Nouvelles entités chimiques entrant dans la

Nouvelles entités chimiques entrant dans la composition de spécialités pharmaceutiques
commercialisées en Belgique en 2003.
Masereel Bernard
Département de Pharmacie, Université de Namur, FUNDP
61, rue de Bruxelles, 5000 Namur, Belgique
En 2003, vingt-deux nouvelles entités chimiques ont été commercialisées en Belgique
(tableau 1). Cinq d’entre-elles ont un usage hospitalier exclusif et une spécialité (SipralexaR)
n’est que l’eutomère du mélange racémique précédemment commercialisé (CipramilR). Il
convient d’y ajouter l’hydromorphone à libération prolongée (Palladone Slow ReleaseR) qui
fut retirée du marché dans les années 80, l’Uro-VaxomR constitué d’un extrait d’E. coli
indiqué dans le traitement des infections urinaires, et l’OncoticeR, une préparation lyophilisée
de Mycobactérium bovis atténué destinée à l’instillation intravésicale pour le traitement des
tumeurs superficielles de la vessie et la prophylaxie des récidives.
Tableau 1 : Nouveaux principes actifs commercialisés en 2003
Principe actif
Nom déposé
Anakinra
Kineret®
Bimatoprost
Lumigan®
Dutasteride
Avodart®
E. Coli
Uro-Vaxom®
Escitalopram
Sipralexa®
Ferucarbotran
Resovist ®
Hydromorphone
Palladone Slow Release®
Mycobacterium bovis
Oncotice®
Norelgestromine +
Evra®
éthinylestradiol
Olopatadine
Opatanol®
Oxaprozine
Duraprox®
Peginterferon alfa-2a
Pegasys®
Pimecrolimus
Elidel®
Tadalafil
Cialis®
Tazarotène
Zorac®
Tenofovir
Viread®
Valganciclovir
Valcyte®
Vardenafil
Levitra®
Voriconazole
Vfend®
A usage hospitalier exclusif
Alemtuzumab
MabCampath®
Drotrécogine alfa
Xigris®
Fondaparinux
Arixtra®
Palivizumab
Synagis®
Protéine C humaine
Ceprotin®
1
Un sondage auprès d’une vingtaine de pharmaciens d’officine répartis en communauté
française a été effectué en janvier 2004 sur la fréquence de la délivrance des nouvelles
molécules mises sur le marché officinal (Tableau 2). L’ancienneté de la mise sur le marché, la
fréquence de la pathologie visée et l’information du corps médical sont des facteurs
importants qui expliquent ces résultats.
Tableau 2 : Fréquence de dispensation des nouvelles spécialités.
Dispensation très fréquente (100%), fréquente (75%), rare (25%) ou nulle (0%).
100
75
50
25
pr
al
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C a
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0
Si
Fréquence de
dispensation (%)
Spécialités contenant une nouvelle entité chimique
commercialisées en officine en 2003
2
ANTI-THROMBOTIQUES
Principe actif
Nom commercial
Fondaparinux
Arixtra®
Protéine C
humaine
Ceprotin®
Drotrécogine alpha
Xigris®
Indication
Prévention des événements thrombo-emboliques
veineux en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur
Inhibition de la coagulation lors de troubles
graves de l'hémostase liés à un déficit en protéine
C (purpura fulminans, nécroses cutanées, ...)
Traitement du sepsis sévère associé à plusieurs
défaillances d'organes (chez l’adulte)
Le contrôle de la coagulation est notamment régulé par une protéine hépatique,
l'antithrombine III, qui inhibe l'action de plusieurs facteurs activés de la coagulation
(facteurs VIIa, Xa, XIa, XIIa et thrombine). L'héparine et ses dérivés à bas poids moléculaire
s'associent de manière réversible à l'anti-thrombine III pour former un complexe qui prévient
l'agrégation en inhibant les facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa et la thrombine.
HO3S
O
HO
HO
HO
HO3S
OH
NH
SO3H
O
O
H
O
O
O
HO
SO3H
H
O
SO3H
O
O
O
OCH3
HO
H
COOH O
NH
COOH HN
SO3H SO3H
SO3H
fondaparinux
H
O
Le fondaparinux (ArixtraR) est un pentasaccharide qui, en se liant à l'antithrombine III,
forme un complexe qui potentialise (x300) l’inhibition naturelle du facteur Xa par
l'antithrombine III. Cette inhibition est sélective du facteur Xa, elle n’inactive pas la
thrombine et n'a pas d'effet sur les plaquettes.
Le fondaparinux est indiqué dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux
en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur. Administré par voie sous-cutanée
profonde, la posologie du fondaparinux est de 2,5 mg od. Le traitement dure de 5 à 9 jours, et
la dose initiale est administrée 6 heures après la fin de l'intervention et en absence de
saignement actif.
Chez les patients (n = 2309) ayant subi le placement d'une prothèse totale de hanche,
seulement 4% des patients sous fondaparinux (2,5 mg od) ont présenté des épisodes veineux
thromboemboliques contre 9% des patients sous héparine à faible poids moléculaire (40 mg
od, ClexaneR), et ce 11 jours après le début du traitement [Lassen, 2002].
Le fondaparinux est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL.min-1) et
chez la femme enceinte. Le fondaparinux est contre-indiqué en association avec les
médicaments susceptibles d'accroître le risque hémorragique: héparine et dérivés, antagonistes
GP IIb/IIIa ou fibrinolytiques. Les AINS et les salicylés seront utilisés avec précaution.
Parmi les effets indésirables fréquents, il convient de signaler les hémorragies, la
thrombocytopénie, l'anémie, une élévation des taux circulants d'enzymes hépatiques, et un
risque sévère d'œdème.
Données Pharmacocinétique : Tmax : 2 heures. Liaison à l'antithrombine III : 98,6 à 97,0%.
Métabolisation : pas de métabolisme connu. Demi-vie : 17 heures. Elimination : rénale (643
77%).
Présentation : ArixtraR, seringue pré-remplie (0,5mL) contenant 2,5mg de
fondaparinux sodique.
Lassen M.R., Bauer K.A., Erikssen B.I., Turpie A.G. Postoperative fondaparinux versus
preoperative enoxaparin for prevention of venoux thromboembolism in elective hipreplacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet, 2002, 359, 1715-1720.
La protéine C est une glycoprotéine synthétisée dans le foie. A la surface des cellules
endothéliales, la protéine C est activée en protéine C activée (PCA) par le complexe
thrombine / thrombomoduline. La PCA inactive les facteurs Va et VIIa impliqués dans la
formation de la thrombine (facteur IIa) lors de la coagulation. Outre son activité
anticoagulante, la PCA possède une activité pro-fibrinolytique. La PCA est en outre un
modulateur de la réponse systémique à l'infection.
La protéine C humaine (CeprotinR) est indiquée pour inhiber la coagulation lors de troubles
graves de l'hémostase liés à un déficit en protéine C (purpura fulminans, nécroses
cutanées,...).
La protéine C est administrée par voie intraveineuse, et la posologie est adaptée en fonction
du résultat du dosage de la protéine C dont l'activité de 100% doit être restaurée initialement,
puis maintenue au-dessus de 25% lors du traitement.
