ANNEXE I LISTE DES DÉNOMINATIONS, FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITIONS QUANTITATIVES DES MÉDICAMENTS, VOIES D’ADMINISTRATION, TITULAIRES DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES 1 État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Autriche Augmentin intravenös 550 mg – 500/50 mg Trockenstechampullen GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert SchweitzerGasse 6, A-1140 Wien Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Poudre pour solution pour perfusion Administration intraveineuse 500 mg : 50 mg/ flacon Administration intraveineuse 1000 mg : 100 mg/ flacon 2000/200 mg Poudre pour solution pour perfusion Administration intraveineuse 2000 mg : 200 mg/ flacon Dosage Augmentin intravenös 1,1 g Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Augmentin intravenös 2,2 g Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Augmentin 625 mg - lösliche Tabletten 1000/100 mg 500/125 mg Comprimé dispersible Administration orale Augmentin 625 mg – Filmtabletten 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Augmentin 1 g – Filmtabletten 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Augmentin 457 mg/5 ml – Trockensaft 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml 500/50 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Poudre pour solution pour perfusion Administration intraveineuse 500 mg : 50 mg/ 10,5 ml Administration intraveineuse 1000 mg : 100 mg/ 100 ml 2000/200 mg Poudre pour solution pour perfusion Administration intraveineuse 2000 mg : 200 mg/ 100 ml 500/125 mg Comprimé dispersible Administration orale Sandoz GmbH, Biochemiestr. Clavamox intravenös 550 mg – 10, Trockenstechampullen A - 6250 Kundl Clavamox intravenös 1,1 g Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Clavamox intravenös 2,2 g Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Clavamox 625 mg - lösliche Tabletten 2 1000/100 mg État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Belgique GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Clavamox 625 mg – Filmtabletten 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Clavamox 1 g – Filmtabletten 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Clavamox 156,25 mg/5 ml – Trockensaft 125/31,25 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 125/31,25 mg/ 5 ml Clavamox 312,5 mg/5 ml – Trockensaft 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 250/62,5 mg/ 5 ml Clavamox Duo – Trockensaft 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400/57 mg/ 5 ml Augmentin P 500/50 mg Administration intraveineuse 500 mg : 50 mg/ 10,5 ml ou 25 ml Augmentin P 1000/100 mg Augmentin 1000/200 mg Augmentin 2000/200 mg 500/125 mg Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 125/31,25 mg/ Poudre pour 5 ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration intraveineuse Administration intraveineuse Administration intraveineuse Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 1000 mg :100 mg/ 50 ml 1000 mg : 200 mg/ 20 ml 2000 mg : 200 mg/ 100 ml Augmentin Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Poudre pour solution pour perfusion Poudre pour solution injectable Poudre pour solution pour perfusion Comprimé pelliculé Augmentin 3 Sommaire (concentration) 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Augmentin 500/125 mg Poudre pour suspension buvable Comprimé à libération modifiée Comprimé pelliculé Administration orale 1000/62,5 mg Administration orale 250/125 mg Administration orale 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 125/31,25 mg / Poudre pour Administration 5 ml suspension buvable orale 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 1000/62,5 mg Comprimé à libération Administration prolongée orale 500/100 mg Poudre pour solution Administration injectable ou pour intraveineuse perfusion 1000/200 mg Poudre pour solution Administration injectable ou pour intraveineuse perfusion 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale Augmentin Retard Bulgarie GlaxoSmithKline EOOD Ivan Vasov Complex Dimitar Manov street, bl.10, 1408 Sofia, Bulgarie Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin SE Augmentin SR Chypre SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni Mode d’administration Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin 4 Sommaire (concentration) 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml 400 mg : 57 mg/ 5 ml 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml ou 60 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml ou 120 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Augmentin SE 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml Augmentin SR 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé 500/125 mg Comprimé pelliculé 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 125 mg : 31,23 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml 400 mg : 57 mg/ 5 ml Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Administration intraveineuse 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml ou 60 ml Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml ou 120 ml Administration orale Administration orale Administration orale Laboratórios BIAL Noprilam À Av. da Siderurgia Nacional – 4745-457 S. Mamede do Noprilam DT Coronado Portugal Noprilam 156,23 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Noprilam Noprilam DT République tchèque SmithKline Beecham plc fonctionnant sous le nom de SmithKline Beecham Pharmaceuticals 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni SmithKline Beecham plc fonctionnant sous le nom de SmithKline Beecham Pharmaceuticals 980 Great West Road, Brentford, Middlesex Augmentin 600 mg 500/100 mg Augmentin 1,2 g 1000/200 mg Augmentin 375 mg 250/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 625 mg 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 1 g 875/125 mg Comprimé pelliculé 5 État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché TW8 9GS Royaume-Uni Nom de spécialité Dosage Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin 156 mg/5 ml 125/31,25 mg / Poudre pour 5 ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Augmentin Duo 400/57 mg/ 5 ml Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Augmentin SR 1000/62,5 mg Augmentin 312 mg/5 ml Danemark Meda AS Solvang 8 DK-3450 Allerød Danemark Finlande SmithKline Beecham plc. 980 Great West Road, Brentford Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Poudre pour suspension buvable Comprimé à libération Administration modifiée orale 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 125/31,25 mg/ Poudre pour Administration 5 ml suspension buvable orale 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale Spektramox Spektramox Spektramox Estonie Forme pharmaceutique Spektramox 2 :1 250/125 mg Comprimé pelliculé Spektraforte 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 1000/200 mg Augmentin 500/125 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Comprimé pelliculé Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé 6 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Administration orale Administration orale Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml ou 120 ml Administration orale Administration orale Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Administration orale État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Brentford, Middlesex TW8 Augmentin (80 /11,97 mg/ml) 9GS Royaume-Uni Orion-yhtymä Oyj, Orionintie Clavurion 1, 02200 Espoo Clavurion Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale Administration orale Administration intraveineuse 200/28,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 500/50 mg Poudre pour solution injectable ET Poudre et solvant pour solution injectable 500/100 mg Poudre pour solution injectable Clavurion France Dosage Laboratoire GlaxoSmithKline Augmentin IV 100, route de Versailles – ENFANTS 78163 Marly-le-Roi Cedex NOURRISSONS Augmentin IV ADULTES 200 mg :28,5 mg/ 5 ml 400 mg : 57 mg/ 5 ml 500 mg : 50 mg Administration intraveineuse 500 mg :100 mg Augmentin IV ENFANTS 1000/100 mg Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse 1000 mg : 100 mg Augmentin IV ADULTES 1000/200 mg Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg Augmentin IV ADULTES 2000/200 mg Poudre pour solution injectable ET Poudre et solvant pour solution injectable Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse 2000 mg : 200 mg Augmentin ADULTES Augmentin ENFANTS 500/62,5 mg Comprimé pelliculé 100/12,5mg/ ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale 7 100 mg : 12,5 mg/ ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Allemagne GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Theresienhöhe 11 80339 München Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin NOURRISSONS Augmentin NOURRISSONS Augmentin ENFANTS Augmentin ADULTES Duamentin ADULTES Augmentan i.v. pro infantibus 275 mg 100/12,5mg/ ml Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé 100 mg / 12,5 mg/ ml 250/25 mg Poudre pour solution pour perfusion Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration intraveineuse Augmentan i.v. 600 mg 500/100 mg Administration intraveineuse 500 mg : 100 mg Augmentan i.v. 1,2 g 1000/200 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Poudre pour solution pour perfusion Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg Augmentan i.v. 2,2 g 2000/200 mg 2000 mg : 200 mg Augmentan Tabs Tabletten 500/125 mg Augmentan Filmtabletten 875/125 mg Augmentan Tropfen 50 mg/ 12,5 mg pro ml für Säuglinge 875/125 mg Poudre pour solution Administration pour perfusion intraveineuse Comprimé dispersible Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Augmentan Trockensaft 25 mg/6,25 mg pro ml 125/31,25 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250/31,25 mg 500/62,5 mg 1000/125 mg 1000/62,5 mg 50/12,5 mg/ ml 8 Administration orale 250 mg : 25 mg 50 mg : 12,5 mg/ ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Grèce GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, 152 32 Halandri, Athènes Nom de spécialité Dosage Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentan forte Trockensaft 50 mg/12,5 mg pro ml 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Augmentan Kindersaft 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Augmentin 500/100 mg Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml Augmentin 1000/200 mg Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml Augmentin 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 875/125 mg Augmentin 500/125 mg Augmentin 125/31,25 mg / 5 ml Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Comprimé dispersible Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml Augmentin 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Augmentin 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Augmentin SR 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé Augmentin SE 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale 600 mg : 42,9 mg/5 ml 9 Forme pharmaceutique État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Hongrie Augmentin 500/100 mg Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml Augmentin 1000/200 mg 250/125 mg Augmentin 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 125/31,25 mg / 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration intraveineuse Administration orale Administration orale Administration orale 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml Augmentin Poudre pour solution injectable Comprimé pelliculé Augmentin 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Augmentin Duo 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin Duo 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin Duo 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Augmentin Extra 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 600 mg : 42,9 mg/5 ml Augmentin Extra 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé Administration orale Augmentin IV 500/100 mg Augmentin IV 1000/200 mg Poudre pour solution injectable Poudre pour solution injectable Administration intraveineuse Administration intraveineuse GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43 Hongrie GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. Islande GlaxoSmithKline ehf. Þverholti 14 105 Reykjavík. 10 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Irlande GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin 500/125 mg Comprimé Augmentin 875/125 mg Comprimé Augmentin 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Augmentin 400/57 mg/ 5 ml Augmentin Poudre pour solution injectable/pour perfusion Intravenous 500 mg/100 mg Augmentin Poudre pour solution injectable/pour perfusion Intravenous 1000 mg/200 mg Augmentin comprimés 250 mg/125 mg 500/100 mg Poudre pour suspension buvable Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Administration orale Administration intraveineuse 400 mg : 57 mg/ 5 ml 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml 1000/200 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Administration intraveineuse 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml 250/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Augmentin comprimés dispersibles 250 mg/125 mg 250/125 mg Comprimé dispersible Administration orale Augmentin Duo comprimés 500/125 mg Augmentin 500/125 mg comprimés pelliculés 500/125 mg Comprimé pelliculé 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg Augmentin Suspension pour enfant 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 125/31,25 mg / 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 11 Administration orale Administration orale 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Clonmel Healthcare Limited Waterford Road Clonmel Tipperary Irlande Italie Nom de spécialité Dosage Augmentin Junior Suspension Augmentin Duo Suspension 400mg/57mg Clavamel 250mg/125mg Tablets Sommaire (concentration) 125/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 125mg : 62.5mg/ 5ml 400/57mg/ 5ml Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale 400mg : 57mg/ 5ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 125mg : 31.25mg/ 5ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 125mg : 62.5mg/ 5ml 250/125mg Clavamel 125mg/31.25mg 125/31.25mg / 5 Paediatric Powder for Oral ml Suspension Clavamel 125mg/62.5mg Junior 125/62.5mg/ 5ml Powder for Oral Suspension GlaxoSmithKline S.p.A. - Via Augmentin A. Fleming, 2 – 37135 Vérone Augmentin Valeas S.p.A. via Vallisneri 10 20133 Milano Mode d’administration 1000/200 mg 2000/200 mg Augmentin 875/125 mg Augmentin 400/57mg/ 5ml Augmentin 400/57mg Augmentin 875/125 mg Neoduplamox 875/125 mg Neoduplamox 400/57mg/ 5ml Neoduplamox 400/57mg 12 Forme pharmaceutique Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour solution Administration pour perfusion intraveineuse Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale 1000 mg : 200 mg/ 20 ml 2000mg : 200mg 400mg : 57mg/ 5ml 400mg : 57mg/ 5ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Solvay Pharma S.p.A. Via della Libertà, 30 10095 Grugliasco (TO) Lettonie Lituanie Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Neoduplamox 875/125 mg Clavulin 875/125 mg Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé Clavulin 400/57mg/ 5ml Clavulin 400/57mg Clavulin 875/125 mg 500/125 mg Poudre pour suspension buvable Powder for oral suspension Poudre pour suspension buvable Poudre pour solution injectable Comprimé pelliculé Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration intraveineuse Administration orale Administration orale Administration orale Augmentin SE 600/42,9 mg / 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml Augmentin SR 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé Augmentin 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 200/28,5 mg/ 5 ml Powder for oral suspension 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 200 mg / 28,5 mg/ 5 ml 400 mg / 57 mg/ 5 ml GlaxoSmithKline Latvia SIA Augmentin Bruninieku 5, Riga, LV-1001, Lettonie Augmentin Beecham Group plc. 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni Sommaire (concentration) 1000/200 mg Augmentin 13 400mg : 57mg/ 5ml 1000mg : 200mg/ 20.9ml 400 mg : 57 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Luxembourg UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“ A. Goštauto g. 40A LT-01112 Vilnius, Lituanie GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin ES 600/42,9 mg / 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 600 mg / 42,9 mg/ 5 ml Augmentin P 500/50 mg Poudre pour injection Administration or infusion intraveineuse 500 mg / 50 mg/ 10,5 ml ou 25 ml Augmentin P 1000/100 mg Poudre pour perfusion Administration intraveineuse 1000mg /100mg/ 50ml Augmentin 1000/200 mg Poudre pour injection Administration intraveineuse 1000mg / 200mg/ 20ml Augmentin 2000/200 mg Poudre pour perfusion Administration intraveineuse 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 125/31,25 mg/ Poudre pour Administration 5 ml suspension buvable orale 250/62,5 mg/5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 2000mg / 200mg/ 100ml Augmentin Augmentin Augmentin Augmentin Malte Beecham Group plc 980 Great West Road, Brentford, Middlesex Augmentin 500/125 mg Augmentin Retard, 1000/62,5 mg Augmentin Intravenous 600mg 500/100 mg 14 Poudre pour suspension buvable Comprimé à libération modifiée Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Administration orale Administration orale Administration intraveineuse 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml 500mg : 100mg/ 10,5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Pays-Bas Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) TW8 9GS Royaume-Uni Augmentin Intravenous 1,2 g 1000/200 mg Administration intraveineuse 1000mg : 200 mg/ 20,9 ml GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham Dublin 16 Irlande SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Laboratórios BIAL Portela & Ca, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional – 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal Augmentin 250/125 mg 250/125 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Comprimé pelliculé Augmentin Duo 500/125 comprimés Augmentin 875/125mg tablets 500/125 mg Comprimé pelliculé 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin Duo 400/57 400/57 mg/ 5ml Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Noprilam 500/125 mg Comprimé enrobé Noprilam DT 875/125 mg Comprimé enrobé Noprilam DT 400/57 mg/ 5ml Poudre pour suspension buvable Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST PAYS-BAS Augmentin 250/25 mg Augmentin 500/50 mg Augmentin 500/100 mg Augmentin 1000/100 mg Augmentin 1000/200 mg Augmentin 2000/200 mg Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour solution Administration pour perfusion intraveineuse 15 Administration orale Administration orale Administration orale 400/57 mg/ 5 ml 250 mg : 25 mg/ 5,2 ml 500 mg : 50 mg/ 10,5 ml 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml 1000 mg :100 mg/ 20,9 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml 2000 mg : 200 mg/ 120 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Augmentin 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 100/12,5 mg /ml Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Poudre pour suspension buvable 125/31,25 mg/ Poudre pour 5 ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 250/62,5 mg Poudre pour suspension buvable Augmentin Augmentin Pologne Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST PAYS-BAS GlaxoSmithKline Export Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS Royaume-Uni amoxicilline/clavulaanzuur Augmentin 500/100 mg Augmentin 1000/200 mg Augmentin 2000/200 mg Augmentin 250/125 mg Augmentin 500/125 mg Augmentin 875/125 mg Augmentin 125/31,25 mg/ 5 ml 250/62,5 mg/ 5 ml Augmentin Augmentin 400/57 mg/ 5 ml 16 Sommaire (concentration) 100 mg : 12,5 mg/ ml 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Poudre pour solution Administration injectable intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour solution Administration pour perfusion intraveineuse Comprimé pelliculé Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml 2000 mg : 200 mg/120 ml Poudre pour suspension buvable 400 mg : 57 mg/ 5 ml Administration orale 125 mg :31,25 mg / 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Augmentin ES Mode d’administration 500/125 mg Poudre pour suspension buvable Comprimé à libération prolongée Comprimé pelliculé 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250mg : 62,5 mg/ 5 ml 600/42,9 mg/ 5 ml 1000/62,5 mg Augmentin SR Portugal Forme pharmaceutique Dosage GlaxoSmithKline – Produtos Augmentin Farmacêuticos Lda Rua Dr. António Loureiro Augmentin Duo Borges, 3 Aquiparque – Miraflores Augmentin 1495 – 131 Algés Augmentin Forte 125/31,25 mg/ Poudre pour 5 ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Sommaire (concentration) 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml Augmentin Duo 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57mg/ 5 ml Augmentin SE 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 125/31,25 mg/ Poudre pour 5 ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 500/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Bial - Portela & Cª, S.A Clavamox 125 À Av. da Siderurgia Nacional – 4745-457 S. Mamede do Clavamox 250 Coronado Portugal Clavamox 500 Clavamox DT 875/125 mg Clavamox DT 400 400/ 57 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 500/125 mg Comprimé pelliculé Clavamox ES Noprilam 17 Comprimé pelliculé 400 mg : 57 mg/ 5 ml 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Noprilam Noprilam DT 125/31,25 mg/5 Poudre pour ml suspension buvable 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 875/125 mg Comprimé pelliculé Laboratórios Vitória, S.A. Rua Elias Garcia, 28 – Venda Nova 2700-327 Amadora (Sob licença GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.) Penilan 500/125 mg Comprimé pelliculé Penilan 125/31,25 mg/ 5 ml 875/125 mg Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé Beecham Group PLC 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni Augmentin intravenos 1,2g Noprilam Roumanie Penilan DT Penilan Forte Augmentin Intravenos 2,2g Augmentin 625mg Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration intraveineuse 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml Administration intraveineuse 500/125 mg Administration orale 875/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 400/57 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour Administration suspension buvable orale 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé à Administration libération prolongée orale 250/125 mg Comprimé pelliculé Administration orale 2000 mg : 200 mg/ 120 ml 2000/200 mg Augmentin BIS Augmentin SE Augmentin SR GlaxoSmithKline Slovakia sro., Galvaniho7/A, 82104 Sommaire (concentration) 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 1000/200 mg Poudre pour injection/infusion Augmentin 1g Slovaquie Mode d’administration Forme pharmaceutique Augmentin 375mg 18 Poudre pour solution pour perfusion Comprimé pelliculé 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml 1000mg : 200mg/ 20,9ml 400 mg : 57 mg/ 5 ml 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Bratislava, Slovakia. Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Sommaire (concentration) Augmentin 625mg 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 1g 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin DUO 400/57mg/ 5 ml Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml 600 mg : 42,9 mg/ 5 ml Comprimé à libération Administration prolongée orale Poudre pour injection Administration intraveineuse 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml Poudre pour suspension buvable 600/42,9 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Augmentin SE Slovénie Espagne GSK d.o.o., Ljubljana Knezov štradon 90 SI-1000 Ljubljana Slovénie Augmentin SR 1000/62,5 mg Augmentin Augmentin 0,6 g prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje 500/100 mg Augmentin 1,2 g prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje Augmentin 625 mg filmsko obložene tablete Augmentin 1000 mg filmsko obložene tablete Augmentin457 mg/5 ml prašek za peroralno suspenzijo 1000/200 mg Poudre pour injection Administration intraveineuse 500/125 mg Comprimé pelliculé 875/125 mg Comprimé pelliculé 400/57mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Augmentin SR 1000 mg/62,5 mg filmsko obložene tablete s podaljšanim sproščanjem Augmentine Intravenoso 1000/62,5 mg Comprimé pelliculé 500/50 mg Poudre pour injection Administration intraveineuse Poudre pour injection Administration intraveineuse GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M.- C/Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid). Augmentine Intravenoso 1000/200 mg 19 Administration orale Administration orale Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml Administration orale 500 mg : 50 mg/ 10,5 ml 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Augmentine Intravenoso 2000/200 mg Augmentine 500/125 mg Augmentine 875/125 mg Augmentine 100/12,5 mg/ ml Augmentine 500/125 mg Augmentine 875/125 mg Augmentine Plus 1000/62,5 mg Poudre pour perfusion Administration intraveineuse Comprimé pelliculé Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Poudre pour Administration suspension buvable orale Comprimé pelliculé Administration orale Pangamox 250/62.5mg Pangamox 500/125mg Pangamox 875/125 mg Allen Farmacéutica, Clavepen S.A.P.T.M.- C/Severo Ochoa, 2 Clavumox 28760 Tres Cantos (Madrid). Clavumox 500/125mg Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé 500/125 mg Comprimé pelliculé 875/125 mg Comprimé pelliculé 125/31,25 mg/ 5 ml 250/62,5 mg Oral suspension Sommaire (concentration) 2000 mg : 200 mg/ 120 ml 100 mg :12,5 mg/ ml . Laboratorios Beecham, S.A. P.T.M.- C/Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid) Clavumox Clavumox 20 Poudre pour suspension buvable Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Suède Meda AB Box 906 170 09 Sverige (SWE) Suède Royaume-Uni Beecham Group PLC SB House Nom de spécialité Dosage Forme pharmaceutique Mode d’administration Clavepen 500/125 mg Clavumox 500/125 mg Clavumox 875/125 mg Amoxicilina/Ác. Clavulanico ALLEN Spektramox 875/125 mg Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Poudre pour suspension buvable Comprimé pelliculé Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Comprimé pelliculé Administration orale Poudre pour suspension buvable Administration orale Poudre pour suspension buvable Administration orale Poudre pour suspension buvable Administration orale 250 mg : 62,5 mg/ 5m Poudre pour suspension buvable Administration orale 400 mg : 57 mg/ 5 ml 250/125 mg (Amoxicilline : 250 mg) Spektramox 500/125 mg (Amoxicilline : 500 mg) Spektramox 875/125 mg (Amoxicilline 875 mg) Spektramox 125/31,25 mg/ 5 ml (Amoxicilline 25 mg/ml) Spektramox 125/31,25 mg (Amoxicilline : 125 mg) Spektramox 250/62,5 mg/ 5 ml (Amoxicilline : 50 mg/ml) Spektramox 400/57mg/ 5 ml (Amoxicilline : 80 mg/ml) Augmentin Intravenous 600mg 500/100 mg & 1.2gm 21 Poudre pour injection Administration intraveineuse Sommaire (concentration) 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 500 mg : 100 mg/ 10,5 ml État membre Titulaire de l'Autorisation UE/AEE de mise sur le marché Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Royaume-Uni Nom de spécialité Dosage Augmentin Intravenous 600mg 1000/200 mg & 1.2gm Augmentin 375 mg Tablets 250/125 mg Forme pharmaceutique Mode d’administration Augmentin 375 mg Dispersible 250/125 mg Tablets Poudre pour injection Administration intraveineuse Comprimé pelliculé Administration orale Comprimés Administration dispersibles orale Augmentin 1 g Tablets 875/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 625 mg comprimés 500/125 mg Comprimé pelliculé Augmentin 250/62 SF Suspension Augmentin 125/31 SF Sachet 250/62,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable 125/31,25 mg Poudre pour suspension buvable 125/31,25 mg/ Poudre pour 5 ml suspension buvable 200/28,5 mg/ 5 ml Poudre pour suspension buvable Augmentin 125/31 SF Suspension Augmentin Duo 22 Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Administration orale Sommaire (concentration) 1000 mg : 200 mg/ 20,9 ml 250 mg : 62,5 mg/ 5 ml 125 mg : 31,25 mg/ 5 ml 200 mg : 28,5 mg/ 5 ml ANNEXE II CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE, PRÉSENTÉS PAR L’EMEA 23 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ÉVALUATION SCIENTIFIQUE D’AUGMENTIN ET DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I) Augmentin est une association antibactérienne bien établie et largement utilisée contenant l’antibiotique semi-synthétique amoxicilline (sous forme de trihydrate d’amoxicilline) et l’inhibiteur des β-lactamases, l’acide clavulanique (sous forme de sel de potassium). L’association amoxicilline/acide clavulanique a été développée initialement pour répondre au besoin d’un antibiotique oral à large spectre, couvrant les agents pathogènes produisant des β-lactamases. Les formulations orales d’Augmentin sont disponibles dans le monde entier depuis 1981 et la formulation intraveineuse depuis 1984. Au fil des années, le rapport amoxicilline/acide clavulanique a été modifié pour répondre aux besoins de la prescription, afin d’améliorer la commodité du dosage et répondre aux recommandations relatives au traitement d’infections plus sévères ou à celles dues à des organismes résistants. L’amoxicilline agit en inhibant l’enzyme transpeptidase responsable de la réticulation du peptidoglycane dans la paroi cellulaire, affaiblissant ainsi la paroi et entraînant un gonflement et la rupture de la cellule. L’amoxicilline étant facilement hydrolysée par les β-lactamases, Augmentin contient également un inhibiteur des β-lactamases, l’acide clavulanique, qui protège l’amoxicilline de la dégradation et élargit son spectre antibactérien à de nombreuses bactéries normalement résistantes aux pénicillines et aux céphalosporines. Une large gamme de présentations différentes d’Augmentin présentant un rapport amoxicilline/acide clavulanique croissant sont approuvées pour une utilisation par voie orale (2:1, 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 et 16:1) et parentérale (5:1 et 10:1) chez les adultes et les enfants. Toutes les autorisations dans l’Union européenne (UE) ont été obtenues via un enregistrement national, d’où de nombreuses différences dans les informations sur le produit, en particulier dans les rubriques Indications et Posologie; une procédure de saisine a par conséquent été lancée pour résoudre les divergences entre les résumés des caractéristiques du produit (RCP) autorisés au niveau national et donc pour harmoniser les RCP dans l’ensemble de l’UE. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (TAMM) a examiné et évalué un certain nombre d’indications à la lumière des fiches de données globales (GDS, Global Data Sheet) du TAMM, de données publiées, de la littérature, d’études pertinentes et de la pratique clinique actuelle. L’évaluation du rapport bénéfice/risque pour la série de formulations approuvées dans différents États membres a été menée par rapport aux schémas de résistance existants dans les États membres dans lesquels le produit est commercialisé. L’évaluation du rapport bénéfice/risque réalisée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) n’a pas abordé l’utilisation de ces produits sur d’autres marchés, auxquels peuvent s’appliquer des schémas de résistance différents. Le TAMM a fourni des justifications pour les différentes formulations groupées en fonction des rapports amoxicilline/acide clavulanique, indépendamment des dosages et des formes pharmaceutiques à l’intérieur de chacun de ces groupes de rapport. Pour les rubriques 4.1 et 4.2 du RCP, le texte proposé pour les formulations présentant le même rapport amoxicilline/acide clavulanique est examiné séquentiellement, du rapport le plus bas 2:1 au plus élevé 16:1 des formulations orales, jusqu’au rapport intraveineux (IV) de 10:1. Pour d’autres rubriques du RCP et la notice, le texte proposé s’applique à toutes les formulations, quel que soit le rapport, sauf mention express contraire. Au cours de l’évaluation, des questions en suspens ont été identifiées, que le TAMM doit traiter. 2.1 Évaluation critique Rubrique 4.1 – Indications thérapeutiques Préalablement à l’harmonisation, au début de la procédure, les indications pour les différents rapports ont été regroupées comme suit: • présentations orales à rapports faibles (2:1, 4:1 et 7:1), largement autorisées pour le même ensemble d’indications; 24 • • • deux rapports intraveineux (5:1 et 10:1), autorisés pour le même ensemble d’indications; Augmentin ES (extra-fort) et Augmentin SR (à libération prolongée), développés pour répondre aux besoins cliniques spécifiques liés à l’apparition d’agents pathogènes résistants. Cet ensemble d’indications diffère de celui des formulations à rapports faibles; les formulations à rapport 8:1, pour l’utilisation générale dans la population à fonction rénale normale, approuvées uniquement en France et associées à leur propre ensemble d’indications. INDICATIONS THERAPEUTIQUES COMMUNES A DIFFERENTS RAPPORTS D’AUGMENTIN Amygdalite Le TAMM a reconnu qu’Augmentin n’est pas le médicament de premier choix pour le traitement de l’amygdalite à streptocoque aigüe; il est cependant recommandé comme alternative possible au traitement des patients souffrant d’épisodes récurrents multiples d’amygdalite à streptocoque, parce qu’il a été montré qu’Augmentin donne lieu à des taux élevés d’éradication des streptocoques du nasopharynx. Le TAMM a donc considéré qu’Augmentin constitue un traitement efficace des amygdalites récurrentes, puisqu’il est efficace et largement utilisé pour les infections des voies respiratoires supérieures en général et qu’il est en outre actif contre les coques Gram-positifs et Gramnégatifs et les anaérobies. De plus, l’acide clavulanique protège l’amoxicilline contre l’inactivation en cas d’infections pouvant être polymicrobiennes ou de présence d’agents non pathogènes produisant des β-lactamases. Le CHMP a constaté que les amygdalites/pharyngites et les sinusites non compliquées sont souvent d’origine virale et quand elles sont dues à des bactéries, l’agent pathogène le plus fréquent est S. pyogenes, qui est toujours sensible à la pénicilline et qu’il convient de traiter par l’amoxicilline seule ou par la pénicilline. Le traitement des amygdalites récurrentes par Augmentin repose sur la supposition que d’autres bactéries de la cavité orale excrètent leurs ß-lactamases dans l’environnement et qu’elles inactivent ainsi les pénicillines non protégées. Le CHMP a convenu que les preuves disponibles pour cette indication sont insuffisantes, à moins qu’elles ne soient confirmées par des données cliniques, et a supprimé cette indication pour toutes les formulations. Septicémie Le CHMP a demandé le retrait de l’indication de septicémie en général, car le foyer de septicémie doit être traité suffisamment et cette indication n’est donc pas acceptable. Le TAMM a accepté le retrait de l’indication de septicémie des RCP de toutes les formulations orales et parentérales. INDICATIONS THERAPEUTIQUES COMMUNES AUX RAPPORTS 2:1, (FORMULATIONS ORALES) 4:1, 7:1 ET 8:1 D’AUGMENTIN Le TAMM a proposé les mêmes indications pour les rapports 2:1, 4:1, 7:1 et 8:1, qui font l’objet d’un examen commun. L’équivalence des différents schémas posologiques a été confirmée par des essais cliniques randomisés menés chez des adultes pour plusieurs infections d’acquisition communautaire et en pédiatrie. Infections de l’appareil génito-urinaire Le CHMP a conclu que cette indication générale n’est pas acceptable, car ni l’association amoxicilline/acide clavulanique ni l’amoxicilline ne sont actuellement indiquées pour le traitement des maladies dues à N. gonorrhoeae. Après évaluation des réponses du TAMM, le CHMP a convenu qu’Augmentin est un médicament approprié pour les indications revendiquées de cystite et de pyélonéphrite. Bien que de nombreux agents pathogènes importants pour les infections des voies urinaires présentent des taux de résistance à Augmentin de plus de 10 %, le médicament est considéré comme une solution alternative appropriée, car tous les agents antimicrobiens pour cette indication ont ce problème en commun et le choix de l’agent dépend du patient et de la situation épidémiologique. Le CHMP a adopté les indications «Cystite» et «Pyélonéphrite». États septiques intra-abdominaux L’association amoxicilline/acide clavulanique n’est pas recommandée pour les états septiques intraabdominaux. Une thérapie antibactérienne empirique doit fournir une couverture à spectre large des agents pathogènes tant aérobies qu’anaérobies. Augmentin présente les propriétés pharmacocinétiques 25 et pharmacodynamiques appropriées susceptibles de prédire une efficacité clinique contre les agents pathogènes Gram-positifs et de nombreux Gram-négatifs, notamment les agents pathogènes anaérobies, et pénètre bien dans le péritoine. Ces caractéristiques en font un antibiotique approprié pour les infections intra-abdominales. Le CHMP a approuvé les données et la justification du TAMM, en particulier la nature polymicrobienne des infections intra-abdominales et l’utilisation récente d’Augmentin dans des essais contrôlés étaye l’utilisation d’Augmentin à la fois pour le traitement IV empirique initial et la poursuite du traitement par voie orale, après l’arrêt du traitement IV. Plusieurs documents d’orientation sont également en faveur de cette utilisation et le CHMP a adopté l’indication: «Infections intra-abdominales» pour les formulations IV d’Augmentin. Infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) Le CHMP a pris note des essais cliniques portant sur la comparaison de l’efficacité de différents schémas posologiques de l’association amoxicilline/acide clavulanique dans le traitement des amygdalites récurrentes et du fait que de nombreuses lignes directrices nationales recommandent Augmentin ou la pénicilline + un inhibiteur des ß-lactamases comme traitement de première intention de l’otite moyenne aiguë (OMA), qui est habituellement une surinfection bactérienne, avec présence de liquide purulent ou micropurulent dans l’oreille moyenne. Chez les adultes, l’OMA est rare, mais les bactéries impliquées sont les mêmes que chez les enfants et les choix thérapeutiques ne sont pas différents. Un traitement recommandé est l’association amoxicilline/acide clavulanique, en particulier si aucun marqueur bactériologique n’est disponible. Pour des infections autres que l’otite moyenne aiguë, un traitement antibiotique initial n’est généralement pas recommandé. Globalement, l’indication est bien établie et le CHMP a conclu que l’indication doit être limitée à «otite moyenne aiguë». Infections des voies respiratoires inférieures (IVRI) et bronchite aiguë Conformément aux lignes directrices, un traitement antibiotique doit être envisagé chez les patients atteints d’IVRI dans les situations suivantes: pneumonie suspectée ou certaine, certaines exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique, patients de plus de 75 ans et fièvre, insuffisance cardiaque, diabète sucré et troubles neurologiques graves. Ces indications sont approuvées dans tous les pays de l’UE et Augmentin est accepté comme traitement efficace dans plusieurs lignes directrices nationales. Pour la bronchite aiguë chez les enfants, les lignes directrices nationales énoncent que dans le cas d’un patient moyen atteint d’IVRI non compliquée en soins primaires, non suspectée d’être une pneumonie, le traitement antibiotique n’a pas montré de bénéfice par rapport au placebo. Une revue Cochrane a conclu que le traitement antibiotique chez les patients atteints de bronchite aiguë présentait un bénéfice modeste, non supérieur aux effets indésirables du traitement. Le CHMP a estimé que la plupart des bronchites aiguës sont d’étiologie virale et que le besoin systématique de traitement antibiotique est discutable. Le TAMM a accepté de retirer l’indication de bronchite aiguë, car la formulation «Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (correctement diagnostiquée)» reflète l’indication de façon plus appropriée. Infections de la peau et des tissus mous (IPTM) Le CHMP a constaté que l’association amoxicilline/acide clavulanique a été évaluée pour les infections non compliquées de la peau et des tissus mous, notamment des affections telles que infection d’une plaie, abcès, cellulite, furonculose et impétigo. Différentes études comparatives et non comparatives incluant des adultes et des enfants ont été menées sur des IPTM. En ce qui concerne la cellulite, le CHMP a considéré que le traitement des cas caractéristiques d’érysipèle ou de cellulite doit inclure un antibiotique actif contre les streptocoques et a donc estimé que l’association amoxicilline/acide clavulanique peut constituer une solution alternative pour le traitement des IPTM non compliquées. Pour les morsures d’animaux, l’administration d’antibiotiques par voie orale ou parentérale dépend de la profondeur et de la gravité de la plaie et du temps écoulé depuis la morsure. Le CHMP convient que l’association amoxicilline/acide clavulanique est largement utilisée comme traitement de première intention des morsures d’animaux et a donc adopté la formulation suivante: «Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d’animaux et abcès dentaires graves évoluant en cellulite.» Infections des os et des articulations 26 Les infections des os représentent un défi diagnostique ou thérapeutique, car de nombreux facteurs exogènes et endogènes contribuent à l’apparition d’une infection des os ou des articulations. Le TAMM n’a soumis aucune donnée étayant cette indication, mais a proposé de reclasser cette indication sous ostéomyélite, en fournissant une justification détaillée, ainsi qu’un examen des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Des données sur quelques centaines de patients et un résumé de données cliniques ont été présentés à l’appui du traitement de l’ostéomyélite. Des données relatives à la sécurité d’emploi indiquent qu’une administration prolongée n’augmente ni la fréquence ni la sévérité des effets indésirables par comparaison avec des traitements plus courts. Il n’y a pas de consensus sur la durée de traitement appropriée, car d’autres facteurs comme l’étendue de l’infection, le type d’agent pathogène, la réponse clinique et la présence de facteurs de risque sousjacents sont des considérations importantes, mais les RCP actuels stipulent seulement que les patients sous traitement prolongé au-delà de 14 jours doivent être étroitement surveillés. Le TAMM a conclu que le traitement de l’ostéomyélite par Augmentin doit être initialement parentéral, suivi d’un passage à la formulation orale. Augmentin est considéré comme approprié pour le traitement de l’ostéomyélite, car il possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques adaptées, est efficace contre Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM), les bactéries Gram-négatives (isolats sensibles) et couvre aussi les anaérobies des infections polymicrobiennes. Les formulations IV et orales facilitent le passage ou le traitement séquentiel à partir du traitement IV initial au traitement subséquent par voie orale. Le CHMP a reconnu les arguments et accepté qu’Augmentin est approprié pour cette indication. Le CHMP a adopté l’indication suivante: «Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.» L’examen a également porté sur la durée du traitement et le CHMP a accepté de modifier la rubrique 4.2 du RCP. Le CHMP a adopté la formulation suivante: «La durée du traitement doit être déterminée par la réponse du patient. Certaines infections (par exemple l’ostéomyélite) nécessitent des périodes de traitement plus longues. Le traitement ne doit pas se prolonger au-delà de 14 jours sans réexamen. Voir également la rubrique 4.4 relative au traitement prolongé.» INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 2:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Le rapport 2:1 est devenu une posologie bien établie dans de nombreux pays et a fait l’objet de nombreuses études cliniques, dont beaucoup ont été réalisées par des groupes de recherche et des individus indépendants. Les données sont largement issues de la vaste littérature publiée et incluent des données comparatives relatives à d’autres agents antibactériens utilisés pour un éventail d’infections pour lesquelles Augmentin est indiqué. Le TAMM a présenté une revue des indications actuellement autorisées et a examiné chaque groupe d’indications, en se référant au développement clinique, à des études et à des lignes directrices. Les principales indications examinées pour le rapport 2:1 d’Augmentin comprennent les infections de l’appareil génito-urinaire, les infections des voies respiratoires (IVR) et les IPTM. Le TAMM a également examiné les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rapport 2:1, déclarant que le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est un facteur déterminant de l’efficacité des antibactériens β-lactames. Le CHMP a examiné les indications pour le rapport 2:1 à la lumière de l’élargissement du spectre de résistance des agents causals et du risque de sous-dosage dans le traitement des bactéries présentant des valeurs de CMI plus élevées et un développement de résistance. Le schéma d’évolution des souches non sensibles à la pénicilline et les taux actuels de résistance diffèrent grandement dans l’ensemble de l’Europe et les taux de résistance ont également évolué avec le temps. De plus, il convient de prendre également en compte le nombre de souches présentant une sensibilité intermédiaire à la pénicilline, créant un besoin de concentrations élevées en amoxicilline. En revanche, dans certains pays, le taux de S. pneumoniae résistants à la pénicilline (SPRP) n’a pas changé au fil du temps; dans ces pays, les tendances à la non-sensibilité de S. pneumoniae des infections des voies respiratoires d’acquisition communautaire et des bactériémies n’ont apporté aucune preuve d’une augmentation de la non-sensibilité au fil du temps. Cela suggère que les doses plus faibles 27 d’amoxicilline utilisées dans certains schémas posologiques actuellement approuvés sont appropriées. Le TAMM a conclu que les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont en faveur de la poursuite de l’utilisation de la formulation orale à rapport 2:1 et qu’elle continue à être active contre de nombreux agents pathogènes. En proposant toute une série d’indications harmonisées pouvant être traitées en utilisant les rapports 2:1 et 4:1, le TAMM a pris en considération des données cliniques, des valeurs de T>CMI, des lignes directrices locales et nationales, ainsi que des publications parues dans des revues soumises à l’examen par des pairs. Les différents rapports offrent au prescripteur un certain choix pour le traitement des infections, en fonction de la nature de l’infection, des facteurs importants chez le patient et aussi de la sensibilité locale ou régionale des agents pathogènes probables. Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est l’un des principaux déterminants de l’efficacité des antibactériens β-lactames. Cela a été montré dans des études in vitro, in vivo sur de nombreux modèles animaux et a été confirmé par des données d’essais cliniques. La résistance à l’amoxicilline chez S. pneumoniae est actuellement faible dans plusieurs États membres, la majorité des CMI étant ≤ 1 µg/ml. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques prédisent que la formulation orale d’Augmentin à rapport 2:1 (250/125 mg) à raison de trois prises par jour (TID) permettrait d’obtenir une éradication maximale des souches de S. pneumoniae avec des CMI d’amoxicilline ou de l’association amoxicilline/acide clavulanique ≤1 µg/ml, alors que le rapport 4:1 rapport (500/125 mg) TID serait efficace contre les souches avec des CMI ≤ 2µg/ml. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques publiées pour l’amoxicilline étayent par conséquent l’efficacité persistante des formulations orales d’Augmentin à 250/125 mg (2:1) TID et 500/125 mg (4:1) TID contre de nombreux agents pathogènes. De plus, une très faible concentration d’acide clavulanique (0,12mg/l) seulement est nécessaire pour restaurer la sensibilité de ces isolats à l’amoxicilline. La dose unitaire d’acide clavulanique (125 mg) pour les formulations à rapport 2:1 et 4:1 est la même que pour les autres formulations orales d’Augmentin, cette concentration étant suffisante pour inhiber les β-lactamases visées. La dose quotidienne d’acide clavulanique dépendra donc de la fréquence d’administration et non de la formulation. Le TAMM a conclu que toutes les preuves scientifiques, données cliniques, valeurs de T>CMI, lignes directrices et publications disponibles démontrent que les rapports 2:1 et 4:1 d’Augmentin sont efficaces dans un large éventail d’indications et fournissent la couverture clinique appropriée contre les agents pathogènes clés impliqués dans ces infections. La disponibilité du rapport 2:1 continue à apporter aux cliniciens un antibiotique à large spectre de valeur, adapté au traitement d’une grande variété d’infections bactériennes chez les patients adultes et pédiatriques, en particulier dans les régions à faibles niveaux de résistance, où les organismes cibles restent sensibles à ce rapport. De même, le rapport 4:1 est un schéma posologique bien établi, fournissant une option précieuse pour le traitement d’infections légères à modérées, ainsi que plus sévères, dans des régions où la résistance bactérienne ne pose pas de problème important. Le CHMP a estimé qu’en raison des effets indésirables connus de l’acide clavulanique et du profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de cet inhibiteur des ß-lactamases, il ne faut pas dépasser une dose de 125 mg TID. Ainsi, la dose maximale quotidienne d’amoxicilline apportée avec le rapport 2:1 est de 750 mg. D’après les données, cette dose quotidienne ne convient que pour les agents pathogènes avec une CMI90 ≤ 1 µg/ml, c’est-à-dire pour les agents pathogènes dont le temps au-dessus de la CMI est ≥ 40 %. Par conséquent, le rapport 2:1 est approprié pour les régions qui n’ont actuellement pas de problèmes majeurs avec les pneumocoques insensibles à la pénicilline. Le CHMP a exprimé son inquiétude quant au risque de futures procédures décentralisées et de reconnaissance mutuelle dans lesquelles des États membres ne disposant pas du rapport 2:1 et ayant des problèmes avec des pneumocoques insensibles pourraient être invités à les approuver. Afin de prévenir une telle situation, le CHMP a précisé que ce qui suit: «Toutes les présentations d’Augmentin existantes ne conviennent pas à une utilisation dans tous les pays de l’UE. Le choix des présentations utilisées dans un État membre donné de l’UE doit être adapté à la prévalence de certains types de résistance bactérienne, qui varie considérablement d’un pays de l’UE à l’autre et va inévitablement changer avec le temps. Par conséquent, toute future 28 demande d’autorisation de mise sur le marché de présentations d’Augmentin doit être étayée par un examen de la convenance des présentations visées pour les États membres concernés (EMC) en question. Il convient en particulier de discuter de la prévalence de pneumocoques insensibles à la pénicilline dans l’ensemble des EMC et de l’adéquation de la dose d’amoxicilline délivrée par les présentations candidates pour le traitement de ces organismes. Par exemple, les comprimés de 250/125 mg ne conviennent pas pour une utilisation dans un État membre de l’UE dans lequel des bactéries Streptococcus pneumoniae insensibles ou résistantes à la pénicilline sont couramment présentes. Cela est dû au fait que la dose quotidienne d’amoxicilline délivrée par cette présentation (750 mg) est insuffisante pour traiter ces bactéries. Il n’est pas non plus recommandé de doubler le nombre de comprimés de 250/125 mg pour atteindre des doses quotidiennes d’amoxicilline plus élevées, car cela conduirait à une administration de fortes doses d’acide clavulanique non nécessaires. Il convient donc de choisir une autre présentation d’Augmentin.» Le CHMP a également pris en compte l’examen des indications communes aux rapports 2:1, 4:1, 7:1 et 8:1 et a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante pour les RCP harmonisés: • • • • • • Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée) Cystite Pyélonéphrite Cellulite Morsures d’animaux Abcès dentaires graves évoluant en cellulite. INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 4:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) À ce jour, le rapport 4:1 est largement approuvé en Europe et l’approbation en 1984 du schéma posologique TID était étayée par des études cliniques menées chez des patients pédiatriques et adultes. Le TAMM a mentionné les indications actuellement approuvées et a examiné en particulier les indications d’infections de l’appareil génito-urinaire, d’infections abdominales, d’infections des voies respiratoires et d’infections de la peau et des tissus mous (IPTM), en citant de nombreuses études cliniques et lignes directrices recommandant l’utilisation du rapport 4:1. Le TAMM a conclu que le traitement par Augmentin 4:1 est étayé pour les indications demandées et fournit aux patients et aux prescripteurs une option de valeur pour le traitement des infections légères à modérées, ainsi que plus sévères, dans des régions où la résistance bactérienne n’est pas considérée comme posant un problème important. Le TAMM a examiné les arguments présentés pour le rapport 2:1, considérant les formulations orales à rapport 4:1 comme étant actives contre de nombreux agents pathogènes et que son utilisation était justifiée. Le CHMP a accepté la conclusion générale du TAMM. Toutefois, de nouvelles études portant sur la comparaison de l’efficacité des rapports 4:1 et 8:1 ont montré une nette infériorité du rapport 4:1, lorsque les agents causals étaient des bactéries avec des valeurs de CMI plus élevées. Pour les indications déjà examinées pour le rapport 2:1, la seule différence est une dose plus forte d’amoxicilline de 0,5 g TID (adultes). Cette augmentation de la dose d’amoxicilline confère à ce rapport un net avantage sur le rapport 2:1 et pourrait le rendre plus approprié pour certaines indications au moins dans certaines régions. Le problème le plus important réside dans les énormes différences régionales voire locales dans l’ensemble de l’Europe et à l’intérieur des pays. Le TAMM a fourni une discussion commune sur la justification de l’utilisation des rapports 2:1 et 4:1 d’Augmentin. Le rapport 4:1 a fait l’objet d’une discussion plus détaillée par le CHMP, faisant remarquer que la dose quotidienne maximale d’amoxicilline délivrée est de 1500 mg. D’après les données présentées par le TAMM, cette dose quotidienne n’est appropriée que pour les agents pathogènes présentant une CMI90 ≤ 2 µg/ml, c’est-à-dire uniquement pour les agents pathogènes pour lesquels il faut un temps au-dessus de la CMI ≥ 40 %. Le rapport 4:1 est donc considéré comme inefficace contre S. pneumoniae résistant à la pénicilline. 