La mort neuronale et les maladies neurodégénératives

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UE2 – Biopathologie moléculaire, cellulaire et tissulaire
Date :
08/09/15
Promo : P2 2014/2015
Plage horaire: 14-16h
Enseignant : Dr : PELLUARD Fanny
Ronéoistes: BARANOFF Manu / FAIVRE Lorenzo
La mort neuronale et les maladies neurodégénératives
1. Rappels et généralités
2. Différenciation et prolifération neuronale
2.1. Naissance des neurones au cours du développement
2.2. Les cellules souches adultes dans le cerveau
2.3. Production des neurones à usage thérapeutique
3. La mort neuronale
3.1. La mort neuronale programmée (« normal »)
3.2. La mort neuronale pathologique
4.
Compensation et réparation dans le système nerveux
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
La compensation et réparation spontanée
Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux
La compensation fonctionnelle
Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération
5. Les maladies neurodégénératives
5.1. Définitions, classifications et étiologies des maladies neurodégénératives
5.2. La maladie de Parkinson
5.2.1. Généralités
5.2.2. Aspects cliniques
5.2.3. Histoire naturelle et physiopathologique
5.2.4. Traitement
5.3. La chorée de Huntington
5.3.1. Généralités
5.3.2. Aspects cliniques
5.3.3. Histoire naturelle et physiopathologique (accumulation intra-neuronale de huntingtine)
5.3.4. Traitement
5.4. La maladie d’Alzheimer
5.4.1. Généralités
5.4.2. Aspects cliniques
5.4.3. Histoire naturelle et physiopathologie
5.4.4. Traitement
5.5. La maladie de Creutzfeldt-Jakob
5.5.1. Généralités
5.5.2. Aspects cliniques et classification
5.5.3. Histoire naturelle et physiopathologie
5.5.4. Exemples d’autres maladies neurodégénératives
1. Rappels et généralités
Dans l’espèce humaine, à l’âge adulte, il n’existe (quasiment) pas de phénomène de prolifération neuronale
(Les neurones sont des cellules post-mitotiques).
 Toute perte neuronale est donc irréversible et définitive.
De nombreuses situations pathologiques très diverses sont dues à des phénomènes de perte neuronale. Parmi
celles-ci les maladies neurodégénératives. La diversité de ces pathologies, leur caractère invalidant ou
mortel, leurs particularités limitent les possibilités thérapeutiques. Leur fréquence, en font un enjeu
important en médecine aujourd’hui.
Nous sommes aujourd'hui dans une impasse thérapeutique du fait qu'il n'existe que des traitements
symptomatiques.
On a des milliards de neurones donc quand ils commencent à dégénérer on peut quand même fonctionner
normalement et c'est pour cette raison que généralement, lors du dépistage, il est déjà trop tard.
2. Différenciation et prolifération neuronale
2.1.
Naissance des neurones au cours du développement
Ces neurones naissent à partir des cellules neuroépithéliales, lors de la neurulation (fin du premier mois de
développement). Ces cellules neuroépithéliales donnent deux populations cellulaires très différentes :
Les neurones
Les cellules gliales
Cette production de neurones contribue à ce qu’on appelle l’histogenèse du système nerveux.
2.1.1. La Gliogénèse
Ce phénomène de gliogénèse est constant tout au long de la vie (y compris à l’âge adulte avec des cellules
gliales qui gardent la capacité de proliférer, de se développer, et donc de remplacer les cellules gliales détruites
durant la vie de l’individu).
2.1.2. La Neurogenèse
Elle va aboutir à la construction du tissu nerveux, à la fabrication des neurones en passant par différentes
étapes (dont le stade neuroblaste).
Cette fabrication de neurones passe par des phénomènes de prolifération cellulaire (présence de nombreuses
mitoses aux niveaux des précurseurs de neurones, durant la période embryonnaire). On considère que ce
phénomène cesse autour de la naissance (on ne peut pas dater précisément cet arrêt de la prolifération,
probablement à des étapes, à des stades différents selon la région du cerveau concernée).
Donc ces neurones en devenir, prolifèrent, migrent (durant la vie embryonnaire) de l'intérieur du cerveau
vers la périphérie pour constituer le système nerveux. Ils se différencient sur un plan neurochimique
(acquièrent tel ou tel neurotransmetteurs qui va en être la signature). Certains produiront de la dopamine,
d’autres de l’acétylcholine…
Puis ces cellules nerveuses établissent des contacts les unes avec les autres. C’est le phénomène de
synaptogénèse. C'est une étape capitale car si un neurone n'établit pas de contact, il ne sera pas fonctionnel.