La protéine C humaine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à l'héparine en raison des
traces d'héparine qu'elle peut contenir. La transmission d'agents infectieux n'est pas
totalement exclue comme pour tous les médicaments préparés à partir de sang humain. Des
épisodes de saignement ont été observés lors d'un essai clinique. Aucune interaction avec
d'autres médicaments n'est connue à ce jour.
Présentations et conservation : CeprotinR, poudre contenant 500 ou 1000 UI de protéine C
humain à reconstituer avec 5 et 10 mL respectivement avant injection intraveineuse
immédiate. Conservation : 2-8°C.
La drotrécogine alfa (XigrisR) est un analogue recombinant de la PCA obtenu par génie
génétique et dont la structure diffère de celle de la PCA par un seul oligosaccharide. Elle est
indiquée chez l'adulte dans le traitement du sepsis sévère associé à plusieurs défaillances
d'organes [McCoy C., 2003].
La posologie recommandée est de 24 µg.kg-1.h-1 en perfusion intraveineuse durant 96h.
La drotrécogine alfa est contre-indiquée en cas d'hémorragie interne évolutive,
d'héparinothérapie (> 15 UI.kg-1.h-1), de thrombocytopénie (< 3.107.mL-1) et chez le patient à
risque hémorragique élevé. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de
médicaments modifiant l'hémostase.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (31%), des ecchymoses (23%) et
des événements hémorragiques (6,6%).
Données pharmacocinétiques : Demi-vie biphasique : 13 min. et 1,6 heure. Présentations et
conservation : XigrisR, poudre contenant 5 ou 20 mg de drotrécogine alfa à reconstituer
(2mg.mL-1) pour injection intraveineuse à effectuer endéans les 3 heures qui suivent la
reconstitution. Conservation : 2-8°C.
Mc Coy C., Matthews S.J., Drotrecogin alfa (recombinant human activated protein C) for the
treatment of severe sepsis. Clinical Therapeutics, 2003, 25, 396-421.
4
HYPERTROPHIE PROSTATIQUE
Principe actif
Nom commercial
Dutasteride
Avodart®
Indication
Traitement des symptômes modérés à sévères de
l’hypertrophie prostatique bénigne
Dans le cas de patients ne pouvant ou ne voulant pas être opérés, le traitement de
l'hypertrophie bénigne de la prostate fait appel aux α1-bloquants et aux inhibiteurs de la 5α réductase. Les α1-bloquants tel que l'alfuzosine (XatralR) ou le tamsulosine (OmicR) réduisent
la symptomatologie associée (miction, rétention urinaire, ...) relaxant la musculature lisse,
mais ne modifient pas le volume prostatique. Les inhibiteurs de la 5α-réductase de type II
(finastéride, ProscarR) vont prévenir la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone
(DHT), un stéroïde androgénique plus puissant encore. La diminution des taux circulant de
DHT va contribuer à la réduction du volume prostatique et améliorer la symptomatologie.
H3C
N
H H
NH CF3
H
F3C
H
H
O
O
CH3
dutastéride
Le dutastéride (AvodartR) est le deuxième inhibiteur de la 5α-réductase (type I et II)
commercialisé en Belgique. Il est indiqué chez l'homme dans le traitement des symptômes
modérés à sévères de l'hypertrophie prostatique bénigne. Le dutastéride diminue ainsi le
risque de rétention urinaire ou d'une intervention chirurgicale.
La posologie est de 0,5 mg od. Même si une amélioration rapide peut être constatée, un
traitement de plusieurs mois peut être nécessaire. Un suivi régulier par toucher rectal et par
dosage du PSA sérique (prostate specific antigen) est recommandé lors du traitement. Après
6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution de 50% du taux de PSA même en
présence d'un cancer de la prostate. Le rapport PSA libre sur PSA total reste cependant
constant lors du traitement. Au terme d'une étude contrôlée et randomisée de 24 mois, le
dutastéride a réduit le taux sérique de DHT de 90,2% et le volume prostatique total de 25,7%.
Les risques de rétention urinaire aiguë et d'intervention chirurgicale ont été réduits de 57% et
48% respectivement par rapport au placebo [Roehrbrn, 2002].
Le dutastéride est métabolisé par les CYP3A4 et CYP3A5. L'association au long cours avec
des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter la concentration sérique du dutastéride.
Aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée actuellement.
Au cours d'études contrôlées de phase III, 19% de patients ont développé des effets
indésirables : impuissance (6,0%), réduction de la libido (3,7%), troubles de l'éjaculation
(1,8%) ou gynécomastie (1,3%). En cas d'alopécie androgénique, les inhibiteurs de la 5αréductase peuvent diminuer la perte de cheveux et provoquer la pousse de ceux-ci.
Données pharmacocinétiques : Tmax : 1-3 heures. Biodisponibilité absolue : 60%. Liaison
aux protéines plasmatiques : > 99,5%. Métabolisation : fortement métabolisé par CYP3A4 et
CYP3A5 en métabolites hydroxylés. Elimination : par voie fécale sous forme de métabolites.
Présentation : AvodartR, capsules contenant 0,5mg de dutastéride.
Roerhborn C.G., Boyle P., Nickel J.C., Hoefner K., Andriole G. Efficacity and safety of a
dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 et 2 (dutastéride) in men with benign prostatic
hyperplasia. Urology, 2002, 60, 434-441.
5
FATIGUE SEXUELLE
Principe actif
Nom commercial
Tadalafil
Vardénafil
Cialis®
Levitra®
Indication
Traitement des troubles érectiles d'origine
organique (prostatectomie, accident
neurologique, ...) ou psychique
L'inhibition sélective de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5) prévient l'hydrolyse de GMPc
en GMP dans les corps caverneux. L'augmentation du GMPc provoque un relâchement des
muscles lisses qui favorise l'afflux sanguin et donc l'érection. Lors d'une stimulation sexuelle,
le monoxyde d'azote (NO) libéré active l'enzyme responsable de la synthèse de GMPc. Les
inhibiteurs sélectifs de la PDE5 sont donc utilisés dans le dysfonctionnement érectile. La
PDE5 est notamment présente au niveau des muscles lisses vasculaires, viscéraux et des
muscles squelettiques.
O
H3C
H
C2H5 N
N
N
N SO2
N
H
O
tadalafil
vardénafil
OC2H5
N
N
O
O
O
CH3
NH
N
H3C
Outre le sildénafil (ViagraR), le tadalafil (CialisR) et le vardénafil (LevitraR) sont deux
nouveaux inhibiteurs sélectifs de la PDE5 indiqués dans le traitement des troubles érectiles
d'origine organique (prostatectomie, accident neurologique, ...) ou psychique.
La constante d'inhibition du vardénafil (Ki = 4,5nM) est inférieure à celle du sildénafil (Ki =
14,7nM) [Kim et al. 2001]. L'affinité du tadalafil et du vardénafil est plus grande pour la
PDE5 que pour la PDE6 qui est impliquée dans la phototransduction (750 x et 16 x
respectivement). Vis-à-vis des autres isoformes de la PDE, la sélectivité pour la PDE5 est
130 à 1000 x supérieure.
La posologie du tadalafil est de 10mg administrés 30 minutes à 12h avant l'activité sexuelle.