29 Le CHMP a également pris en compte l’examen des indications communes aux rapports 2:1, 4:1, 7:1 et 8:1 et a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante pour les RCP harmonisés: • • • • • • • • Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée) Otite moyenne aiguë Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (correctement diagnostiquée) Pneumonie d’acquisition communautaire Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d’animaux, abcès dentaires graves évoluant en cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 7:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Le rapport 7:1 a été développé pour un schéma posologique à deux prises par jour (BID) pour améliorer la commodité tout en respectant la conformité aux schémas posologiques TID originaux du rapport inférieur, en raison de l’incommodité liée à la prise de la dose de la mi-journée et aussi parce que le schéma BID est devenu une posologie standard à la place du schéma TID. Le rapport a été approuvé dans les années 1990. Pour la suspension destinée aux patients tant adultes que pédiatriques, la dose unitaire d’acide clavulanique reste la même, mais elle est désormais administrée BID au lieu de TID; cela reste suffisant pour protéger l’amoxicilline contre l’action des ß-lactamases. Le TAMM a dressé la liste des indications actuellement approuvées, en discutant en particulier l’utilisation de ce rapport pour le traitement des IPTM et des amygdalites récurrentes, des otites moyennes, des sinusites, des IVRI, des infections de l’appareil urinaire (IVU), ainsi que des IVRS et des infections de l’appareil génito-urinaires; il a examiné les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, démontrant l’équivalence bactériologique des formulations BID et TID. Le TAMM a estimé que le rapport 7:1 est bien établi en pratique clinique et a énuméré les lignes directrices recommandant Augmentin, concluant que la disponibilité du rapport 7:1 apporte aux cliniciens un antibiotique à large spectre de valeur, approprié pour le traitement de toute une variété d’infections bactériennes chez les patients adultes et en pédiatrie. Les indications sont étayées par des données cliniques, des valeurs de T>CMI et par des publications parues dans des revues soumises à l’examen par des pairs. Le CHMP a également pris en compte l’examen des indications communes aux rapports 2:1, 4:1, 7:1 et 8:1 et a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante pour les RCP harmonisés: • • • • • • • • Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée) Otite moyenne aiguë Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (correctement diagnostiquée) Pneumonie d’acquisition communautaire Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d’animaux, abcès dentaires graves évoluant en cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 8:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Le rapport 8:1 d’Augmentin a été autorisé en 1990, développé en réponse à des inquiétudes concernant la prévalence croissante de souches résistantes de S. pneumoniae en France, notamment chez les jeunes enfants souffrant d’otite moyenne aiguë. À l’époque, le rapport 4:1 d’Augmentin était largement utilisé pour le traitement d’infections chez les enfants. La dose plus faible d’amoxicilline contenue dans le rapport 4:1 a été considérée comme insuffisante pour atteindre les niveaux de CMI d’amoxicilline nécessaires pour éradiquer les souches de S. pneumoniae à sensibilité réduite à la pénicilline. Le TAMM a dressé la liste des indications actuellement approuvées et a examiné les 30 données issues d’essais cliniques menés chez des patients pédiatriques et adultes sur le traitement de l’otite moyenne et des IVU, démontrant la bioéquivalence entre le schéma posologique 8:1 pour les adultes et le schéma posologique 8:1 pour les patients pédiatriques, ainsi que l’efficacité du rapport 8:1 BID chez les adultes. Par conséquent, ce schéma posologique est désormais bien établi en France pour le traitement des infections des voies respiratoires chez les adultes, notamment de la PAC, de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique (EABC), de la bronchite aiguë, de l’OMA et de la sinusite. Le TAMM a aussi énuméré de nombreuses études publiées et a examiné d’autres indications, comme les infections de la peau et des tissus mous (IPTM), les infections des os et des articulations, l’infection abdominale, la maladie inflammatoire pelvienne, les IVU et les infections dentaires. Enfin, le TAMM a examiné les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rapport 8:1, déclarant que les valeurs moyennes à l’équilibre du T>CMI prédisent que cette formulation administrée TID permet d’obtenir une éradication maximale des souches de S. pneumoniae avec des CMI d’amoxicilline ou de l’association amoxicilline/acide clavulanique ≤ 2 µg/ml et sera d’une certaine efficacité contre les souches avec des CMI de 4 µg/ml. Pour les infections sévères et pour les agents pathogènes avec des CMI plus élevées, le rapport 8:1 est actif contre un grand nombre des agents pathogènes visés. Le TAMM a conclu que le rapport 8:1 serait plus approprié que le rapport 4:1 pour le traitement de certaines infections et des résultats in vivo étayent la prédiction des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, selon lesquelles Augmentin 8:1 sera efficace contre les infections dues à S. pneumoniae avec des CMI d’amoxicilline élevées (2-4 µg/ml). Le CHMP a conclu que le rapport 8:1 est comparable au rapport 7:1 en termes de données d’efficacité et de sécurité. Le CHMP a également pris en compte l’examen des indications communes aux rapports 2:1, 4:1, 7:1 et 8:1 et a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante pour les RCP harmonisés: • • • • • • • • Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée) Otite moyenne aiguë Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (correctement diagnostiquée) Pneumonie d’acquisition communautaire Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d’animaux, abcès dentaires graves évoluant en cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 14:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE - ES) Augmentin ES (extra fort), suspension pédiatrique, a été développé à partir d’études cliniques menées sur l’OMA (otite moyenne aiguë) et de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues de modèles animaux, pour une meilleure éradication de S. pneumoniae résistants à la pénicilline (SPRP) avec des CMI de pénicilline allant jusqu’à 4 µg/ml inclus. Ce rapport répondait à un besoin médical établi dans des lignes directrices relatives aux traitements, qui recommandaient une augmentation des dosages d’amoxicilline pour le traitement des infections des voies respiratoires, notamment dans les régions à forte prévalence de S. pneumoniae résistants et en particulier de SPRP. Le TAMM a dressé la liste des indications actuellement approuvées et a examiné les infections des voies respiratoires (IVR), l’OMA, la pneumonie d’acquisition communautaire (PAC), l’amygdalo-pharyngite et la sinusite, les infections de la peau et des tissus mous (IPTM) et les infections des voies urinaires (IVU). Le TAMM a accepté de retirer l’indication d’IPTM et d’amygdalo-pharyngite, ainsi que l’indication d’IVU initialement proposée. Le développement d’Augmentin ES (14:1) était fondé sur des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que sur des études de l’efficacité et de la sécurité cliniques, pour apporter une dose plus élevée d’amoxicilline BID, tout en conservant la même dose d’acide clavulanique que celle contenue dans le rapport 7:1 d’Augmentin existant. Le TAMM a estimé que les indications 31 étaient étayées par des données cliniques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et des publications et qu’elles étaient donc en adéquation avec ce rapport. Le CHMP a fait remarquer que Augmentin ES a été étudié pour un usage pédiatrique pour l’otite moyenne aiguë persistante ou récurrente, lorsqu’il existe des facteurs de risque pour une présence de souches produisant des ßlactamases ou de S. pneumoniae présentant une sensibilité réduite à la pénicilline. En raison de ce type d’agents pathogènes résistants aux médicaments, cette formulation fortement dosée pouvait être acceptable pour le traitement de la PAC. Cependant, du fait qu’aucune documentation n’a été présentée à l’appui d’indications autres que l’OMA et la PAC, les autres indications doivent être supprimées. Le TAMM a reconnu que le programme de phase III n’avait étudié que l’OMA et que les autres indications, notamment la PAC, la sinusite bactérienne aiguë (SBA) et les IPTM avaient été extrapolées sur la base de principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, car des résultats d’études ayant porté sur l’OMA avaient montré que le concept pharmacocinétique et pharmacodynamique est prédictif des résultats cliniques. Le TAMM a fourni des justifications détaillées pour conserver l’indication de sinusite bactérienne aiguë (SBA). Le CHMP a conclu qu’en raison du manque de données relatives à l’efficacité, l’extrapolation de l’efficacité dans le traitement de l’OMA à celui de la SBA n’est pas justifiée. En ce qui concerne la PAC, le rapport 14:1 est considéré comme couvrant de manière appropriée les SPRP. Bien qu’il n’y ait pas de données cliniques sur l’efficacité du traitement de la PAC chez les enfants, l’extrapolation à partir de l’expérience acquise chez les adultes est considérée comme possible. Il a également été considéré que l’utilisation d’Augmentin doit être limitée aux indications pour lesquelles les deux composants sont nécessaires. Comme Augmentin ES a été étudié dans le cadre du traitement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline, une mention a été conservée pour informer les prescripteurs que ce rapport est approprié pour une utilisation dans le traitement des infections qui sont dues ou suspectées d’être dues à des S. pneumoniae résistants à la pénicilline. En résumé, le CHMP a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante, pour inclusion dans les RCP harmonisés: «Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les enfants âgés d’au moins 3 mois et de poids corporel inférieur à 40 kg, dues ou supposées être vraisemblablement dues à des bactéries Streptococcus pneumoniae résistantes à la pénicilline (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1): • • Otite moyenne aiguë Pneumonie d’acquisition communautaire.» INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE RAPPORT 16:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE - SR) Après le lancement des schémas posologiques d’Augmentin TID et BID, la résistance aux pénicillines chez les agents pathogènes des voies respiratoires a globalement augmenté de manière significative. De nombreuses lignes directrices relatives aux indications telles que la PAC et la rhinosinusite bactérienne aiguë ont donc recommandé des doses d’amoxicilline plus élevées pour s’assurer que l’éradication des infections dues à des agents pathogènes résistants se poursuive et que leur potentiel de propagation soit réduit. Augmentin SR (à libération prolongée) a par conséquent été développé pour répondre à ce nouveau besoin médical. Augmentin SR est une formulation améliorée du point de vue pharmacocinétique, développée pour maximiser les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et pour apporter un traitement plus efficace contre les agents pathogènes présentant une sensibilité réduite à l’amoxicilline et à la pénicilline, en particulier S. pneumoniae. Le comprimé est constitué d’une couche de trihydrate d’amoxicilline (562,5mg) et d’acide clavulanique (62,5mg) à libération immédiate, ainsi que d’une couche d’amoxicilline sodium (437,5mg) à libération prolongée. Les propriétés pharmacocinétiques des composants acide clavulanique sont les mêmes que celles des formulations conventionnelles d’Augmentin. Le TAMM a dressé la liste des indications actuellement autorisées pour Augmentin SR et a examiné un certain nombre d’indications en détail, ainsi que les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, déclarant que des données in vivo étayent l’efficacité d’Augmentin SR contre les infections dues à des S. pneumoniae avec des CMI d’amoxicilline élevées (4-8 µg/ml). Le TAMM a estimé que les résultats de phase III confirment 32 l’efficacité prédite d’Augmentin SR dans les services cliniques et a cité plusieurs lignes directrices établissant Augmentin SR en pratique clinique. Le CHMP a constaté que les principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avaient été appliqués au développement de ce rapport, mais qu’aucune analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique véritable ne figurait dans la base de données cliniques. Le TAMM a répondu qu’Augmentin SR a été développé pour répondre à un besoin médical non satisfait (l’éradication des S. pneumoniae résistants à la pénicilline avec des CMI de pénicilline ≥ 2 µg/ml pour les IVR) et que le programme de développement clinique incluait des études pharmacocinétiques pour évaluer l’amélioration des propriétés pharmacodynamiques. Les données passées en revue démontrent les bénéfices cliniques de la formulation SR, ce qui constitue la base scientifique des autorisations nationales actuelles accordées pour Augmentin SR. Le TAMM a présenté un résumé détaillé des études clés évaluées et d’autres justifications et données à l’appui de l’indication de PAC, de SBA et d’exacerbations aiguës de la bronchite chronique (EABC). Le TAMM a conclu qu’Augmentin SR montre une efficacité bactériologique et clinique contre les agents pathogènes clés sensibles et résistants des voies respiratoires, quand il est utilisé empiriquement. Il a été montré que le médicament était extrêmement utile dans les régions à fréquence élevée de S. pneumoniae résistants à l’amoxicilline ou multi-résistants et chez certains patients (dont les isolats de S. pneumoniae présentaient des CMI d’amoxicilline +/- acide clavulanique allant jusqu’à 4 µg/ml inclus). Le CHMP a reconnu la justification scientifique et l’étude théorique pharmacocinétique et pharmacodynamique à la base du développement de cette formulation et le fait qu’elle soit exclusivement destinée au traitement d’infections dues aux SPRP. L’indication de pneumonie d’acquisition communautaire (PAC) est étayée, mais les indications de SBA et d’EABC nécessitaient une discussion plus approfondie. Il a été noté que la posologie recommandée pour le rapport 16:1 est une dose quotidienne de 4 g d’amoxicilline et de 250 mg d’acide clavulanique, induisant des concentrations sériques efficaces même contre les SPRP. Le rapport 16:1 devrait donc être efficace pour toutes les indications dans lesquelles l’efficacité des autres formulations a été démontrée. Toutefois, comme les données des essais cliniques se limitent essentiellement à des données concernant des patients souffrant de PAC en présence de co-morbidités, le CHMP a limité l’indication à la PAC. De plus, l’utilisation d’Augmentin doit être limitée aux indications pour lesquelles les deux composants sont nécessaires. Comme la formulation ST a été développée, cliniquement testée et approuvée pour le traitement des SPRP, une mention a été conservée pour informer les prescripteurs que ces formulations sont appropriées pour une utilisation dans le traitement des infections qui sont dues ou suspectées d’être dues à des S. pneumoniae résistants à la pénicilline. En résumé, le CHMP a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante, pour inclusion dans les RCP harmonisés: «Augmentin est indiqué pour le traitement de la pneumonie d’acquisition communautaire chez les adultes et les adolescents âgés d’au moins 16 ans, due ou supposée être vraisemblablement due à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubrique 5.1). Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.» INDICATIONS THERAPEUTIQUES POUR LES RAPPORTS 5:1 ET 10:1 D’AUGMENTIN (FORMULATIONS INTRAVEINEUSES) Augmentin par voie intraveineuse est indiqué pour le traitement des infections considérées comme nécessitant un traitement parentéral en raison de la gravité de l’infection ou lorsque le patient ne peut pas tolérer un traitement par voie orale. Deux formulations intraveineuses ont été développées, avec les rapports 5:1 et 10:1. Ces deux rapports permettent un dosage flexible de l’amoxicilline, tout en délivrant une dose unitaire d’acide clavulanique appropriée. Le TAMM a présenté des études cliniques comparatives et non comparatives établissant la sécurité et l’efficacité et a dressé la liste des indications étudiées. Les études suggéraient qu’une dose de 1,2 g (1000/200 mg; rapport 5:1) TID convenait en général pour le traitement et que dans de nombreux cas, le traitement IV était suivi d’un traitement par voie orale. Le TAMM a fourni un volume important de données étayant l’utilisation 33 d’Augmentin IV, notamment des études et des articles de revue confirmant l’efficacité du traitement par Augmentin pour les IVRI, que ce soit par voie intraveineuse ou en traitement séquentiel IV/oral. Le CHMP était globalement d’accord avec la conclusion du TAMM, mais a approfondi l’examen des indications d’IVRI, d’IVRS, d’IVU, d’infections gynécologiques, d’IPTM, d’infections des os et des articulations et de prophylaxie des infections chirurgicales; il a accepté et adopté la formulation harmonisée suivante, pour inclusion dans les RCP harmonisés: • • • • • • • • • Infections graves de l’oreille, du nez et de la gorge (telles que mastoïdites, infections périamygdaliennes, épiglottites et sinusites, quand elles sont accompagnées de signes et de symptômes systémiques graves) Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (correctement diagnostiquée) Pneumonie d’acquisition communautaire Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d’animaux, abcès dentaires graves évoluant en cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite Infections intra-abdominales Infections génitales féminines. Prophylaxie des infections associées à des procédures chirurgicales majeures chez les adultes, comme celles concernant: • • • • le tractus gastro-intestinal la cavité pelvienne la tête et le cou les voies biliaires. Rubrique 4.2 - Posologie et mode d’administration Les diverses formulations d’Augmentin différant en termes de rapport amoxicilline/acide clavulanique permettent au prescripteur de varier la dose de chaque composant indépendamment et offrent la commodité d’un comprimé ou d’une injection unique. La démarche a consisté à maintenir fixe la dose d’acide clavulanique dans chaque dose d’Augmentin, tout en variant la quantité d’amoxicilline en fonction de la gravité de l’infection, du site de l’infection (et donc vraisemblablement de l’éventail des agents pathogènes) et du schéma local de la sensibilité à l’association amoxicilline/acide clavulanique des agents pathogènes probables. Afin de pouvoir formuler des recommandations de dosage harmonisées pour tous les pays, un dosage standard et un dosage plus fort sont proposés pour chaque formulation, tant pour les adultes que pour les enfants. Une posologie plus élevée peut être appropriée dans certaines indications et dans les régions à prévalence d’organismes résistants plus élevée, même si l’infection n’est pas catégorisée comme «sévère». Quand on considère la dose totale quotidienne d’amoxicilline appropriée pour les différents degrés de gravité des infections, il y a donc un certain chevauchement dans les recommandations, permettant au prescripteur de choisir le schéma posologique le mieux adapté aux besoins individuels du patient (notamment en fonction de l’âge, du poids et de la fonction rénale). Les recommandations pédiatriques ont été harmonisées en fonction de classes d’âge plutôt que de l’âge du patient, avec la seule exception d’une limite d’âge inférieure pour les très jeunes patients. Les recommandations de schéma posologique pour les patients insuffisants rénaux et hépatiques ont également été simplifiées et harmonisées. Par ailleurs, des mentions ont été ajoutées pour les formulations contenant 125 mg d’acide clavulanique par dose, informant que si une dose quotidienne d’amoxicilline plus élevée est nécessaire, il est recommandé d’utiliser un autre rapport d’Augmentin pour éviter une administration de doses inutilement fortes d’acide clavulanique. Toutes les discussions spécifiques à un rapport donné d’Augmentin sont rapportées ci-dessous. 34 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 2:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Ce rapport n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de six ans. Chez les adultes, le dosage plus élevé est recommandé pour les infections sévères, notamment les IVU chroniques et récurrentes et les IVRI. Chez les enfants, le dosage plus élevé est recommandé pour des infections telles que l’otite moyenne, la sinusite, les IVRI et les IVU. Le CHMP a approuvé les recommandations de schémas posologiques basés sur des intervalles de poids dans la population pédiatrique, ainsi que la proposition de schémas posologiques différents tenant compte de l’argument selon lequel «le choix du schéma posologique est déterminé par le niveau de résistance prévalant dans le milieu concerné et également par des facteurs comme la gravité de l’infection». Cependant, au vu des résultats des toutes dernières études, le CHMP a inclus une mention indiquant que les schémas posologiques les plus faibles (2:1 et 4:1) ne conviennent pas pour une utilisation dans les cas où il y a un risque élevé que les agents pathogènes présumés présentent une sensibilité réduite ou une résistance aux agents bêta-lactames qui n’est pas induite par des ß-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Le paragraphe sur la dose quotidienne a été révisé et sa lisibilité améliorée. Le texte relatif à la posologie a été révisé, pour contenir des recommandations pour l’utilisation d’Augmentin suspension chez les enfants de plus de 6 ans et pesant moins de 40 kg. Le CHMP a également fait une différence entre les comprimés 2:1 (et les comprimés dispersibles) et la poudre pour suspension orale. La limite inférieure pour les comprimés est de 40 kg de poids corporel, sur la base de la dose minimale (250/125 mg TID), tandis que l’âge minimal est limité à 6 ans, sur la base des formulations 2:1 actuellement autorisées. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 4:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Aucune donnée clinique n’est disponible sur les doses supérieures à 40/10 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 2 ans. Chez les adultes, le dosage plus élevé est recommandé pour des infections graves, notamment les infections chroniques et récurrentes des voies urinaires et les infections des voies respiratoires inférieures. Chez les enfants, le dosage plus élevé est recommandé pour les infections comme l’otite moyenne, la sinusite, les infections des voies respiratoires inférieures et les infections des voies urinaires. Globalement, le CHMP a approuvé les recommandations de schémas posologiques en fonction de différents intervalles de poids dans la population pédiatrique, ainsi que la proposition de schémas posologiques différents tenant compte de l’argument que «le choix du schéma posologique est déterminé par le niveau de résistance prévalant dans le milieu concerné et également (dans certains États membres) par des facteurs comme la gravité de l’infection». Cependant, au vu des résultats des toutes dernières études, le CHMP a inclus une mention indiquant que les schémas posologiques les plus faibles (2:1 et 4:1) ne conviennent pas pour une utilisation dans les cas où il y a un risque élevé que les agents pathogènes présumés présentent une sensibilité réduite ou une résistance aux agents bêta-lactames qui n’est pas induite par des ß-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Le paragraphe sur la dose quotidienne a été révisé et sa lisibilité améliorée. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 7:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Aucune donnée clinique n’est disponible sur les doses supérieures à 45/6,4 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 2 ans et il est donc impossible de formuler des recommandations de schémas posologiques pour cette population. Chez les adultes, le dosage plus élevé est recommandé pour des infections graves, notamment les infections chroniques et récurrentes des voies urinaires et les infections des voies respiratoires inférieures. Chez les enfants, le dosage plus élevé est recommandé pour les infections comme l’otite moyenne, la sinusite, les infections des voies respiratoires inférieures et les infections des voies urinaires. Globalement, le CHMP a approuvé le texte et ajouté une mention reflétant la posologie proposée en termes de raisonnement pharmacocinétique et pharmacodynamique et de prévalence de la résistance dans l’ensemble de l’Europe. 35 Le texte sur la dose quotidienne a été révisé et sa lisibilité améliorée. Les données disponibles étayant les schémas posologiques BID et TID ont été prises en compte et le schéma BID a été déclaré dose standard, tandis que le schéma TID a été cité comme dose plus élevée destinée plus particulièrement aux infections telles que l’otite moyenne, la sinusite, les infections des voies respiratoires inférieures et les infections des voies urinaires, apportant au prescripteur la flexibilité du choix du schéma posologique le mieux adapté en fonction de facteurs cliniques et locaux/régionaux. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 8:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE) Il n’y a aucune donnée clinique pour les enfants âgés de moins d’un mois. Il est donc impossible de formuler des recommandations de schémas posologiques pour cette population. Chez les adultes, le dosage plus élevé est recommandé pour des infections graves, notamment les infections chroniques et récurrentes des voies urinaires et les infections des voies respiratoires inférieures. Chez les enfants âgés d’un mois et plus, le dosage plus élevé est recommandé pour des infections plus graves. Le CHMP a recommandé le retrait de la recommandation de doubler les prises des rapports 2:1 et 4:1 plutôt que d’utiliser les formulations de rapports amoxicilline/acide clavulanique plus élevés, comme les rapports 7:1 et 8:1. Il manque des données pour justifier une mention précise d’une dose quotidienne maximale acceptable d’acide clavulanique. Comme une dose quotidienne de 375 mg est considérée comme suffisante pour inhiber les ß-lactamases sensibles, la mention proposée a été considérée comme reflétant mieux la situation que le fait d’indiquer une dose quotidienne maximale. Le CHMP l’a approuvée, dans la mesure où elle devrait correspondre à une dose quotidienne standard d’acide clavulanique pour toutes les formulations contenant 125 mg d’acide clavulanique par dose. Cette dose quotidienne standard ne doit pas être dépassée et elle représente en fait une dose quotidienne maximale contribuant à la sécurité d’emploi d’Augmentin. La dose standard est une prise TID et le CHMP a limité la dose plus faible aux IPTM et à la sinusite non grave. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 14:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE - ES) Le rapport 14:1 d’Augmentin a été spécialement développé pour une utilisation chez les enfants (pesant moins de 40kg) nécessitant des concentrations plus élevées d’amoxicilline, mais avec la même dose unitaire d’acide clavulanique. Les recommandations de schémas posologiques pour Augmentin ES sont étayées par des données de sécurité et d’efficacité cliniques pour l’OMA. Augmentin ES suspension est recommandé pour une posologie de 90/6,4 mg/kg/jour répartis en deux doses à prendre à 12 heures d’intervalle pendant 10 jours. Il n’y a pas de données cliniques sur l’association amoxicilline/acide clavulanique chez les enfants âgés de moins de 3 mois. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 16:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION ORALE - SR) Le rapport 16:1 d’Augmentin a été développé pour et étudié dans des indications spéciales chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus, nécessitant des concentrations d’amoxicilline plus élevées par rapport à la dose d’acide clavulanique. Les recommandations de schémas posologiques pour Augmentin SR sont étayées par des données de sécurité et d’efficacité cliniques détaillées. Augmentin SR joue un rôle important dans la lutte contre les infections, en particulier dans les pays et les régions locales à hauts niveaux de résistance de S. pneumoniae. Le TAMM a examiné le schéma posologique et déclaré que le mécanisme d’inhibition des β-lactamases bactériennes par l’acide clavulanique est différent de celui de l’amoxicilline: alors que l’amoxicilline est un agent hautement bactéricide, qui agit en se fixant à une ou plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP) intervenant dans la synthèse de la paroi cellulaire, l’acide clavulanique est un inhibiteur compétitif irréversible de certaines β-lactamases bactériennes intracellulaires et empêche ces enzymes d’inactiver l’amoxicilline. Par conséquent, une éradication efficace des organismes produisant des β-lactamases par l’association amoxicilline/acide clavulanique dépend d’une inhibition initiale efficace des β-lactamases par l’acide 36 clavulanique. En outre, un effet post-inhibiteur des β-lactamases appuie également la conclusion selon laquelle les effets inhibiteurs de l’acide clavulanique exercés contre les β-lactamases persistent fortement une fois que l’acide clavulanique lui-même a disparu du sérum. Les études cliniques menées sur la PAC et l’EABC confirment également l’efficacité d’Augmentin SR dans le traitement d’infections dues à H. influenzae et M. catarrhalis producteurs de β-lactamases. Le TAMM a estimé que les données disponibles confirment que les schémas posologiques d’Augmentin SR contiennent suffisamment d’acide clavulanique pour conférer une protection totale contre les β-lactamases de H. influenzae et M. catarrhalis. Le CHMP a convenu que la dose de 125 mg d’acide clavulanique BID est considérée comme appropriée pour inhiber les β-lactamases de H. influenzae et M. catarrhalis. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 5:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION INTRAVEINEUSE) La prophylaxie chirurgicale par Augmentin IV doit viser à protéger le patient pendant la période de risque d’infection. Des signes cliniques manifestes d’infection lors de l’opération nécessiteront un traitement post-opératoire normal par voie intraveineuse ou orale. Le CHMP a accepté de supprimer la mention d’ajout d’amoxicilline seule au rapport 5:1, puisque les présentations 10:1 offrent une solution alternative adaptée. Le TAMM a proposé qu’une fréquence d’administration plus élevée que trois fois par (toutes les 8 heures) est appropriée dans certains États membres, selon le type d’infection ou de procédure chirurgicale. Le CHMP n’était pas d’accord, car la restriction à trois fois par jour est fondée sur la dose maximale d’acide clavulanique à ne pas dépasser sans preuve scientifique précise. La posologie d’une prise toutes les 12 heures pour le rapport 5:1 a été revue pour le traitement des infections, la majorité des études cliniques ayant évalué un schéma posologique TID. De plus, un schéma BID pour le rapport 5:1 chez les adultes (≥ 40kg) ne produirait pas les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques appropriées et les paramètres pharmacocinétiques d’une dose intraveineuse de 1,2 n’ont pas été déterminés. Cependant, pour 1,1 g d’association amoxicilline/acide clavulanique administré par voie intraveineuse trois fois par jour, le T>CMI représentait 40 % de la durée des intervalles entre les prises pour les agents pathogènes avec une CMI allant jusqu’à 4 µg/ml. Un schéma posologique BID ne permettrait donc probablement pas d’obtenir les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques visées pour éradiquer les agents pathogènes avec des CMI plus élevées. Les agents pathogènes avec des CMI plus élevées ont tendance à être plus répandus chez les patients présentant des infections plus graves et un schéma posologique IV BID pourrait potentiellement avoir des résultats moins favorables. Enfin, la posologie pédiatrique pour le rapport 5:1 a été revue, car des doses IV d’acide clavulanique supérieures à 5 mg/kg ne sont pas recommandées et la rubrique 4.2 contient déjà des textes préconisant l’utilisation de dosages différents lorsque des doses d’amoxicilline plus élevées sont nécessaires. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION DU RAPPORT 10:1 D’AUGMENTIN (FORMULATION INTRAVEINEUSE) La prophylaxie chirurgicale par Augmentin IV doit viser à protéger le patient pendant la période de risque d’infection. Des signes cliniques manifestes d’infection lors de l’opération nécessiteront un traitement post-opératoire normal par voie intraveineuse ou orale. Sur la base de l’argumentation en faveur de la suppression d’un ajout d’amoxicilline seule au rapport 5:1, des informations ont été ajoutées sur l’augmentation de la dose d’acide clavulanique. La fréquence d’administration a été revue, car elle ne doit pas dépasser trois fois par jour (toutes les 8 heures), du fait que la dose maximale d’acide clavulanique ne doit pas être dépassée sans preuve scientifique précise. Allant dans le sens de la discussion précédente des prises toutes les 12 heures, le CHMP a modifié la posologie pour le rapport 10:1 IV en conséquence. PASSAGE AU TRAITEMENT PAR VOIE ORALE Le CHMP était d’accord avec la proposition du TAMM d’inclure dans le RCP de plusieurs formulations d’Augmentin une formulation concernant la possibilité de passer du traitement IV à une administration par voie orale pour plusieurs indications, mais était d’avis que ce passage du traitement 37 IV à l’administration orale ne se limite pas à des indications particulières et doit être une option pour toutes les indications. De plus, le passage de la voie intraveineuse à la voie orale pour les rapports 14:1 (ES) et 16:1 (SR) d’Augmentin a été considéré comme une option de valeur pour l’arrêt du traitement IV pour les infections dont les agents causals sont ou sont supposés être des SPRP et lorsque la poursuite du traitement par Augmentin par voie orale est nécessaire. Le CHMP a donc adopté la formulation suivante pour les formulations IV d’Augmentin: «Le traitement par Augmentin peut être mis en place en utilisant une préparation intraveineuse et complété par une formulation orale considérée comme appropriée pour le patient individuel.» POSOLOGIE DANS DES POPULATIONS SPECIALES DE PATIENTS Pour l’insuffisance rénale, la littérature publiée relative aux propriétés pharmacocinétiques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique, administrés à des patients insuffisants rénaux, indique une diminution de la clairance rénale des deux médicaments et que la baisse de la fonction rénale a une plus grande influence sur la clairance de l’amoxicilline que sur celle de l’acide clavulanique. Le TAMM estime que pour des schémas thérapeutiques utilisant les rapports 7:1 et 8:1, ainsi que le rapport 10:1 intraveineux, il n’y a pas suffisamment de données sur lesquelles fonder une recommandation de schémas posologiques pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min). Il est plutôt recommandé aux prescripteurs d’utiliser le rapport 4:1, lorsque les taux thérapeutiques d’acide clavulanique dans ces cas ont été précisés dans la littérature. Le TAMM a également confirmé que la posologie du rapport 4:1 chez les patients insuffisants rénaux est largement recommandée dans l’ensemble de l’UE. Pour l’insuffisance hépatique, il n’y a pas suffisamment de données pour recommander des schémas posologiques; il est conseillé aux prescripteurs de doser avec prudence et de surveiller la fonction hépatique à intervalles réguliers. Un texte a été inclus à la rubrique 4.4 pour toutes les formulations pour répéter qu’Augmentin doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques. Rubrique 4.3 - Contre-indications La rubrique du RCP relative aux contre-indications définit les situations dans lesquelles le médicament ne doit pas être administré au patient pour des raisons de sécurité. Les contre-indication examinées s’appliquent à tous les rapports d’Augmentin. En particulier, les contre-indications concernant la mononucléose, l’insuffisance hépatique sévère, la présence d’aspartame dans la suspension orale et l’hypersensibilité à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique ou à l’un des autres composants, ont été examinées. Le CHMP a considéré une contre-indication pour tous les bêta-lactames comme étant inappropriée et inutilement restrictive, excluant potentiellement l’utilisation de plusieurs bêta-lactames chez des patients qui pourraient les prendre en toute sécurité. Les mentions suivantes ont été acceptées pour les RCP harmonisés pour traiter ce problème: «Hypersensibilité aux substances actives, à l’une des pénicillines ou à l’un des autres composants. Antécédent d’une réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (anaphylaxie par exemple) à un autre agent bêta-lactame (par exemple. une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame). Antécédents de jaunisse/insuffisance hépatique due à l’association amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).» Rubrique 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Cette rubrique contient des informations détaillées sur les maladies et les groupes spéciaux de patients pour lesquels Augmentin doit être utilisé avec précaution. Les mêmes mises en garde et précautions s’appliquent à toutes les formulations d’Augmentin, sauf en ce qui concerne plusieurs mentions spécifiques à une formulation donnée, comme les mentions spéciales pour les formulations IV relatives à la teneur en sodium et en potassium d’Augmentin. En particulier, les données sur l’insuffisance rénale, la crystallurie et le développement excessif d’infections fongiques et d’un 38 exanthème pustuleux généralisé aigu ont été passées en revue et des formulations harmonisées ont été proposées. Le TAMM a également passé en revue les autres mentions figurant dans les RCP de certains États membres. La plupart des mentions soit étaient déjà couvertes par le texte harmonisé proposé, soit manquaient de données les étayant. Des mentions concernant le traitement de patients âgés (de plus de 60 ans), l’effet possible de l’amoxicilline sur les tests de glucose, de malabsorption du glucose-galactose et les résultats faussement positifs de la recherche d’antigènes par le test Platelia Aspergillus pendant le traitement ont été examinées. En résumé, le CHMP a accepté et adopté une formulation harmonisée pour inclusion dans les RCP harmonisés. Rubrique 4.5 - Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Les interactions s’appliquent à tous les rapports d’Augmentin. L’amoxicilline, comme d’autres antibiotiques bêta-lactames, est largement excrétée par les reins et n’est pas métabolisée par les enzymes CYP450; l’acide clavulanique est partiellement métabolisé par le foie et essentiellement excrété inchangé dans l’urine. En conséquence, il est improbable que des interactions métaboliques du médicament modifiant les taux de l’un des composants de manière significative aient une importance clinique. Le CHMP a pris note des recherches approfondies dans la littérature et des analyses des données disponibles effectuées par le TAMM et a accepté le texte sur les anticoagulants oraux, mais a demandé au TAMM d’inclure une mention sur l’interaction avec le méthotrexate. Le CHMP a approuvé un texte indiquant clairement que l’utilisation concomitante de Probénécide et d’Augmentin n’est pas recommandée. La base scientifique de l’inclusion d’une mention sur l’interaction avec les contraceptifs oraux a été évaluée et il y a un manque des preuves pour une interaction entre Augmentin et les contraceptifs oraux. Rubrique 4.6 - Grossesse et allaitement Les informations fournies pour cette rubrique s’appliquent à tous les rapports d’Augmentin. Le CHMP a pris note des analyses détaillées des textes autorisés et de la formulation proposée. En résumé, le CHMP a considéré que l’utilisation d’Augmentin doit être évitée pendant la grossesse, à moins qu’elle ne soit considérée comme indispensable par le médecin; il a estimé que l’association amoxicilline/acide clavulanique ne doit être utilisée en cas d’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin en charge. Le CHMP a approuvé une formulation harmonisée pour inclusion dans les RCP harmonisés. Rubrique 4.7 - Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Pour tous les rapports d’Augmentin, le CHMP a considéré que des effets indésirables peuvent survenir et a inclus des recommandations dans les RCP harmonisés. Rubrique 4.8 - Effets indésirables Ces dernières années, le TAMM a développé un processus proactif pour l’identification des alertes de sécurité, consistant en une revue en cours des cas individuels importants, une revue des données agrégées sur les événements indésirables par utilisation d’analyses disproportionnées et une revue de la littérature médicale publiée. Le CHMP a demandé que les données sur la fréquence soient utilisées conformément aux recommandations des lignes directrices relatives au RCP et a recommandé d’utiliser une introduction décrivant les fréquences. La mention verbale des fréquences doit être conforme aux dernières mises à jour des modèles (QRD-Templates) produits par le groupe d’évaluation de la qualité des documents de l’EMEA et les fréquences doivent être indiquées sous forme de tableau. Le CHMP a adopté un texte harmonisé pour cette rubrique. Rubrique 4.9 - Surdosage Le CHMP a recommandé d’inclure les formulations suivantes dans les RCP harmonisés: «Symptômes et signes de surdosage 39 Des symptômes gastro-intestinaux et de trouble de l’équilibre du liquide et des électrolytes peuvent être manifestes. Une crystallurie d’amoxicilline, entraînant dans certains cas une insuffisance rénale, a été observée (voir rubrique 4.4). Des convulsions peuvent survenir chez des patients insuffisants rénaux ou qui reçoivent des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline dans les cathéters vésicaux a été rapportée, principalement après une administration intraveineuse de fortes doses. Une vérification régulière de la perméabilité doit être maintenue (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Les symptômes gastro-intestinaux peuvent faire l’objet d’un traitement symptomatique, en veillant à l’équilibre hydro-électrolytique. L’association amoxicilline/acide clavulanique peut être supprimée de la circulation sanguine par hémodialyse.» 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Rubrique 5.1 - Propriétés pharmacodynamiques Cette rubrique est particulièrement importante pour les antibactériens. Le TAMM a mis à jour les RCP pour Augmentin conformément aux recommandations du CHMP relatives au développement d’agents antibactériens. Des propositions ont été faites pour chaque sous-rubrique («Mode d’action» et «Mécanismes de résistance», «Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie» et «Concentrations critiques»). Les concentrations critiques EUCAST doivent être utilisées exactement telles qu’elles sont formulées par EUCAST et la liste des agents pathogènes pour toutes les formulations ont aussi été réduites aux agents pathogènes importants pour les indications harmonisées. Le CHMP a adopté la phrase suivante pour mentionner que les rapports ES (14:1) et SR (16:1) d’Augmentin peuvent être utilisés pour le traitement des S. pneumoniae à sensibilité réduite à la pénicilline dans les indications approuvées: «Cette présentation de l’association amoxicilline/acide clavulanique convient uniquement au traitement des bactéries Streptococcus pneumoniae qui sont résistantes à la pénicilline dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).» Rubrique 5.2 - Propriétés pharmacocinétiques Le TAMM a examiné les données pharmacocinétiques de toutes les formulations d’Augmentin existantes, groupées en fonction de leurs rapports respectifs. Les données forment la base des rubriques correspondantes des RCP harmonisés. Les propriétés ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique, seuls ou en association, ont également été résumées. Le CHMP a accepté la proposition du TAMM. En résumé, le CHMP a accepté et adopté une formulation harmonisée pour inclusion dans les RCP harmonisés. Rubrique 5.3 - Données de sécurité préclinique Le CHMP a pris note de la présentation et du résumé du TAMM des différentes données disponibles de cette rubrique et a accepté et adopté le texte harmonisé. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 40 Les rubriques 1, 2 et 3 sont à compléter au niveau national. De même, les rubriques 6.1, 6.2, 6.3, 6.4 et 6.5 seront également complétées au niveau national. Pour la rubrique 6.6, il n’y pas «Pas d'exigences particulières» pour l’élimination des produits non utilisés. NOTICE ET TESTS D’UTILISATEURS Les modifications proposées mentionnées pour les RCP ont été reprises de manière appropriée dans les notices, si elles sont importantes pour les patients. Une revue complète de la qualité de l’information sur les produits a également été menée et la notice a été révisée en conséquence. La possibilité de casser les comprimés d’Augmentin SR pour les avaler plus facilement a été évaluée et acceptée. Des tests d’utilisateurs complets et détaillées ont été effectués sur la notice et le CHMP a considéré que les deux rapports de tests de la lisibilité fournis, ainsi que les rapports de tests effectués sur des notices comparables, sont acceptables. MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE Considérant que - la saisine visait à l’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, de l’étiquetage et de la notice; - les résumés des caractéristiques du produit, l’étiquetage et la notice proposés par les titulaires des autorisations de mise sur le marché ont été examinés sur la base de la documentation fournie et de l’examen scientifique tenue en son sein, le CHMP a recommandé de procéder aux modifications des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’étiquetage et la notice sont présentés à l’annexe III pour Augmentin et les dénominations associées (voir annexe I). 41 ANNEXE III RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE Note : Ce RCP, cette notice et ces étiquetages correspondent à la version validée à la date de la Décision de la Commission. Après la Décision de la Commission les Autorités Compétentes des Etats Membres, en liaison avec l’Etat Membre de Référence, mettront à jour les informations concernant le produit comme demandé. Ainsi, ce RCP, cette notice et ces étiquetages peuvent ne pas nécessairement correspondre au texte en vigueur. 42 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 43 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg Comprimé pelliculé. [À compléter au niveau national] Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Comprimé dispersible. [À compléter au niveau national] Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Poudre pour suspension buvable. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée), cystite, pyélonéphrite, cellulite, morsure animale, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • les pathogènes excomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), 44 • • la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1). Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Pour l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne totale de 750 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Pour l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne totale de 750 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne maximale de 720 mg d’amoxicilline/360 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical. Adultes et enfants ≥ 40 kg Un comprimé de 250 mg/125 mg trois fois par jour. Enfants < 40 kg Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg Les comprimés pelliculés Augmentin 250 mg/125 mg ne sont pas recommandés pour les enfants < 40 kg. Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Les comprimés dispersibles Augmentin 250 mg/125 mg ne sont pas recommandés pour les enfants < 40 kg. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml de 9 mg/4,5 mg/kg/jour à 18 mg/9 mg/kg/jour en trois prises. La poudre pour suspension buvable Augmentin 125 mg/62,5 mg/5 ml n’est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 6 ans. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. 45 Adultes et enfants ≥ 40 kg ClCr : entre 10 et 30 ml/min ClCr < 10 ml /min Hémodialyse 250 mg/125 mg deux fois par jour 250 mg/125 mg une fois par jour Deux doses de 250 mg/125 mg toutes les 24 heures, plus deux doses de 250 mg/125 mg pendant la dialyse, à répéter à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées) Enfants < 40 kg Chez les enfants < 40 kg dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation de présentations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 2/1 n’est pas recommandée, car aucune adaptation posologique n’est disponible. Chez ces patients, les formulations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 4/1 sont recommandées. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Les comprimés dispersibles sont à mélanger dans un peu d’eau avant ingestion. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines. Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La 46 survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin n’est pas adaptée lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes excomptés aient une sensibilité réduite ou soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique (par ex., S pneumoniae résistant à la pénicilline). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évité en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des 47 anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine par les membranes des globules rouges, conduisant à une fausse positivation du test de Coombs. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml La poudre pour suspension buvable Augmentin 125 mg/62,5 mg/5 ml contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. 48 Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/ acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) 49 Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Hyperactivité réversible Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Diarrhée Très fréquent Nausée3 Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Diarrhée Fréquent 3 Nausée Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent 4 Colite associée aux antibiotiques Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Colorations dentaires11 Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent 50 Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée 8 Cristallurie Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4. 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant l’association amoxicilline/acide clavulanique au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 51 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composantes structurelles de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujetteà la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistanceà l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). 52 Organisme Sensible Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensibilité Résistant inermédiaire >1 >1 >2 > 0,25 Haemophilus influenzae1 ≤1 Moraxella catarrhalis1 ≤1 Staphylococcus aureus2 ≤2 Staphylocoques négatifs pour ≤ 0,25 la coagulase2 Enterococcus1 ≤4 8 >8 Streptocoque des groupes A, ≤ 0,25 > 0,25 B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 1,4 Entérobactéries >8 1 Anaérobies à Gram négatif ≤4 8 >8 Anaérobies à Gram positif1 ≤4 8 >8 ≤2 4-8 >8 Concentrations indépendantes de l’espèce1 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. 53 Espèces habituellement sensibles Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae² Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Micro-organismes aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. £Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Streptococcus pneumoniae totalement sensible à la pénicilline peut être traité avec cette présentation d’amoxicilline/acide clavulanique. Les organismes montrant une quelconque diminution de sensibilité à la pénicilline ne doivent pas être traités avec cette présentation (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 54 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (comprimés à 250 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Substances actives administrées Dose (mg) Cmax Tmax* (µg/ml) (h) Amoxicilline AMX/AC 250 3,3 1,5 250 mg/125 mg ±1,12 (1,0-2,0) Acide clavulanique AMX/AC 125 1,5 1,2 250 mg/125 mg ±0,70 (1,0-2,0) AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique * Médiane (intervalle) ASC (0-24 h) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 26,7 ± 4,56 1,36 ± 0,56 12,6 ±3,25 1,01 ± 0,11 Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). 55 Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique. Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 56 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse sur l’association d'amoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter 91 ml d’eau, retourner et bien agiter. Dosage 125 mg/62,5 mg/5 ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) 91 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 100 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} 57 <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 58 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés dispersibles} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 50 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés pelliculés 500 mg/125 mg Comprimé pelliculé. [À compléter au niveau national] Comprimés dispersibles 500 mg/125 mg Comprimé dispersible. [À compléter au niveau national] Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg, 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg ; Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 Poudre pour suspension buvable. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • sinusite bactérienne aiguë ( diagnostiquée de façon appropriée), otite moyenne aiguë, surinfection de bronchite chronique ( diagnostiquée de façon appropriée), pneumonie aiguë communautaire, cystite, pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. 59 Il faut prendre en considération les recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des produits antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1). Pour l'adulte et l'enfant ≥ 40 kg, cette formulation d'Augmentin fournit une dose quotidienne totale de 1500 mg d'amoxicilline/375 mg d'acide clavulanique, lorsqu'elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne maximale de 2400 mg d’amoxicilline/600 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Adultes et enfants ≥ 40 kg Une prise de 500 mg/125 mg trois fois par jour. Enfants < 40 kg de 20 mg/5 mg/kg/jour à 60 mg/15 mg/kg/jour en trois prises. Chez l’enfant, utiliser Augmentin en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique. Les enfants âgés de 6 ans et moins doivent de préférence être traités avec Augmentin en suspension ou sachets pédiatriques. Aucune donnée clinique n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans en ce qui concerne les doses supérieures à 40 mg/10 mg/kg d’Augmentin formulé selon un rapport 4/1. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. 60 Adultes et enfants ≥ 40 kg ClCr : entre 10 et 500 mg/125 mg deux fois par jour 30 ml/min ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg une fois par jour Hémodialyse Enfants < 40 kg ClCr : entre 10 et 30 ml/min ClCr < 10 ml /min Hémodialyse 500 mg/125 mg toutes les 24 heures, plus 500 mg/125 mg pendant la dialyse, à répéter à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées) 15 mg/3,75 mg/kg deux fois par jour (au maximum 500 mg/125 mg deux fois par jour). 15 mg/3,75 mg/kg sous forme d’une seule dose quotidienne (au maximum 500 mg/125 mg). 15 mg/3,75 mg/kg par jour, une fois par jour. Avant l’hémodialyse, 15 mg/3,75 mg/kg. Afin de restaurer le taux de médicament circulant, administrer 15 mg/3,75 mg par kg après l’hémodialyse. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale. Comprimés dispersibles 500 mg/125 mg : Les comprimés dispersibles sont à mélanger dans un peu d’eau avant ingestion. Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/125 mg : Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d’eau avant ingestion. Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 61 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines.La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin n’est pas adaptée lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés aient une sensibilité réduite ou soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette présentation ne doit pas être utilisée pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients montrant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été constatés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour potentiellement pouvoir induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, 62 l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 125 mg/31,25 mg contient 3,75 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 250 mg/62,5 mg contient 7,5 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 500 mg/125 mg contient 15 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable Augmentin 50 mg/12,5 mg contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable Augmentin 125 mg/31,25 mg/5 ml contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. 63 La poudre pour suspension buvable Augmentin 250 mg/62,5 mg/5 ml contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg, 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 64 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Hyperactivité réversible Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Comprimés pelliculés 500 mg/125 mg Comprimés dispersibles 500 mg/125 mg Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/125 mg Diarrhée Très fréquent Nausée3 Fréquent Vomissements Fréquent 65 Indigestion Peu fréquent 4 Colite associée aux antibiotiques Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg, 250 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml Diarrhée Fréquent 3 Nausée Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée 11 Colorations dentaires Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée 8 Cristallurie Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant Augmentin au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg et 250 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. 66 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance 67 Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Organisme Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensible Sensibilité Résistant intermédiaire ≤1 >1 ≤1 >1 ≤2 >2 ≤ 0,25 > 0,25 Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis1 Staphylococcus aureus2 Staphylocoques négatifs pour la coagulase2 Enterococcus1 ≤4 8 >8 Streptocoque des groupes A, ≤ 0,25 > 0,25 B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 Entérobactéries1,4 >8 Anaérobies à Gram négatif1 ≤4 8 >8 1 Anaérobies à Gram positif ≤4 8 >8 Concentrations critiques ≤2 4-8 >8 indépendantes de l’espèce1 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. 68 Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Staphylocoques négatifs pour la coagulase (sensibles à la méthicilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae² Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. 69 £Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline ne doit pas être traité avec cette présentation d’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (comprimés à 500 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Substances actives administrées Dose (mg) Cmax Tmax * (µg/ml) (h) Amoxicilline AMX/AC 500 7,19 1,5 500/125 mg ±2,26 (1,0-2,5) Acide clavulanique AMX/AC 125 2,40 1,5 500 mg/125 mg ±0,83 (1,0-2,0) AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique * Médiane (intervalle) ASC (0-24 h) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 53,5 ±8,87 1,15 ±0,20 15,72 ± 3,86 0,98 ± 0,12 Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut 70 être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique. Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques 71 L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, retourner et bien agiter. Dosage 50 mg/12,5 mg/ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) 18 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 20 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. Poudre pour suspension buvable 125 mg/31,25 mg/5 ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est 72 également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, d’inverser le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau précisément jusqu’à la marque, d’inverser et de bien agiter de nouveau. Dosage 125 mg/31,25 mg/5 ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) Compléter jusqu’à la marque 74 92 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 60 80 100 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. Poudre pour suspension buvable 250 mg/62,5 mg/5 ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, d’inverser le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau précisément jusqu’à la marque, d’inverser et de bien agiter de nouveau. Dosage 250 mg/62,5 mg/5 ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) Compléter jusqu’à la marque 72 90 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 60 80 100 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} 73 [À compléter au niveau national] 74 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 200 mg/28,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fraise)} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fruits mélangés)} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg Comprimé pelliculé. [À compléter au niveau national] Poudre pour suspension buvable en sachet 400 mg/57 mg, 875 mg/125 mg Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml, 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise et de mélange de fruits) Poudre pour suspension buvable. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • sinusite bactérienne aiguë ( diagnostiquée de façon appropriée), otite moyenne aiguë, surinfection de bronchite chronique ( diagnostiquée de façon appropriée), pneumonie aiguë communautaire, cystite, pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 75 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes excomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1). Pour l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne totale de 1750 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique en deux prises quotidiennes et 2625 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique en trois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne maximale de 1000-2800 mg d’amoxicilline/143-400 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). La durée du traitement dépendra de la réponse du patientau traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Adultes et enfants ≥ 40 kg Doses recommandées : • dose standard (pour toutes les indications) : 875 mg/125 mg deux fois par jour ; • dose supérieure - (en particulier pour les infections telles que otite moyenne, sinusite, infections respiratoires basses et infections urinaires) : 875 mg/125 mg trois fois par jour. Enfants < 40 kg Chez l’enfant, utiliser Augmentin en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique. Doses recommandées : • de 25 mg/3,6 mg/kg/jour à 45 mg/6,4 mg/kg/jour en deux prises ; • Jusqu’à 70 mg/10 mg/kg/jour en deux prises peut être envisagé pour certaines infections (otite moyenne, sinusite et infections respiratoires basses). Aucune donnée clinique n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans en ce qui concerne les doses supérieures à 45 mg/6,4 mg/kg d’Augmentin formulé selon un rapport 7/1. Il n’existe aucune donnée clinique sur les formulations 7/1 d’Augmentin chez l’enfant de moins de 2 mois. Aucune recommandation posologique n’est donc possible dans cette population. 76 Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation de présentations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 7/1 n’est pas recommandée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’est disponible. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale. Poudre pour suspension buvable en sachet 875 mg/125 mg, 400 mg/57 mg Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d’eau avant ingestion. Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/ml, 400 mg/57 mg/5 ml Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. 77 En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette présentation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). 78 Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 875 mg/125 mg contient 24,0 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 400 mg/57 mg contient 11,0 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable Augmentin 200 mg/28,5 mg/5 ml contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise) La poudre pour suspension buvable Augmentin 400 mg/57 mg/5 ml contient 3,32 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fruits mélangés) La poudre pour suspension buvable Augmentin 400 mg/57 mg/5 ml contient 2,5 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable en sachet 875 mg/125 mg et 400 mg/57 mg ; poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/ml et 400 mg/57 mg/5 ml Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux 79 Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) 80 Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Hyperactivité réversible Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Troubles digestifs Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg Poudre pour suspension buvable en sachet 875 mg/125 mg Diarrhée Très fréquent Nausée3 Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Poudre pour suspension buvable en sachet 400 mg/57 mg Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml Diarrhée Fréquent Nausée3 Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Colorations dentaires11 Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Peu fréquent 81 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée Cristallurie8 Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant Augmentin au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.3 10 Voir rubrique 4.4 Poudre pour suspension buvable en sachet 400 mg/57 mg Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication 82 Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Organisme Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensible Sensibilité Résistant intermédiaire 83 Haemophilus influenzae1 ≤1 >1 1 Moraxella catarrhalis ≤1 >1 Staphylococcus aureus2 ≤2 >2 Staphylocoques négatifs pour ≤ 0,25 > 0,25 la coagulase2 Enterococcus1 ≤4 8 >8 ≤ 0,25 > 0,25 Streptocoque des groupes A, B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 1,4 Entérobactéries >8 1 Anaérobies à Gram négatif ≤4 8 >8 Anaérobies à Gram positif1 ≤4 8 >8 Concentrations critiques ≤2 4-8 >8 indépendantes de l’espèce 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% 84 Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline ne doit pas être traité avec cette présentation d’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (comprimés à 875 mg/125 mg, deux fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. 85 Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Substances actives administrées Dose (mg) Cmax Tmax (µg/ml) (h) Amoxicilline AMX/AC 875 11,64 1,50 875 mg/125 mg ±2,78 (1,0-2,5) Acide clavulanique AMX/AC 125 2,18 1,25 875 mg/125 mg ±0,99 (1,0-2,0) AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique * Médiane (intervalle) ASC (0-24 h) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans 86 le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique. Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, de vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 87 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, de retourner le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau jusqu’à la marque précisément, de retourner et de bien agiter de nouveau. Dosage 200 mg/28,5 mg/5 ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) 64 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 70 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise) Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, d’inverser le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau précisément jusqu’à la marque, d’inverser et de bien agiter de nouveau. Dosage 400 mg/57 mg/5 ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) 19 32 64 127 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 20 35 70 140 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fruits mélangés) Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, d’inverser le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau précisément jusqu’à la marque, d’inverser et de bien agiter de nouveau. Dosage Volume d’eau à ajouter lors 88 Volume final de la suspension 400 mg/57 mg/5 ml de la reconstitution (ml) 62 124 buvable reconstituée (ml) 70 140 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 89 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés pelliculés 500 mg/62,5 mg Comprimé pelliculé [À compléter au niveau national] Poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg, 250 mg/31,25 mg, 500 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml Poudre pour suspension buvable. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • sinusite bactérienne aiguë ( diagnostiquée de façon appropriée), otite moyenne aiguë, surinfection de bronchite chronique ( diagnostiquée de façon appropriée), pneumonie aiguë communautaire, cystite, pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. 90 La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes excomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1). Pour l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne totale de 2000 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique, en deux prises quotidiennes, et 3000 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, en trois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dose quotidienne maximale de 1600-3000 mg d’amoxicilline/200-400 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Adultes et enfants ≥ 40 kg Doses recommandées : • dose standard (pour toutes les indications) : 1000 mg/125 mg trois fois par jour ; • dose plus faible - (en particulier pour les infections de la peau et des tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg deux fois par jour. Enfants < 40 kg Chez l’enfant, utiliser Augmentin en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique. Dose recommandée : • de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser 3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité de l’infection. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation de présentations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n’est pas recommandée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’est disponible. 91 Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale. Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg, 500 mg/62,5 mg, 1000 mg/125 mg Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d’eau avant ingestion. Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette présentation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). 92 L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. 93 La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 1000 mg/125 mg contient 30 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 250 mg/31,25 mg contient 7,5 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable en sachet Augmentin 500 mg/62,5 mg contient 15 mg d’Aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Augmentin 100 mg/12,5 mg/ml suspension contient 3,2 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg, 250 mg/31,25 mg, 500 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.5 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 94 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrissons allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée 95 et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Hyperactivité réversible Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Troubles digestifs Comprimés pelliculés 500 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg Diarrhée Très fréquent 3 Nausée Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent 4 Colite associée aux antibiotiques Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml Diarrhée Fréquent 3 Nausée Fréquent Vomissements Fréquent Indigestion Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée 11 Colorations dentaires Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Cristallurie8 1 Voir rubrique 4.4 Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée 96 2 Voir rubrique 4.4 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant Augmentin au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg, 500 mg/62,5 mg Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. 3 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire 97 bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe àefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Organisme Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensible Sensibilité Résistant intermédiaire ≤1 >1 ≤1 >1 ≤2 >2 ≤ 0,25 > 0,25 Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis1 Staphylococcus aureus2 Staphylocoques négatifs pour la coagulase2 Enterococcus1 ≤4 8 >8 ≤ 0,25 > 0,25 Streptocoque des groupes A, B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 1,4 Entérobactéries >8 1 Anaérobies à Gram négatif ≤4 8 >8 Anaérobies à Gram positif1 ≤4 8 >8 Concentrations critiques ≤2 4-8 >8 1 indépendantes de l’espèce 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes 98 de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrationscritiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrationscritiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. 99 Stenotrophomonas maltophilia Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. £Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Il est possible que cette présentation de l’association amoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Substances actives administrées Dose (mg) Cmax Tmax * (µg/ml) (h) Amoxicilline AMX/AC 1000 14,4 1,5 1000 mg/125 mg ±3,1 (0,75-2,0) Acide clavulanique AMX/AC 125 3,2 1,0 1000/125 mg ±0,85 (0,75-1,0) AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique * Médiane (intervalle) ASC (0-∞) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 38,2 ± 8,0 1,1 ±0,2 6,3 ±1,8 0,91 ±0,09 Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. 100 Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblableà celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique. 101 Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du 102 flacon, retourner le flacon et bien l’agiter, puis compléter par de l’eau jusqu’à la marque précisément, retourner et bien agiter de nouveau. Dosage 100 mg/12,5 mg/ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) Compléter jusqu’à la marque Compléter jusqu’à la marque Compléter jusqu’à la marque Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 30 60 120 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 103 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 600 mg/42,9 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour suspension buvable. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’enfant âgé d’au moins 3 mois et pesant moins de 40 kg, lorsque cette infection est causée ou probablement causée par Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • Otite moyenne aiguë, Pneumonie aiguë communautaire. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Adultes et enfants ≥ 40 kg : Il n’y a pas d’expérience d’Augmentin suspension chez l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg et aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. Enfants < 40 kg (âgés de ≥ 3 mois) La dose recommandée d’Augmentin suspension est de 90/6,4 mg/kg/jour en deux prises. Il n’existe aucune donnée clinique sur Augmentin chez l’enfant de moins de 3 mois. 104 Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation d’Augmentin n’est pas conseillée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’est disponible. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes excomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette présentation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). 105 L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. 106 La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. La poudre pour suspension buvable Augmentin contient 2,72 mg d’Aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. La poudre pour suspension buvable Augmentin contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. 107 Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire11 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Hyperactivité réversible Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée 108 Convulsions2 Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Diarrhée Nausée3 Vomissements Indigestion Colite associée aux antibiotiques4 Glossophytie Colorations dentaires5 Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite7 Ictère cholestatique7 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané8 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 10 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée 9 Cristallurie Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant Augmentin au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 En cas de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 9 Voir rubrique 4.9 10 Voir rubrique 4.4 11 Voir rubriques 4.3 et 4.4 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). 109 Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PBP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composantes structurelles de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. 110 Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). 111 Organisme Sensible Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensibilité Résistant intermédiaire >1 >1 >2 > 0,25 Haemophilus influenzae1 ≤1 Moraxella catarrhalis1 ≤1 Staphylococcus aureus2 ≤2 Streptocoque des groupes A, ≤ 0,25 B, C, G4 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentration critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrations critiques de l’ampicilline. 4 Les concentration critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrations critiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)$ Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Aérobies à Gram négatif Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Klebsiella pneumoniae Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Legionella pneumophila Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique. 1 Cette formulation amoxicilline/acide clavulanique est adaptée au traitement contre Streptococcus pneumonia résistant à la pénicilline uniquement dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1). 112 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) d’Augmentin administré à la dose de 45 mg/3,2 mg/kg toutes les 12 h à des enfants sont fournis ci-dessous. Formulation Cmax (µg/ml) Tmax * ASC (0-t) (h) (µg.h/ml) Amoxicilline 2,0 59,8 (1,0-4,0) ± 20,0 Acide clavulanique 1,1 4,0 (1,0-4,0) ± 1,9 Augmentin dosé à 15,7 45 mg/kg ±7,7 (AMX) et 3,2 mg/kg (CA) 1,7 toutes les 12 ±0,9 heures AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique *Médiane (intervalle) T 1/2 (h) 1,4 ± 0,35 1,1 ±0,29 Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). 113 Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique. Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 114 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, de vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation. Agiter le flacon pour détacher la poudre. Ajouter de l’eau conformément aux indications ci-dessous, inverser et bien agiter. Il est également possible de remplir le flacon d’eau en s’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon, de retourner le flacon et de bien l’agiter, puis de compléter par de l’eau jusqu’à la marque précisément, de retourner et de bien agiter de nouveau. Dosage 600 mg/42,9 mg/ml Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) 50 70 90 135 Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. 115 Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) 50 75 100 150 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 116 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés } [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué dans le traitement de la pneumonie aiguë communautaire de l'adulte et de l'adolescent âgé d'au moins 16 ans, lorsque cette infection est due ou probablement due à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 5.1). Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes excomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Adultes et adolescents ≥ 16 ans : Doses recommandées : 4 g/250 mg par jour en 2 prises soit Deux comprimés deux fois par jour pendant sept à dix jours ; Enfants < 16 ans Augmentin n’est pas indiqué chez l’enfant âgé de moins de 16 ans. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. 117 Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation d’Augmentin n’est pas conseillée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’est disponible. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration orale. Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastrointestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. Les comprimés Augmentin possèdent une barre de cassure permettant de les diviser en deux moitiés afin de faciliter leur ingestion. Elle n’a pas pour objet de réduire la dose du médicament : les deux moitiés doivent être prises en même temps. La dose recommandée d’Augmentin est de deux comprimés deux fois par jour. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). 118 L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). Aucune adaptation de la dose d’Augmentin n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Augmentin n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). 119 Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. Ce médicament contient 45 mg (1,96 mmol) de sodium par comprimé. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Ce médicament contient 0,38 mmol (15 mg) de potassium par comprimé (soit 30 mg par prise) : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être 120 associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Peu fréquent 121 Céphalées Hyperactivité réversible Convulsions2 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Troubles digestifs Diarrhée Nausée3 Douleurs abdominales Vomissements Indigestion Colite associée aux antibiotiques4 Glossophytie Très fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite4 Ictère cholestatique6 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée Cristallurie8 Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastrointestinales peuvent être atténuées en prenant Augmentin au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage 122 Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible 123 L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Organisme Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensible Sensibilité Résistant intermédiaire Haemophilus influenzae1 ≤1 >1 1 Moraxella catarrhalis ≤1 >1 Staphylococcus aureus2 ≤2 >2 3 Streptococcus pneumoniae ≤ 0,5 >2 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentration critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentration critiques de l’ampicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)$ Streptococcus pneumoniae1 Aérobies à Gram négatif Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Espèces inconstamment sensibles Aérobies à Gram négatif Klebsiella pneumoniae Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Legionella pneumophila Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique. 1 Cette formulation amoxicilline/acide clavulanique est adaptée au traitement contre 124 Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline uniquement dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas. Les résultats pharmacocinétiques obtenus pour l’amoxicilline et l’acide clavulanique après administration d’Augmentin (2 x 1000 mg/62,5 mg en dose unique) à des adultes sains au début d’un repas sont présentés ci-dessous. Médicament administré Augmentin 1000/62,5 mg x 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Dose T>CMI^ Cmax Tmax * (mg) h (%) (mg/l) (h) Amoxicilline 2000 17,0 1,50 5,9 ± 1,2 (1,0-6,0) ±4 (49 ± 10) Acide clavulanique 125 ND 2,05 1,03 (0,75-3,0) ± 0,8 Augmentin 1000/62,5 mg x 2 ND - Non déterminé * Médiane (intervalle) ^ pour une CMI de 4 mg/l ASC (0-∞) (ug.h/ml) T1/2 (h) 71,6 ± 16,5 1,27 ±0,2 5,29 ± 1,55 1,03 ±0,17 La formulation à libération prolongée Augmentin possède un profil PK/PD unique. Le T>MIC obtenu avec Augmentin ne peut pas être obtenu avec la même dose formulée dans un comprimé à libération immédiate. Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). 125 Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’amoxicilline/acide clavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Patients insuffisants rénaux La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 5.3 Données de sécurité préclinique 126 Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, de vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 127 { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 128 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/100 mg, poudre pour solution injectable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/200 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion.} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion. [À compléter au niveau national] Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • • infections sévères O.R.L. (telles que mastoïdite, infections péri-amygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu’elles sont accompagnées de signes et symptômes systémiques sévères), surinfection de bronchite chronique ( diagnostiquée de façon appropriée), pneumonie aiguë communautaire, cystite, pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite, infections intra-abdominales, infections génitales de la femme. Prophylaxie des infections post-opératoires chez l’adulte, telles que : • • • • l’appareil digestif, la cavité pelvienne, la tête et le cou, le système biliaire. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 129 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1). Augmentin poudre pour solution injectable ou pour perfusion fournit une dose quotidienne totale de 3 000 mg d’amoxicilline et de 600 mg d’acide clavulanique lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une formulation intraveineuse alternative d’Augmentin afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique. La durée du traitement dépendra de la réponse du patientau traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant la fréquence des prises d’amoxicilline/d’acide clavulanique. Adultes et enfants ≥ 40 kg Pour le traitement des infections, comme indiqué à la rubrique 4.1 : 1000 mg/200 mg toutes les 8 heures En prophylaxie chirurgicale Pour les interventions de durée inférieure à 1 heure, la dose recommandée d’Augmentin est de 1000 mg/200 mg à 2000 mg/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie (pour obtenir des doses de 2000 mg/200 mg, utiliser une autre formulation IV d’Augmentin). Pour les interventions de durée supérieure à 1 heure, la dose recommandée d’Augmentin est de 1000 mg/200 mg à 2000 mg/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie, pouvant aller jusqu’à 3 doses de 1000 mg/200 mg en 24 heures. Les manifestations cliniques évidentes d’une infection lors de l’intervention nécessiteront l’administration postopératoire d’un traitement intraveineux ou oral normal. 130 Enfants < 40 kg Doses recommandées : - Enfants de 3 mois et plus : 2 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures - Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Adultes et enfants ≥ 40 kg ClCr : entre 10 et 30 ml/min ClCr < 10 ml /min Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg deux fois par jour Hémodialyse Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures, plus une dose de 500 mg/100 mg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées) Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures Enfants < 40 kg ClCr : 10 à 30 ml/min ClCr < 10 ml /min 25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures 25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures Hémodialyse 25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures, plus une dose de 12,5 mg/2,5 mg par kg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées) Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration intraveineuse Augmentin peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 min directement dans une veine ou en perfusion de 30 à 40 min. Augmentin n’est pas adapté à une administration intramusculaire. Chez l’enfant de moins de 3 mois, Augmentin doit être administré en perfusion uniquement. Le traitement par Augmentin peut être débuté par une formulation intraveineuse et complété par une présentation orale appropriée, selon le patient. 131 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Comme aucune donnée spécifique sur le T>MIC n’est disponible et comme les données des présentations orales comparables sont insuffisantes, cette présentation (sans amoxicilline) peut ne pas convenir au traitement de S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou 132 peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8). Ches les patients avec un insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg Ce médicament contient 31,4 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg Ce médicament contient 19,6 mg (0,5 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. 