite.
Mots clés : Aminochromes, midodrine, dihydroergotamine, hypotension orthostatique, variabilité de la
fréquence cardiaque, dynamique du QT, obésité.
ABSTRACT : Over the past 20 years numerous studies in humans have shown a significant
relationship between alterations in the autonomic nervous system (ANS) and mortality. Although the
nervous system is autonomous, it is a key physiopathological element in diseases and morbidity of the
cardiovascular system. Some factors, directly or indirectly, linked to alterations of the ANS have thus
been indentified and allow for a stratification of risk in terms of mortality.
Our work, therefore, has consisted in examining the alterations of the ANS in vivo and
investigating their consequences on the cardiovascular system in three distinct situations that reflect
morbid affectations : the effect of aminochromes, oxidative derivatives of endogenous catecholamines,
on the cardiovascular system of dogs and mice; the cardiovascular effect of a combination of two
drugs in dogs; modifications in heart rate variability and ventricular repolarisation (study of the QT
space) in a canine model of nutritional obesity.
A primary study conducted with mice, clearly shows the existence of morbid cardiac
modifications – electric and echocardiographic – specific to aminochromes. If these results are
confirmed through clinical studies of plasmatic dosage of these compounds in humans, aminochromes
per se could be used as a dedicated novel factor combining physiopathology and cardiovascular risk
of mortality.
A second investigation suggests that combined use of midodrine and dihydroergotamine in the
treatment of severe orthostatic hypotension in humans must be avoided and confirms in dogs, the
clinical observations of a worsening of this symptom when these two drugs are given in association.
Finally, a third study conducted during the acquisition of obesity in female dogs enables the
identification, using the Holter method, of the QT dynamic (slope of the linear relationship QT = a RR
+ b) as a potential marker, more sensitive and with an earlier occurrence, of the disorders of the
ventricular repolarisation than the measure of the QT duration. This index represents a promising way
for the identification of pharmacological or physiopathological situations associated with an increase in
sudden death.
Key words : Aminochromes, midodrine, dihydroergotamine, orthostatic hypotension, heart rate
variability, QT dynamic, obesity.