Elle peut être portée à 20mg en cas d'efficacité insuffisante. Son efficacité peut persister
jusqu'à 24 heures après la prise.
La dose recommandée de vardénafil est de 10mg administrée 30 à 60 minutes avant l'activité
sexuelle. En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose peut être réduite à 5mg ou
portée à 20mg. Ce type de médicament ne peut être administré qu'une fois par jour.
Contrairement au vardénafil et au sildénafil, la prise de tadalafil au repas ne retarde pas son
action.
Le profil des effets indésirables de ces trois composés est similaire : céphalées, dyspepsie,
vertiges, rougeurs faciales, congestion nasale, myalgies, ...
Un risque mal cerné d'allongement de l'intervalle QT est rapporté avec le vardénafil [LRP
2003]. De manière générale, les inhibiteurs de la PDE5 potentialisent l'effet hypotenseur des
dérivés nitrés et des générateurs de NO (molsidomine). Leur association est contre-indiquée.
L'association aux autres types d'antihypertenseurs sera envisagée avec prudence. Ces trois
inhibiteurs de la PDE5 sont métabolisés par le cytochrome CYP3A4. Leur association avec
des inducteurs (carbamazépine, rifampicine) ou des inhibiteurs puissants (ritonavir,
kétoconazole, érythromycine, cimétidine) de cet enzyme est contre-indiquée ou doit être
envisagée avec prudence.
6
tadalafil – Données pharmacocinétiques : Tmax. : 2 heures après prise orale. Liaison aux
protéines plasmatiques : 94%. Métabolisation : hépatique par CYP3A4. Le méthylcatéchol
glucuronide est le métabolite majeur. Il est inactif. Elimination du principe actif : par voie
fécale (61%) et urinaire (36%). Demi-vie : 17,5 h. Clairance : 2,5 L.h-1. Présentations :
CialisR, comprimés contenant 10 ou 20mg de tadalafil.
vardénafil – Données pharmacocinétiques : Tmax. : 0.5-2 h. Absorption réduite en présence
d'un repas riche en graisse. Liaison aux protéines plasmatiques : 95%. Métabolisation :
hépatique par CYP3A4. Le N-déséthyl-vardénafil est le métabolite majeur. Il contribue à
hauteur d'environ 7% à l'efficacité du vardénafil. Elimination : sous forme de métabolites
dans les fèces (91-95%) et dans les urines (2-6%). Demi-vie : 4-5 heures. Clairance : 56 L.h1
. Présentations : LevitraR, comprimés contenant 5, 10 ou 20mg de vardenafil sous forme de
chlorhydrate trihydraté.
Kim N.M., Huang Y.H., Goldstein I. Inhibition of cyclic GMP hydrolysis in human corpus
cavernosum smooth muscle cells by Vardenafil, a novel, selective phosphodiesterase type 5
inhibitor. Life Sciences, 2001, 69, 2249-2256.
La Revue Prescrire. Vardénafil (Levitra), "Me too" évalué à minima dans la dysfonction
érectile. Rev. Prescr., 2003, 23, 734.
POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Principe actif
Nom commercial
Anakinra
Kineret®
Indication
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde en
association avec le méthothrexate chez les
patients dont la réponse avec ce dernier n'est pas
satisfaisante
Le traitement de fond de première ligne de l'arthrite rhumatoïde n'est pas consensuel [LRP
2003a]. Il met en oeuvre le méthothrexate (LedertrexateR), la sulfasalazine (SalazopyrineR),
les antipaludéens comme l'hydroxychloroquine (PlaquenilR) ou la chloroquine (NivaquineR),
la D-pénicillamine (KelatinR) ou encore le léflunomide (AravaR). Le traitement de deuxième
ligne fait notamment appel à diverses associations incluant des immunosuppresseurs tels que
la ciclosporine (SandimmunR), l'azathioprine (ImuranR) ou le cyclophosplamide (EndoxanR).
Leur toxicité a conduit au développement de médicaments antagonistes de l'interkeuline -1
(IL-1) ou du TNFα (étanercept, EnbrelR ; infliximab, RemicadeR), des cytokines proinflammatoires.
L'anakinra (KineretR) est un peptide de 153 acides aminés. C'est un antagoniste compétitif
de la liaison de l'IL-1α et de l'Il-1β à leur récepteur de type I.
Il est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le
méthothrexate chez les patients dont la réponse avec ce dernier n'est pas satisfaisante.
La posologie de l'anakinra est de 100 mg od. administrés par voie sous-cutanée.
Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CL<30mL.mn) et n'est pas
recommandé en cas de grossesse ou d'allaitement. Une incidence accrue d'infections graves
(1,8%) par rapport au placebo (0,7%) est associée à l'administration de l'anakinra. Il en est de
même pour la neutropénie (2,4% versus 0,4%). Des céphalées et des atteintes cutanées au site
d'injection sont fréquemment signalées (> 10%). Aucune interaction avec d'autres
médicaments n'a été rapportée. Une comparaison indirecte de l'efficacité est en faveur de
l'étanercept (EnbrelR) par rapport à l'association méthotrexate-anakinra [LRP 2003b].
Données pharmacocinétiques : Biodisponibilité absolue : 95% après injection s.c. Tmax. : 37 heures. Demi-vie d'élimination terminale : 4-6 heures. Présentation et conservation :
7
KineretR, seringue préremplie pour injection sous-cutanée contenant 100 mg d'anakinra par
0,67 mL. Conservation : 2-8°C.
Les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde. Rev. Prescr., 2003a, 23, 616-617.
Anakinra (Kineret°). Peu efficace dans la polyarthrite rhumatoïde. Rev. Prescr., 2003b, 23,
577.
ANALGESIQUE
Principe actif
Hydromorphone
Nom commercial
Palladone Slow
Release®
Indication
Traitement des douleurs sévères et chroniques
L'hydromorphone est un analgésique morphinique qui fut commercialisé sous le nom de
DilaudidR, dont les suppositoires furent retirés en 1981 tandis que le retrait des comprimés et
des ampoules date de 1986. Comme la morphine, l'hydromorphone est un agoniste sélectif
des récepteurs opiacés de type µ.
N CH3
hydromorphone
HO
H
O H
O
Par voie orale, l’activité analgésique de l’hydromorphone est supérieure à celle de la
morphine (rapport 7,5-1) [Quigley, 2003]. Les gélules d'hydromorphone à libération
prolongée (Palladone Slow ReleaseR) contiennent des microsphères.
Le Palladone S.R. est indiqué dans le traitement des douleurs sévères et chroniques.
L'administration orale se fait toutes les 12 heures avec une posologie initiale de 4mg. Les
doses plus élevées peuvent être nécessaires pour obtenir le soulagement désiré.
L'hydromorphone est contre-indiquée en cas de dépression ou d'insuffisance respiratoire,
d'iléus paralytique, de grossesse, de traumatisme crânien, de coma ou d'insuffisance hépatique
sévère.
L'association d'IMAO est contre-indiquée, et une fenêtre thérapeutique de deux semaines doit
être respectée.
