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Echos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
3
2011 Tome XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux :
Le CNHIM est une association indépendante à but non
lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et
diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le
médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du
CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur
la forme, entre les rédacteurs signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité
de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne
publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise
une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier
du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la
plus grande vigilance dans l’exploitation des données à
leur disposition.
Directeur de la Publication : Xavier Dode
E
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban.
S. Manin, C. Brunet, A-L. Flaugère, A. Darque, L. Camoin
et la participation du comité de rédaction
v
Editorial
a
En bref
l
u
a
Rédaction
Rédactrice en chef : Marie Caroline Husson
Comité de rédaction : Dominique Dardelle (Suresnes),
Albert Darque (Marseille), Bérangère Gruwez (Berck),
Isabelle Fusier (Paris), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique
Lecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Emmanuelle Radideau (Corbeil), Déborah Schlecht-Bauer
(Tours), Corinne Tollier (Paris).
Comité de lecture : A. Baumelou (Paris), P. Beaufils
(Paris), P. Faure (Paris), J.E. Fontan (Paris) C. Guérin
(Paris), S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans
(Paris), M. Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M.
Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).
Experts pour ce numéro : Joseph Emmerich (Paris),
Isabelle Gouin-Thibault (Ivry sur Seine), Patrick Jego
(Rennes), Marc Samama (Paris).
t
i
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Rythme de parution : 6 numéros par an
N° ISSN 0223,5242.
N° de commission paritaire : G 82049
IMPRESSION : CPI – Imprimerie France Quercy
ZA des Grands Camps, 46090 Mercuès.
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER
D’INFORMATION SUR LE MEDICAMENT
www.cnhim.org
Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc
B.P. 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex
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Président : Xavier Dode
Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Zohra El Hadaoui
Conseil d’Administration : F. Ballereau (Nantes), G.
Benoit (Paris), H. Bontemps (Villefranche/Saône), O.
Bourdon (Paris), E. Boury (Lomme), J. Calop (Grenoble), B. Certain (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), D.
Dardelle (Suresnes), X. Dode (Lyon), E. Dufay (Lunéville), J.E. Fontan (Bondy), D. Goeury (Paris), C. Guérin
(Paris), M.C. Husson (Paris), J.F. Latour (Lyon), N. Le
Guyader (Paris), A. Lepelletier (Nantes), P. Passe (Paris), P. Paubel (Paris), F. Pinguet (Montpellier), C. Rieu
(Longjumeau), D. Roncalez (Colmar), J.M. Trivier (Lille).
Dossier du CNHIM participe à
l’ISDB, réseau international de
revues indépendantes de formation thérapeutique.
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1.
2.
2.1.
2.2.
Pr Joseph Emmerich
5
Marie-Caroline Husson
6
Introduction
Maladie thromboembolique : aspects physiopathologiques
Rappels physiologiques : hémostase
Physiopathologie de la maladie thromboembolique
3. Médicaments antithrombotiques disponibles
3.1. Antithrombotiques de référence
3.2. Inhibiteurs spécifiques des facteurs de coagulation
4.
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
Nouveaux antithrombotiques oraux
Dabigatran etexilate : PRADAXA®
Rivaroxaban : XARELTO®
Apixaban : ELIQUIS®
Inhibiteurs directs oraux en développement
7
8
8
11
19
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29
32
33
57
77
102
5. Surveillance biologique des traitements par les nouveaux
antithrombotiques oraux
104
6.
Eléments de pharmaco-économie
104
7.
Discussion / Conclusion
105
Acronymes et sigles
Références bibliographiques
Annexes
107
107
114
Interactions médicamenteuses
- Antiarythmiques
115
S. Skalli, M. Nouvel, A. Faudel, S. Omrani, M. Aitichou, S. Parat, C. Rioufol
- Neuroleptiques antiémétiques
131
S. Chanoine, E. Odouard, E. Franchon, R. Faure, N. Vantard, F. Ranchon,
V. Schwiertz, C. Gourc, R. Lecointre, C. Rioufol
- Neuroleptiques
137
M. Aitichou, A. Faudel, M. Nouvel, S. Skalli, S. Omrani, S. Parat, C. Rioufol
Résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier du CNHIM
147
148
Bulletin d’abonnement 2011
Bulletin d’abonnement 2012
149
150
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits
de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par
quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-2-
Échos du CNHIM
Échos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
Pharmacienne – praticien hospitalier
Rédactrice en chef
Modernisation du système des produits de santé :
un projet de loi riche d’avancées mais encore trop
en retrait sur certains points
Suite à l’éclatement de l’affaire du Médiator début
2011, un certain nombre de dysfonctionnements
de l’organisation de la sécurité sanitaire des produits de santé ont été pointés dans le rapport de
l’inspection générale des affaires sociales (IGAS).
Une vaste concertation nationale sur la refonte de
ce système a alors été lancée – les Assises du médicament – par le Ministre du travail, de l’emploi et
de la santé. Ces assises et les recommandations
des parlementaires ont inspiré un projet de loi
actuellement en discussion à l’Assemblée nationale.
Ce projet de loi sur la modernisation du système
des produits de santé comporte des mesures qui
si elles étaient appliquées représenteraient
des avancées certaines dans la gestion du
médicament en France.
Notamment :
* Les règles destinées à assurer la transparence
des liens d’intérêt sont profondément remaniées,
notamment la liste des personnes concernées est
étendue.
Le texte prévoit la création d’une « charte de
l’expertise sanitaire » qui s’appliquerait « aux expertises réalisées à la demande des services ou
instances en charge de la santé publique ».
* L’ANSM qui se substituera à l’AFSSAPS, aura
pour mission principale « l’évaluation des bénéfices et des risques liés à l’utilisation des produits à
finalité sanitaire destinée à l’homme et des produits à finalité cosmétique. Elle surveillera les risques liés à ces produits et effectuera des réévaluations des bénéfices et des risques. »
-3-
Une méthode de « priorisation » de la réévaluation
du rapport bénéfices-risques des médicaments
avec AMM antérieure à 2005 a été publiée sur le
site de l’AFSSAPS en juillet dernier. Le démarrage
du criblage des produits était prévu pour septembre 2011.
L’ANSM se trouvera dotée de plusieurs nouveaux
pouvoirs. Huit collèges composeront son conseil
d’administration. Enfin, une disposition prévoit que
le Directeur de l’ANSM rendra publics les ordres du
jour, et les comptes rendus des réunions des différentes commissions de l’agence ; les modalités de
diffusion devront être fixées par un décret en
Conseil d’Etat.