133 Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg Ce médicament contient 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) 134 pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Troubles vasculaires Thrombophlébite3 Rare Affections gastro-intestinales Diarrhée Nausée Vomissements Indigestion Colite associée aux antibiotiques4 Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires 135 Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée Cristallurie8 Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Au site d’injection 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 136 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Organisme Sensible Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis1 Staphylococcus aureus2 Staphylocoques négatifs pour la coagulase2 Enterococcus1 Streptocoque des groupes A, ≤1 ≤1 ≤2 ≤ 0,25 Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensibilité Résistant intermédiaire >1 >1 >2 > 0,25 ≤4 ≤ 0,25 8 137 >8 > 0,25 B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 Entérobactéries1,4 >8 Anaérobies à Gram négatif1 ≤4 8 >8 1 Anaérobies à Gram positif ≤4 8 >8 ≤2 4-8 >8 Concentratsions critiques indépendantes de l’espèce1 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrations critiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur les valeurs critiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli 138 Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Autres Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique. § Toutes les souches résistantes à l’amoxicilline, sans médiation par les bêta-lactamases, sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Il est possible que cette présentation de l’association amoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4).. 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Les résultats pharmacocinétiques d’études dans lesquelles l’association amoxicilline/acide clavulanique était administrée à des groupes de volontaires sains soit sous forme d’une injection intraveineuse en bolus de 500 mg/100 mg ou de 1000 mg/200 mg sont présentés ci-dessous. 139 Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Injection intraveineuse en bolus Dose administrée Dose Conc sérique pic moyenne (µg/ml) AMX/AC 500 mg 32,2 500 mg/100 mg AMX/AC 1000 mg 105,4 1000 mg/200 mg AMX/AC 500 mg/100 mg AMX/AC 1000 mg/200 mg 100 mg 10,5 200 mg 28,5 Amoxicilline T 1/2 (h) ASC (h.mg/l) Récupération urinaire (%, 0 à 6 h ) 1,07 25,5 66,5 0,9 76,3 77,4 Acide clavulanique 1,12 9,2 46,0 0,9 27,9 63,8 AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500/100 mg ou une injection intraveineuse en bolus unique de 1000/200 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période 140 de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Patients insuffisants rénaux La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 141 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Préparation des solutions pour injection intraveineuse Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant à utiliser. Augmentin 500/100 mg doit être dissous dans 10 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 10,5 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. Augmentin doit être administré dans les 20 min suivant la reconstitution. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant à utiliser. Augmentin 1000 mg/200 mg doit être dissous dans 20 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 20,9 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. Augmentin doit être administré dans les 20 minutes suivant la reconstitution. Préparation des solutions pour perfusion intraveineuse Les flacons d’Augmentin ne sont pas adaptés à une administration multidose. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg Augmentin doit être reconstitué comme décrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 50 ml de liquide de perfusion en utilisant une petite poche ou un perfuseur à burette. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg Augmentin doit être reconstitué comme décrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 100 ml de liquide de perfusion en utilisant une minipoche ou un perfuseur à burette. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 142 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 143 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/25 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/100 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion}{Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 2000 mg/200 mg, poudre pour solution pour perfusion}[Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE [À compléter au niveau national] Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion. [À compléter au niveau national] Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg ; 1000 mg/100 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion. [À compléter au niveau national] Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Poudre pour solution pour perfusion. [À compléter au niveau national] 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Augmentin est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • • infections O.R.L sévères (telles que mastoïdite, infections périamygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu’elles sont accompagnées de signes et symptômes systémiques sévères), surinfection de bronchite chronique ( diagnostiquée de façon appropriée), pneumonie aiguë communautaire, cystite, pyélonéphrite, infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite, infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite, infections intra-abdominales, infections génitales de la femme. Prophylaxie des infections post-opératoires chez l’adulte, telles que : • • l’appareil digestif, la cavité pelvienne, 144 • • la tête et le cou, le système biliaire. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose d’Augmentin choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte : • • • les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4), la sévérité et le foyer de l’infection, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous). L’utilisation d’autres présentations d’Augmentin (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 5.1). Augmentin poudre pour solution injectable ou pour perfusion fournit une dose quotidienne totale allant jusqu’à 6 000 mg d’amoxicilline et 600 mg d’acide clavulanique lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose journalière supérieure d’amoxicilline est considérée comme nécesssaire, cela ne doit pas être obtenu par l’augmentation de la dose d’Augmentin. Cela à pour but d’éviter l’administration injustifiée de fortes doses journalières d’acide clavulanique. La durée du traitement dépendra de la réponse du patientau traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé). Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant la fréquence des prises d’amoxicilline/d’acide clavulanique. Adultes et enfants ≥ 40 kg : Doses recommandées pour le traitement des infections, comme indiqué à la rubrique 4.1 : • 1000 mg/100 mg toutes les 8 à 12 heures ou • 2000 mg/200 mg toutes les 12 heures. En cas d’infection très grave, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 2000 mg/200 mg administré toutes les 8 heures. 145 En prophylaxie chirurgicale Pour les interventions de durée inférieure à 1 heure, la dose recommandée est de 1000 mg/100 mg à 2000 mg/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie. Pour les interventions de durée supérieure à 1 heure, la dose recommandée est de 1000 mg/100 mg à 2000 mg/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie, avec jusqu’à 3 doses de 1000 mg/100 mg en 24 heures. Les manifestations cliniques évidentes d’une infection lors de l’intervention nécessiteront l’administration postopératoire d’un traitement intraveineux ou oral normal. Enfants < 40 kg Doses recommandées : - Enfants de 3 mois et plus : 50 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures - Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 50 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures. Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire. Patients insuffisants rénaux Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg ; 500 mg/50 mg, 1000 mg/100 mg Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation de présentations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 10/1 n’est pas recommandée, car aucune adaptation posologique n’est disponible. Chez ces patients, les formulations d’Augmentin ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 5/1 sont recommandées. Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Augmentin 2000 mg/200 mg ne doit être utilisé pour la prophylaxie chirurgicale chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min que lorsqu’il doit être administré en une perfusion. Patients insuffisants hépatiques Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration Augmentin est destiné à une administration intraveineuse 146 Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg ; 500 mg/50 mg, 1000 mg/100 mg Augmentin peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 min directement dans une veine ou en perfusion sur 30 à 40 min. Augmentin n’est pas adapté à une administration intramusculaire. Chez l’enfant de moins de 3 mois, Augmentin doit être administré en perfusion uniquement. Le traitement par Augmentin peut être débuté par une formulation intraveineuse et complété par une présentation orale appropriée, selon le patient. Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Augmentin 2000 mg/200 mg doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 40 min. Augmentin IV n’est pas adapté à une administration intramusculaire. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients. Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame). Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif adapté. En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles. Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escompté soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Aux doses recommandées maximales de 1000 mg/100 mg toutes les 8 heures, cette présentation peut ne pas convenir au traitement de S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Pour combattre ce pathogène, une dose minimale de 2000 mg/200 mg toutes les 12 heures est nécessaire. Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8). L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évité en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques. 147 L’utilisation prolongée d’Augmentin peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles. La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par Augmentin, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient. L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Chez le patient avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2). De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, essentiellement lors d’une administration parentérale. Lors de l’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La présence d’acide clavulanique dans Augmentin peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif. 148 Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses nonAspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg Ce médicament contient 15,7 mg (0,7 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg Ce médicament contient 4,9 mg (0,1 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg Ce médicament contient 31,5 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg Ce médicament contient 9,8 mg (0,3 mmol) de potassium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/100 mg Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/100 mg Ce médicament contient 19,6 mg (0,5 mmol) de potassium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution ou pour perfusion 2000 mg/200 mg Ce médicament contient 125,9 mg (5,5 mmol) de sodium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Ce médicament contient 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium par flacon ou bouteille. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité. 149 Probénécide L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent Développement excessif d’organismes non Fréquence indéterminée 150 sensibles Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Prolongation du temps de saignement Fréquence indéterminée et du temps de Quick1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Anaphylaxie Maladie sérique Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Étourdissements Céphalées Convulsions2 Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Troubles vasculaires Thrombophlébite3 Rare Affections gastro-intestinales Diarrhée Nausée Vomissements Indigestion Colite associée aux antibiotiques4 Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Hépatite6 Ictère cholestatique6 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Éruption cutanée Prurit Urticaire Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Épidermolyse nécrosante suraiguë Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée 8 Cristallurie Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Au site d’injection 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 151 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 4.9 Surdosage Signes et symptômes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4). Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées. Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement de l’intoxication Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique. L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêtalactamase ; code ATC : J01CR02 Mode d’action L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. 152 L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont : • • Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompeàefflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Valeurs critiques Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Organisme Sensible Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) Sensibilité Résistant intermédiaire >1 >1 >2 > 0,25 Haemophilus influenzae1 ≤1 Moraxella catarrhalis1 ≤1 Staphylococcus aureus2 ≤2 Staphylocoques négatifs pour ≤ 0,25 la coagulase2 Enterococcus1 ≤4 8 >8 ≤ 0,25 > 0,25 Streptocoque des groupes A, B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 >2 Entérobactéries1,4 >8 Anaérobies à Gram négatif1 ≤4 8 >8 Anaérobies à Gram positif1 ≤4 8 >8 Concentrations critiques ≤2 4-8 >8 indépendantes de l’espèce1 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’oxacilline. 3 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrations critiques de l’ampicilline. 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés comme résistants. 5 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur les valeurs critiques de la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en 153 particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.. Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise >10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Autres 154 Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique. § Toutes les souches résistantes à l’amoxicilline, sans médiation par les bêta-lactamases, sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Cette présentation d’Augmentin peut ne pas convenir au traitement de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminué a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Les résultats pharmacocinétiques d’études dans lesquelles l’association amoxicilline/acide clavulanique était administrée à des groupes de volontaires sains sous forme d’une perfusion intraveineuse de 2000 mg/200 mg sur 30 min, sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Perfusion intraveineuse sur 30 min Dose administrée Dose Conc sérique pic moyenne (µg/ml) AMX/AC 2000 mg/200 mg AMX/AC 2000 mg/200 mg 2000 mg 200 mg Amoxicilline T 1/2 (h) ASC (h.mg/l) Amoxicilline 119 108 ± 21 Récupération urinaire (%, 0 à 6 h ) 74,7 ±10,6 Acide clavulanique 18,2 13,9 ±2,8 51,4 ±3,0 AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique Distribution Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate. Les études animales n’ont pas montré d’accumulationtissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut 155 être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). Biotransformation L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré. Élimination La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux. L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500/100 mg ou une injection intraveineuse en bolus unique de 1000/200 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration. L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Patients insuffisants rénaux La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Patients insuffisants hépatiques L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. 156 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec Augmentin ou ses constituants. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients [À compléter au niveau national] 6.2 Incompatibilités [À compléter au niveau national] 6.3 Durée de conservation [À compléter au niveau national] 6.4 Précautions particulières de conservation [À compléter au niveau national] 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Préparation des solutions pour injection intraveineuse Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant à utiliser. Augmentin 250/25 mg doit être dissous dans 5 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 5,2 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. Augmentin doit être administré moins de 20 minutes après la reconstitution. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant à utiliser. Augmentin 500/50 mg doit être dissous dans 10 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 10,5 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. 157 Augmentin doit être administré moins de 20 minutes après la reconstitution. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/100 mg L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant normal. Augmentin 1000/100 mg doit être dissous dans 20 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 20,9 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. Augmentin doit être administré dans les 20 minutes suivant la reconstitution. Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Augmentin 2000 mg/200 mg n’est pas adapté à une injection en bolus. Il doit être administré par perfusion intraveineuse. Préparation des solutions pour perfusion intraveineuse Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg, 500 mg/50 mg, 1000 mg/100 mg Augmentin doit être reconstitué comme décrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 50 ml de liquide de perfusion en utilisant une petite poche ou une burette graduée. Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Augmentin 2000 mg/200 mg doit être reconstitué dans 20 ml d’eau pour préparations injectables Ph.Eur (il s’agit d’un volume minimum). Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 100 ml de liquide de perfusion en utilisant une minipoche ou un perfuseur à burette. Les flacons d’Augmentin ne sont pas adaptés à une administration multidose. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] {Nom et adresse} <{Tél}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION { JJ mois AAAA} [À compléter au niveau national] 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 158 {MM/AAAA} [À compléter au niveau national] 159 ÉTIQUETAGE 160 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 161 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 162 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE ET EMBALLAGE AVEC SACHET DESSICATIF 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 163 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 164 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 165 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 166 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 167 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 168 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 169 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 170 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES ET EMBALLAGE AVEC SACHET DESSICATIF 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 171 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 172 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 173 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés dispersibles [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 174 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 175 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés dispersibles [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 176 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 177 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 178 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 179 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 180 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 181 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES ET EMBALLAGE AVEC SACHET DESSICATIF 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 182 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 183 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 184 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000/62,5 mg, comprimés pelliculés Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 185 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 186 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000/62,5 mg, comprimés pelliculés [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 187 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 188 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 189 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 190 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 191 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 192 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 193 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C Conserver à l’abri de l’humidité dans l’emballage d’origine. 194 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 195 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 196 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 197 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 198 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 199 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 200 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 201 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 202 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 203 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 204 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 205 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 206 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 207 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 208 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 209 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 210 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE SACHETS 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. AUTRES 211 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 50 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 18 ml d’eau Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION 212 [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 213 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 50 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 214 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 215 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué sur l’étiquette du flacon Retourner et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 216 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 217 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 218 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 219 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 91 ml d’eau Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 220 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 221 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/62,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 222 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 223 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué sur l’étiquette du flacon (60 ml) Ajouter 74 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (80 ml) Ajouter 92 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (100 ml) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 224 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 225 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 226 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 227 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 200 mg/28,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 64 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 228 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 229 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 200 mg/28,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 230 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 231 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué sur l’étiquette du flacon (60 ml) Ajouter 72 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (80 ml) Ajouter 90 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (100 ml) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 232 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 233 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 234 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 235 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fraise) [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 19 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (20 ml) Ajouter 32 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (35 ml) Ajouter 64 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (70 ml) Ajouter 127 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (140 ml) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 236 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 237 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fraise) [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 238 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 239 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fruits mélangés) [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 62 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (70 ml) Ajouter 124 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (140 ml) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 240 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 241 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fruits mélangés) [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 242 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 243 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 600 mg/42,9 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation Ajouter 50 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (50 ml) Ajouter 70 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (75 ml) Ajouter 90 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (100 ml) Ajouter 135 ml d’eau (ou ajouter de l’eau en deux fois jusqu’au niveau indiqué) (150 ml) Inverser et bien agiter 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 244 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 245 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 600 mg/42.9 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fraise) [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration orale Lire la notice avant utilisation Bien agiter avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 246 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 247 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/25 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 248 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 249 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/25 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 250 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 251 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 252 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON OU DE LA BOUTEILLE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 253 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/100 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 254 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 255 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/100 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 256 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/100 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national]. 