Variabilité génomique du virus de l`hépatite C chez les patients

Variabilité génomique du virus de l'hépatite C chez les patients infectés par le VIH et le VHC
Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°50 - novembre 96
HEPATOLOGIE
Variabilité génomique du virus de l'hépatite
C chez les patients infectés par le VIH et le
VHC
Hervé Zylberberg
service d'hépatologie, Hôpital Necker (Paris)
Hepatitis C in
HIV-
coinfected
patients:
increased
variability in
the
hypervariable
envelope
coding
domain
Sherman K.E.,
Andreatta C.,
O'Brien J.,
Gutierrez A.,
Harris R.
Hepatology,
1996, 23, 688-
694
Une analyse de la variabilité génomique du VHC montre que
celle-ci est plus importante chez les patients coïnfectés par le
VIH que chez ceux uniquement porteurs du VHC, mais sans
faire de lien avec la sévérité de l'atteinte hépatique.
Le virus de l'hépatite C (VHC) est un virus dont l'ARN est
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Variabilité génomique du virus de l'hépatite C chez les patients infectés par le VIH et le VHC
composé d'environ 10 000 nucléotides codant pour une
polyprotéine d'environ 3 000 acides aminés qui va être clivé
en protéines structurales (protéine de capside et d'enveloppe
E1-E2) et protéines non structurales (NS2-NS5). Une des
caractéristiques du VHC est sa variabilité génomique qui
permet de distinguer 6 principaux génotypes (ayant une
divergence génomique de 30 %) et, à l'intérieur de chaque
génotype, 2 à 3 sous-types (ayant une divergence génomique
de 20 %). Pour un sous-type donné, il existe une telle
hétérogénécité de la population virale qu'elle peut se définir
en termes de quasi-espèces. Cette hétérogénécité est
principalement liée à l'existence d'une séquence hypervariable
au sein de la région codant pour la protéine d'enveloppe E2 :
HVR-1.
Une corrélation entre cette variabilité en termes de quasi-
espèces et la réponse au traitement par l'interféron a été
rapportée.
La coïnfection par les virus VHC et VIH se caractérise
classiquement par une atteinte hépatique plus sévère, un
niveau de virémie plus élevé et une moins bonne réponse au
traitement par l'interféron-alpha.
¬ Le but de l'étude de Shermann et coll. était d'une part
d'analyser la variabilité génomique en termes de quasi-
espèces chez les patients coïnfectés par le VIH comparés à un
groupe de patients infectés par le VHC seul et, d'autre part, de
mettre en évidence une corrélation entre cette variabilité
génomique chez les patients coïnfectés et certaines
caractéristiques, en particulier virologiques, observées chez
dans ce groupe de patients.
Dix patients coïnfectés ont été étudiés et comparés à 7
patients infectés par le VHC seul. Il n'existait pas de
différence pour l'âge et le sexe. Environ 60 % des patients
n'avaient pas de facteur de risque connu, ce qui rendait
difficile l'estimation de la durée de l'infection. Tous les
patients ont eu, dans un premier temps, après extraction de
l'ARN isolé sur sérum congelé, une détermination qualitative
de la virémie et quantitative chez 14 patients.
L'analyse de la variabilité en termes de quasi-espèces était
étudiée, après amplification de la région hypervariable 1
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Variabilité génomique du virus de l'hépatite C chez les patients infectés par le VIH et le VHC
codant pour un peptide de la protéine d'enveloppe E2 (acides
aminés 384 à 414), par des techniques de clonage et de
séquençage permettant l'analyse de 91 clones dérivés des
patients coïnfectés et de 53 clones dérivés des patients
infectés par le VHC seul.
L'étude de cette variabilité se faisait par l'étude des différents
clones obtenus chez un patient donné en évaluant la
différence pour chaque site d'acides aminés entre l'acide
aminé observé dans un clone par rapport à un acide aminé
consensus défini comme l'acide aminé le plus souvent
retrouvé à ce site sur l'ensemble des clones.
En fonction des séquences d'acides aminés retrouvées, une
évaluation des sites immuno-dominants était estimée par
l'utilisation de l'index de Jameson-Wolf.
¬ Les résultats observés étaient les suivants :
Une variabilité en termes de quasi-espèces plus importante a
été retrouvée chez les patients coïnfectés à la fois en termes
de mutations non synonymes (responsables d'un changement
d'acides aminés) et de mutations synonymes (non
responsables de modification d'acides aminés).
Les sites d'acides aminés où existait une variabilité
importante (définie par l'existence d'une mutation non
synonyme dans plus de 10 % des clones analysés) étaient les
sites 386, 397, 400, 402, 405, 407 et 414.
Pour un patient chez lequel a été effectuée une analyse des
sites immuno-dominants, il était observé, pour un clone, une
disparition du site immuno-dominant observé dans la
séquence-consensus et l'apparition dans deux autres clones de
sites immuno-dominants non présents dans la séquence-
consensus.
Il n'était pas observé de corrélation entre l'importance de la
variabilité génomique en termes de quasi-espèces et la
virémie quantitative.
¬ Dans la discussion, les auteurs précisaient quatre points:
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Variabilité génomique du virus de l'hépatite C chez les patients infectés par le VIH et le VHC
- il existe un rôle probable de la pression de sélection
immunitaire dans l'établissement de la variabilité, comme le
suggère l'absence de variabilité génomique rapportée dans la
littérature chez un patient a-gamaglobulinémique;
- la durée d'évolution de l'hépatite C, non connue, peut
constituer un biais dans l'analyse des résultats observés;
- l'absence totale de corrélation entre l'importance de la
variabilité génomique en termes de quasi-espèces et la
quantification virale n'élimine pas que, pour un patient donné,
l'émergence d'un variant soit responsable d'une augmentation
transitoire de la virémie;
- dans le futur devraient être pratiquées des études sur les
anticorps spécifiques reconnaissant les nouveaux sites
immuno-dominants déterminés.
Il manque bien entendu dans cette étude de biologie
moléculaire élégante, l'analyse d'une corrélation entre la
variabilité génomique observée et la sévérité de l'atteinte
hépatique. - Hervé Zylberberg
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