* Le texte prévoit qu’une prescription hors AMM
sera possible dans deux cas :
- l’indication ou les conditions d’utilisation considérées ont fait l’objet d’une « recommandation temporaire d’utilisation » (RTU) de la part de l’ANSM ;
- le prescripteur juge indispensable, « au regard
des données acquises de la science », le recours à
un médicament pour améliorer ou stabiliser l’état
clinique du malade.
Le médecin devra alors prévenir le malade qu’il
effectue une prescription hors AMM et le mentionner sur l’ordonnance ; il devra motiver sa décision
dans le dossier médical du malade.
Sans cette RTU les médicaments prescrits hors
AMM ne pourront pas être pris en charge par
l’assurance maladie. Ces RTU seront assorties d’un
suivi des malades par le laboratoire voire d’un
engagement d’extension d’indication ou de modification de l’AMM dans un délai déterminé.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Échos du CNHIM
Souhaitons que cet encadrement renforcé des utilisations hors AMM par les RTU ne se fasse pas au
détriment des malades, dans des indications orphelines par exemple.
Peu de dispositions portent sur l’AMM elle-même
car elle est régie par la règlementation européenne, sauf en ce qui concerne la pharmacovigilance qui peut être renforcée à la demande du
Directeur de l’ANSM auprès d’un laboratoire.
- lorsque la spécialité pharmaceutique a fait l’objet
d’un arrêt de commercialisation, si l’indication sollicitée est différente de l’AMM suspendue et qu’il
existe des données pertinentes sur son efficacité
et sa sécurité.
Si toutes ces mesures, dont la liste ci-dessus n’est
pas exhaustive, étaient mises en œuvre, cela
constituerait un important remaniement de la politique du médicament en France.
* La prescription d’une spécialité pharmaceutique
doit désigner les substances actives qu’elle
contient par leur DCI. Lorsque le médicament
comporte plus de trois substances actives, le nom
de marque s’impose. Mais au lieu d’être promue
sans délai, celle-ci est différée à l’utilisation de
logiciels professionnels qui risquent fort de ne pas
être certifiés avant plusieurs années.
Ceci étant, la revue Prescrire souligne dans ce
projet de loi des manques importants, notamment :
* Enfin les règles régissant les ATU sont modifiées
en profondeur. Une ATU nominative ne pourra être
accordée à un médicament pour une indication
donnée que s’il existe une demande d’ATU de cohorte, ou d’AMM, ou si des essais cliniques sont en
cours en France. A l’exception de deux situations :
- la démonstration d’un progrès thérapeutique
pour qu’un médicament puisse obtenir une AMM
ou un remboursement n’est toujours pas exigée ;
- lorsqu’une issue fatale est prévisible pour le malade à court terme,
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
- le renforcement de la pharmacovigilance locale
n’est pas abordé, ce qui peut faire craindre la
marginalisation du rôle des centres régionaux pour
favoriser la centralisation des déclarations d’effets
indésirables ;
- l’évaluation de la praticité pour prévenir la survenue d’erreurs médicamenteuses, tout comme la
mise en place de financements pour la recherche
clinique indépendants de l’industrie pharmaceutique, sont passés sous silence.
-4-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Antithrombotiques oraux :
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Éditorial
Pr Joseph Emmerich
Service de Médecine Vasculaire-HTA et INSERM U765
Hôpital Européen Georges Pompidou
20-40 rue Leblanc – 75908 PARIS Cedex 15
Traitement anticoagulant : une nouvelle ère s’ouvre
Les antivitamines K sont utilisées depuis plus d’un
demi-siècle comme anticoagulants oraux de référence
dans toutes les pathologies où la thrombose joue un rôle
majeur : maladie thromboembolique veineuse, fibrillation auriculaire, valvulopathies et accidents vasculaires
cérébraux. Leurs inconvénients majeurs sont un faible
rapport bénéfice/risque et de nombreuses interactions
avec les médicaments et l’alimentation. Ceci explique
que même dans les études randomisées les plus récentes, le temps passé par le malade où l’antivitamine K est
dans la zone thérapeutique, n’excède jamais plus de
65%.
Autrement dit, pendant près de 40% du temps le malade traité est soit insuffisamment anticoagulé et court
alors un risque de thrombose, soit trop anticoagulé et
peut alors craindre un accident hémorragique. Pour ces
raisons une surveillance thérapeutique de l’INR est nécessaire, mais celle-ci est consommatrice de ressources
économiques non négligeables et de temps médical et
paramédical important.
Les anticoagulants oraux sont prescrits dans notre pays
chez environ 1% de la population et sont responsables
d’environ 17 000 accidents iatrogènes.
Les héparines de bas poids moléculaire ont constitué un progrès sensible durant les 3 dernières décennies, mais la nécessité de l’injection sous-cutanée rend
leur utilisation au long cours difficile et inconfortable.
Les firmes pharmaceutiques ont développé depuis une
quinzaine d’années de nouveaux anticoagulants,
actifs par voie orale ; ce sont des molécules de petite
taille qui inhibent directement soit le facteur X activé soit
la thrombine.
Les premières – inhibitrices du facteur Xa - ont une dénomination commune internationale qui se termine par
‘xaban’ (comme le rivaroxaban, l’apixaban, le darexaban, l’otamixaban, l’edoxaban…), alors que les secondes
- inhibitrices de la thrombine - se terminent par ‘gatran’
(comme le dabigatran, flovagatran...). Comme les grandes classes thérapeutiques utilisées en cardiologie, chacune de ces deux classes est composée de plusieurs
substances actives ayant le même mode d’action, avec
peut-être pour certaines, des développements à prévoir
dans des niches thérapeutiques spécifiques.
Il faudra pour ces raisons, que les médecins se familiarisent avec des schémas posologiques différents selon les
-5-
indications et les médicaments utilisés. De plus, il va
falloir développer une nouvelle conception de
l’éducation thérapeutique des malades. Il faudra
moins les éduquer sur l’équilibre du traitement que sur
la nécessité de ne pas arrêter un traitement qui devient
aussi simple à utiliser qu’une statine ou un antihypertenseur. L’enseignement de l’observance thérapeutique
devra faire partie intégrante de la prescription de ces
médicaments, et de leur dispensation, au risque de voir
survenir des récidives potentiellement mortelles, par
exemple dans les mois suivants leur prescription pour
une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire.
Les grandes études dont nous disposons déjà dans
la maladie thromboembolique veineuse (Recover, Einstein DVT, Einstein Extension, Resonate, Remedy) et la
fibrillation auriculaire (Rely, Rocket AF, Aristotle) montrent d’ores et déjà l’excellente tolérance du Dabigatran,
du Rivaroxaban et de l’Apixaban et une efficacité au
minimum non inférieure aux antivitamines K (soulignons
que ces médicaments sont déjà disponibles en prophylaxie après chirurgie orthopédique).
