Nouvelles entités chimiques entrant dans la

Nouvelles entités chimiques entrant dans la composition de spécialités pharmaceutiques
commercialisées en Belgique en 2003.
Masereel Bernard
Département de Pharmacie, Université de Namur, FUNDP
61, rue de Bruxelles, 5000 Namur, Belgique
En 2003, vingt-deux nouvelles entités chimiques ont été commercialisées en Belgique
(tableau 1). Cinq d’entre-elles ont un usage hospitalier exclusif et une spécialité (SipralexaR)
n’est que l’eutomère du mélange racémique précédemment commercialisé (CipramilR). Il
convient d’y ajouter l’hydromorphone à libération prolongée (Palladone Slow ReleaseR) qui
fut retirée du marché dans les années 80, l’Uro-VaxomR constitué d’un extrait d’E. coli
indiqué dans le traitement des infections urinaires, et l’OncoticeR, une préparation lyophilisée
de Mycobactérium bovis atténué destinée à l’instillation intravésicale pour le traitement des
tumeurs superficielles de la vessie et la prophylaxie des récidives.
Tableau 1 : Nouveaux principes actifs commercialisés en 2003
Principe actif Nom déposé
Anakinra Kineret®
Bimatoprost Lumigan®
Dutasteride Avodart®
E. Coli Uro-Vaxom®
Escitalopram Sipralexa®
Ferucarbotran Resovist ®
Hydromorphone Palladone Slow Release®
Mycobacterium bovis Oncotice®
Norelgestromine +
éthinylestradiol
Evra®
Olopatadine Opatanol®
Oxaprozine Duraprox®
Peginterferon alfa-2a Pegasys®
Pimecrolimus Elidel®
Tadalafil Cialis®
Tazarotène Zorac®
Tenofovir Viread®
Valganciclovir Valcyte®
Vardenafil Levitra®
Voriconazole Vfend®
A usage hospitalier exclusif
Alemtuzumab MabCampath®
Drotrécogine alfa Xigris®
Fondaparinux Arixtra®
Palivizumab Synagis®
Protéine C humaine Ceprotin®
1

Un sondage auprès d’une vingtaine de pharmaciens d’officine répartis en communauté
française a été effectué en janvier 2004 sur la fréquence de la délivrance des nouvelles
molécules mises sur le marché officinal (Tableau 2). L’ancienneté de la mise sur le marché, la
fréquence de la pathologie visée et l’information du corps médical sont des facteurs
importants qui expliquent ces résultats.
Tableau 2 : Fréquence de dispensation des nouvelles spécialités.
Dispensation très fréquente (100%), fréquente (75%), rare (25%) ou nulle (0%).
Spécialités contenant une nouvelle entité chimique
commercialisées en officine en 2003
0
25
50
75
100
Sipralexa
Cialis
Elidel
Evra
Levitra
Lumigan
Opatanol
Vfend
Viread
Avodart
Kineret
Pegasys
Palladone
Resovist
Valcyte
Zorac
Fréquence de
dispensation (%)
2