Parallèlement à ce phénomène prolifératif, à ces différentiations neurochimique, et à la synaptogénèse, on a
des phénomènes de myélinisation. Il s'agit d'un phénomène lent, progressif et sélectif (tous les neurones ne
sont pas myélinisé) qui se déroule de façon constante et en particulier dans les années suivant la naissance.
Ces phénomènes sont indispensables au bon fonctionnement du système nerveux.
En outre, durant cette période de développement on a des phénomènes de mort neuronale, qui sont des
phénomènes normaux, programmés. Parmi tous les neurones qui sont produits certains disparaissent. Comme
dans tous tissus en construction on a un certain nombre de cellules qui disparaissent de manière naturelle au
cours de ce qu’on appelle l’organogenèse (la mise en place des tissus et des organes). Généralement on
considère que les neurones qui disparaissent sont ceux qui ne se sont pas intégrés dans les circuits, donc qui
n’ont pas établi de contact synaptique avec les autres cellules.
 Ce premier type de mort neuronale est un phénomène normal au cours du développement.
2.2.
Les cellules souches adultes dans le cerveau
Chez les primates, dont l’homme, on considère que ces phénomènes sont restreints à des zones très limitées
du cerveau (hippocampe, bulbe olfactif, épithélium olfactif et zone sous-épendymaire) et sont
d’importances fonctionnelles limitées. Les cellules souches à l’origine de ces neurones sont présentes en
nombre très limité au sein de niches de cellules gliales (les cellules épendymaires) et des neuroblastes.
La connaissance des mécanismes de production de ces neurones, leurs modalités de contrôle constituent des
enjeux importants pour comprendre et maîtriser la production artificielle de neurones à visée thérapeutique.
2.3.
Production des neurones à usage thérapeutique
Pour l'instant, on a du mal à produire des neurones et quand on réussit, on n'arrive pas à les sur-spécialiser
(pour leur faire fabriquer de la dopamine pour la maladie de Parkinson par exemple) et quand bien même, on
n’arrive pas à leur faire faire des connexions (synapses). On commence simplement à manipuler ces trois
paramètres (quels sont les 3 paramètres ?)
Pour produire des neurones à usages thérapeutiques, il y a différentes sources :
CSE (Blastocystes; tissu nerveux embryonnaires)
Cellules de la MO
TN adulte, Neurosphères (ex: muqueuse olfactive)
Cellules « reprogrammées »
3. La mort neuronale
3.1.
La mort neuronale programmée (« normal »)
Au cours du développement il existe une mort neuronale physiologique, qui contribue à l’élimination de très
nombreux neurones, indispensable à la bonne édification du système nerveux. Cette mort neuronale, très
importante quantitativement, survient par apoptose.
Cette mort neuronale concerne en particulier les neurones produits en excès qui ne sont pas intégrés dans des
circuits et qui n’ont donc pas établi de synapses. On considère que cette mort neuronale survient en raison
de l’absence des facteurs neurotrophiques produits par les cellules cibles.
Chez l’adulte et au cours du vieillissement normal, on considère aujourd'hui qu’il n’y a pas de perte
neuronale dans l’encéphale et en particulier dans le cortex cérébral. Par contre, le vieillissement apparaît
associé avec une diminution de l’arborisation dendritiques et des contacts synaptiques.
3.2.
La mort neuronale pathologique
On peut distinguer deux types de situations : les maladies neurodégénératives (mécanisme touchant des
ensembles neuronaux avec des processus spécifiques) et la mort neuronale accidentelle (l’organisme va
rencontrer une situation qui va conduire à la mort de neurones).
3.2.1. Les maladies neurodégénératives
On définit les maladies neurodégénératives comme un ensemble de maladies dans lesquelles il existe une
destruction lente et progressive (les signes cliniques sont tardifs) de populations neuronales spécifiques
(par leur localisation et/ou leurs caractéristiques neurochimiques).
Leurs étiologies (causes) sont très variables et possiblement multifactorielles (de l’anomalie génique aux
facteurs d’environnement). Les plus emblématiques sont la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et
la chorée de Huntington.
3.2.2. La mort neuronale accidentelle
AVC, traumatisme, alcoolisation aiguë ou chronique ou intoxications... On s'en rend généralement compte
car on perd une fonction (motrice par exemple).
Il existe de très nombreux facteurs et circonstances à la source des phénomènes de mort neuronale :
-
Il peut survenir au cours du développement, chez l’adulte, avoir pour causes une pathologie aiguë ou
chronique et être de nature et d’évolution variables selon le type et la localisation de la perte neuronale.