Il faut espérer que de bonnes études de phase IV permettront de montrer un avantage plus important dans la
vraie vie en raison d’une moindre iatrogénie, mais cela
reste à démontrer.
Le surcoût immédiat de ces médicaments devrait également être vite compensé par l’absence de nécessité de
surveillance biologique, et sans doute par la diminution
des durées d’hospitalisation. Cette diminution attendue
est liée à l’absence de nécessité d’un relais par héparine
de bas poids moléculaire à l’introduction des anticoagulants, ou de réaliser une fenêtre thérapeutique pour un
geste invasif.
Pour l’ensemble de ces raisons nous sommes convaincus que pour les futures générations de médecins,
les antivitamines K d’aujourd’hui vont être progressivement mises aux oubliettes en pathologie humaine pour
ne garder peut-être que leur vocation première de drogues utilisées pour la dératisation. Cet article de Dossier
du CNHIM, extrêmement complet et documenté, fait un
point critique de grande qualité sur le bénéfice/risque de
ces médicaments. Cette ère des nouveaux anticoagulants est maintenant une réalité clinique.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Antithrombotiques oraux :
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
En bref
Marie-Caroline HUSSON
Rédactrice en chef
La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications sévères.
Les antithrombotiques conventionnels sont :
- les antivitamines K, médicaments de référence utilisés
depuis de nombreuses années dans la prévention de la
thrombose ; le bénéfice qu’ils apportent est démontré mais
leur utilisation est associée à une iatrogénie importante ;
- les héparines : héparine non fractionnée et héparine de
bas poids moléculaire ;
- les héparinoïdes : Danaparoïde sodique ;
- les inhibiteurs indirects du facteur Xa : Fondaparinux
sodique et Idraparinux.
Les contraintes imposées par ces traitements conventionnels ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques, administrables par voie orale. Les trois médicaments - Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban - ont récemment obtenu une AMM dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les malades
adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou.
Le Dabigatran est un inhibiteur direct puissant de la
thrombine libre. Il sera bientôt autorisé en prévention des
accidents emboliques dans la fibrillation auriculaire.
Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct et sélectif du
facteur Xa ; il inhibe indirectement la génération de
thrombine et son auto-amplification ; aucun effet sur les
plaquettes n'a été démontré. L’Apixaban est un inhibiteur direct, réversible, et hautement sélectif du site actif
du facteur Xa libre et lié au caillot. Il ne nécessite pas
d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique ; il inhibe également l’activité de la prothrombinase.
Les anticoagulants encore en développement sont en
majorité des substances anti Xa ou antithrombine. Aucune surveillance biologique n’est recommandée chez les
malades traités. Des tests de coagulation, simples et
reproductibles, seront prochainement disponibles.
Les nouveaux antithrombotiques oraux présentent de
nombreux avantages potentiels : voie orale, sélectifs,
délai d'action rapide, pas de surveillance nécessaire en
routine, pas d’interactions médicamenteuses ou alimentaires notables, demi-vie courte. Tous ces points forts
devraient induire une observance très améliorée. Celle-ci
cependant n’est pas garantie du fait notamment de la
nécessité d’une éducation à ces nouveaux traitements,
ainsi que de l’absence de suivi biologique qui permettait
aux prescripteurs de Warfarine de contrôler, outre
l’observance, l’efficacité et la sécurité du traitement.
S’ils semblent donc prometteurs et plus pratiques, ils
seraient cependant probablement d’efficacité et de tolérance similaires à un traitement par Warfarine bien géré.
Leur coût élevé reste un problème important.
En conclusion, les données d’efficacité doivent encore être
consolidées et celles de tolérance à long terme (hépatique, risque de saignement) complétées. Des études comparatives et de grande envergure restent aussi à mener
afin de positionner ces antithrombotiques les uns par
rapport aux autres.
Mots clés : antithrombotique, antivitamine K, apixaban,
dabigatran, fondaparinux, héparine, héparinoïde, idraparinux, maladie thrombo-embolique, rivaroxaban.
Oral antithrombotics: Dabigatran, Rivaroxabn and Apixaban.
Venous thromboembolism is a multifactorial disease with
severe complications.
The conventional antithrombotic drugs are:
- Oral anticoagulants, used as a reference for many years in
the prevention of thrombosis, but their use is associated
with an important iatrogenic;
- Heparins: unfractionated heparin and low molecular
weight heparin;
- Heparinoids: danaparoid;
- The indirect factor Xa inhibitors: Fondaparinux sodium and
Idraparinux.
The constraints imposed by these treatments justified the
search for new antithrombotics which could be administered
orally. The three drugs - Dabigatran, Rivaroxaban and Apixaban - have recently obtained a marketing authorization in
the prevention of venous thromboembolic events in adult
patients receiving a programmed surgery in the hip or knee.
Dabigatran is a powerful direct inhibitor of thrombin. It will
soon be licensed for the prevention of embolic events in
atrial fibrillation. Rivaroxaban is a selective direct inhibitor
of factor Xa; it indirectly inhibits thrombin generation and
self-amplification; no effect on platelets was demonstrated.
Apixaban is a direct inhibitor, reversible and highly selective, of factor Xa active site. It does not require antithrom-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
bin III; it also inhibits the activity of prothrombinase. No
biological monitoring is recommended in treated patients.
The new oral antithrombotic drugs have many potential
benefits: oral, selective, rapid onset of action, not required
for routine monitoring, no interactions with drugs or food,
short half-life. All of these strengths should lead to a much
improved compliance. This however is not guaranteed due
in particular to the need for education in these new treatments, as well as the lack of biological monitoring that allowed prescribers to monitor efficiency and safety warfarin
treatment, in addition to compliance.
If they seem so promising and convenient, they would
probably, however, have efficacy and tolerance similar to
treatment with Warfarin well managed. Their high cost
remains a significant problem.
In conclusion, the efficacy data have yet to be consolidated
with those of long-term safety (hepatic, risk of bleeding).
Large comparative studies are also to be conducted to position these antithrombotic against each other.
Key words: antithrombotic, anticoagulant, apixaban, dabigatran, fondaparinux, heparin, heparinoid, idraparinux,
rivaroxaban, venous thromboembolism.
-6-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Nouveaux antithrombotiques oraux :
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Solène MANIN1, Caroline BRUNET1, Anne-Laure FLAUGERE1, Albert DARQUE1,
Laurence CAMOIN2 et la participation du comité de rédaction
1
2
Service Pharmacie, CHU Conception, Marseille
Laboratoire d’hémostase, CHU Conception, Marseille.
Remerciements : Joseph EMMERICH (Paris), Isabelle GOUIN-THIBAULT (Ivry sur Seine), Patrick
JEGO (Rennes), Marc SAMAMA (Paris).