ANTI-THROMBOTIQUES
Principe actif Nom commercial Indication
Fondaparinux Arixtra®
Prévention des événements thrombo-emboliques
veineux en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur
Protéine C
humaine Ceprotin®
Inhibition de la coagulation lors de troubles
graves de l'hémostase liés à un déficit en protéine
C (purpura fulminans, nécroses cutanées, ...)
Drotrécogine alpha Xigris® Traitement du sepsis sévère associé à plusieurs
défaillances d'organes (chez l’adulte)
Le contrôle de la coagulation est notamment régulé par une protéine hépatique,
l'antithrombine III, qui inhibe l'action de plusieurs facteurs activés de la coagulation
(facteurs VIIa, Xa, XIa, XIIa et thrombine). L'héparine et ses dérivés à bas poids moléculaire
s'associent de manière réversible à l'anti-thrombine III pour former un complexe qui prévient
l'agrégation en inhibant les facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa et la thrombine.
O
HO
OOO
O
HO
NH
HO
HO3S
HO3SOH
COOH
H
ONH
O
SO3H
SO3H
SO3H
OO
HO O
COOH
SO3H
H
O
H
HO
O
OCH3
HN SO3H
SO3H
H
fondaparinux
Le fondaparinux (ArixtraR) est un pentasaccharide qui, en se liant à l'antithrombine III,
forme un complexe qui potentialise (x300) l’inhibition naturelle du facteur Xa par
l'antithrombine III. Cette inhibition est sélective du facteur Xa, elle n’inactive pas la
thrombine et n'a pas d'effet sur les plaquettes.
Le fondaparinux est indiqué dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux
en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur. Administré par voie sous-cutanée
profonde, la posologie du fondaparinux est de 2,5 mg od. Le traitement dure de 5 à 9 jours, et
la dose initiale est administrée 6 heures après la fin de l'intervention et en absence de
saignement actif.
Chez les patients (n = 2309) ayant subi le placement d'une prothèse totale de hanche,
seulement 4% des patients sous fondaparinux (2,5 mg od) ont présenté des épisodes veineux
thromboemboliques contre 9% des patients sous héparine à faible poids moléculaire (40 mg
od, ClexaneR), et ce 11 jours après le début du traitement [Lassen, 2002].
Le fondaparinux est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL.min-1) et
chez la femme enceinte. Le fondaparinux est contre-indiqué en association avec les
médicaments susceptibles d'accroître le risque hémorragique: héparine et dérivés, antagonistes
GP IIb/IIIa ou fibrinolytiques. Les AINS et les salicylés seront utilisés avec précaution.
Parmi les effets indésirables fréquents, il convient de signaler les hémorragies, la
thrombocytopénie, l'anémie, une élévation des taux circulants d'enzymes hépatiques, et un
risque sévère d'œdème.
Données Pharmacocinétique : Tmax : 2 heures. Liaison à l'antithrombine III : 98,6 à 97,0%.
Métabolisation : pas de métabolisme connu. Demi-vie : 17 heures. Elimination : rénale (64-
3

77%). Présentation : ArixtraR, seringue pré-remplie (0,5mL) contenant 2,5mg de
fondaparinux sodique.
Lassen M.R., Bauer K.A., Erikssen B.I., Turpie A.G. Postoperative fondaparinux versus
preoperative enoxaparin for prevention of venoux thromboembolism in elective hip-
replacement surgery : a randomised double-blind comparison. Lancet, 2002, 359, 1715-1720.
La protéine C est une glycoprotéine synthétisée dans le foie. A la surface des cellules
endothéliales, la protéine C est activée en protéine C activée (PCA) par le complexe
thrombine / thrombomoduline. La PCA inactive les facteurs Va et VIIa impliqués dans la
formation de la thrombine (facteur IIa) lors de la coagulation. Outre son activité
anticoagulante, la PCA possède une activité pro-fibrinolytique. La PCA est en outre un
modulateur de la réponse systémique à l'infection.
La protéine C humaine (CeprotinR) est indiquée pour inhiber la coagulation lors de troubles
graves de l'hémostase liés à un déficit en protéine C (purpura fulminans, nécroses
cutanées,...).
La protéine C est administrée par voie intraveineuse, et la posologie est adaptée en fonction
du résultat du dosage de la protéine C dont l'activité de 100% doit être restaurée initialement,
puis maintenue au-dessus de 25% lors du traitement.
La protéine C humaine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à l'héparine en raison des
traces d'héparine qu'elle peut contenir. La transmission d'agents infectieux n'est pas
totalement exclue comme pour tous les médicaments préparés à partir de sang humain. Des
épisodes de saignement ont été observés lors d'un essai clinique. Aucune interaction avec
d'autres médicaments n'est connue à ce jour.
Présentations et conservation : CeprotinR, poudre contenant 500 ou 1000 UI de protéine C
humain à reconstituer avec 5 et 10 mL respectivement avant injection intraveineuse
immédiate. Conservation : 2-8°C.
La drotrécogine alfa (XigrisR) est un analogue recombinant de la PCA obtenu par génie
génétique et dont la structure diffère de celle de la PCA par un seul oligosaccharide. Elle est
indiquée chez l'adulte dans le traitement du sepsis sévère associé à plusieurs défaillances
d'organes [McCoy C., 2003].
La posologie recommandée est de 24 µg.kg-1.h-1 en perfusion intraveineuse durant 96h.
La drotrécogine alfa est contre-indiquée en cas d'hémorragie interne évolutive,
d'héparinothérapie (> 15 UI.kg-1.h-1), de thrombocytopénie (< 3.107.mL-1) et chez le patient à
risque hémorragique élevé. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de
médicaments modifiant l'hémostase.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (31%), des ecchymoses (23%) et
des événements hémorragiques (6,6%).
Données pharmacocinétiques : Demi-vie biphasique : 13 min. et 1,6 heure. Présentations et
conservation : XigrisR, poudre contenant 5 ou 20 mg de drotrécogine alfa à reconstituer
(2mg.mL-1) pour injection intraveineuse à effectuer endéans les 3 heures qui suivent la
reconstitution. Conservation : 2-8°C.
Mc Coy C., Matthews S.J., Drotrecogin alfa (recombinant human activated protein C) for the
treatment of severe sepsis. Clinical Therapeutics, 2003, 25, 396-421.
4