-
Les causes peuvent être infectieuses (poliomyélite, prion), traumatismes (lésion de la ME),
vasculaires (ischémiques, phénomène d’anoxie, AVC,...), toxiques (glutamate (excitotoxicité),
radicaux libres (épilepsie), organophosphorés, venins, mercure, bilirubine (Augmentation de la
bilirubine dans certaines maladies hépatique et si elle passe la barrière hématoencéphalique elle
engendrera beaucoup de dommage du fait de sa toxicité), ....
-
Cellulaires : selon les circonstances, la mort neuronale peut survenir par nécrose et/ou apoptose.
Cette destruction peut être brutale et massive (en particulier à la suite d’ischémie) ou s’étaler dans le temps.
Les phénomènes lésionnels détruisant le tissu nerveux (traumatisme, accident vasculaire) provoquent aussi
la mort neuronale par une libération exagérée de glutamate* (excitotoxicité).
La mort neuronale peut s’accompagner de réactions inflammatoires secondaires et conduit à la mise en place
d’une « cicatrice » gliale (phénomène de gliose), due en particulier à la prolifération des astrocytes.
*DIAP 14 : Le neurone meurt → libération de glutamate toxique pour les autres neurones → mort d'autres
neurones → libération de glutamate → etc...
 C'est donc un phénomène progressif, on a une petite lésion initiale qui devient de plus en plus grosse.
4.
Compensation et réparation dans le système nerveux
4.1.
La compensation et réparation spontanée
Pas de prolifération neuronale (sauf dans certains endroits)
Pas de compensation fonctionnellement (principe de la rééducation : mise en place d'autres
connexions ailleurs pour essayer de compenser et récupérer la fonction)
Repousse axonale très limitée dans le système nerveux central et non fonctionnelle (environnement
non permissif) (Principe des greffes).
4.2.
Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux
Aide à la repousse axonale (chirurgie, facteurs neurotrophiques).
Comment empêcher (préventivement) les neurones de mourir? (Stratégies de neuro-protection)
Greffes de neurones, de cellules souches, de cellules transfectées
4.3.
La compensation fonctionnelle
Augmentation de l’efficacité de la neurotransmission (augmentation de la production et de la
libération des neurotransmetteurs).
Augmentation du nombre de sites de libération (augmentation du nombre de boutons synaptiques
dans les axones restants).
Augmentation de la réceptivité dans les neurones cibles (augmentation du nombre et de la
sensibilité des récepteurs aux neurotransmetteurs sur les cellules cibles).
Ces trois phénomènes se conjuguent pour essayer de pallier au manque de neurone mais ils ont une efficacité
limitée (si on a une mort neuronal brutal, aiguë et importante, ça ne suffira pas). Ces compensations sont
valables seulement si c'est focal ? et le mieux serait pour les atteintes progressives afin de laisser le temps au
phénomène de se mettre en place.
4.4.
Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération
Lors d’une lésion de l’axone (sections ou écrasement), l’évolution du neurone varie selon le type et l’intensité
de la lésion, et de sa localisation dans le SNP ou SNC.
L’extrémité distale de l’axone dégénère (dégénérescence wallérienne) et les débris sont phagocytés par les
macrophages.
Dans le SNP :
Le neurone garde la capacité de repousse l’axonale, recolonisant la gaine de myéline constituée par les
cellules de Swann et rétablissant les jonctions avec les cellules musculaires. Ceci n’est possible que si la lésion
est distale et nette (section) et qu’il existe une zone de continuité entre le segment proximal et distal de l’axone.
Si ce n’est pas le cas (comme dans le cas de la section d’un membre), il se forme une « cicatrice » (différente
de la cicatrice gliale décrite plus tôt) due aux cellules de Swann et aux éléments du tissu conjonctif.
Si la lésion de l’axone est trop importante ou trop proche du corps cellulaires, on observe une dégénérescence
du segment proximal de l’axone associée à une destruction du corps cellulaire.
Il y a une possibilité que le neurone se « trompe dans sa repousse » pouvant entraîner des troubles de la
sensibilité.
Dans le SNC :
Il se forme une cicatrice gliale due en particulier aux astrocytes et la repousse axonale est inexistante.
5. Les maladies neurodégénératives (définitions, classifications et étiologies)
On définit les maladies neurodégénératives comme un ensemble de maladies dans lesquelles il existe une
destruction lente et progressive de populations neuronales spécifiques (par leur localisation et/ou leurs
caractéristiques neurochimiques).
Leurs étiologies et leurs mécanismes physiopathologiques sont très variables, complexes, possiblement
multifactorielles (de l'anomalie génique aux facteurs d'environnement toxique, infectieux ou autre) et
imparfaitement connus. Ils peuvent être différents et multiples pour une même maladie (maladie de
Parkinson, maladies à prion, sclérose latérale amyotrophique...). Elles impliquent aussi probablement des
facteurs de vulnérabilités individuels. Elles surviennent au cours du développement ou à l'âge adulte. Elles
ont généralement une évolution lente et progressive en relation directe avec l'importance de la mort neuronale.
