mercaptopurine - Pharmacie des HUG

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Pharmacie des HUG / mercaptopurine.doc / créé le 25.01.2012 par OF / dernière révision le: 28.07.14 par ofra
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Produit HUG :
PURI-NETHOL ® cpr 50mg (1 x 25)
DCI :
mercaptopurine
Code article :
428645
Provenance :
Allemagne
Produit similaire :
PURINETHOL ® cpr 50mg
Source d’information :
Compedium (consulté le 28.07.14)

Puri-Nethol®
PRO CONCEPTA ZUG
Composition
Principe actif: 6-mercaptopurinum.
Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés à 50 mg (avec rainure).
Indications/Possibilités d’emploi
Puri-Nethol est indiqué, en association avec d’autres cytostatiques, dans le traitement des
leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (induction et traitement d’entretien).
Puri-Nethol s’utilise également dans les leucémies myéloïdes chroniques.
Posologie/Mode d’emploi
Puri-Nethol doit être pris avec une quantité abondante de liquide au moins une heure avant
ou trois heures après la prise d’un repas ou l’ingestion de lait (voir la rubrique
«Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle chez l’enfant/l’adolescent et chez l’adulte
Puri-Nethol est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à
75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise.
Le dosage exact avec des comprimés de 50 mg n’est possible que chez les enfants de poids
corporel de 20 kg ou de 40 kg. Dans le reste des cas, une autre forme galénique spéciale
est nécessaire.
Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75%, la dose calculée en fonction de
la surface corporelle en m² risque d’être trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet
d’une surveillance étroite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
La posologie et la durée du traitement dépendent du schéma posologique de l’association
thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails.
Instructions posologiques spécifiques
Patient âgé: Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients
et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la posologie de Puri-Nethol (voir la rubrique
«Mises en garde et précautions»).
Insuffisant rénal: il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et de
l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisant hépatique: Il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et
de l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase: Pour les patients présentant
un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6-mercaptopurine comporte un risque
élevé d’effets indésirables graves. Un traitement devrait donc être pratiqué avec prudence,
éventuellement à une posologie réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée)
ces patients faisant l’objet d’une surveillance étroite visant à dépister d’éventuels effets
secondaires (voir aussi les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et
précautions»).
Contre-indications
Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l’azathiopurine (une prodrogue de la 6-
mercaptopurine) ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautions
Puri-Nethol est un cytostatique dont l’emploi est réservé à des médecins disposant de
l’expérience spécifique requise.
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Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une aplasie médullaire. Pendant l’induction
de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine
et 2 fois par semaine une numération différentielle. Une surveillance étroite des paramètres
hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien.
Etant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de
se poursuivre après l’arrêt du traitement, la médication doit être interrompue aux premiers
signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible
dès lors que Puri-Nethol est supprimé à temps.
Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase
(TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélosuppressive de la
6-mercaptopurine. Après le début du traitement par Puri-Nethol, ces derniers sont
prédisposés à développer une myélosuppression à évolution rapide (voir les rubriques
«Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être
aggravé par l’administration concomitante d’un médicament inhibant la TPMT (olsalazine,
mésalazine ou sulfasalazine, par exemple) (voir la rubrique «Interactions»).
Quelques laboratoires proposent certes des tests de dépistage de l’activité TPMT, mais il n’a
pas encore été démontré que ces tests puissent identifier tous les patients avec un risque
de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est
donc toujours nécessaire.
L’utilisation de Puri-Nethol chez des patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine
-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison
du métabolisme anormal.
Puisque l’allopurinol, inhibiteur de la xanthine-oxydase, ralentit le métabolisme de la 6-
mercaptopurine, il ne faut procéder qu’avec prudence à une administration simultanée
d’allopurinol et de 6-mercaptopurine. Puri-Nethol ne sera donc administré qu’à un quart de
la posologie usuelle (voir la rubriques «Interactions»).
En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la
ribavirine entrave le métabolisme de la 6-mercaptopurine. Des cas de myélosuppression
grave ont été rapportés chez les patients traités par Puri-Nethol en association avec la
ribavirine. Par conséquent, l’administration concomitante des deux médicaments n’est pas
recommandée.
La 6-mercaptopurine déploie une action hépatotoxique, tant chez l’homme que chez
l’animal. Les examens histologiques, réalisés chez l’homme, révèlent une nécrose hépatique
et une cholestase. Cette hépatotoxicité apparaît avec une fréquence très variable, quelle
que soit la posologie adoptée, mais elle est particulièrement fréquente lorsque la dose
quotidienne utilisée est supérieure à la posologie préconisée de 2,5 mg/kg de poids corporel
ou 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut
être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. Celle-ci est en général
réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté à temps, cependant des
lésions hépatiques létales sont également survenues. Une surveillance hebdomadaire des
paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus
fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec
d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut informer le patient de la
nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas d’ictère et de consulter un
médecin.
En cas de destruction cellulaire rapide pendant l’induction, il convient de surveiller les taux
d’acide urique dans le sang et dans les urines, car une hyperuricémie et/ou hyperuricosurie,
liée au risque d’une néphropathie par excès d’acide urique peuvent apparaître (voir plus
haut sous «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).
Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-
thioguanine.
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Les vaccinations effectuées pendant un traitement par Puri-Nethol, peuvent s’avérer
inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas
recommandés à cause du risque d’infection.
Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelles et zona) peuvent montrer une
évolution grave lors du traitement par des produits immunosuppresseurs. En ce qui
concerne la prévention/le traitement, voir les recommandations usuelles.
Les effets de Puri-Nethol sur la fertilité humaine sont très peu connus; cependant, selon
certains rapports, la capacité à procréer demeure conservée après un traitement par Puri-
Nethol, pratiqué pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie transitoire sévère a
été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë,
une dose quotidienne de 150 mg de 6-mercaptopurine, associée à 80 mg de prednisone par
jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermes s’étant normalisé,
le patient est devenu père d’un enfant normal.
Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6-
mercaptopurine par le père, ont été signalés.
Deux patients présentant des affections non néoplasiques traitées par la mercaptopurine en
combinaison avec d’autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non
lymphatique. Il a été rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphatique chez un patient
atteint de pyoderma gangrenosum suite au traitement par la mercaptopurine. Il n’est
pourtant pas déterminé si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou
si la mercaptopurine a joué un rôle d’agent causal dans le déclenchement de la maladie.
Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la mercaptopurine ainsi que par
de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie myéloïde aiguë.
Une patiente présentant une myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde
chronique 12 ans et demi après le traitement par la mercaptopurine (voir la rubrique
«Données précliniques»).
Des cas de lymphome hépatosplénique de cellules-T ont été rapportés chez des patients
atteints de maladies inflammatoires des intestins lors de l’administration concomitante de
mercaptopurine et de médicaments anti-TNF (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique de cellules-T lors de l’administration
concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments anti-TNF lors de maladies
inflammatoires des intestins (IBD) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).
Interactions
Chez les personnes avec une fonction immunitaire limitée, les vaccinations avec des vaccins
vivants ne sont pas recommandées (voir «Mises en garde et précautions»).
Influence d’autres substances sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration
concomitante
Allopurine: Des inhibiteurs de la xanthine oxidase, tels que l’allopurinol, bloquent la
dégradation de la 6-mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et
de 6-mercaptopurine, il est impératif de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart
(25%) de la posologie usuelle.
Les aminosalicylates (comme par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in
vitro la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits
avec prudence en tant que médication concomitante à Puri-Nethol (voir «Mises en garde et
précautions»).
Ribavirine: L’action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase entraîne une
diminution de la production de métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions»).
Une augmentation de 31% de l’ASC de la 6-mercaptopurine a été observée lors de son
association avec la méthotrexate de 20 mg/m² p.o. L’augmentation a atteint 69% avec
méthotrexate de 2 g/m² i.v. et 93% avec méthotrexate de 5 g/m² i.v. Une association avec
des doses de méthotrexate plus élevées est déconseillée.
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Lors de la prise de salicylates, de sulfonamides et de sédatives (tels que les
benzodiazépines et leurs analogues), un ralentissement de la myélodépression a été
observé.
Influence de la 6-mercaptopurine sur d’autres substances
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été
signalée lors d’une administration simultanée de Puri-Nethol. Il convient donc de contrôler
l’INR pendant deux semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6-mercaptopurine.
Grossesse/Allaitement
Il est recommandé de prévenir les femmes d’éviter toute grossesse durant le traitement par
la mercaptopurine et les hommes d’éviter toute procréation durant et jusqu’à six mois
après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant
après le traitement cytostatique.
Il convient d’éviter, dans la mesure du possible, l’emploi de mercaptopurine pendant la
grossesse, notamment au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et
d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies
congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un
traitement par la mercaptopurine associée à d’autres chimiothérapies.
La décision éventuelle d’une interruption volontaire de la grossesse ou d’une interruption du
traitement doit être prise dans chaque cas particulier après évaluation minutieuse des
bénéfices pour la mère traitée et des risques pour le foetus (voir la rubrique «Données
précliniques»).
Par ailleurs, des anomalies congénitales et des avortements prématurés ont également été
constatés suite à une exposition paternelle.
La mercaptopurine a été mise en évidence dans le lait maternel de patientes ayant été
soumises au traitement immunosuppresseur par l’azathioprine, une prodrogue de la
mercaptopurine, après avoir reçu une greffe de rein. Pour les femmes traitées par la
mercaptopurine, l’allaitement est donc interdit.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
On ne dispose d’aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur
l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, étant donné des
effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur.
Effets indésirables
Le principal effet secondaire de la 6-mercaptopurine se traduit par une dépression
médullaire.
Néoplasmes, bénins et malins (y compris kystes et polypes)
Très rare: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique
de cellules-T lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments
anti-TNF lors de maladies inflammatoires des intestins (IBD) (indication non-approuvée).
Infections
Pneumonie, herpès zoster.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Très fréquent: leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, anémie,
prédisposition aux hémorragies.
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine
médicamenteuse.
Très rare: réactions d’hypersensibilité avec oedème facial.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: anorexie.
Troubles gastro-intestinaux
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