1. Introduction
En bref
Les contraintes imposées par les
traitements antithrombotiques
conventionnels (héparines, antivitamines K) ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques. Les accidents
iatrogènes liés aux AVK sont la
première cause d’hospitalisation
pour effets indésirables médicamenteux en France. Le XXIème
siècle a vu le développement de
nouveaux médicaments spécifiquement dirigés contre un facteur
de
la
coagulation.
L’administration par voie orale
de certains de ces médicaments
sélectifs devrait améliorer le
confort des malades et entraîner
une réduction de l’iatrogénie.
Les médicaments récemment
approuvés sont le Dabigatran,
inhibiteur direct et sélectif de la
thrombine, ainsi que le Rivaroxaban et l’Apixaban, tous
deux inhibiteurs directs et sélectifs du facteur X activé. Ces trois
médicaments ont récemment
obtenu une AMM dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les
malades adultes bénéficiant
d'une intervention chirurgicale
programmée de la hanche ou du
genou.
Les contraintes imposées par les
traitements antithrombotiques conventionnels, les héparines et les
antivitamines K (AVK) - Warfarine
COUMADINE®,
Acénocoumarol
SINTROM®, Fluindione PREVISCAN® ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques. En effet,
la iatrogénie médicamenteuse due
aux AVK, ainsi que la contrainte
d'une administration parentérale
associée aux risques de Thrombo-
pénie Induite par Héparine (TIH),
sont des limitations bien connues à
ces traitements. Le problème majeur commun à ces deux classes
médicamenteuses, reste une fenêtre
thérapeutique étroite entre prévention des thromboses et augmentation des hémorragies, notamment
chez les sujets âgés.
Les accidents iatrogènes dus aux
AVK sont la première cause
d’hospitalisation pour effets indésirables médicamenteux en France.
Au cours d'un traitement de longue
durée par AVK bien équilibré
(2 < INR < 3), le risque de récidive
thromboembolique est faible, voire
nul, tandis que l'incidence d’un saignement grave est estimée à 3%
par an (17 000 hospitalisations par
an). Ceux-ci sont mortels une fois
sur cinq (incidence annuelle d'une
complication hémorragique mortelle
= 0,6% par an) [1]. Cette mortalité
reste malheureusement stable au fil
des années, et lorsque les malades
ne décèdent pas, ils peuvent survivre avec des lourdes séquelles neurologiques
(hématome
intracrânien) ou une limitation de la marche (hématome du psoas chez une
personne âgée)
En comparant la létalité d’une récidive thromboembolique et d’une
hémorragie grave, on peut estimer
que la fréquence d’un décès occasionné par un saignement grave
induit par AVK est en moyenne :
- 2 fois plus élevée que la fréquence
d’un décès lié à une embolie pulmonaire ;
- 4 fois plus élevée que celle d’un
décès lié à une récidive avec la présentation clinique d’une Thrombose
Veineuse Profonde (TVP).
Compte tenu de ce risque de saignement grave, le risque annuel de
Maladie ThromboEmbolique Veineuse (MTEV) récidivante devrait
-7-
être au moins de 6 % au décours
d’une embolie pulmonaire initiale, et
d’au moins 12% au décours d’une
TVP initiale, pour justifier la poursuite d’un traitement par AVK au
long cours chez un malade [1].
La fréquence de ces accidents hémorragiques dépend :
- du terrain (âge ≥ 65ans),
- de la pathologie associée (antécédent d’hémorragie digestive, AVC,
alcoolisme chronique, diabète),
- des interactions médicamenteuses
(antiplaquettaires…),
- de l’intensité du traitement (INR),
- de la durée du traitement [1].
En ce qui concerne l’héparinothérapie, au cours d’un traitement
curatif, la fréquence des accidents
hémorragiques graves est d’environ
2% avec les HNF [2]. Le risque hémorragique est majoré en cas de
non-respect des modalités thérapeutiques recommandées. Le terrain
joue également un rôle important :
les situations chirurgicales, l’association à d’autres antithrombotiques,
les malades de plus de 70 ans et/ou
avec une insuffisance rénale sont
des facteurs de risque [3].
L'événement particulièrement redouté lors d'un traitement par héparine est la TIH. Cette complication
est due à la formation d'autoanticorps antiPF4/héparine, et peut
induire des conséquences graves,
notamment des thromboses artérielles, plus rarement veineuses.
Chez les malades traités par héparine non fractionnée (HNF), la fréquence de la TIH varie de 3 % en
milieu chirurgical (jusqu’à 5 % en
chirurgie cardiaque et orthopédique)
à 1 % en milieu médical.
Chez les malades traités par héparine de bas poids moléculaire
(HBPM), la survenue de la TIH est
possible, mais plus rare et inférieure
à 1% [4].
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Le XXIème siècle a vu le développement de nouveaux médicaments
spécifiquement dirigés contre un
facteur
de
la
coagulation.
L’administration par voie orale de
certains de ces médicaments sélectifs devrait améliorer le confort des
malades et permettre une réduction
de l’iatrogénie.
La mise à disposition voici quelques
années du Fondaparinux, inhibiteur
du facteur Xa administré par voie
sous-cutanée, a été rapidement
suivie par le développement de
l’Idraparinux, et de sa nouvelle
forme biotinylée. Le développement
de l’Idraparinux a été arrêté en raison de complications hémorragiques. Concernant les nouveaux
antithrombotiques oraux qui font
l’objet de cet article, les médicaments récemment approuvés pour
commercialisation sont le Dabigatran, qui est un inhibiteur direct et
sélectif de la thrombine, ainsi que le
Rivaroxaban et l’Apixaban, tous
deux inhibiteurs directs du facteur X.
Ces trois médicaments ont récemment obtenu une AMM dans la prévention des Événements Thromboemboliques Veineux (ETEV) chez
les malades adultes bénéficiant
d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou.
Mais les perspectives d’utilisation de
ces trois nouveaux antithrombotiques, ainsi que des prochains encore
au stade d’essais cliniques, sont plus
larges que cette seule indication.
La question aujourd’hui posée est de
savoir si, à plus long terme et dans
les traitements au long cours, ces
nouveaux antithrombotiques oraux
pourront remplacer les AVK.
L’article de ce Dossier du CNHIM
vise à évaluer l’intérêt de ces nouveaux antithrombotiques oraux en
regard des traitements conventionnels sur la base de données physiopathologiques, pharmacologiques et
cliniques. Les aspects pharmacoéconomiques, essentiels dans ce
type de pathologies, n’ont pu être
traités de façon approfondie du fait
du manque de données disponibles.
2.