De manière générale, pour une maladie donnée, on dispose d'éléments de compréhension d'une partie de ces
mécanismes de mort cellulaire, mais pas l'ensemble de l'histoire naturelle de la maladie. On dispose par ailleurs
de différents types de modèles animaux pour certaines de ces maladies.
Ils impliquent :
La production de radicaux libres
L'accumulation intra et/ou extracellulaire de protéines anormales (ou normales)
- Protéine β-amyloïde (Alzheimer) (cause inconnue ou génétique)
- Protéine prion (Creutzfeldt-Jakob) (infectieux et/ou génétique)
- Huntingtine (Huntington) (génétique, monogénique)
- Synucléine (Parkinson) (cause inconnue ou génétique)
- Protéine τ hyper-phosphorylée (Alzheimer) (cause inconnue ou génétique)
Des dysfonctionnement intra-neuronaux et phénomènes d’accumulation
- Anomalies des transports intra-neuronaux (Ex : Alzheimer, avec anomalies de la protéine τ)
- Activation anormale des mécanismes d’apoptose (caspases, mitochondries, ...)
- Production et libération anormale de neurotransmetteurs (glutamate, ...)
- Perturbation du système ubiquitine-protéasome (qui fonctionne de manière trop importante ou
au contraire de manière anormale)
Des dysfonctionnements du tissu nerveux :
- Phénomènes inflammatoires (cytokines, cellules immunitaires, microglie)
- Absence ou insuffisance de facteurs neurotrophiques
- Gliose
Modes d’accumulation de protéines anormales dans les maladies neurodégénératives : Schéma de la
maladie d’Alzheimer : Il y a apparition de plaques séniles suite à l’apparition d’un peptide amyloïde à
l’extérieur des neurones (phénomène majeur dans la mort neuronal).
 Ce n’est pas la modification de la protéine touchée qui est dangereuse, c’est l’accumulation.
Détection Immuno-Histo-Chimiques de protéines anormales accumulées (Voir schéma)
On dispose à ce jour de peu de ressources thérapeutiques pour ces maladies très invalidantes ou mortelles. (On
ne peut pas les traiter mais on peut quand même faire du symptomatique).
Les trois plus fréquentes, emblématiques et plus importantes maladies neurodégénératives sont la maladie de
Parkinson, la chorée de Huntington et la maladie d’Alzheimer. Nous aborderons la maladie de CreutzfeldtJakob qui est une maladie à prion.
5.1.
La maladie de Parkinson
5.1.1. Généralités
C’est une des plus anciennes maladies neurodégénératives connues et la mieux comprise.
Les neurones producteurs de dopamine de la substance noire innervent massivement les noyaux caudés et
le putamen (striatum) et interviennent à ce titre dans le contrôle complexe de la programmation et de
l’exécution du mouvement.
La maladie de Parkinson est due à la dégénérescence lente et progressive des neurones producteurs de
dopamine situés dans la substance noire (locus Niger). Elle est responsable de troubles majeurs de la
programmation et de la réalisation du mouvement. Elle survient quand environ 90% de ces neurones à
dopamine sont détruits. On est malade très longtemps avant mais on est symptomatique que bien plus tard.
La substance noire (également appelée locus niger) est appelée ainsi car elle contient des neurones pigmentés
(contenant de la mélanine). Un nombre très limité de neurones dans l'organisme contiennent des pigments.
C'est le cas de la rétine et de quelques neurones du SNC parmi lesquelles ces neurones à mélanine de la
substance noire. Les pigments sont visibles en MO sans coloration.
De cause(s) inconnue(s), probablement dans la très grande majorité des cas de cause environnementale. Il
existe de très rares formes génétiques (2%). C'est une des maladies neurodégénératives les mieux connues.
On part du neurone à dopamine et on arrive au moto-neurone α par la voie nigrostriée qui provoque la
contraction musculaire et leurs activités sont contrôles par le système extra-pyramidal. Donc Parkinson a une
atteinte extra-pyramidale.
5.1.2. Aspects cliniques
La maladie de Parkinson survient généralement après 50 ans (maladie qui touche l'Homme mure). Elle
concerne environ 1.5% de la population au-delà de 65 ans, soit 4 millions de personnes dans le monde, dont
100 000 en France.