Outre la tolérance et la dépendance physique dose-dépendante, l'hydromorphone peut induire
de la dépression respiratoire, de la somnolence, des vertiges, des nausées, des vomissements,
de la constipation, un myosis ou encore de la rétention urinaire. Un syndrome de sevrage peut
être observé lors de l'arrêt brutal.
L'hydromorphone accroît les effets d'autres médicaments agissant sur le système nerveux
central (neuroleptiques, anxiolytiques, sédatifs, ....). Les IMAO, les anti-H1, les β-bloquants
et l'alcool peuvent majorer l'effet dépresseur de l'hydromorphone.
Données pharmacocinétiques : Biodisponibilité orale : 32% en raison d'une élimination
présystémique. Métabolisation : hépatique. Elimination : urinaire sous forme de métabolites
conjugués essentiellement. Présentations : Palladone Slow ReleaseR, capsules à libération
prolongée contenant 4, 8, 16 ou 24 mg de chlorhydrate d’hydromorphone.
Quigley C.2003, Wiffen P.A. Systematic review of hydromorphone in acute and chronic
pain. J. Pain and symptom Management, 2003, 25, 169-178.
8
ANTIDEPRESSEUR
Principe actif
Nom commercial
Escitalopram
Sipralexa®
Indication
Traitement des états dépressifs majeurs et du
trouble panique avec ou sans agoraphobie
Commercialisé comme anti-dépresseur agissant en inhibant la recapture de la sérotonine (5HT), l'activité pharmacologique du citalopram (CipramilR) réside essentiellement dans
l'énantiomère S.
NC
O
H3C N CH
3
F
escitalopram
L'affinité de l'escitalopram (SipralexaR) pour le récepteur de la sérotonine, exprimée sous
forme de Ki, est environ 30 fois supérieure à celle du R-citalopram. Il en est de même pour le
pouvoir inhibiteur de la recapture de la sérotonine [Owens, 2001]. Comme le citalopram,
l'escitalopram est indiqué dans le traitement des états dépressifs majeurs et du trouble panique
avec ou sans agoraphobie.
Au point de vue efficacité clinique, contre-indications, profil d'effets indésirables et
interactions, l'escitalopram n'a montré aucun avantage par rapport au citalopram.
La dose initiale et d'entretien de l'escitalopram est la moitié de celle du citalopram.
Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRis : Human Monoamine
transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol. Psychiatry, 2001, 50, 345350.
CONTRACEPTIF TRANSDERMIQUE
Principe actif
Norelgestromine +
éthinyloestradiol
Nom commercial
Indication
Contraception féminine
Evra®
Les contraceptifs oraux monophasiques renferment tous de l'éthinylœstradiol fortement dosés
(50 µg) pour les plus anciens ou plus faiblement (20-35 µg) pour les plus récents. Cet
œstrogène est toujours associé à un des six progestatifs suivants : désogestrel, drospirénone,
gestodène, lévonorgestrel, noréthistérone, norgestimate. Plus récemment des contraceptifs
œstroprogestatifs à usage parentéral ont été mis sur le marché tel que le NuvaringR, un
anneau vaginal contenant de l'éthinylœstradiol associé à l'étonogestrel.
H3C
OH
CH
H
H
H
H
norelgestromine
HO N
EvraR est le premier système transdermique ("patch") contraceptif.
l'éthinyloestradiol 0,75 mg et de la norelgestromine 6 mg.
Il renferme de
9
Indiqué dans la contraception féminine, le "patch" est appliqué de préférence sur la fesse,
l'abdomen, la face extérieure du bras ou la partie supérieur du corps excepté les seins. Le
patch usagé est retiré et remplacé par un nouveau à un jour fixe de la semaine, soit aux 8° et
15° jours du cycle. La quatrième semaine à partir du 22° jour est un intervalle libre d'une
semaine sans patch.
Les résultats de pharmacocinétique suggèrent que l'efficacité clinique serait maintenue même
si le changement s'effectue avec un retard de 48 heures maximum. Les taux sériques
atteignent un plateau 48 heures après l'application. L'application du patch doit être réalisée
sur une peau propre, sèche, non traitée et sans pilosité. Il ne sera pas appliqué deux semaines
de suite au même endroit.
Comme pour la plupart des œstro-progestatifs, l'utilisation d'EvraR est contre-indiquée lors de
présence ou d'antécédents de thrombose veineuse ou artérielle, en cas de migraine avec aura
focale, d'hypertension sévère (> 160/100 mm Hg), de diabète avec atteintes vasculaires, de
dyslipoprotéinémie héréditaire, de carcinome mammaire ou de l'appareil génital,
d'insuffisance hépatique ou enfin d'hémorragie génitale d'étiologie indéterminée.
L'efficacité contraceptive peut être réduite chez les femmes d'un poids supérieur ou égal à 90
kg. Les inducteurs enzymatiques (phénytoïne, ritonavir, topiramate, millepertuis, ...) peuvent
provoquer des saignements et un échec de la contraception. De tels échecs ont été rapportés
avec l'ampicilline et les tétracyclines. Des paramètres sanguins (facteurs de coagulation,
prothrombine) endocriniens (théreoglobuline, SHBG), biochimiques (HDL, LDL, ...) peuvent
être modifiés.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés (> 10%) dans les essais cliniques étaient des
symptômes mammaires, des céphalées, des nausées et des réactions cutanées au site
d'application.
Données pharmacocinétiques de la norelgestromine : Tmax : environ 48 heures. Liaison aux
protéines plasmatiques : > 97%. Pas de liaison à la SBHG. Métabolisation : métabolisation
en norgestrel qui se lie à la SHBG et en métabolites hydroxylés et conjugués. Demi-vie
d'élimination : 28 heures après retrait de patch. Elimination : par voie rénale et fécale.
Présentation : EvraR, système transdermique contenant 0,75mg d'éthinylœstradiol et 6mg de
norelgestromine.
ANTI-FONGIQUE
Principe actif
Nom commercial
Voriconazole
Vfend®
Indication
Traitement des aspergilloses invasives, des
infections invasives graves à Candida (y compris
C. Krusei) résistant au fluconazole et des
infections fongiques graves à Scedosporium spp.
ou Fusarium spp
Les anti-fongiques azolés tels que le fluconazole (DiflucanR), l'itraconazole (SporanoxR), le
kétoconazole (NizoralR) ou le miconazole (DaktarinR) exercent leur activité en inhibant la
14α-stérol déméthylase dépendant du CYP450, une enzyme responsable de la conversion du
lanostérol en 14α-déméthyl lanostérol dans la biosynthèse de l'ergostérol. Ce composé est
essentiel pour assurer l'intégrité de la membrane fongique et joue un rôle important dans la
phosphorylation oxydative chez la levure [Jeu, 2003].
10
HO
N
CH3 F
N
N
N
F
N
voriconazole
F
Le voriconazole (VfendR) est un nouvel antifongique azolé chimiquement très proche du
fluconazole (DiflucanR). Le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre.
Il est indiqué dans le traitement des aspergilloses invasives, des infections invasives graves à
Candida (y compris C. Krusei) résistant au fluconazole et des infections fongiques graves à
Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
Il doit être administré en première intention aux patients immunodéprimés, atteints
d'infections progressives, pouvant menacer le pronostic vital.