HYPERTROPHIE PROSTATIQUE
Principe actif Nom commercial Indication
Dutasteride Avodart®
Traitement des symptômes modérés à sévères de
l’hypertrophie prostatique bénigne
Dans le cas de patients ne pouvant ou ne voulant pas être opérés, le traitement de
l'hypertrophie bénigne de la prostate fait appel aux α1-bloquants et aux inhibiteurs de la 5α -
réductase. Les α1-bloquants tel que l'alfuzosine (XatralR) ou le tamsulosine (OmicR) réduisent
la symptomatologie associée (miction, rétention urinaire, ...) relaxant la musculature lisse,
mais ne modifient pas le volume prostatique. Les inhibiteurs de la 5α-réductase de type II
(finastéride, ProscarR) vont prévenir la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone
(DHT), un stéroïde androgénique plus puissant encore. La diminution des taux circulant de
DHT va contribuer à la réduction du volume prostatique et améliorer la symptomatologie.
N
H
ONH CF3
F3C
O
H3C
CH3
H
HH
dutastéride
H
Le dutastéride (AvodartR) est le deuxième inhibiteur de la 5α-réductase (type I et II)
commercialisé en Belgique. Il est indiqué chez l'homme dans le traitement des symptômes
modérés à sévères de l'hypertrophie prostatique bénigne. Le dutastéride diminue ainsi le
risque de rétention urinaire ou d'une intervention chirurgicale.
La posologie est de 0,5 mg od. Même si une amélioration rapide peut être constatée, un
traitement de plusieurs mois peut être nécessaire. Un suivi régulier par toucher rectal et par
dosage du PSA sérique (prostate specific antigen) est recommandé lors du traitement. Après
6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution de 50% du taux de PSA même en
présence d'un cancer de la prostate. Le rapport PSA libre sur PSA total reste cependant
constant lors du traitement. Au terme d'une étude contrôlée et randomisée de 24 mois, le
dutastéride a réduit le taux sérique de DHT de 90,2% et le volume prostatique total de 25,7%.
Les risques de rétention urinaire aiguë et d'intervention chirurgicale ont été réduits de 57% et
48% respectivement par rapport au placebo [Roehrbrn, 2002].
Le dutastéride est métabolisé par les CYP3A4 et CYP3A5. L'association au long cours avec
des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter la concentration sérique du dutastéride.
Aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée actuellement.
Au cours d'études contrôlées de phase III, 19% de patients ont développé des effets
indésirables : impuissance (6,0%), réduction de la libido (3,7%), troubles de l'éjaculation
(1,8%) ou gynécomastie (1,3%). En cas d'alopécie androgénique, les inhibiteurs de la 5α-
réductase peuvent diminuer la perte de cheveux et provoquer la pousse de ceux-ci.
Données pharmacocinétiques : Tmax : 1-3 heures. Biodisponibilité absolue : 60%. Liaison
aux protéines plasmatiques : > 99,5%. Métabolisation : fortement métabolisé par CYP3A4 et
CYP3A5 en métabolites hydroxylés. Elimination : par voie fécale sous forme de métabolites.
Présentation : AvodartR, capsules contenant 0,5mg de dutastéride.
Roerhborn C.G., Boyle P., Nickel J.C., Hoefner K., Andriole G. Efficacity and safety of a
dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 et 2 (dutastéride) in men with benign prostatic
hyperplasia. Urology, 2002, 60, 434-441.
5