Il y a une triade clinique caractéristique :
Bradykinésie (akinésie) (incapacité à faire un mouvement ou mouvement laborieux, ralenti)
Rigidité (test de tendre le bras : impression qu'il se détend en roue denté)
Tremblements de repos (facile à reconnaître et présent même sans mouvement)
Aggravation progressive
Impossibilité de traverser un obstacle (même dessiné sur le sol)
On peut noter d’autres signes cliniques apparaissant au cours de l’évolution de la maladie :
/Troubles cognitifs/Troubles du sommeil/Dépression/Troubles végétatifs/
5.1.3. Histoire naturelle et physiopathologique
On considère actuellement que dans la maladie de Parkinson, un ou plusieurs facteurs d’environnement
détruisent de manière lente et progressive les neurones à dopamine mélanisés de manière "relativement"
spécifique, provoquant progressivement une disparition de l’innervation des noyaux caudé et du putamen.
Dans la maladie naturelle, ces facteurs restent inconnus. Au cours de la maladie, apparaissent dans le
cytoplasme des neurones à dopamine, une inclusion cytoplasmique caractéristique, le corps de Lewy, riche
en synucléine et en ubiquitine.
Certaines formes génétiques rares de la maladie de Parkinson, récemment identifiées montre des mutations
de gènes impliqués dans la production de synucléine et du protéasome.
On considère que la mort de ces neurones débute relativement tôt (vers la vingtième année) et que les
symptômes surviennent lorsque plus de 90% des neurones à dopamine sont détruits. On considère que
différents mécanismes cellulaires interviennent parmi lesquels la production de composés neurotoxiques, dont
les radicaux libres.
Mécanismes cellulaires :
Quelques soit le mécanisme en cause, on considère qu’un facteur déclenchant conduit à la production de
mécanismes cytotoxiques dans laquelle la neuromélanine présente dans les neurones de la substance noire
serait impliquée.
Cette production de facteurs neurotoxiques s’accompagne de la formation des corps de Lewy dans lesquels
s’accumule la synucléine ubiquitinylée.
Des dysfonctionnements du système ubiquitine-protéasome, l’accumulation de fer, des perturbations du
trafic intra-cytoplasmique, la production de radicaux libres interviendraient à un titre ou à un autre pour
conduire à la mort des neurones de la substance noire.
Parmi les substances facteurs d’environnement, certains pesticides, certains herbicides (paraquat), la roténone,
sont suspectées.
La maladie de Parkinson et le MPTP :
Dans les années 1980, en Californie, apparition d’une micro-épidémie de maladie de Parkinson sous forme
aiguë chez des sujets jeunes drogués à l’héroïne.
Le MPTP (Méthyl-Phényl-TétraPyridine) est un sous-produit obtenu accidentellement au cours de la
synthèse chimique de l’héroïne. Injecté dans le sang, le MPTP passe la BHE et est converti en MPP+ par une
monoamine oxydase dans les astrocytes. MPP+ est capté par les neurones à dopamine par l'intermédiaire du
transporteur de la dopamine. MPP+ produit des radicaux libres et détruit les neurones à dopamine et
provoquant ainsi de manière aiguë une maladie de Parkinson.
Aspects génétiques :
Un pourcentage très limité de maladies de Parkinson concerne des formes familiales avec plusieurs gènes
identifiés dont une mutation est responsable de la maladie.
On connaît 7 ou 8 gènes différents susceptibles de provoquer la maladie de Parkinson :
- α-synucléine
- Parkine (ubiquitine ligase)
- Ubiquitin Carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1)
- DJ-1 (PARK-7) (stress oxydatif)
- Leucine-rich repeat kinase 2 (dardarin) (LRRK2)
- PTEN induced putative kinase 1 (PINK1) (protéine mitochondriale)
5.1.4. Traitement
On dispose de plusieurs approches thérapeutiques efficaces, même si elles sont imparfaites.
Le traitement de référence (substitutif) est depuis plusieurs dizaines d’années, la L-DOPA précurseur de la
dopamine, associé éventuellement à des inhibiteurs des monoamines oxydases et des agonistes
dopaminergiques. Le traitement est efficace en particulier sur les tremblements et l’akinésie, mais son effet
peut s’épuiser avec le temps (5 à 10 ans), voire provoquer des effets indésirables invalidants, les dyskinésies
(mouvements anormaux).
D’autres thérapeutiques en usages ou testées expérimentalement sont utilisables dans la maladie de Parkinson :
la stimulation cérébrale profonde, les approches de thérapie cellulaire,...
Technique neurochirurgicale qui consiste à implanter des électrodes à l’intérieur du SNC (de la
même façon qu’on installe un pacemaker pour des troubles cardiaques). La stimulation de ces
électrodes (à la demande du patient), va inhiber le fonctionnement de certains neurones impliqués dans
la boucle conduisant à la contraction musculaire et permet ainsi l'arrêt des tremblements. C’est efficace,
bien toléré et utilisé lorsque la L-DOPA n'est plus efficace ou en association avec la L-DOPA.