Maladie
thromboembolique :
aspects
physiopathologiques
2.1. Rappels physiologiques : Hémostase [5, 6, 7,
8, 9]
En bref
L'hémostase est le processus
physiologique destiné à colmater
une brèche vasculaire.
L’hémostase primaire est le
processus
initial
de
l’hémostase : ensemble des
événements survenant immédiatement après une brèche
vasculaire. Elle est constituée de
4 étapes : adhésion, activation,
sécrétion et agrégation qui permettent une réponse rapide et
adaptée à toute agression vasculaire.
La coagulation correspond à une
cascade de réactions enzymatiques induisant la formation d’un
réseau de fibrine enserrant le
clou plaquettaire sur la brèche
vasculaire.
Plusieurs systèmes de régulation
interviennent de façon à ce que
la formation du caillot soit rapide, localisée et limitée, pour
permettre la cicatrisation sans
obstruer la lumière vasculaire.
L'hémostase est le processus physiologique destiné à colmater une
brèche vasculaire.
Il se traduit par la formation rapide
d'un caillot constitué de plaquettes
agrégées entre elles, enserrées dans
un réseau de fibrine.
Lorsque le vaisseau est intact, le
sang reste fluide car il est au contact
de la monocouche de cellules endothéliales qui, par ses fonctions régulatrices, protège de la thrombose.
2.1.1. Hémostase primaire
Définition
L’hémostase primaire est le processus initial de l’hémostase ; ce terme
désigne l’ensemble des événements
survenant immédiatement après
une brèche vasculaire.
L’exposition du sous-endothélium
fortement thrombogène à la circulation plasmatique entraîne une activation plaquettaire immédiate aboutissant à la formation d’un thrombus
essentiellement plaquettaire, ou
thrombus blanc (Cf. Tableau I).
Ces différentes étapes sont en fait
simultanées, étroitement régulées et
intriquées, avec la formation de
fibrine par la coagulation plasmatique, permettant une réponse rapide
et adaptée à toute agression vasculaire.
2.1.2. La coagulation plasmatique
Ce processus correspond à une cascade de réactions enzymatiques
induisant la formation d’un réseau
de fibrine enserrant le clou plaquettaire sur la brèche vasculaire ; c’est
le ‘caillot sanguin’.
La coagulation est activée principalement par le facteur tissulaire présent dans l’adventice du vaisseau
lésé, c’est la voie exogène de la
coagulation.
A côté de cette voie, l’activation par
le système contact (via la prékallicréine, son cofacteur le kininogène
de haut poids moléculaire (KHPM),
le facteur XII et XI) sur une surface
électronégative telle que le sousendothélium, définit la voie endogène.
Différents facteurs entrent en jeu :
- Facteurs plasmatiques : sérine
protéase synthétisées majoritairement par le foie (Cf. Tableau II).
Quatre de ces facteurs - facteurs II,
VII, IX, X, (ou PPSB) - ont une spécificité commune, leur synthèse est
dépendante de la vitamine K. Ce
sont les facteurs cibles des AVK.
Tableau I. Étapes de l’hémostase primaire, d’après [7].
Adhésion
Activation
Sécrétion
Agrégation
Plaquettes / sous-endothélium
par éléments thrombogènes
(collagène…) et facteur Von
Willebrand.
Activation plaquettaire
due à l’adhésion et amplifiée par thromboxane
A.
Sécrétion
granulaire
concomitante
module
l'activation plaquettaire
dans le caillot.
Fibrinogène se fixe aux
récepteurs plaquettaires,
définissant l'agrégat plaquettaire.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-8-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau II. Facteurs de coagulation, d’après [7].
Nom usuel
Nomenclature
internationale
Lieu de synthèse
Fonction
Forme active
Fibrinogène
I
Hépatocyte
Mégacaryocyte
Précurseur de la
fibrine
Zymogène
Fibrine
Prothrombine
II*
Hépatocyte
Zymogène
IIa
thrombine
Proaccélérine
V
Hépatocyte
Mégacaryocyte
Cofacteur
Va
accélérine
Proconvertine
VII*
Hépatocyte
Zymogène
VIIa
convertine
Anti-hémophilique A
VIII
Endothélium++
Hépatocyte
Zymogène
VIIIa
Anti-hémophilique B
IX*
Hépatocyte
Zymogène
IXa
Stuart
X*
Hépatocyte
Zymogène
Xa
Rosenthal
XI
Hépatocyte
Zymogène
XIa
Hageman
XII
Hépatocyte
Zymogène
XIIa
Stabilisant de la fibrine
XIII
Hépatocyte
Zymogène
XIIIa
Fletcher
Prékallicréine
Hépatocyte
Zymogène
Kallicréine
Fitzgerald
KHPM
Hépatocyte
Cofacteur
-
* facteurs dont la synthèse est vitamine K dépendante.
KHPM : kininogène de haut poids moléculaire.
- Facteur tissulaire (FT) : glycoprotéine transmembranaire présente
dans tous les tissus.
Phospholipides
membranaires
(PL) : supports les plus favorables à
l’activation des facteurs de coagulation, on les retrouve à la surface des
plaquettes et sur la paroi d’un endothélium altéré.
- Ions calcium Ca2+.
La coagulation comprend quatre
étapes (Cf. Figure 1) :
- Initiation de la voie endogène par
la phase contact (rôle mineur).
- Initiation de la voie exogène par le
FT, en présence d’ions calcium, qui
active le facteur VII.
- Ces deux voies ont pour même
finalité d’engendrer une cascade
d’activation enzymatique des facteurs clés : IX, X et II.
- La thrombine ainsi activée (IIa)
clive le fibrinogène en fibrine pour
induire la formation du caillot de
fibrine.
précocement dans le but de prévenir
un déclenchement intempestif des
réactions de coagulation suite à une
petite blessure ne nécessitant pas la
mise en place du processus complexe de coagulation.
2.1.3. Régulation de la coagulation
Plusieurs systèmes de régulation
interviennent de façon à ce que la
formation du caillot soit rapide, localisée et limitée, pour permettre la
cicatrisation sans obstruer la lumière
vasculaire.
A distance de la brèche (Cf.
Tableau III)
Le processus de coagulation doit
rester localisé à l’endroit lésé pour
éviter
toute
thrombose.
Tout
d’abord un phénomène mécanique
simple va permettre de limiter
l’extension de la coagulation : la
dilution.
Lors de l’initiation
Le TFPI ou « Tissue Factor Pathway
Inhibitor » inactive le FXa et le FT
lorsqu’ils sont présents en faible
quantité. Cette protéine intervient
De plus, les propriétés antithrombotiques de l’endothélium sain en aval
de la lésion sont sollicitées, et mettent en œuvre différents facteurs
inhibiteurs de la coagulation.