Le voriconazole semble plus efficace que l'amphotéricine B (FungizoneR) dans le traitement
des aspergilloses invasives [Herbrecht, 2002]. Par voie intraveineuse, la dose de charge
durant les premières 24 heures sera de 6mg.kg-1 toutes les 12 heures, suivie d'une dose
d'entretien de 4 mg.kg-1 bid. Par voie orale et chez l'adulte, le voriconazole sera administré à
raison de 400 mg ou de 200 mg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures selon
que les patients pèsent plus ou moins que 40 kg. Les doses d'entretien seront respectivement
200 et 100 mg bid. La durée du traitement dépendra du tableau clinique et des résultats
mycologiques. Chez l'enfant (2 à 12 ans), la dose de charge per os ou iv. est de 6 mg.kg-1, et
la dose d'entretien de 4 mg.kg-1 bid.
Pour éviter l'accumulation d'un excipient intraveineux (sulfobutyle ether β-cyclodextrine de
sodium), la forme orale sera préférée chez l'insuffisant rénal. L'administration de
voriconazole est contre-indiquée avec des inducteurs enzymatiques (rifampicine,
carbamazépine ou phénobarbital), avec les dérivés de l'ergot (substrats du CYP 3A4), avec les
substrats du CYP3A4 susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT
(terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, quinidine).
En raison de son métabolisme par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du
cytochrome P450, des interactions médicamenteuses existent entre le voriconazole et de
nombreux autres médicaments.
Des études précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'allaitement sera
interrompu en cas de traitement par le voriconazole. Les effets indésirables très fréquemment
rapportés (> 10%) et imputés au voriconazole sont des troubles visuels (> 30%), des atteintes
cutanées (érythème, prurit) parfois graves (syndrome de Stevens-Jonhson), de la fièvre, des
troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) et de l'œdème périphérique.
Données pharmacocinétiques : Tmax : 1-2 heures après administration orale Biodisponibilité
absolue : 96%. Liaison aux protéines plasmatiques : 58%. Métabolisation : hépatique avec
une grande variabilité individuelle par CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4. Le N-oxyde est le
métabolite principal (72%) et inactif. Elimination : urinaire (80%) sous forme de métabolites.
Demi-vie d'élimination : 6 heures pour 200mg per os. Présentations et conservation : VfendR,
comprimés contenant 50 ou 200 mg de voriconazole, poudre (200 mg) pour solution pour
perfusion intraveineuse (10 mg.mL-1). La solution reconstituée doit être conservée entre 2 et
8°C pendant 24 heures maximum.
Jeu L.A., Piacenti F.J., Lyakhovetskiy A.G., Fung H.B. New drugs : Voriconazole. Clinical
therapeutics, 2003, 25, 1321-1381.
Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., Bennett J.E. et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. New Eng. J. Med., 2002, 347,
408-415.
11
ANTI-VIRAUX
Principe actif
Nom commercial
Valganciclovir
Valcyte®
Ténofovir
disoproxil
Viread®
Peginterféron α-2a
Pegasys®
Palivizumab
Synagis®
Indication
Traitement de la rétinite à CMV, chez les
patients atteints de SIDA
En association avec d'autres antirétroviraux pour
le traitement des patients de plus de 18 ans
infectés par le VIH et en échec virologique
Traitement de l’hépatite C chronique prouvée
histologiquement, possédant des transaminases
élevées et ayant un ARN-VHC sérique positif ou
des anticorps anti-VHC présents (en association
avec la ribavarine)
Traitement des infections respiratoires basses
dues au VRS, nécessitant une hospitalisation
chez les enfants prématurés ou âgés de moins de
6 mois au début de l'épidémie saisonnière, ou
chez les enfants de moins de 2 ans ayant
nécessité un traitement pour dysplasie
bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois
Les virus du groupe herpès responsables des pathologies humaines sont essentiellement les
herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1, HSV-2), les herpes virus (HHV), le virus d'Epstein-Barr
(EBV), le virus varicelle-zona (VZV), le virus de l'hépatite B (HBV) et le cytomégalovirus
humain (CMV). L'aciclovir (ZoviraxR), le famciclovir (FamvirR) et le valaciclovir (ZelitrexR)
sont actifs contre HSV-1, HSV-2 et VZV. En raison de leur néphrotoxicité et de leur
hématotoxicité respectivement, l'usage du foscarnet (FoscavirR) et du ganciclovir
(CymeveneR) est réservé au traitement des infections graves à CMV.
O
N
N
H2N
N
H
N
O
OH
valganciclovir
O
O
H3C
NH2
CH3
Le valganciclovir (ValcyteR) est une prodrogue du ganciclovir indiquée dans le traitement de
la rétinite à CMV, chez les patients atteints de SIDA [Curran, 2001]. Cette infection
opportuniste peut conduire à un rétrécissement de champ visuel voire à la cécité.
Le schéma thérapeutique comportera une phase d'attaque suivie d'un traitement d'entretien.
Le traitement d’attaque d’une durée de 21 jours débutera par 900mg de valganciclovir deux
fois par jour au repas, suivi par un traitement d’entretien de 900 mg od. Ce traitement
correspond à un traitement biquotidien de 5mg.kg-1 de ganciclovir (CymeveneR) administré en
perfusion intraveineuse. Le traitement d'attaque pourra être répété chez le patient dont la
rétinite s'aggrave, la possibilité d'une résistance virale devra être envisagée.
12
Le valganciclovir est rapidement et très largement métabolisé en ganciclovir par les estérases
hépatiques et intestinales. Dans les cellules infectées par le CMV, il est phosphorylé sous
l'action d'une kinase virale. Une double phosphorylation par des kinases cellulaires le
transforme en ganciclovir triphosphate. L'activité virustatique de ce dernier est attribuée à
l'inhibition de l'ADN-polymérase virale (incorporation de dGTP et élongation de l'ADN). En
cas d'insuffisance rénale, la posologie sera ajustée. Le valganciclovir est contre-indiqué en
cas d'hypersensibilité à l'aciclovir, au ganciclovir ou au valaciclovir. Il ne sera pas utilisé lors
d'une grossesse. Lors de son utilisation, une méthode contraceptive efficace sera mise en
oeuvre, et l'allaitement sera évité. Tant lors du traitement d'attaque que lors du traitement
d'entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont : neutropénie (18%-9%), anémie
(13%-6%), diarrhées (11%-6%), dermatite et nausées. D'autres troubles hématologiques ont
aussi été rapportés (thrombopénie, leucopénie, pancytopénie, ...).
Le valganciclovir étant rapidement métabolisé en ganciclovir, les interactions
médicamenteuses seront les mêmes que celles rapportées avec le ganciclovir. Après
administration unique de valganciclovir (900mg), la biodisponibilité est de 60% contre 6%
après administration orale de ganciclovir (1000mg).
Données pharmacocinétiques : Biodisponibilité orale du ganciclovir : 60%. Liaison aux
protéines plasmatiques du ganciclovir : 1-2%. Métabolisation : intestinale et hépatique en
ganciclovir, puis phosphorylation intracellulaire. Elimination du principe actif : par voie
rénale sous forme de ganciclovir. Demi-vie : 4,1 heures pour le ganciclovir issu du
valganciclovir. Présentation : ValcyteR, comprimés contenant 496,3mg de valganciclovir sous
forme de chlorhydrate, soit 450mg de base.