Les différentes stratégies efficaces ou expérimentales dans le traitement du Parkinson
Approches pharmacologiques :
Supplémentation (L-DOPA)
Agonistes dopaminergiques qui vont stimuler les récepteurs à dopamine
Inhibiteurs des monoamines oxydases qui vont potentialiser l’action de la dopamine
Approches neurochirurgicales
Thalamotomie
Stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique (stimulation cérébrale profonde)
Thérapie cellulaire (expérimentale)
Greffes de cellules médullo-surrénaliennes
Greffes de cellules transfectées productrices de dopamine
Greffes de neurones embryonnaires issus de la substance noire
Greffes de cellules à dopamine produites in-vitro (cellules souches)
Approches neuro-protectrices (expérimentale)
Facteurs neurotrophiques
5.2.
La chorée de Huntington
5.2.1. Généralités
La Chorée de Huntington est une maladie monogénique, à transmission autosomique dominante, due à des
phénomènes d’expansion de triplets codant pour la glutamine dans le gène de la huntingtine. (Maladie du
X fragile : première cause de retard mental et qui repose sur le même type d'anomalie)
Constamment mortelle, elle survient chez l’adulte, au-delà d’un certain nombre de triplets codant pour la
glutamine (plus de 40) provoquant une dégénérescence progressive des neurones des noyaux caudé et
putamen (striatum) producteurs de GABA (acide γ-aminobutyrique).
5.2.2. Aspects cliniques
La Chorée de Huntington a un âge de survenue variable (contrairement à Alzheimer et Parkinson),
provoquant des mouvements anormaux (choréiques : danse de Saint Guy) ; évoluant en quelques années vers
la démence puis la mort.
Il n'existe pas de diagnostic ante-natal mais on peut faire un diagnostic si un des parents est atteint. Ce
diagnostic n'est possible que s'il y a déjà eu un cas dans la famille.
5.2.3. Histoire naturelle et physiopathologique (accumulation intra-neuronale de
huntingtine)
La Chorée de Huntington est due à la mort des neurones du striatum qui produisent le GABA. Cette mort est
directement dépendante de l’expansion anormale de triplets dans le gène de la huntingtine.
La huntingtine est une protéine exprimée dans tous les neurones, mais aussi à l’extérieur du SNC. La
fonction de la huntingtine reste mal comprise, mais elle intervient pour contrôler la transcription d’un facteur
neuro-trophique, le BDNF, et elle interagit avec de nombreuses autres protéines pour contrôler le transport
des vésicules d’endocytoses intra-cytoplasmiques dans les neurones.
La huntingtine mutée codée par le gène anormal est une protéine « gain de fonction » qui s’accumule de
manière anormale dans le cytoplasme de tous les neurones. On ne sait pas expliquer pourquoi seuls les
neurones à GABA du striatum dégénèrent, mais l’hypothèse prévalante est l’existence dans ces neurones
d’un cofacteur (neurotransmetteur ou autre), contribuant à une neurotoxicité de la huntingtine, en particulier
à travers l’inhibition de la production et/ou de l’action du BDNF.
5.2.4. Traitement
Tous expérimentaux à ce jour et inefficaces (essais cliniques de greffes de neurones fœtaux…).
C'est une maladie génétique, que l'on peut donc diagnostiquer in utero et donc proposer une interruption de
grossesse.
5.3.
La maladie d’Alzheimer
5.3.1. Généralités
La maladie d'Alzheimer, ou démence sénile est caractérisée par une atrophie corticale progressive due à une
mort des neurones du cortex cérébral et d’autres territoires. Débutant généralement par des troubles
mnésiques, elle aboutit en quelques années à des troubles cognitifs avec installation d'une démence d'évolution
mortelle.
Probablement d’origine multifactorielle, avec une composante génétique, elle se caractérise histologiquement
par l’apparition de deux lésions, « relativement » spécifiques de la maladie, dans le cortex cérébral (les
plaques séniles et les dégénérescences neuro-fibrillaires).
On considère à ce jour que la mort neuronale est due à l’accumulation anormale de la protéine β-amyloïde
associée à une hyper-phosphorylation des protéines τ des microtubules.
Les traitements actuels restent très peu efficaces voire inefficaces sur l’évolution de la maladie.
•
•
•
Macroscopie ou scanner pour mettre en évidence l'atrophie corticale (aspect de noix du cerveau)
Histologie : mise en évidence les plaques séniles et les zones de dégénérescences neuro-fibrillaires
Examen clinique pour mettre en évidence les troubles cognitifs et la démence.