-9-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
A : Apixaban ; Ca : ion calcium ; D : Dabigatran ; FT : facteur tissulaire ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; KHPM. : Kininogène de haut poids moléculaire ; PL : phospholipide ; R : Rivaroxaban.
Figure 1. Place de la thrombine dans la coagulation et cibles des antithrombotiques, d’après [7].
Tableau III. Régulation de la coagulation à distance de la brèche, d’après [7].
Dilution
Antithrombine
Thrombine en excès (TE)
Le flux sanguin
dilue les facteurs. La stase
est un facteur
majeur de risque thrombotique
Le complexe antithrombine sulfate d’héparane
aux
propriétés
antithrombotiques
inactive
directement la thrombine, les facteurs IXa et
Xa.
* Liaison TE/PAR (Récepteur Activable par les Protéases)
Production de prostacyclines et
de NO (protoxyde d’azote), puissants inhibiteurs de l’activation plaquettaire.
*TE / thrombomoduline
Activation de la protéine C.
PAR : Récepteur Activable par les Protéases ; TE : thrombine en excès.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-10-
Système protéine
C/protéine S
En présence de calcium,
de phospholipides et de
son cofacteur la protéine
S, la protéine C activée
dégrade par protéolyse
les facteurs Va et VIIIa.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
2.2. Physiopathologie de la
maladie
thromboembolique
teurs procoagulants et en limitant
d'autre part, l'élimination des facteurs activés. Le ralentissement du
flux peut être dû à différents facteurs [13] :
2.2.1.
Maladie
thromboembolique veineuse
- immobilisation (alitement prolongé, paralysie des membres etc.),
En bref
La maladie thrombo-embolique
veineuse est une pathologie
plurifactorielle aux complications
sévères. Les conditions responsables de la thrombogenèse
veineuse sont connues depuis la
célèbre triade de Virchow associant la stase sanguine, la lésion
de la paroi endothéliale et l'altération de l'équilibre hémostatique. Il est essentiel d’identifier
et d’évaluer le risque thrombotique propre à chaque contexte et
relatif à un malade donné de
façon à définir la stratégie prophylactique assurant le meilleur
rapport bénéfice/risque. La connaissance des facteurs de risque
autorise une optimisation de la
prise en charge des malades et
de la prévention des thromboses
veineuses, en permettant une
véritable stratification du risque
thrombotique.
La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications sévères
comme l'embolie pulmonaire, mettant en jeu le pronostic vital [10].
2.2.1.1. Mécanisme de la thrombose veineuse et facteurs de
risque associés [10, 11]
Les conditions responsables de la
thrombogenèse veineuse sont connues depuis la célèbre triade de
Virchow associant la stase sanguine,
la lésion de la paroi endothéliale et
l'altération de l'équilibre hémostatique [12]. Les événements qui sont
à l’origine de l’un de ces 3 phénomènes représentent des facteurs de
risque thrombogène.
La stase sanguine est un élément
prépondérant de la thrombogenèse
veineuse en favorisant d'une part
l'accumulation des différents fac-
- déshydratation : cause d’hémoconcentration des facteurs procoagulants,
- hyperviscosité sanguine (polyglobulie, hyperleucocytose, leucémie,
myélome, Waldenstrom etc.),
- insuffisance cardiaque décompensée,
- compression extrinsèque (hématome, kyste, tumeur...),
- dilatations veineuses ou varices.
La lésion de la paroi endothéliale,
sécrétrice de facteurs procoagulants,
peut avoir diverses origines [10,
11] :
- traumatismes opératoires,
- sclérothérapies,
- cathéters veineux*,
- sonde de stimulateur cardiaque,
- pathologies inflammatoires,
- injections multiples des toxicomanes,
- antécédents de thrombose veineuse.
* Les cathéters veineux : conséquences liées au terrain (inflammation, thrombophilie...), au matériau,
à la durée prolongée du dispositif et
au type de produits perfusés (chimiothérapie type bléomycine, microparticules des solutés de perfusion...).
L’altération de l’équilibre hémostatique peut favoriser une hypercoagulabilité.
- L’hypercoagulabilité héréditaire ou
thrombophilie familiale est liée à une
génération accrue de thrombine en
cas de déficit en inhibiteur physiologique (antithrombine (AT), protéine
C (PC), protéine S (PS)), ou de mutations des facteurs de la coagulation : facteur II, facteur V (mutation
de Leiden) [14, 15].
- L’hypercoagulabilité acquise est
due à une affection sous-jacente à
-11-
risque thromboembolique. Les facteurs propres au sujet et à son terrain sont à considérer : âge, cancer,
hémopathie, chirurgie et traumatismes, immobilité prolongée, contraception
orale
estroprogestative,
grossesse et post-partum, thromboses veineuse médicamenteuses,
ainsi que d’autres causes plus rares.
Le syndrome des antiphospholipides
représente la principale étiologie de
thrombophilie acquise, associée à
des
événements
thrombotiques
veineux et/ou artériels.
2.2.1.2. Évaluation
thrombotique
du
risque
Il est essentiel d’identifier et
d’évaluer le risque thrombotique
propre à chaque contexte et relatif à
un malade donné de façon à définir
la stratégie prophylactique assurant
le meilleur rapport bénéfice (antithrombotique) / risque (hémorragique).
La connaissance des facteurs de
risque autorise une optimisation de
la prise en charge des malades et de
la prévention des thromboses veineuses, en permettant une véritable
stratification du risque thrombotique.
En pratique, la hiérarchie du risque
thrombotique et l'importance spécifique de chaque facteur dans un
contexte donné restent difficiles à
définir Le niveau de risque est défini
par les recommandations de l’ACCP
sur les antithrombotiques parues en
2008 dans Chest (Cf. Tableau IV)
afin de choisir un schéma de prévention antithrombotique adapté au
contexte et tenter de standardiser
cette prise en charge [10].
Le risque thrombotique chez le malade en service de médecine a fait
l’objet d’une étude de grande envergure : MEDENOX.
Leurs facteurs de risque sont présentés dans le Tableau V.
2.2.1.3. Principales situations
nécessitant une prise en charge
par antithrombotiques
Cf. Tableau VI.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau IV. Stratification du risque thromboembolique et thromboprophylaxie, d’après [16].
Risque faible
Risque modéré
Risque élevé
<10%
<10%-40%
<40%–80%
<1%
<1%-10%
<10%–30%
EP Fatale
<0,1%
<0,1-1%
<1%
Risque de TVP asymptomatique sans thromboprophylaxie
<10%
10-40%
40-80%
Chirurgie générale, gynécologie ou urologie.
Malades médicaux alités.
Arthroplastie de la hanche
ou du genou, chirurgie de
fracture de hanche, trauma
majeur, atteinte de la
moelle épinière.
Haut risque TEV associé à
un haut risque hémorragique.