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 257 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 258 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/100 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 259 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/200 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 260 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 261 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON OU DE LA BOUTEILLE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/200 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 262 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 2000 mg/200 mg, poudre pour solution pour perfusion [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) [À compléter au niveau national] 3. LISTE DES EXCIPIENTS [À compléter au niveau national] 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU [À compléter au niveau national] 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Administration intraveineuse Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION [À compléter au niveau national] 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 263 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ [À compléter au niveau national] 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE [À compléter au niveau national] 15. INDICATIONS D’UTILISATION [À compléter au niveau national] 16. INFORMATIONS EN BRAILLE [À compléter au niveau national] 264 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON OU DE LA BOUTEILLE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 2000 mg/200 mg, poudre pour solution pour perfusion [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique IV 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 6. AUTRES 265 NOTICE 266 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit (ou a été prescrit à votre enfant). Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment prendre Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant pour traiter les infections suivantes : 250 mg/125 mg, comprimés pelliculés • • • • infections des sinus, infections des voies urinaires, infections cutanées, infections bucco-dentaires. 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg, 500 mg/62.5 mg, comprimés pelliculés • • • • • infections de l’oreille moyenne et des sinus, infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires, infections de la peau et des tissus mous, incluant les infections dentaires, infections des os et des articulations. 267 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne prenez jamais Augmentin : • si vous êtes allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • si vous avez déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne prenez pas Augmentin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous : • souffrez de mononucléose infectieuse, • êtes traité(e) pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urinez pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra vous prescrire un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque vous prenez Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si vous effectuez des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière que vous prenez Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si vous prenez de l’allopurinol (en traitement de la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si vous prenez du probénécide (en traitement de la la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster votre dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). Grossesse et allaitement 268 Si vous êtes enceinte ou s’il est possible que vous le soyez, ou si vous allaitez, vous devez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Augmentin peut provoquer des effets indésirables susceptibles de réduire la capacité à conduire. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien. 3. COMMENT PRENDRE AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de 40 kg et plus Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg La dose habituelle est : • 1 comprimé trois fois par jour Comprimés pelliculés 500 mg/125 mg La dose habituelle est : • 1 comprimé trois fois par jour Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg • Dose habituelle : 1 comprimé deux fois par jour • Dose supérieure : 1 comprimé trois fois par jour Comprimés pelliculés 500 mg/62,5 mg • Dose habituelle : 2 comprimés trois fois par jour • Dose inférieure : 2 comprimés deux fois par jour Enfants pesant moins de 40 kg Les enfants âgés de 6 ans ou moins doivent de préférence être traités avec Augmentin en suspension buvable ou en sachet. Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg Les comprimés Augmentin ne sont pas recommandés. Comprimés pelliculés 500 mg/125 mg Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous devez donner des comprimés d'Augmentin à des enfants pesant moins de 40 kg Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous devez donner des comprimés d'Augmentin à des enfants pesant moins de 40 kg Comprimés pelliculés 500 mg/62,5 mg Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous devez donner des comprimés d'Augmentin à des enfants pesant moins de 40 kg Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • En cas de problèmes rénaux, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • En cas de problèmes au foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de votre foie. 269 Comment prendre Augmentin • Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. Ne prenez pas 2 doses en 1 heure. • Ne prenez pas Augmentin pendant plus de 2 semaines. Si vos symptômes persistent, consultez de nouveau un médecin. Si vous avez pris plus d’Augmentin que vous n’auriez dû La prise d’une quantité excessive d’Augmentin peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en à votre médecin le plus tôt possible. Montrez la boîte ou le flacon de médicament au médecin. Si vous oubliez de prendre Augmentin Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant de prendre la dose suivante. Si vous arrêtez de prendre Augmentin Vous devez continuer de prendre Augmentin jusqu’à la fin du traitement, même si vous vous sentez mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : • éruption cutanée, • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si vous présentez ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), 270 • • • nausées, en particulier aux doses élevées. si vous ou votre enfant présentez ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. vomissements, diarrhée (chez les enfants). Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion, • étourdissements, • maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, 271 • • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), cristaux dans les urines. Si vous présentez des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Comprimés pelliculés 250 mg/125 mg Bulgarie – Augmentin République tchèque – Augmentin Danemark – Spektramox Hongrie – Augmentin Irlande – Augmentin, Clavamel Malte – Augmentin Pologne – Augmentin Slovaquie – Augmentin Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Comprimés pelliculés 500 mg/125 mg Autriche – Augmentin, Clavamox Belgique – Augmentin Bulgarie – Augmentin Chypre – Augmentin, Noprilam République tchèque – Augmentin Danemark – Spektramox 272 Estonie – Augmentin Grèce – Augmentin Hongrie – Augmentin, Augmentin Duo Islande – Augmentin Irlande – Augmentin Duo, Augmentin Lettonie – Augmentin Lituanie – Augmentin Luxembourg – Augmentin Malte – Augmentin, Noprilam Pays-Bas – Augmentin, Amoxicilline/clavulaanzuur Pologne – Augmentin Portugal – Augmentin, Clavamox, Noprilam, Penilan Roumanie – Augmentin Slovaquie – Augmentin Slovénie – Augmentin Espagne – Augmentine, Clavumox Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Comprimés pelliculés 875 mg/125 mg Autriche – Augmentin, Clavamox Belgique – Augmentin Bulgarie – Augmentin Chypre – Augmentin, Noprilam DT République tchèque – Augmentin Danemark - Spektraforte Estonie – Augmentin Finlande – Augmentin, Clavurion Allemagne – Augmentan Grèce – Augmentin Hongrie – Augmentin Duo Islande – Augmentin Irlande – Augmentin Italie – Augmentin, Neoduplamox, Clavulin Lettonie – Augmentin Lituanie – Augmentin Luxembourg – Augmentin Malte – Augmentin, Noprilam DT Pays-Bas - Augmentin Pologne – Augmentin Portugal – Augmentin Duo, Clavamox DT, Noprilam DT, Penilan DT Roumanie – Augmentin Slovaquie – Augmentin Slovénie – Augmentin Espagne – Augmentine, Clavumox Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Comprimés pelliculés 500 mg/62,5 mg France – Augmentin La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 273 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 274 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/62,5 mg, comprimés pelliculés } [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment prendre Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il est utilisé pour traiter les infections des poumons dues à des bactéries. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant de plus de 16 ans pour traiter les infection suivantes : • 2. infections des poumons Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne prenez jamais Augmentin : • si vous êtes allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • si vous avez déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne prenez pas Augmentin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. 275 Faites attention avec Augmentin Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous : • souffrez de mononucléose infectieuse, • êtes traité(e) pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urinez pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra vous prescrire un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque vous prenez Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si vous effectuez des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière que vous prenez Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si vous prenez de l’allopurinol (en traitement de la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si vous prenez du probénécide (en traitement de la la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster votre dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou s’il est possible que vous le soyez, ou si vous allaitez, vous devez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Augmentin peut provoquer des effets indésirables susceptibles de réduire la capacité à conduire. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien. Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin Augmentin contient environ 2,5 mmol ou 58,6 mg de sodium par dose unitaire (deux comprimés). Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. 276 3. COMMENT PRENDRE AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de plus de 16 ans La dose habituelle est de 4 g par jour soit : • 2 comprimés deux fois par jour, pendant 7 à 10 jours. Enfants de moins de 16 ans Les comprimés Augmentin ne sont pas recommandés. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • En cas de problèmes rénaux, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • En cas de problèmes au foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de votre foie. Comment prendre Augmentin • Les comprimés Augmentin possèdent une barre de cassure permettant de les diviser en deux moitiés et de faciliter leur ingestion. Les deux moitiés de chaque comprimé doivent être prises en même temps. • Avalez les comprimés avec un verre d’eau au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. Ne prenez pas 2 doses en 1 heure. • Ne prenez pas Augmentin pendant plus de 10 jours. Si vos symptômes persistent, consultez de nouveau un médecin. Si vous avez pris plus d’Augmentin que vous n’auriez dû La prise d’une quantité excessive d’Augmentin peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en à votre médecin le plus tôt possible. Montrez la boîte de médicament au médecin. Si vous oubliez de prendre Augmentin Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant de prendre la dose suivante. Si vous arrêtez de prendre Augmentin Vous devez continuer de prendre Augmentin jusqu’à la fin du traitement, même si vous vous sentez mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. 277 Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : • éruption cutanée, • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si vous présentez ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • nausées, en particulier aux doses élevées. • si vous ou votre enfant présentez ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • • vomissements, diarrhée (chez les enfants). Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion, • étourdissements, • maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. 278 Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. Si vous présentez des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 279 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Belgique – Augmentin Retard Bulgarie – Augmentin SR République tchèque – Augmentin SR France – Duamentin Grèce – Augmentin SR Hongrie – Augmentin Extra Lettonie – Augmentin SR Luxembourg – Augmentin Retard Pologne – Augmentin SR Roumanie – Augmentin SR Slovaquie – Augmentin SR Slovénie – Augmentin SR Espagne – Augmentine Plus La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 280 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 281 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, comprimés dispersibles} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit (ou a été prescrit à votre enfant). Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment prendre Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant pour traiter les infection suivantes : 250 mg/125 mg, comprimés dispersibles • infections des sinus, • infections des voies urinaires, • infections de la peau, • infections bucco-dentaires. 500 mg/125 mg, comprimés dispersibles • infections de l’oreille moyenne et des sinus, • infections des voies respiratoires, • infections de la peau et des tissus mous incluant les infections dentaires, • infections des os et des articulations. 282 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne prenez jamais Augmentin : • si vous êtes allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • si vous avez déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne prenez pas Augmentin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous : • souffrez de mononucléose infectieuse, • êtes traité(e) pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urinez pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra vous prescrire un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque vous prenez Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si vous effectuez des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière que vous prenez Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si vous prenez de l’allopurinol (en traitement de la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si vous prenez du probénécide (en traitement de la la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster votre dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). 283 Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou s’il est possible que vous le soyez, ou si vous allaitez, vous devez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Augmentin peut provoquer des effets indésirables susceptibles de réduire la capacité à conduire. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien. 3. COMMENT PRENDRE AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de 40 kg et plus La dose habituelle est : Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg • 1 comprimé trois fois par jour Comprimés dispersibles 500 mg/125 mg • 1 comprimé trois fois par jour Enfants pesant moins de 40 kg Les comprimés dispersibles Augmentin ne sont pas recommandés chez les enfants pesant < 40 kg. Demandez conseil à votre médecin ou au pharmacien. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • En cas de problèmes rénaux, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • En cas de problèmes au foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de votre foie. Comment prendre Augmentin • Juste avant la prise du comprimé, remuez-le dans un verre d’eau afin qu’il se désagrège. • Avalez le mélange au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. Ne prenez pas 2 doses en 1 heure. • Ne prenez pas Augmentin pendant plus de 2 semaines. Si vos symptômes persistent, consultez de nouveau un médecin. Si vous avez pris plus d’Augmentin que vous n’auriez dû La prise d’une quantité excessive d’Augmentin peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en à votre médecin le plus tôt possible. Montrez la boîte de médicament au médecin. Si vous oubliez de prendre Augmentin Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant de prendre la dose suivante. Si vous arrêtez de prendre Augmentin Vous devez continuer de prendre Augmentin jusqu’à la fin du traitement, même si vous vous sentez mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. 284 Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : éruption cutanée, • • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si vous présentez ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • nausées, en particulier aux doses élevées. si vous ou votre enfant présentez ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • • vomissements, diarrhée (chez les enfants). Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion, • étourdissements, • maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. 285 Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe), si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. Si vous présentez des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. 286 Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant Comprimés dispersibles 250 mg/125 mg Irlande – Augmentin Royaume-Uni – Augmentin Comprimés dispersibles 500 mg/125 mg Autriche – Augmentin, Clavamox Allemagne – Augmentan Grèce – Augmentin Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 287 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 288 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 875 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit (ou a été prescrit à votre enfant). Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment prendre Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant pour traiter les infections suivantes : • • • • • infections de l’oreille moyenne et des sinus, infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires, infections de la peau et des tissus mous, incluant les infections dentaires, infections des os et des articulations. 289 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne prenez jamais Augmentin : • si vous êtes allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • si vous avez déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne prenez pas Augmentin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous : • souffrez de mononucléose infectieuse, • êtes traité(e) pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urinez pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Augmentin. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra vous prescrire un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque vous prenez Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si vous effectuez des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière que vous prenez Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si vous prenez de l’allopurinol (en traitement de la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si vous prenez du probénécide (en traitement de la la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster votre dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). 290 Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou s’il est possible que vous le soyez, ou si vous allaitez, vous devez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Augmentin peut provoquer des effets indésirables susceptibles de réduire la capacité à conduire. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien. Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin • Augmentin contient de l’Aspartam (E951), qui est une source de phénylalanine. Celle-ci peut être nocive chez les patients atteints d’une maladie appelée « phénylcétonurie ». • Augmentin contient de la maltodextrine (glucose). Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. 3. COMMENT PRENDRE AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de 40 kg et plus Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/125 mg La dose habituelle est : • 1 sachet trois fois par jour Poudre pour suspension buvable en sachet 875 mg/125 mg • Dose habituelle : 1 sachet deux fois par jour • Dose supérieure : 1 sachet trois fois par jour Poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg • Dose habituelle : 1 sachet trois fois par jour • Dose inférieure : 1 sachet deux fois par jour Enfants pesant moins de 40 kg Les sachets Augmentin 500 mg/125 mg ne sont pas recommandés. Les sachets Augmentin 875 mg/125 mg ne sont pas recommandés. Les sachets Augmentin 1000 mg/125 mg ne sont pas recommandés. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • En cas de problèmes rénaux, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • En cas de problèmes au foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de votre foie. Comment prendre Augmentin • Juste avant la prise d’Augmentin, ouvrez le sachet et mélangez son contenu dans un demi verre d’eau. • Avalez le mélange au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. Ne prenez pas 2 doses en 1 heure. • Ne prenez pas Augmentin pendant plus de 2 semaines. Si vos symptômes persistent, consultez de nouveau un médecin. 291 Si vous avez pris plus d’Augmentin que vous n’auriez dû La prise d’une quantité excessive d’Augmentin peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en à votre médecin le plus tôt possible. Montrez la boîte de médicament au médecin. Si vous oubliez de prendre Augmentin Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant de prendre la dose suivante. Si vous arrêtez de prendre Augmentin Vous devez continuer de prendre Augmentin jusqu’à la fin du traitement, même si vous vous sentez mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : • éruption cutanée, • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si vous présentez ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • nausées, en particulier aux doses élevées, si vous ou votre enfant présentez ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • • vomissements, diarrhée (chez les enfants). 292 Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion, • étourdissements, • maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. 293 Si vous présentez des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/125 mg Belgique – Augmentin Luxembourg – Augmentin Espagne – Augmentine, Clavumox Poudre pour suspension buvable en sachet 875 mg/125 mg Italie – Augmentin, Neoduplamox, Clavulin Espagne – Augmentine, Clavumox Poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg France – Augmentin La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 294 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 295 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/31,25 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament est généralement prescrit pour un bébé ou un enfant. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment administrer Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et chez l’enfant des infections suivantes : • • • • • 2. infections de l’oreille moyenne et des sinus, infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires, infections de la peau et des tissus mous, incluant les infections dentaires, infections des os et des articulations. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne donnez jamais Augmentin à votre enfant : • s’il est allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), 296 • • s’il a déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique . Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, s’il a déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne donnez pas Augmentin à votre enfant s’il est dans l’une des situations mentionnées cidessus. En cas de doute, demandez conseil à son médecin ou au pharmacien avant d’administrer Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil au médecin de votre enfant ou au pharmacien avant de lui administrer ce médicament s’il : • souffre de mononucléose infectieuse, • est traité pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urine pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d’administrer Augmentin à votre enfant. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra prescrire à votre enfant une dose différente d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque votre enfant prend Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si votre enfant effectue des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière qu’il prend Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si votre enfant prend ou a pris récemment un autre médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si votre enfant prend de l’allopurinol (en traitement de la la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si votre enfant prend du probénécide (contre la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster la dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). Grossesse et allaitement Si votre enfant devant recevoir ce médicament est enceinte ou allaite, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 297 Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin • Augmentin contient de l’Aspartam (E951), qui est une source de phénylalanine. Celle-ci peut être nocive chez les enfants nés avec une maladie appelée « phénylcétonurie ». • Augmentin contient de la maltodextrine (glucose). Si votre médecin vous a dit que votre enfant à une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. 3. COMMENT ADMINISTRER AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de 40 kg ou plus • Ces sachets ne sont généralement pas recommandés pour les adultes et les enfants pesant 40 kg ou plus. Demandez conseil à votre médecin ou au pharmacien. Enfants pesant moins de 40 kg Toutes les doses sont établies en fonction du poids de l’enfant en kilogrammes. • Votre médecin vous indiquera la quantité d’Augmentin à administrer à votre bébé ou enfant. Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg et 250 mg/62,5 mg • Dose habituelle : 20 mg/5 mg à 60 mg/15 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Poudre pour suspension buvable en sachet 400 mg/57 mg • Dose habituelle : 25 mg/3,6 mg à 45 mg/6,4 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. • Dose supérieure : jusqu’à 70 mg/10 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg et 500 mg/62,5 mg • Dose habituelle : 40 mg/5 mg à 80 mg/10 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • Si votre enfant a des problèmes rénaux, une réduction de la dose peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • Si votre enfant a des problèmes au foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de son foie. Comment administrer Augmentin • Juste avant l’administration d’Augmentin, ouvrez le sachet et mélangez son contenu dans un verre d’eau. • Donnez le mélange à votre enfant au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. N’administrez pas 2 doses en 1 heure. • Ne donnez pas Augmentin à votre enfant pendant plus de 2 semaines. Si les symptômes de votre enfant persistent, consultez de nouveau un médecin. Si vous avez administré plus d’Augmentin que vous n’auriez dû L’administration d’une quantité excessive d’Augmentin peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en au médecin de votre enfant le plus tôt possible. Montrez la boîte de médicament au médecin. Si vous oubliez d’administrer Augmentin Si vous avez oublié une dose, administrez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant d’administrer la dose suivante. 298 Si votre enfant arrête de prendre Augmentin Vous devez continuer d’administrer Augmentin à votre enfant jusqu’à la fin du traitement, même s’il se sent mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : éruption cutanée, • • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si votre enfant présente un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si votre enfant présente ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • nausées, en particulier aux doses élevées. si votre enfant présente ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • • vomissements, diarrhée (chez les enfants). Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion, • étourdissements, • maux de tête. 299 Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si votre enfant présente l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. Si votre enfant présente des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 300 Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Poudre pour suspension buvable en sachet 125 mg/31,25 mg Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg Espagne – Clavumox Poudre pour suspension buvable en sachet 400 mg/57 mg Italie – Augmentin, Neoduplamox, Clavulin Poudre pour suspension buvable en sachet 250 mg/31,25 mg France – Augmentin Poudre pour suspension buvable en sachet 500 mg/62,5 mg France – Augmentin La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 301 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 302 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 50 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 125 mg/31,25 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/62,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 200 mg/28,5 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fraise)} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 400 mg/57 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable (arôme de fruits mélangés)} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 100 mg/12,5 mg/ml, poudre pour suspension buvable} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 600 mg/42,9 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament est généralement prescrit pour un bébé ou un enfant. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment administrer Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez les nourrissons et les enfants pour traiter les infections suivantes : Poudre pour suspension buvable 125 mg/62.5 mg/5 ml • • infections des sinus, infections des voies urinaires, 303 • • infections de la peau et des tissus mous, infections dentaires. Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml, 200 mg/28,5 mg/5 ml, 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise), 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fruits mélangés), 100 mg/12,5 mg/ml • • • • • infections de l’oreille moyenne et des sinus, infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires, infections de la peau et des tissus mous, incluant les infections dentaires, infections des os et des articulations. Poudre pour suspension buvable 600 mg/42,9 mg/5 ml • • 2. infections de l’oreille moyenne, infections pulmonaires. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin Ne donnez jamais Augmentin à votre enfant : • s’il est allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • s’il a déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • s’il a déjà eu des problèmes au niveau du foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. Ne donnez pas Augmentin à votre enfant s’il est dans l’une des situations mentionnées cidessus. En cas de doute, demandez conseil à son médecin ou au pharmacien avant d’administrer Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil au médecin de votre enfant ou au pharmacien avant de lui administrer ce médicament s’il : • souffre de mononucléose infectieuse, • est traité pour des problèmes au niveau du foie ou des reins, • n’urine pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d’administrer Augmentin à votre enfant. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra prescrire à votre enfant un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque votre enfant prend Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins ou urinaires Si votre enfant effectue des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine, vous devez informer le médecin ou l’infirmière qu’il prend Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. 304 Utilisation d’autres médicaments Si votre enfant prend ou a pris récemment un autre médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, dont les produits à base de plantes. Si votre enfant prend de l’allopurinol (en traitement de la la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si votre enfant prend du probénécide (contre la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster la dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut influer sur l’action du méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter le cancer ou les maladies rhumatismales). Grossesse et allaitement Si la personne qui prend ce médicament est enceinte ou allaite, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament. Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin • Augmentin contient de l’Aspartam (E951), qui est une source de phénylalanine. Celle-ci peut être nocive chez les enfants nés avec une maladie appelée « phénylcétonurie ». • Augmentin contient de la maltodextrine (glucose). Si votre médecin vous a dit que votre enfant a une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. 3. COMMENT ADMINISTRER AUGMENTIN Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Adultes et enfants de 40 kg ou plus • Cette suspension n’est généralement pas recommandée pour les adultes et les enfants pesant 40 kg ou plus. Demandez conseil à votre médecin ou au pharmacien. Enfants pesant moins de 40 kg Toutes les doses sont établies en fonction du poids de l’enfant en kilogrammes. • Votre médecin vous indiquera la quantité d’Augmentin à administrer à votre bébé ou enfant. Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml • Dose habituelle : 9 mg/4,5 mg à 18 mg/9 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Augmentin 125 mg/62,5 mg/5 ml suspension n’est généralement pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml • Une seringue graduée en plastique peut vous être fournie. Vous devez les utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. • Dose habituelle : 20 mg/5 mg à 60 mg/15 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Poudre pour suspension buvable 125 mg/31,25 mg/5 ml et 250 mg/62,5 mg/5 ml • Une cuillère-mesure ou un godet-mesure en plastique peuvent vous être fournis. Vous devez les utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. 305 • Dose habituelle : 20 mg/5 mg à 60 mg/15 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml ; 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fruits mélangés) • Une cuillère-mesure ou un godet-mesure en plastique peuvent vous être fournis. Vous devez les utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. • Dose habituelle : 25 mg/3,6 mg à 45 mg/6,4 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. • Dose supérieure : jusqu’à 70 mg/10 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise) • Une seringue graduée, une cuillère-mesure ou un godet-mesure en plastique peuvent vous être fournis. Vous devez les utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. • Dose habituelle : 25 mg/3,6 mg à 45 mg/6,4 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. • Dose supérieure : jusqu’à 70 mg/10 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml • Une seringue graduée en plastique peut vous être fournie. Vous devez l’utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. • Dose habituelle : 40 mg/5 mg à 80 mg/10 mg par kg de poids corporel et par jour, en trois fois. Poudre pour suspension buvable 600 mg/42,9 mg/5 ml • Une cuillère-mesure ou un godet-mesure en plastique peuvent vous être fournis. Vous devez l’ utiliser pour administrer la dose correcte à votre bébé ou enfant. • Dose habituelle : 90 mg/6,4 mg par kg de poids corporel et par jour, en deux fois. Augmentin n’est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 3 mois. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • Si votre enfant a des problèmes rénaux, une réduction de la dose peut être nécessaire. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • Si votre enfant a des problèmes au niveau du foie, des analyses de sang plus fréquentes pourront être nécessaires afin de vérifier le fonctionnement de son foie. Comment administrer Augmentin • Agitez toujours le flacon avant chaque utilisation. • Administrez au début d’un repas ou un peu avant. • Répartissez les prises de manière régulière au cours de la journée ; elles doivent être espacées d’au moins 4 heures. Ne prenez pas 2 doses en 1 heure. • Ne donnez pas Augmentin à votre enfant pendant plus de 2 semaines. Si les symptômes de votre enfant persistent, consultez de nouveau un médecin. Si vous avez administré plus d’Augmentin que vous n’auriez dû L’administration d’une quantité excessive d’Augmentin à votre enfant peut entraîner des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Parlez-en au médecin de votre enfant le plus tôt possible. Montrez le flacon de médicament au médecin. Si vous oubliez d’administrer Augmentin Si vous avez oublié de donner une dose à votre enfant, administrez-la dès que vous y pensez. Attendez ensuite environ 4 heures avant de lui administrer la dose suivante. Si votre enfant arrête de prendre Augmentin Vous devez continuer d’administrer Augmentin à votre enfant jusqu’à la fin du traitement, même s’il se sent mieux. Toutes les doses sont importantes pour combattre l’infection. Si certaines bactéries devaient survivre, elles pourraient être à l’origine d’une réapparition de l’infection. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. 306 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : • éruption cutanée, • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si votre enfant présente un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si votre enfant présente ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent affecter plus d’une personne sur 10 • diarrhée (chez les adultes). Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • nausées, en particulier aux doses élevées. J si votre enfant présente ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • • vomissements, diarrhée (chez les enfants). Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • indigestion , • étourdissements, • maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum 307 • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : - éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si votre enfant présente l’un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, hyperactivité, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux), langue noire pileuse (glossophytie), coloration des dents (chez les enfants), généralement éliminée au brossage. • • • • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. Si votre enfant présente des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. 308 Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Poudre pour suspension buvable 125 mg/62,5 mg/5 ml Irlande – Augmentin, Clavamel Poudre pour suspension buvable 50 mg/12,5 mg/ml Allemagne – Augmentan Poudre pour suspension buvable 125 mg/31,25 mg/5 ml Autriche – Clavamox Belgique – Augmentin Bulgarie – Augmentin Chypre – Noprilam République tchèque – Augmentin Danemark – Spektramox Allemagne – Augmentan Grèce – Augmentin Hongrie – Augmentin Irlande – Augmentin, Clavamel Luxembourg – Augmentin Pays-Bas – Augmentin, Amoxicilline/clavulaanzuur Pologne – Augmentin Portugal – Augmentin, Clavamox, Noprilam, Penilan Espagne – Clavumox Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Poudre pour suspension buvable 250 mg/62,5 mg/5 ml Autriche – Clavamox Belgique – Augmentin Bulgarie – Augmentin Chypre – Augmentin, Noprilam République tchèque – Augmentin Danemark - Spektramox Allemagne – Augmentan Grèce – Augmentin Hongrie - Augmentin Islande – Augmentin 309 Luxembourg – Augmentin Pays-Bas – Augmentin, Amoxicilline/clavulaanzuur Pologne – Augmentin Portugal – Augmentin Forte, Clavamox, Noprilam, Penilan Forte Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Poudre pour suspension buvable 200 mg/28,5 mg/5 ml Finlande – Clavurion Lituanie – Augmentin Royaume-Uni – Augmentin Duo Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fruits mélangés) Bulgarie – Augmentin Allemagne – Augmentan Lituanie – Augmentin Poudre pour suspension buvable 400 mg/57 mg/5 ml (arôme de fraise) Autriche – Augmentin, Clavamox Duo Chypre – Augmentin, Noprilam DT République tchèque – Augmentin Duo Estonie – Augmentin Finlande – Augmentin, Clavurion Grèce – Augmentin Hongrie – Augmentin Duo Islande – Augmentin Irlande – Augmentin Duo Italie – Augmentin, Neoduplamox, Clavulin Lettonie – Augmentin Malte – Augmentin, Noprilam DT Pologne – Augmentin Portugal – Augmentin Duo, Clavamox DT Roumanie – Augmentin BIS Slovaquie – Augmentin DUO Slovénie – Augmentin Suède – Spektramox Royaume-Uni – Augmentin Duo Poudre pour suspension buvable 100 mg/12,5 mg/ml France – Augmentin Pays-Bas - Augmentin Espagne – Augmentine Poudre pour suspension buvable 600 mg/42,9 mg/5 ml Bulgarie – Augmentin ES Chypre – Augmentin ES Grèce – Augmentin ES Hongrie – Augmentin Extra Lettonie – Augmentin ES Lituanie – Augmentin ES Pologne – Augmentin ES Portugal – Augmentin ES, Clavamox ES Roumanie – Augmentin ES Slovaquie – Augmentin ES 310 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] 311 Conseils/Education sanitaire : Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces sur les infections dues à des virus. Parfois, une infection due à une bactérie ne répond pas à un traitement antibiotique. L’ une des raisons les plus fréquentes, est que la bactérie à l’origine de l’infection estrésistante à l’antibiotique qui a été pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se multiplier malgré l’antibiotique. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. L’utilisation prudente des antibiotiques peut permettre de réduire le risque que les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Quand votre médecin vous prescrit un traitement antibiotique, cela a pour unique but de traiter votre maladie actuelle. Faire attention aux conseils suivants permettra de prévenir l’émergence de bactéries résistantes qui pourraient stopper l’activité de l’antibiotique. 1. 2. 3. 4. 5. Il est très important de respecter la dose d’antibiotique, le moment de la prise et la durée du traitement. Lire les instructions sur l’étiquetage et si vous ne comprenez pas quelque chose demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer. Vous ne devez pas prendre un antibiotique à moins qu’il vous ait été spécifiquement prescrit et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit. Vous ne devez pas prendre d’antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes même si elles ont une infection apparemment semblable à la vôtre. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits, à d’autres personnes. S’il vous reste des antibiotiques à la fin de votre traitement prescrit par votre médecin, vous devez les rapporter à votre pharmacien pour destruction appropriée. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruction pour la reconstitution [À compléter au niveau national] 312 NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 250 mg/25 mg, poudre pour solution injectable/ perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable/ perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 500 mg/100 mg, poudre pour solution injectable/ perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/100 mg, poudre pour solution injectable/ perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 1000 mg/200 mg, poudre pour solution injectable/ perfusion} {Augmentin et noms associés (voir Annexe I) 2000 mg/200 mg, poudre pour solution pour perfusion} [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Amoxicilline/acide clavulanique Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Augmentin 3. Comment administrer Augmentin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Augmentin 6. Informations supplémentaires 1. Qu’est-ce que Augmentin et dans quel cas est-il utilisé Augmentin est un antibiotique qui tue les bactéries responsables des infections. Il contient deux molécules différentes, appelées amoxicilline et acide clavulanique. L’amoxicilline appartient à un groupe de médicaments appelés « pénicillines », qui peuvent parfois arrêter d’être efficaces (être inactivés). L’autre constituant actif (l’acide clavulanique) empêche cette inactivation. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant pour traiter les infections suivantes : • • • • • • • infections sévères des oreilles, du nez et de la gorge, infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires, infections de la peau et des tissus mous, incluant les infections bucco-dentaires, infections des os et des articulations, infections intra-abdominale, infections des organes génitaux chez la femme. Augmentin est utilisé chez l’adulte et l’enfant en prévention des infections liées à une chirurgie. 313 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT D’UTILISER AUGMENTIN N’utilisez jamais Augmentin : • si vous êtes allergique (hypersensible) à l’amoxicilline, à l’acide clavulanique, à la pénicilline ou à l’un des autres composants contenus dans Augmentin (dont la liste est fournie à la rubrique 6), • si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave (d’hypersensibilité) à un autre antibiotique. Ceci peut inclure une éruption cutanée ou un gonflement du visage ou du cou, • si vous avez déjà eu des problèmes au foie ou développé un ictère (jaunissement de la peau) lors de la prise d’un antibiotique. N’utilisez pas Augmentin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier avant l’administration d’Augmentin. Faites attention avec Augmentin Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament si vous : • souffrez de mononucléose infectieuse, • êtes traité(e) pour des problèmes au foie ou aux reins, • n’urinez pas régulièrement. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier avant de prendre Augmentin. Dans certains cas, votre médecin pourra rechercher le type de bactérie responsable de l’infection. Selon les résultats, il pourra vous prescrire un dosage différent d’Augmentin ou un autre médicament. Réactions nécessitant une attention particulière Augmentin peut aggraver certaines maladies ou engendrer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des convulsions et une inflammation du gros intestin. Lorsque vous prenez Augmentin, vous devez surveiller certains symptômes afin de réduire les risques. Voir « Réactions nécessitant une attention particulière », à la rubrique 4. Tests sanguins et urinaires Si vous effectuez des analyses de sang (nombre de globules rouges ou explorations fonctionnelles hépatiques) ou des analyses d’urine (dosage du glucose), vous devez informer le médecin ou l’infirmière que vous prenez Augmentin. En effet, Augmentin peut influer sur les résultats de ces types de tests. Utilisation d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance, et aussi les produits à base de plantes. Si vous prenez de l’allopurinol (en traitement de la goutte) avec Augmentin, le risque de réaction cutanée allergique est plus élevé. Si vous prenez du probénécide (en traitement de la la goutte), votre médecin peut décider d’ajuster votre dose d’Augmentin. Si des médicaments destinés à empêcher la coagulation du sang (tels que la warfarine) sont pris avec Augmentin, des analyses sanguines supplémentaires peuvent être requises. Augmentin peut affecter l’efficacité du méthotrexate (médicament utilisé contre le cancer ou les maladies rhumatismales). 314 Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, demandez conseil à un médecin, un pharmacien ou une infirmière. Informations importantes concernant certains composants d’Augmentin Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg • Augmentin 250 mg/25 mg contient environ 15,7 mg (0,7 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 250 mg/25 mg contient environ 4,9 mg (0,1 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg • Augmentin 500 mg/50 mg contient environ 31,5 mg (1,4 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 500 mg/50 mg contient environ 9,8 mg (0,3 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg • Augmentin 500 mg/100 mg contient environ 31,4 mg (1,4 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 500 mg/100 mg contient environ 19,6 mg (0,5 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/100 mg • Augmentin 1000 mg/100 mg contient environ 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 1000 mg/100 mg contient environ 19,6 mg (0,5 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg • Augmentin 1000 mg/200 mg contient environ 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 1000 mg/200 mg contient environ 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. Poudre pour solution pour perfusion 2000 mg/200 mg • Augmentin 2000 mg/200 mg contient environ 125,9 mg (5,5 mmol) de sodium. Cela doit être pris en compte en cas de contrôle de l’apport alimentaire en sodium. • Augmentin 2000 mg/200 mg contient environ 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium. Cela doit être pris en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium. 3. COMMENT ADMINISTRER AUGMENTIN Vous ne vous administrerez jamais vous-même ce médicament. Il vous sera administré par une personne qualifiée, comme un médecin ou un infirmier. Les doses habituelles sont : 315 Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg, 500 mg/50 mg, 1000 mg/100 mg, 2000 mg/200 mg Adultes et enfants de 40 kg et plus Dose standard 1000 mg/100 mg toutes les 8 à 12 heures. Dose supérieure Pour arrêter les infections pendant et après une intervention chirurgicale 1000 mg/100 mg toutes les 8 heures ou 2000 mg/200 mg toutes les 12 heures En cas d’infection très grave, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 2000 mg/200 mg administré toutes les 8 heures. 1000 mg/100 mg à 2000 mg/200 mg avant l’intervention lors de l’administration de l’anesthésique. La dose peut varier en fonction du type d’intervention. Votre médecin peut répéter l’administration si l’intervention dure plus d'1 heure. Enfants pesant moins de 40 kg • Toutes les doses sont établies en fonction du poids de l’enfant en kilogrammes. Enfants de 3 mois et plus : Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg 50 mg/5 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 8 heures. 50 mg/5 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 12 heures. Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg Adultes et enfants de 40 kg et plus Dose standard 1000 mg/200 mg toutes les 8 heures. Pour arrêter les infections pendant et après une intervention chirurgicale 1000 mg/200 mg avant l’intervention lors de l’administration de l’anesthésique. La dose peut varier en fonction du type d’intervention. Votre médecin peut répéter l’administration si l’intervention dure plus d'1 heure. Enfants pesant moins de 40 kg • Toutes les doses sont établies en fonction du poids de l’enfant en kilogrammes. Enfants de 3 mois et plus : Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg 25 mg/5 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 8 heures. 25 mg/5 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 12 heures. Patients souffrant de problèmes rénaux et hépatiques • En cas de problèmes rénaux, il est possible qu’une dose différente vous soit administrée. Le médecin pourra prescrire un dosage différent ou un autre médicament. • En cas de problèmes au foie, votre médecin vous surveillera étroitement et les explorations fonctionnelles hépatiques seront plus régulières. 316 Mode d’administration d’Augmentin • • • Augmentin sera administré par injection dans une veine ou par perfusion intraveineuse. Veillez à boire beaucoup de liquides tout au long de votre traitement par Augmentin. Normalement, le traitement par Augmentin ne sera pas poursuivi au-delà de deux semaines sans avis médical. Si vous avez reçu plus d’Augmentin que la dose recommandée L’administration d’une quantité excessive d’Augmentin est peu probable, mais si vous pensez en avoir reçu plus que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. Les signes possibles sont des maux de ventre (nausées, vomissements ou diarrhée) ou des convulsions. Si vous avez d’autres questions sur l’administration de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels Comme tous les médicaments, Augmentin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut entraîner les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Réactions nécessitant une attention particulière Réactions allergiques : • éruption cutanée, • inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant apparaître sous la forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d’autres parties du corps, • fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l’aisselle et l’aine, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant des difficultés respiratoires, • malaise brutal avec chute de la pression arterielle. Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. Arrêtez l’administration d’Augmentin. Inflammation du gros intestin Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre. Si vous présentez ces symptômes, demandez conseil le plus tôt possible à votre médecin. Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 10 au maximum • muguet (affection due à un champignon, le candida, qui se développe dans le vagin, la bouche ou les plis cutanés), • diarrhée. Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent affecter une personne sur 100 au maximum • éruption cutanée, démangeaisons, • éruption cutanée en saillie avec démangeaisons (urticaire), • nausées, en particulier aux doses élevées. si vous ou votre enfant présentez ces effets indésirables, administrez Augmentin avant les repas. • vomissements, • indigestion, 317 • • étourdissements, maux de tête. Effets indésirables peu fréquents pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie. Effets indésirables rares Ils peuvent affecter une personne sur 1000 au maximum • éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressemblant à de petites taches (points noirs centraux entourés d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre tout autour : érythème polymorphe). si vous remarquez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence. • gonflement et rougeur le long d’une veine, extrêmement sensible au toucher. Effets indésirables rares pouvant être mis en évidence par les analyses de sang : • faible nombre de cellules participant à la coagulation sanguine (plaquettes), • faible nombre de globules blancs. Autres effets indésirables D’autres effets indésirables ont été observés chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue. • • • réactions allergiques (voir ci-dessus), inflammation du gros intestin (voir ci-dessus), réactions cutanées graves : éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale (syndrome de Stevens-Johnson), et une forme plus grave, responsable d’un décollement cutané important (plus de 30 % de la surface corporelle : syndrome de Lyell), éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus (dermatite bulleuse ou exfoliatrice), éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et des cloques (pustulose exanthématique). Si vous présentez un de ces symptômes, contactez un médecin immédiatement. • • inflammation du foie (hépatite), ictère, provoqué par une augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie), qui donne une coloration jaune à la peau et au blanc des yeux, inflammation des reins, prolongation du temps de coagulation du sang, convulsions (chez les personnes prenant des doses élevées d’Augmentin ou ayant des problèmes rénaux). • • • Effets indésirables pouvant être mis en évidence par les analyses de sang ou d’urine : • réduction sévère du nombre de globules blancs, • faible nombre de globules rouges (anémie hémolytique), • cristaux dans les urines. Si vous présentez des effets indésirables Si l’un des effets indésirables devient grave ou gênant, ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. 318 5. COMMENT CONSERVER AUGMENTIN [À compléter au niveau national] Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Augmentin après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. Informations supplémentaires Que contient Augmentin [À compléter au niveau national] Qu’est-ce que Augmentin et contenu de l’emballage extérieur [À compléter au niveau national] Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant [Voir Annexe I – à compléter au niveau national] Ce médicament est autorisé dans les États membres de l’AEE sous les noms suivants : Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 250 mg/25 mg Allemagne – Augmentan Pays-Bas - Augmentin Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/50 mg Autriche – Augmentin intravenös, Clavamox intravenös Belgique – Augmentin France – Augmentin IV Luxembourg – Augmentin Pays-Bas - Augmentin Espagne – Augmentine Intravenoso Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 500 mg/100 mg Chypre – Augmentin République tchèque – Augmentin France – Augmentin IV Allemagne – Augmentan IV Grèce – Augmentin Hongrie – Augmentin Islande – Augmentin IV Irlande – Augmentin Intravenous Malte – Augmentin Intravenous Pays-Bas - Augmentin Pologne – Augmentin Slovénie – Augmentin 319 Royaume-Uni – Augmentin Intravenous Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/100 mg Autriche – Augmentin intravenös, Clavamox intravenös Belgique – Augmentin France – Augmentin IV Luxembourg – Augmentin Pays-Bas - Augmentin Poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1000 mg/200 mg Belgique – Augmentin Chypre – Augmentin République tchèque – Augmentin Estonie – Augmentin France – Augmentin IV Allemagne – Augmentan IV Grèce – Augmentin Hongrie - Augmentin Islande – Augmentin IV Irlande – Augmentin Intravenous Italie - Augmentin Lettonie – Augmentin Luxembourg – Augmentin Malte – Augmentin Intravenous Pays-Bas - Augmentin Pologne – Augmentin Roumanie – Augmentin Intravenos Slovénie – Augmentin Espagne – Augmentine Intravenoso Royaume-Uni – Augmentin Intravenous Poudre pour solution pour perfusion 2 000 mg/200 mg Autriche – Augmentin intravenös, Clavamox intravenös Belgique – Augmentin France – Augmentin IV Allemagne – Augmentan IV Italie - Augmentin Luxembourg – Augmentin Pays-Bas - Augmentin Pologne – Augmentin Roumanie – Augmentin Intravenos Espagne – Augmentine Intravenoso La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. [À compléter au niveau national] --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé : Pour plus d’informations, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit 320 Administration Augmentin peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 min directement dans une veine ou par perfusion sur 30 à 40 min. Augmentin n’est pas adapté à une administration intramusculaire. Reconstitution [À compléter au niveau national] Stabilité des solutions préparées [À compléter au niveau national] 321