5.3.2. Aspects cliniques
Sur un plan clinique, la maladie d’Alzheimer débute par des troubles de la mémoire qui évoluent vers un
déficit cognitif de plus en plus important, avec des troubles de la mémoire à long terme évoluant
progressivement vers l’état confusionnel profond, un retrait de la vie sociale, une dégradation de l’état général
et la démence.
La forme classique survient vers 65 ans.
Les formes génétiques plus rares ont des âges de survenue plus jeune.
5.3.3. Histoire naturelle et physiopathologie
La maladie d’Alzheimer se caractérise par une atrophie du cortex cérébral due à une mort neuronale
progressive dans de nombreuses régions, en particulier le cortex pariétal, temporal et frontal. Cette mort
neuronale s'accompagne de la présence en abondance de plaques séniles (extracellulaires) et de
dégénérescence neurofibrillaires (intra-neuronales). Ces deux lésions peuvent être observées chez le sujet
âgé normal mais sont très abondantes au cours de cette maladie.
Deux anomalies biochimiques sont caractéristiques de la maladie d'Alzheimer :
- L'accumulation de peptide β -amyloïde dans les plaques séniles
- La présence de protéines τ hyper-phosphorylées dans les neurones en dégénérescence.
Ces deux anomalies jouent un rôle important dans l'histoire naturelle de la maladie et la mort neuronale.
L’APP et la protéine β-amyloïde (peptide Aβ)
On considère que la maladie d’Alzheimer débute bien avant l’apparition des signes cliniques par des
événements (de nature environnementale et/ou génétique) qui provoquent des anomalies du métabolisme
du précurseur de la protéine β-amyloïde (APP = amyloïde protéine précurseur) présent normalement à la
surface des neurones et qui conduisent progressivement à un dépôt neurotoxique de protéines β-amyloïde
insolubles, stables, (associés à d’autres composants) au niveau des plaques séniles et une mort neuronale par
apoptose.
L’APP est au cœur des mécanismes physiopathologies de la maladie. A l'état normal, l'APP est une
protéine transmembranaire exprimée à la surface des neurones avec une portion extracellulaire. Les fonctions
de l’APP normale restent mal connues mais pourraient concerner la transmission synaptique, les phénomènes
d’adhésion cellulaire et l’apoptose.
A l’état normal, cette protéine, qui est un précurseur de haut poids moléculaire, est clivée par des
mécanismes enzymatiques complexes (dus à des sécrétases) conduisant à plusieurs peptides extracellulaires.
Ce sont des anomalies de ce métabolisme qui conduisent à la production et à l’accumulation du peptide β
-amyloïde (39 à 42 aa) sous une forme fibrillaire insoluble dans les plaques séniles.
Ces anomalies peuvent avoir plusieurs sources:
- Une hyper-production de l’APP (sur-expression du gène)
- Une mutation du gène de l’APP
- Une mutation du gène d’une enzyme impliquée dans le clivage de l’APP :
o La γ-sécrétase : préséniline
o L’apolipoprotéine E (impliquée de manière indirecte dans le métabolisme de l’APP)
-
-
Une hypothèse récente met en cause un autre fragment de clivage de l’APP qui se fixerait à un
récepteur membranaire de la famille des récepteurs du TNF alpha (famille des facteurs de
croissance des tumeurs) et l’activerait, induisant ainsi une apoptose des neurones.
…
Ces anomalies s’accompagnent (sans que l'on ne comprenne le lien qui existe entre ces deux phénomènes)
d’une hyper-phosphorylation de la protéine τ, associée aux microtubules des axones conduisant
progressivement à des anomalies majeures du trafic intra-cytoplasmique dans les neurones, et aux
phénomènes de dégénérescence neuro-fibrillaires caractéristiques de la maladie.
Des phénomènes inflammatoires (production de cytokines), des anomalies de production de facteurs
neurotrophiques, pourraient contribuer à l’apparition et au développement des lésions.
Déterminisme génétique
Des souris transgéniques sur-exprimant le peptide β-amyloïde développent en effet des plaques séniles et ont
des déficits cognitifs.
On distingue la forme sporadique, classique, de la maladie d’Alzheimer, d’apparition tardive (après 65 ans),
la plus fréquente. Pour cette forme, l’existence du génotype apolipoprotéine E4 constitue un facteur de risque
important. (Risque multiplié par 11 chez les sujets homozygotes).
Il existe un nombre très limité de formes familiales (5%) de début souvent précoce, dues à des mutations
autosomiques dominantes, soit dans le gène de l’APP soit plus généralement dans le gène des présénilines,
des composantes de la γ-sécrétase (enzymes impliquées dans le métabolisme de l'APP).
5.3.4. Traitement
Au-delà des traitements symptomatiques, il n’existe actuellement aucun traitement vraiment efficace de la
maladie d’Alzheimer, en particulier pour éviter ou retarder l’évolution de la maladie.
