mercaptopurine - Pharmacie des HUG
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Site web de la Pharmacie des HUG – http://pharmacie.hug-ge.ch Informations sur les médicaments - Recommandations d'utilisation Assistance Pharmaceutique. N° tel interne 31 080 AVERTISSEMENT: La Pharmacie tient en stock différents médicaments étrangers dont la notice d'information n'est pas forcément en français. Afin de faciliter l'utilisation de ces produits, nous mettons à disposition ci-après une notice à but d'information en français sans valeur légale. Les informations sont reproduites sans modifications de sources diverses et concernent soit le produit en stock, soit un produit similaire disponible sur le marché français. Pour plus d'informations, veuillez consulter l'Assistance pharmaceutique au 31 080. Produit HUG : PURI-NETHOL ® cpr 50mg (1 x 25) DCI : mercaptopurine Code article : 428645 Provenance : Allemagne Produit similaire : PURINETHOL ® cpr 50mg Source d’information : Compedium (consulté le 28.07.14) Pharmacie des HUG / mercaptopurine.doc / créé le 25.01.2012 par OF / dernière révision le: 28.07.14 par ofra La pharmacie des HUG décline toute responsabilité en cas d’utilisation des informations disponibles sur son site internet hors des HUG Information sur le médicament Page 1 of 7 Puri-Nethol® PRO CONCEPTA ZUG Composition Principe actif: 6-mercaptopurinum. Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Comprimés à 50 mg (avec rainure). Indications/Possibilités d’emploi Puri-Nethol est indiqué, en association avec d’autres cytostatiques, dans le traitement des leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (induction et traitement d’entretien). Puri-Nethol s’utilise également dans les leucémies myéloïdes chroniques. Posologie/Mode d’emploi Puri-Nethol doit être pris avec une quantité abondante de liquide au moins une heure avant ou trois heures après la prise d’un repas ou l’ingestion de lait (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Posologie usuelle chez l’enfant/l’adolescent et chez l’adulte Puri-Nethol est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise. Le dosage exact avec des comprimés de 50 mg n’est possible que chez les enfants de poids corporel de 20 kg ou de 40 kg. Dans le reste des cas, une autre forme galénique spéciale est nécessaire. Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75%, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² risque d’être trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). La posologie et la durée du traitement dépendent du schéma posologique de l’association thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails. Instructions posologiques spécifiques Patient âgé: Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la posologie de Puri-Nethol (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Insuffisant rénal: il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et de l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Insuffisant hépatique: Il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et de l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase: Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6-mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables graves. Un traitement devrait donc être pratiqué avec prudence, éventuellement à une posologie réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée) ces patients faisant l’objet d’une surveillance étroite visant à dépister d’éventuels effets secondaires (voir aussi les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»). Contre-indications Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l’azathiopurine (une prodrogue de la 6mercaptopurine) ou à l’un des excipients. Mises en garde et précautions Puri-Nethol est un cytostatique dont l’emploi est réservé à des médecins disposant de l’expérience spécifique requise. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 2 of 7 Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une aplasie médullaire. Pendant l’induction de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine et 2 fois par semaine une numération différentielle. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien. Etant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, la médication doit être interrompue aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible dès lors que Puri-Nethol est supprimé à temps. Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélosuppressive de la 6-mercaptopurine. Après le début du traitement par Puri-Nethol, ces derniers sont prédisposés à développer une myélosuppression à évolution rapide (voir les rubriques «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par l’administration concomitante d’un médicament inhibant la TPMT (olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine, par exemple) (voir la rubrique «Interactions»). Quelques laboratoires proposent certes des tests de dépistage de l’activité TPMT, mais il n’a pas encore été démontré que ces tests puissent identifier tous les patients avec un risque de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est donc toujours nécessaire. L’utilisation de Puri-Nethol chez des patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine -phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal. Puisque l’allopurinol, inhibiteur de la xanthine-oxydase, ralentit le métabolisme de la 6mercaptopurine, il ne faut procéder qu’avec prudence à une administration simultanée d’allopurinol et de 6-mercaptopurine. Puri-Nethol ne sera donc administré qu’à un quart de la posologie usuelle (voir la rubriques «Interactions»). En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6-mercaptopurine. Des cas de myélosuppression grave ont été rapportés chez les patients traités par Puri-Nethol en association avec la ribavirine. Par conséquent, l’administration concomitante des deux médicaments n’est pas recommandée. La 6-mercaptopurine déploie une action hépatotoxique, tant chez l’homme que chez l’animal. Les examens histologiques, réalisés chez l’homme, révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité apparaît avec une fréquence très variable, quelle que soit la posologie adoptée, mais elle est particulièrement fréquente lorsque la dose quotidienne utilisée est supérieure à la posologie préconisée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. Celle-ci est en général réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté à temps, cependant des lésions hépatiques létales sont également survenues. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut informer le patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas d’ictère et de consulter un médecin. En cas de destruction cellulaire rapide pendant l’induction, il convient de surveiller les taux d’acide urique dans le sang et dans les urines, car une hyperuricémie et/ou hyperuricosurie, liée au risque d’une néphropathie par excès d’acide urique peuvent apparaître (voir plus haut sous «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»). Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6thioguanine. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 3 of 7 Les vaccinations effectuées pendant un traitement par Puri-Nethol, peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d’infection. Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelles et zona) peuvent montrer une évolution grave lors du traitement par des produits immunosuppresseurs. En ce qui concerne la prévention/le traitement, voir les recommandations usuelles. Les effets de Puri-Nethol sur la fertilité humaine sont très peu connus; cependant, selon certains rapports, la capacité à procréer demeure conservée après un traitement par PuriNethol, pratiqué pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie transitoire sévère a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6-mercaptopurine, associée à 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal. Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6mercaptopurine par le père, ont été signalés. Deux patients présentant des affections non néoplasiques traitées par la mercaptopurine en combinaison avec d’autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. Il a été rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphatique chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum suite au traitement par la mercaptopurine. Il n’est pourtant pas déterminé si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou si la mercaptopurine a joué un rôle d’agent causal dans le déclenchement de la maladie. Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie myéloïde aiguë. Une patiente présentant une myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la mercaptopurine (voir la rubrique «Données précliniques»). Des cas de lymphome hépatosplénique de cellules-T ont été rapportés chez des patients atteints de maladies inflammatoires des intestins lors de l’administration concomitante de mercaptopurine et de médicaments anti-TNF (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique de cellules-T lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments anti-TNF lors de maladies inflammatoires des intestins (IBD) ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Interactions Chez les personnes avec une fonction immunitaire limitée, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées (voir «Mises en garde et précautions»). Influence d’autres substances sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration concomitante Allopurine: Des inhibiteurs de la xanthine oxidase, tels que l’allopurinol, bloquent la dégradation de la 6-mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine, il est impératif de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart (25%) de la posologie usuelle. Les aminosalicylates (comme par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits avec prudence en tant que médication concomitante à Puri-Nethol (voir «Mises en garde et précautions»). Ribavirine: L’action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase entraîne une diminution de la production de métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de 31% de l’ASC de la 6-mercaptopurine a été observée lors de son association avec la méthotrexate de 20 mg/m² p.o. L’augmentation a atteint 69% avec méthotrexate de 2 g/m² i.v. et 93% avec méthotrexate de 5 g/m² i.v. Une association avec des doses de méthotrexate plus élevées est déconseillée. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 4 of 7 Lors de la prise de salicylates, de sulfonamides et de sédatives (tels que les benzodiazépines et leurs analogues), un ralentissement de la myélodépression a été observé. Influence de la 6-mercaptopurine sur d’autres substances Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été signalée lors d’une administration simultanée de Puri-Nethol. Il convient donc de contrôler l’INR pendant deux semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6-mercaptopurine. Grossesse/Allaitement Il est recommandé de prévenir les femmes d’éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine et les hommes d’éviter toute procréation durant et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique. Il convient d’éviter, dans la mesure du possible, l’emploi de mercaptopurine pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine associée à d’autres chimiothérapies. La décision éventuelle d’une interruption volontaire de la grossesse ou d’une interruption du traitement doit être prise dans chaque cas particulier après évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour le foetus (voir la rubrique «Données précliniques»). Par ailleurs, des anomalies congénitales et des avortements prématurés ont également été constatés suite à une exposition paternelle. La mercaptopurine a été mise en évidence dans le lait maternel de patientes ayant été soumises au traitement immunosuppresseur par l’azathioprine, une prodrogue de la mercaptopurine, après avoir reçu une greffe de rein. Pour les femmes traitées par la mercaptopurine, l’allaitement est donc interdit. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines On ne dispose d’aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, étant donné des effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur. Effets indésirables Le principal effet secondaire de la 6-mercaptopurine se traduit par une dépression médullaire. Néoplasmes, bénins et malins (y compris kystes et polypes) Très rare: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique de cellules-T lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments anti-TNF lors de maladies inflammatoires des intestins (IBD) (indication non-approuvée). Infections Pneumonie, herpès zoster. Troubles du système sanguin et lymphatique e Très fréquent: leucopénie, granulocytopénie du 3 degré, thrombopénie, anémie, prédisposition aux hémorragies. Troubles du système immunitaire Rare: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse. Très rare: réactions d’hypersensibilité avec oedème facial. Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel: anorexie. Troubles gastro-intestinaux http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 5 of 7 Fréquent: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non-approuvée). e Rare: stomatite du 3 degré, pancréatite (pour les indications approuvées). Très rare: ulcérations intestinales. Troubles hépato-biliaires Fréquent: cholestase, hépatotoxicité. Rare: nécrose hépatocytaire. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Rare: alopécie. Troubles des organes de reproduction et des seins Très rare: oligospermie passagère. Surdosage Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie, peuvent éventuellement traduire les symptômes précoces d’un surdosage. La 6mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une aplasie médullaire. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir la rubrique «Interactions»). En l’absence d’antidote connu, il est impératif de surveiller aussi fréquemment que possible la formule sanguine, de prendre, si nécessaire, les mesures de soutien qui s’imposent et d’envisager éventuellement des transfusions de sang. Propriétés/Effets Code ATC: L01BB02 La 6-mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique. La 6-mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6mercaptopurine en acide thio-ionosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide ionosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurineméthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-ionosinique, le métabolite acide méthylthio-ionosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-ionosinique que l’acide méthylthio-ionosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-ionosinique est également transformé en nucléotides 6-thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S-méthylés, eux mêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6-mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6-mercaptopurine elle-même. Il existe un polymorphisme à la TPMT (Allèle TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C). Un déficit homozygote (0,3% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à indétectable. Un déficit hétérozygote (10% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à moyenne. Outre la détermination du génotype de la TMPT, il est possible de saisir également le phénotype en déterminant les métabolites des nucléotides ou l’activité TMPT dans les globules rouges. Pharmacocinétique La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine a été étudiée chez les patients pédiatriques. Absorption La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable s’élevant à 16% en moyenne (fourchette de 5 à 37%). Les pics plasmatiques sont atteints au bout de 0,5 à 4 heures, soit en 2,2 heures en moyenne. La biodisponibilité est réduite de 30% par une prise alimentaire simultanée. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 6 of 7 Distribution La liaison protéique est de 19%. Celle-ci n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration i.v. Le volume de distribution s’élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien. Métabolisme D’une part, la 6-mercaptopurine est transformée en plusieurs phases, au niveau intracellulaire, en nucléotides 6-thioguanyliques actifs sur le plan cytotoxique; d’autre part, sa méthylation par l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et la formation de nucléotides S-méthylés ont lieu (voir «Propriétés/Effets»). La xanthine-oxydase joue le rôle clé dans la dégradation de la 6-mercaptopurine, la transformant en acide 6-thio-urique inactif. Une grande partie de la 6-mercaptopurine est métabolisée dès son premier passage hépatique (effet First-Pass). Elimination La demi-vie d’élimination est de 0,9 heure, celles de ses métabolites actifs étant cependant plus longues. La clairance totale est de 719 ± 610 ml/min/m². Après l’administration intraveineuse, 20% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Cinétique pour certains groupes de patients La pharmacocinétique chez l’insuffisant hépatique ou rénal n’a pas été étudiée. Données précliniques Mutagénicité et carcinogénicité A l’instar d’autres antimétabolites, Puri-Nethol déploie une action potentiellement mutagène chez l’homme. Des lésions chromosomiques ont été rapportées chez la souris et le rat, mais aussi chez l’homme. Etant donné que la 6-mercaptopurine agit sur l’acide désoxyribonucléique cellulaire (ADN), le produit doit être considéré comme potentiellement cancérigène. Des cas de leucémie myéloïde aiguë, survenus à la suite d’un traitement par la 6-mercaptopurine, ont été décrits. Tératogénicité Chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, une action létale sur l’embryon et une tératogénicité ont été démontrées pour la 6-mercaptopurine, administrée à des doses non toxiques pour la mère. Ces effets embryotoxiques sont dose-dépendants. Remarques particulières Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Lors de la manipulation, il faut utiliser des gants à usage unique ou se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Il faut éviter toute contamination des mains et des muqueuses et toute inhalation de particules (p.ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et, en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau. Stabilité Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP». Remarques concernant le stockage Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité. Numéro d’autorisation 21713 (Swissmedic). Présentation Puri-Nethol cpr 25. (A) Titulaire de l’autorisation Pro Concepta Zug SA, 6300 Zug. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014 Information sur le médicament Page 7 of 7 Mise à jour de l’information Juillet 2011. http://www.swissmedicinfo.ch/ 28.07.2014