TVP Distale
TVP Proximale
Chirurgie mineure chez
les malades mobiles.
Contexte
Malades médicaux complètement mobiles.
Thromboprophylaxie
proposée
Aucune thromboprophylaxie spécifique.
Mobilisation précoce et
intense.
Risque modéré TEV associé à un haut risque hémorragique.
HBPM aux doses recommandées, HNF ou Fondaparinux.
HBPM aux doses recommandées, Fondaparinux ou
AVK (INR 2-3).
Thromboprophylaxie mécanique*.
Thromboprophylaxie mécanique*.
* La thromboprophylaxie mécanique inclut la compression pneumatique intermittente, la pompe veineuse plantaire, bas de contention.
AVK : anti-vitamine K ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; INR : International Normalized
Ratio ; TEV : thromboembolie veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Tableau V. Facteurs de risques de thrombose veineuse chez les malades médicaux, d’après [17].
Exposition à des facteurs de risque
(lié à la situation clinique)
Facteurs inhérents au malade
Âge Avancé (particulièrement si > 80 ans)
Insuffisance cardiaque, NYHA classe III ou IV
Antécédents de MTEV
Insuffisance respiratoire sévère
Immobilité récente
Cancer
Maladies inflammatoires de l’intestin
Thérapie anticancéreuse : Chimiothérapie, radiothérapie,
traitement hormonal, chirurgie curative, mise en place de
cathéter veineux central
Thrombose veineuse superficielle
AVC avec déficit des membres inférieurs
Maladie infectieuse aiguë (pneumonie, sepsis)
Traumatisme
AVC : accident vasculaire cérébral ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; NYHA : New York Heart Association.
Tableau VI. Récapitulatif des principales situations nécessitant une prise en charge par antithrombotiques, d’après [1].
En situation aiguë
TVP (proximale, distale)
TVP et cancer
Embolie pulmonaire
En prophylaxie
Prophylaxie secondaire : MTEV récidivante
Prophylaxie primaire :
Thrombose et affections médicales aiguë
MTEV et AVC
Thrombose sur cathéter en cancérologie
En péri opératoire
En cas de traumatisme sévère
AVC : accident vasculaire cérébral ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-12-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
a) En aigu : lors d’une thrombose veineuse pathologique
● La thrombose veineuse profonde
(TVP) [1]
Épidémiologie
La thrombose veineuse profonde
(TVP)
est
fréquente
en
cas
d’affection médicale et d'intervention
chirurgicale. En France, l'incidence
des TVP des membres inférieurs est
estimée à 200 000 par an (2 pour
1000 habitants).
Physiopathologie
Le point de départ du thrombus est
le plus souvent distal et se situe
dans des zones de ralentissement
du flux (veines soléaires, valvules,
abouchement de collatérales). Il
évolue vers une aggravation de
l'obstruction et/ou une extension
avec une migration embolique possible [18]. Sa complication la plus
redoutée est l'embolie pulmonaireSignes cliniques et diagnostic
Les signes cliniques évocateurs sont
la douleur, la rougeur, l’œdème et
l’hyperthermie cutanée.
Les données cliniques sont peu sensibles et peu spécifiques. Un diagnostic de certitude est nécessaire,
par écho doppler veineux, ou exceptionnellement par phlébographie.
Objectif de la prise en charge
L’objectif est de prévenir les complications suivantes : migration et
extension du thrombus, récidives
précoces et tardives de TVP, embolie
pulmonaire,
syndrome
postphlébitique et hypertension artérielle
pulmonaire chronique.
Deux types de TVP sont décrites :
les thromboses proximales (poplitées ou sus-poplitées) et les thromboses distales (infra-poplitées touchant le tronc veineux tibiopéronier, les veines jambières ou
musculaires).
● TVP Proximale
Dans près de 50% des cas, une TVP
proximale sans signe patent d’EP a
déjà embolisé si on réalise des tests
morphologiques comme une scintigraphie De plus, en l’absence de
traitement
antithrombotique,
le
risque de récidive d’événement
thromboembolique dans les suites
d’une TVP proximale sans embolie
pulmonaire est d’environ 20% [19].
Le traitement des TVP proximales
repose donc sur un traitement antithrombotique à dose curative.
Les HNF, les HBPM ou le Fondaparinux sont recommandés pour réduire
le risque de récidive des événements thromboemboliques veineux.
Les HBPM et le Fondaparinux sont
préférés aux HNF compte tenu d’une
plus grande commodité d’emploi, de
l’absence d’adaptation des doses à
des tests d’hémostase, et d’une
réduction du risque de thrombopénie induite (sous HBPM et surtout
sous Fondaparinux) [1].
L’HNF peut être utilisée indifféremment par voie sous-cutanée ou intraveineuse continue, selon une
posologie adaptée au poids corporel;
puis adaptée à un test d’hémostase
(temps de céphaline activée (TCA)
ou par la mesure de l’activité antifacteur X activé). Elle est à ce jour le
traitement recommandé chez les
malades insuffisants rénaux sévères
(clairance
de
la
créatinine
< 30 mL/mn) et pour les malades
instables ou susceptibles de subir
des interventions nécessitant un
arrêt temporaire du traitement.
Le relais par les AVK est recommandé dès confirmation du diagnostic et
peut s’initier le premier jour de traitement parentéral. L’arrêt des HNF,
HBPM ou du Fondaparinux est possible si deux INR > 2 sont consécutifs à 24 heures d’intervalle. La dose
visera à obtenir un INR cible de 2,5
(intervalle 2 à 3) en privilégiant les
molécules à demi-vie longue (Warfarine) Il est exceptionnel de pouvoir
obtenir la cible INR et d’arrêter les
héparines en quelques jours.
L’utilisation des thrombolytiques
n’est pas recommandée en première
intention à la phase aiguë. Ils peuvent être utilisés en cas de syndrome obstructif sévère ou phlegmentia caerulea dolens en situation
de sauvetage de membre.
La compression élastique, avec le
port de chaussettes ou bas de contention veineuse élastique délivrant
20 à 40 mm Hg à la cheville (au
minimum classe 2 française), est
recommandée dès que possible
après le diagnostic de TVP et
l’instauration du traitement antithrombotique, pour une durée minimale de 2 ans (ou plus s’il persiste
des symptômes). Les bas de contention ont un effet antalgique à court
terme, et réduisent une « grosse
jambe » en phase aiguë. À long
terme, ils préviennent le syndrome
post-thrombotique.
-13-
Une mobilisation précoce (lever) est
recommandée et le traitement peut
s’effectuer en ambulatoire.