Curran N., Noble S., Valganciclovir. Drugs, 2001, 8, 1145-1150.
En décembre 2003, environ 40 millions d'humains étaient contaminés par le virus du sida,
dont 600.000 en Europe occidentale. Parmi l'arsenal thérapeutique permettant de lutter
contre la pathologie figurent les inhibiteurs de la protéase virale et ceux de la transcriptase
inverse, enzyme convertissant l'ARN viral en ADN. Parmi les inhibiteurs de la transcriptase
inverse, il convient de distinguer les inhibiteurs de structure nucléosidique (NRTI) (ZiagenR,
VidexR, EpivirR, ZeritR, HividR et RetrovirR), des inhibiteurs non-nucléosidiques (NNRTI)
(StocrinR, ViramuneR).
NH2
N
N
N
N
tenofovir O
CH3
PO3H2
Le ténofovir disoproxil (VireadR) est un nouvel inhibiteur de la transcriptase inverse de type
nucléosidique. C'est une prodrogue rapidement transformée en formaldéhyde et en ténofovir.
Ce dernier subit une double phosphorylation au sein des lymphocytes T activés ou non. Il
inhibe ensuite la transcriptase inverse (Ki = 0,02nM).
Il est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients de
plus de 18 ans infectés par le VIH et en échec virologique. Son efficacité a été démontrée en
association avec un traitement stable d'antirétroviraux au cours de deux études cliniques
randomisées, contrôlées par placebo d'une durée de 24-48 semaines [Horatio, 2002].
La dose recommandée est de 245mg une fois par jour au repas.
13
Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) sont nausées, diarrhées, vomissements et
une hypophosphatémie réversible.
Le ténofovir n'étant pas métabolisé par le système CYP450, aucune interaction n'est attendue
avec les médicaments transformés par ce système. En raison d'une élimination rénale et d'une
néphrotoxicité relevée lors des études précliniques, une surveillance mensuelle de la fonction
rénale est recommandée lors du traitement.
Le ténofovir est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère. La surveillance rénale
sera hebdomadaire en cas d'administration concomitante de médicaments potentiellement
néphrotoxiques (aminoglycosides, foscarnet, ganciclovir, vancomycine, ...). Le ténofovir
augmente l'exposition systématique à la didanosine (VidexR, + 44%). La pathologie et le
traitement par le ténofovir sont incompatibles avec l'allaitement. Le rapport bénéfice risque
sera évalué avant l'administration du ténofovir.
Données pharmacocinétiques : Tmax : 2-2,3 heures après prise orale au repas.
Biodisponibilité orale : 25% à jeun, et 39% au repas. Liaison aux protéines plasmatiques :
7,2%. Métabolisation : transformation en ténofovir par les estérases intracellulaires, puis
double phosphorylation. Elimination du principe actif : sécrétion active par voie rénale sous
forme inchangée (70-80%). Demi-vie : 12-14.4h. Clairance rénale : 160mL.h-1.kg-1.
Présentation : VireadR, comprimés contenant 245mg de ténofovir disoproxil sous forme de
fumarate, soit 136mg de ténofovir.
Horatio B.F., Stone E.A., Piacenti F.J. Tenofovir disoproxil fumarate : a nucleotide reverse
transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection. Clinical therapeutics, 2002, 24,
1515-1548.
L’hépatite C est une pathologie virale dont le traitement fait appel à la ribavirine et aux
interférons α−1, α−2a, et α−2b, Ces interférons en se fixant à la membrane cellulaire,
déclenchent une cascade complexe de réactions intracellulaires comprenant entre autre
l’inhibition de la réplication virale au sein de cellules infectées. L’interféron α−2b possède
des propriétés antivirales et antiprolifératives.
Le peginterféron α−2a (PegasysR) est un interféron α−2a recombinant conjugué au bismonométhoxy polyéthylène glycol.
Il est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hépatite C chronique prouvée
histologiquement, possédant des transaminases élevées et ayant un ARN-VHC sérique positif
ou des anticorps anti-VHC présents. Il est utilisé en association à la ribavirine (VirazoleR).
L’administration est sous-cutanée et hebdomadaire.
Sa posologie est de 180 µg. La posologie de la ribavirine variera de 1000 à 1200 mg par jour.
Le traitement durera de 24 à 48 semaines. En cas d’effets indésirables ou d’anomalies sévères
(leucopénie, thrombocytopénie, hémoglobinémie, bilirubinémie..), la posologie sera réduite et
le traitement éventuellement arrêté.
Le peginterféron α−2a est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité aux interférons alpha,
d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose décompensée ou d’héoatite auto-immune, chez
l’enfant agé de moins de 3 ans, chez la femme enceinte ou allaitant, en cas de trouble
psychiatrique sévère ou de dépression, en cas de pathologie cardiaque sévère pré-existante.
Hormis la théophylline, aucune interaction pharmacocinétique n’a été montrée avec le
peginterferon α−2a.
Les effets indésirables sont multiples et certains sont très fréquents (> 20%) : inflammation au
point d’injection, céphalées, fatigue, fièvre, syndrome pseudo-grippal, nausées, anorexie,
myalgie, arthralgie, dépression, irritabilité, insomnie ou encore alopécie.
Données pharmacocinétiques : Tmax : 15-44 heures. Demi-vie terminale : 60-80 heures.
Biodisponibilité absolue : 84%. Présentation et conservation : PegIntronR, 135 ou 180
14
µg.mL-1 de peginterferon α−2a à injecter par voie sous-cutanée et
réfrigérateur.
à conserver au
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est responsable d'infections du tractus respiratoire
inférieur chez les très jeunes enfants.
Le palivizumab (SynagisR) est un anticorps monoclonal de type IgG1κ, dirigé contre un
épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du VRS.
Il est indiqué dans le traitement des infections respiratoires basses dues au VRS, nécessitant
une hospitalisation chez les enfants prématurés ou âgés de moins de 6 mois au début de
l'épidémie saisonnière, ou chez les enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement
pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois.
La posologie mensuelle est de 15 mg.kg-1 administrés par voie intramusculaire pendant toute
la durée de l'épidémie à VRS. Utilisé en prophylaxie chez l'enfant prématuré, la palivizumab
réduit le pourcentage (3,9% au lieu de 12,5%) d'enfants hospitalisés [Pedraz, 2003].
En raison de sa spécificité, le palivizumab ne devrait pas interférer avec la réponse
immunitaire aux vaccins de l'enfance.
Aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée à ce jour.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 1%) sont de la fièvre, des réactions
au site d'injection et de la nervosité.
Données pharmacocinétiques : Demi-vie chez l'enfant : 20 jours. Présentations et
conservation : SynagisR, poudre (50 ou 100 mg) avec solvant pour injection intramusculaire à
conserver entre 2 et 8°C. La solution reconstituée doit être administrée endéans les 3 heures
suivant sa préparation.
Pedraz C., Carbonell-Estrany X., Figueras-Aloy J., Quero J. Effects of palivizumab
prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants.