Les stratégies thérapeutiques s’inspirent de la connaissance de la physiopathologie pour tenter d’éviter
l’apparition des plaques séniles (stratégies immunitaires dont candidats vaccins contre la protéine β-amyloïde,
ou inhibiteurs des sécrétases), ou pour prévenir ou limiter la mort neuronale (facteurs neurotrophiques,
stratégies anti-inflammatoires, ….).
L’absence de test diagnostic en amont de l’apparition des signes cliniques constitue un des freins aux essais
thérapeutiques. Les personnes qui voient l'apparition de troubles mnésiques moyens vont mettre en place des
stratégies afin de pallier à cela de manière inconsciente (post-it…).
5.4.
La maladie de Creutzfeldt-Jakob
5.4.1. Généralités
Les maladies à prions sont des maladies animales et humaines rares dues à la prolifération intracérébrale de
protéines ayant (à elles seules) des propriétés infectieuses (les prions : PRoteinaceous Infectious ONly
particle, particule protéique infectieuse) et qui ont à la fois une capacité pour s'auto-répliquer et pour modifier
la conformation de la forme native.
L’accumulation de protéines prions anormales dans l’encéphale provoque une mort neuronale par spongiose
responsable de maladies d'évolution constamment mortelle. Leur étiologie reste mal comprise mais peut
impliquer une composante génétique.
Les maladies à prions sont des maladies à évolution très lente (plusieurs années ou dizaines d’années),
conduisant à l’apparition de symptômes de nature variable, mais qui conduisent tous à une démence
progressive et à la mort.
5.4.2. Aspects cliniques et classification
Les deux maladies les plus connues chez l'animal :

Tremblante du mouton : non transmissible à l'homme dans des conditions normales, y compris par
consommation de viande de mouton.

Encéphalopathie spongiforme bovine : connue plus récemment, classiquement appelée "maladie de
la vache folle", normalement non transmissible à l'homme.
Les trois maladies les plus connues chez l’homme:

Le Kuru

La maladie de Creutzfeldt/Jakob survient dans des causes très diverses :
o Sporadique
o Nouveau variant (encéphalopathie spongiforme bovine)
o Iatrogène (hypophyse) : à la suite d’injection d’hormones de croissance hypophysaires
o Génétique par mutation du gène de la protéine prion

L’insomnie fatale familiale : Pathologie génétique, transmissible, due à une mutation du gène de la
protéine prion (distinct de la forme génétique de la maladie de C/J). Une insomnie progressive
s'instaure vers la trentaine, aboutissant rapidement à une démence et à une mort par spongiose du
système nerveux.
5.4.3. Histoire naturelle et physiopathologie
La protéine prion est une protéine présente dans l’ensemble du règne animal, qui, à l’état normal, est
codée par un gène exprimé dans de nombreuses populations cellulaires, dans et à l’extérieur du système
nerveux central, dont les neurones. Sa fonction reste mal comprise mais elle interviendrait dans la transmission
synaptique et les phénomènes de mémorisation.
Dans les maladies à prions, une forme anormale, mutée de la protéine prion, acquiert la capacité de
transformer la protéine normale en une protéine anormale qui devient extrêmement stable, et résistante à
la dégradation (naturelle et artificielle).
Les prions s’accumulent dans le système nerveux en position extracellulaire, entraînant une spongiose et une
mort neuronale responsables de la maladie.
Aspects histologiques : tout à fait caractéristique de spongiose : trous à l’intérieur du système nerveux
5.4.4. Exemples d’autres maladies neurodégénératives
On connaît plusieurs dizaines de maladies neurodégénératives :
Sclérose latérale amyotrophique (5% formes génétiques)

(Mort des motoneurones des cornes antérieures de la moelle; mutations (rares) du gène de la super-oxyde
dismutase = cause génétique.)
Maladie de Kennedy
(Bulbe et moelle; mutation (expansion de triplets) du gène du récepteur de la testostérone)

Paralysie supra-nucléaire progressive

(Striatum, substance noire et autres territoires; cause inconnue)
Diapos importantes du cours
Modes d’accumulation de protéines anormales
dans les maladies neurodégénératives : Schéma
de la maladie d’Alzheimer : Il y a apparition de
plaques séniles suite à l’apparition d’un peptide
amyloïde à l’extérieur des neurones (phénomène
majeur dans la mort neuronal).

Ce n’est pas la modification de la protéine
touchée qui est dangereuse, c’est l’accumulation.
Détection Immuno-HistoChimiques de protéines
anormales accumulées
 La voie nigrostriée.
Destruction des neurones
à GABA des noyaux caudé
et putamen
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