Pediatric Infectious Disease J., 2003, 22, 823-827.
ANTI-TUMORAL
Principe actif
Nom commercial
Alemtuzumab
Mabcampath®
Indication
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique
chez le patient préalablement traité par des
agents alkylants ayant manifestés une absence de
réponse, chez ceux exposés à la fludarabine
(FludaraR) ou lorsqu'un traitement de ce type a
produit une courte durée de rémission (< 6 mois)
En cas d'échec de la chimiothérapie classique, le traitement des lymphomes peut faire appel
aux anticorps monoclonaux tel que le rituximab (MabtheraR).
L'alemtuzumab (MabcampathR) est un anticorps monoclonal de type IgG1κ dirigé contre une
glycoprotéine exprimée à la surface des lymphocytes B et T normaux et malins [Ferrajoli,
2001]. Il est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique chez le patient
préalablement traité par des agents alkylants ayant manifesté une absence de réponse, chez
ceux exposés à la fludarabine (FludaraR) ou lorsqu'un traitement de ce type a produit une
courte durée de rémission (< 6 mois).
La posologie de l'alemtuzumab est instaurée par paliers progressifs : 3mg à J1, 10mg à J2, 30
mg à J3. La dose d'entretien est ensuite de 30 mg par jour administrée trois fois par semaine
15
durant 12 semaines au maximum. Chaque dose est administrée par perfusion IV sur une
période de deux heures.
L'administration d'un antihistaminique oral (50 mg diphenhydramine) et d'un analgésique
(500 mg paracétamol) est recommandée 30 minutes avant la première dose, et par la suite si
nécessaire. Au cours du traitement, une prophylaxie antibiotique et antivirale est fortement
recommandée.
Le suivi de la formule sanguine est indiqué au cours du traitement. En cas d'infection grave
ou d'effets hématologiques indésirables sérieux, le traitement doit être suspendu jusqu'à
résolution complète de l'événement.
L'alemtuzumab n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est contreindiqué en cas de tumeurs malignes secondaires évolutives, d'infection générale, de VIH, de
grossesse ou d'allaitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée lors du
traitement.
80% des patients développent des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents
(> 10%) sont : fièvre, fatigue, anorexie, rigidité, hypotension, céphalées, vomissements,
nausées, diarrhées, septicémie, herpes simplex, pneumonie, problèmes cutanés. Des réactions
hématologiques graves voire fatales (thrombocytopénie, pancytopénie) ont été rapportées.
Données pharmacocinétiques : Demi-vie : 23-30 heures. Présentation et consrvation :
MacCampathR, solution à diluer pour perfusion contenant 10mg.mL-1 d'alemtuzumab à
administrer dans les 8 heures après sa préparation. L'alemtuzumab est à conserver entre 2 –
8°C à l'abri de la lumière.
Ferrajoli A., O'Brien S., Keating M.J. Alemtuzumab : a novel monoclonal antibody, Exp. Op.
Biological Therapy, 2001, 1, 1059-1065.
MEDICAMENTS A USAGE DERMATOLOGIQUE
Principe actif
Nom commercial
Tazarotène
Zorac®
Pimécrolimus
Elidel®
Indication
Traitement du psoriasis en plaques bénin à léger,
s'étendant sur 10% au maximum de la surface
corporelle
Traitement de la dermatite atopique modérée à
sévère
Le choix de la thérapie pour le traitement du psoriasis est multifactoriel. Une des
considérations à prendre en compte est l'étendue de la surface corporelle atteinte. Lorsque le
psoriasis affecte moins de 10-15% de cette surface, un traitement topique sera envisagé.
Outre les préparations à base d'agents kénatolytiques (acide salicylique, urée), les
corticostéroïdes à usage topique, le coaltar saponiné, les dérivés de l'anthracène
(anthrarobine, chrysarobine), et les analogues de la vitamine D (calcipotriol, calcitriol,
tacalcitol) sont utilisés dans le traitement topique du psoriasis. Les rétinoïdes dérivés de la
vitamine A (acitrétine, isotrétinoïne) sont à usage systémique et préférés lors d'un psoriasis
palmo-plantaire rebelle aux traitements classiques.
S
N
C2H5O
H3C
CH3
tazarotène
O
16
Le tazarotène (ZoracR) est un nouveau rétinoïde à usage topique indiqué dans le traitement
du psoriasis en plaques bénin à léger, qui s'étend sur 10% au maximum de la surface
corporelle.
Cet ester est une prodrogue hydrolysée au niveau de la peau en acide tazaroténique, le seul
métabolite actif connu. Après application de ce gel aqueux, la résorption systémique de
l'acide tazaroténique est extrêmement faible.
Le tazarotène sera appliqué une fois par jour, le soir, en couche fine sur les zones affectées et
séchées. Une crème émolliente très hydratante pourra être utilisée préalablement si la peau
est très sèche ou irritée. Le contact avec les zones saines et les yeux doit être évité.
En raison des effets tératogènes et embryotoxiques précliniques, le tazarotène est contreindiqué chez la femme en âge de procréer ou enceinte, ainsi que lors de l’allaitement. Les
effets indésirables les plus fréquemment constatés lors d'études cliniques contrôlées étaient le
prurit (20-25%), l'érythème et l'irritation (10-20%). Dans ce dernier cas, il faut interrompre le
traitement. Une protection solaire ou un port de vêtements protecteurs est recommandé lors
du traitement car la sensibilité de la peau au rayonnement UV est accrue. Les produits
pharmaceutiques ou cosmétiques ayant un effet irritant seront évités.
Données pharmacocinétiques : Métabolisation : hydrolyse de l'ester au niveau de la peau avec
formation de l'acide tazaroténique. Formation du sulfoxide et de la sulfone inactifs. Demi-vie
de l'acide tazaroténique : 18 heures après application cutanée. Elimination : fécale et
urinaire. Présentations : ZoracR, gel contenant 0,5 ou 1mg de tazarotène par gramme.
Lorsqu'un lymphocyte T reconnaît une cellule présentatrice d'antigènes, une cascade
d'événements est déclenchée. Elle aboutit à la libération de cytokines pro-inflammatoires
telles que les interleukines. Au cours de cette cascade, la calcineurine sera activée. Cette
calcineurine active va déphosphoryler le facteur NF-AT (nuclear factor of activated T-cell)
qui va initier la transcription des cytokines lymphocytaires.
Cl
OCH3
pimecrolimus
H
O
CH3
OH O
O
N
OH H
O
O
O
H3C
C2H5
OCH3
CH3
OCH3
Le pimécrolimus (ElidelR) est une macrolactame dérivée de l'ascomycine qui, en se fixant à
la macrophiline, forme un complexe empêchant l'activation de la calcineurine et donc la
synthèse de cytokines. Chimiquement très proche du tacrolimus (ProtopicR), son mécanisme
d'action est similaire. Le pimécrolimus est indiqué et efficace chez le patient (> 2 ans)
présentant une dermatite atopique modérée à sévère [Wellington, 2002]. Il sera utilisé dans
un traitement à court terme ou par intermittence dans un traitement à long terme pour prévenir
la progression des lésions.
Le pimécrolimus sera appliqué deux fois par jour sur les zones atteintes. En cas
d'exacerbation de la maladie ou si aucune amélioration ne survient après 6 semaines, le
traitement sera arrêté.
17
Bien que sa résorption systémique soit très faible, l'utilisation de pimécrolimus n'est pas
recommandée chez les patients immunodéprimés. Il ne sera pas appliqué sur les muqueuses,
ni sous un pansement occlusif.
Les événements indésirables les plus fréquents concernent le site d'application. Il s'agit de
sensation de brûlure (> 10%) ainsi que d'irritation, de prurit ou d'érythème (1-10%).
Les interactions avec les médicaments administrés par voie systémique sont peu probables en
raison de la faible absorption systémique. Le pimécrolimus ne doit pas être utilisé lors de la
grossesse.
Données pharmacocinétiques : Cmax : <1ng.mL-1. Métabolisation : n'a pu être déterminée
après administration topique en raison d'une trop faible résorption. Présentation : ElidelR,
crème contenant 10 mg.g-1 de pimécrolimus.
Wellington K., Jarvis B. topical pimecrolimus : a review of its clinical potential in the
managment of atopic dermatitis. Drugs, 2002, 62, 817-840.
MEDICAMENTS A USAGE OPHTALMIQUE
Principe actif
Nom commercial
Olopatadine
Opatanol®
Bimatoprost
Lumigan®
Indication
Traitement des symptômes oculaires des
conjonctivites allergiques saisonnières
Traitement du glaucome à angle ouvert en
monothérapie et en seconde intention
Le traitement médicamenteux des affections oculaires allergiques fait appel aux
corticostéroïdes à usage topique au cromoglicate (OpticromR) ou aux anti-histaminiques H1
(azélastine, AllergodilR, émédastine, EmadineR, lévocabastine, LivostinR).
O
HOOC
H3C N
CH3
olopatadine
L'olopatadine (OpatanolR) est un anti-histaminique H1 sélectif (Ki = 41,1 nM) présentant une
affinité beaucoup plus faible pour les récepteurs H2 (Ki = 43µM) et H3 (172 µM) [Sharif N.A.,
1996]. L'olopatadine prévient également la libération de cytokines pro-inflammatoires par les
cellules épithéliales de la conjonctive. Chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 3 ans,
l'olopatadine est indiquée dans le traitement des symptômes oculaires des conjonctivites
allergiques saisonnières à raison d'une goutte deux fois par jour en respectant un intervalle
d'au moins 8 heures.
Une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de 6 semaines a comparé
l'efficacité du cromoglycate 2% (OpticromR) bid à celle de l'olopatadine 0,1% (OpatanolR) bid
[Katelaris 2002]. Trente minutes après la première instillation d'olopatadine ou de
cromoglycate, les démangeaisons et les rougeurs ont diminué de 30% et 20% respectivement
dans les deux groupes. A 4 heures, les rougeurs oculaires ont diminué de 38% dans chaque
groupe, tandis que les démangeaisons ont été réduites de 38% avec l'olopatadine et de 26%
avec le cromoglycate.
L'usage de l'olopatadine sera évité lors du port de lentilles de contact et chez la femme
allaitant.
18
Aucun effet indésirable grave ophtalmique ou systémique n'a été rapporté. L'effet indésirable
le plus fréquent étant la gêne oculaire (1,9%).
Aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée.
Données pharmacocinétiques : Métabolisation : par oxydation N-deméthylation.
Elimination: essentiellement rénale (60-70%). Demi-vie : plasmatique : 8-12 heures.
Présentation : OpatanolR, collyre contenant 1mg.mL-1 d'olopatadine sous forme de
chlorhydrate.
Sharif N.A., Xu S.X., Yanni J.M. Olopatadine (AL-4943 A) : ligand binding and functional
studies on a novel, long acting H1. Selective histamine antagonist and anti-allergic agent for
use in allergic conjunctivitis. J. Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1996, 12, 401-407.
Katelain C.H., Ciprandi G., Missotten L., Turner F.D., Bertin D., Berdeaux G. A comparison
of the efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophtalmic solution and
cromolyn sodium 2% opthalmic solution in seasonal allergic conjunctivitis. Clinical
Therapeutics, 2002, 1561-1575.
Pour réduire la pression intraoculaire dans le cas du glaucome à angle ouvert, il est fait
appel à l'usage local de collyres contenant un β-bloquant, un inhibiteur de l'anhydrase
carbonique, un cholinomimétique ou un dérivé des prostaglandines tel que le latanoprost
(XalatanR) ou le travoprost (TravatanR).
HO
H
N
OH
CH3
O
HO
bimatoprost
Le bimatoprost (LumiganR) est un prostanoïde synthétique structurellement apparenté à la
prostaglandine F2α. Il favorise l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum. La
réduction de la pression débute 4 heures après l'application, l'effet maximum est obtenu en 8 à
12 heures, et persiste pendant 24 heures au moins.
Le bimatoprost est indiqué dans le traitement du glaucome à angle ouvert en monothérapie et
en seconde intention. Il peut être associé aux β-bloquants.
La posologie adulte (> 18 ans) est de 1 goutte par jour administrée le soir. Au cours d'une
étude clinique randomisée de 12 semaines, le bimatoprost 300 µg.mL-1 et le travoprost (40
µg.mL-1) ont montré une activité comparable dans la réduction de la pression intraoculaire
chez le patient souffrant de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire [Parrish,
2003].
Aucune interaction n'a été relevée avec les β-bloquants, ni avec d'autres médicaments. Le
bimatoprost ne doit pas être utilisé lors de la grossesse ou de l'allaitement.
Comme les autres prostanoïdes à usage ophtalmique, le bimatoprost peut fréquemment
(>10%) occasionner de l'hyperhémie conjonctivale, un prurit oculaire. Une croissance des
cils, une augmentation de la pigmentation de la paupière et de l'iris, parfois irréversible,
peuvent être observées. Le chlorure de benzalkonium contenu dans le LumiganR peut
provoquer une sécheresse oculaire et une intolérance du port des lentilles de contact.
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Données pharmacocinétiques : Tmax : 10 min. après administration quotidienne. Liaisons
aux protéines plasmatiques : 88%. Métabolisation : très faible, N-destéthylation et
glucuronidation. Elimination : urinaire (67%) et fécale (25%). Clairance : 1,5 L.h-1.kg-1.
Présentation : LumiganR, collyre contenant 0,3mg.mL-1 de bimatoprost.
Parrish R.K., Palmberg P., Sheu W.P., A comparison of latanoprost, bimatoprost, and
travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12-week, randomized, maskedelevator multicenter study. Am. J. Ophtalmology., 2003, 135, 688-703.
AUTRE MEDICAMENT
Principe actif
Nom commercial
Ferucarbotran
Resovist®
Indication
Produit de contraste utilisé en imagerie médicale
par résonance magnétique
Le ferucarbotran (ResovistR) est un produit de contraste utilisé en imagerie médicale par
résonance magnétique. Cette solution injectable (iv) renfermant des nanoparticules de fer
complexé par du carboxydextran est indiquée dans l'étude des lésions hépatiques focales. La
posologie est ajustée selon la masse corporelle de 0,45 à 0,7 mmole de fer.
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