La Lépirudine, le Danaparoïde, sont
approuvés par les autorités de tutelle. Ceci concerne la prise en
charge de TVP proximale en phase
aiguë, et sont réservées en cas de
Thrombopénie induite par héparine
(TIH). Ces situations ne rentrent pas
dans le cadre des recommandations
2009 de thromboembolie
● TVP Distales
Les TVP distales représentent environ 50% de l'ensemble des TVP [20,
21]. Elles doivent être confirmées
par un écho doppler car il n’est pas
rare que s’y associe une thrombose
d’une veine perforante ou d’une
veine profonde.
Cependant les questions de leur
potentiel thromboembolique et du
risque de maladie post-phlébitique
restent débattues. En l’absence de
consensus leur recherche et leur
traitement varie selon les pays [22].
Un traitement antithrombotique à
dose curative est suggéré si une TVP
distale symptomatique isolée est
confirmée objectivement. Une HBPM
ou le Fondaparinux peuvent être
préférés à une HNF lors de la phase
initiale, essentiellement par extrapolation des données issues du traitement des TVP proximales.
La compression élastique, selon les
mêmes modalités que celle de la
TVP proximale, est suggérée dès
lors qu’il s’agit de TVP étendues des
veines tibiales postérieures ou fibulaires. Bien qu’il n’existe pas de
données spécifiques, cette prise en
charge découle d’un accord professionnel.
Une mobilisation précoce (lever) est
recommandée dès qu’elle est possible.
● Thrombose veineuse superficielle
(TVS) [1]
Chez les malades présentant une
TVS, l’incidence des événements
thromboemboliques (TVP-EP) sans
traitement varie de 0 à 14% [23,
24, 25, 26], avec une incidence
pondérée estimée à 6,2% ± 1,4%.
Dans ce contexte :
- les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) administrés par voie
générale ne sont pas recommandés
en première intention (et n’ont
qu’un effet antalgique par voie loDossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
cale) pour prévenir les complications
thromboemboliques des TVS ;
- les antithrombotiques à dose curative de la MTEV ne sont pas recommandés en première intention pour
le traitement des TVS ;
- la chirurgie n’est pas recommandée en première intention dans le
traitement des TVS n’atteignant pas
la jonction grandes saphènes / veines fémorales.
- la prescription d’une compression
veineuse, de préférence par bandage (en compression élastique ou
inélastique selon la clinique et les
préférences du praticien), est recommandée à la phase aiguë d’une
thrombose veineuse superficielle
d’un membre en l’absence de
contre-indication.
Les TVS étendues à la jonction
grande saphène / veines fémorales
peuvent nécessiter un traitement
antithrombotique à dose curative de
la MTEV, ou un traitement chirurgical.
Les HBPM à dose prophylactique de
la MTEV sont suggérées dans le
traitement des TVS pour prévenir le
risque de complications thromboemboliques.
Une étude a été publiée en 2010,
démontrant l’efficacité et la tolérance d’un traitement par Fondaparinux 2,5 mg en par jour, pendant
45 jours chez les malades souffrant
de TVS symptomatiques [27]. Il est
donc
désormais
recommandé
d’utiliser ce traitement en plus des
traitements symptomatiques [28].
● TVP et cancer
Épidémiologie
Les cancers réputés les plus thrombogènes sont les adénocarcinomes
du pancréas, de l'estomac, du côlon,
de la vessie et de l'ovaire [10].
Physiopathologie
L’association entre les pathologies
cancéreuses et le risque de thrombose a été établie dès 1865 par
Trousseau. Le syndrome de Trousseau est caractérisé par des événements thrombotiques inexpliqués se
manifestant au cours d'affections
malignes viscérales ou apparaissant
avec une tumeur [29].
Plusieurs mécanismes pourraient
concourir à ces événements :
- la sécrétion paranéoplasique de
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
substances procoagulantes (facteur
tissulaire), la génération de thrombine augmentée,
- la compression vasculaire extrinsèque par la tumeur ou une adénopathie et/ou la réaction systémique
pro-inflammatoire, satellite du processus néoplasique,
- les traitements agressifs (chimiothérapie cytolytique, chirurgie extensive, radiothérapie…),
- la mobilité réduite des malades
[10].
En cas d’embolie pulmonaire grave
(défaillance hémodynamique), les
indications et les modalités de la
thrombolyse sont les mêmes que
chez le malade non cancéreux.
En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant
ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place
d’un filtre cave doit être envisagée.
● Embolie pulmonaire [1]
Objectif de la prise en charge [30]
Le traitement de la MTEV par AVK
en présence d’un cancer évolutif est
moins efficace et moins bien toléré
que chez les malades indemnes de
cancer.
En traitement initial (jusqu’à 10
jours), tous les médicaments ayant
l’AMM peuvent être utilisées (HBPM,
HNF, pentasaccharides, Danaparoïde).
Au-delà des dix premiers jours, le
traitement de la MTEV doit reposer
sur l’utilisation d’HBPM à visée curative pendant une durée optimale de
6 mois, et à défaut de 3 mois minimum. Ce traitement a été validé
dans la littérature aux posologies
suivantes :
- Daltéparine : 200 UI/kg, 1/jour
pendant 1 mois puis 150 UI/kg
1/jour ;
- Enoxaparine : 150 UI/kg, 1/jour ;
- Tinzaparine : 175 UI/kg, 1/jour.
Seule la Daltéparine a eu l’AMM en
France dans cette indication mais les
praticiens utilisent plutôt la Tinzaparine car elle présente un dosage
adapté au schéma thérapeutique
préconisé.
Une enquête clinique carcinologique
élargie est recommandée suite à la
survenue d'une TVP [10], mais son
exigence ne semble pas démontrée
car un tel bilan permet de découvrir
des cancers plus précocement mais
n’a aucun effet sur la survie des
malades. Il est cependant capital de
maintenir une surveillance clinique
importante, notamment dans les six
premiers mois. Au-delà, le risque de
voir apparaître un cancer rejoint
celui de la population générale.
En cas d’insuffisance rénale sévère,
le traitement doit reposer sur
l’utilisation d’HNF avec relais précoce
(possible dès J1) par AVK au moins
3 mois.
-14-
Épidémiologie
Elle est le plus souvent la conséquence d'une thrombose veineuse
profonde : 70% des porteurs d'EP
ont une TVP. Dans 20% des cas,
aucune cause ni circonstance favorisante n'est retrouvée.
En France, l'incidence des embolies
pulmonaires est évaluée à 50 000
par an (1 pour 1 000 habitants).
D'après les données des études de
cohortes prospectives, la mortalité
par embolie pulmonaire varie de 7 à
11%.
Physiopathologie [31]
L'EP est une urgence médicale mettant en jeu le pronostic vital.
* Conséquences circulatoires
L'atteinte circulatoire, principal facteur de gravité de l'EP, est une hypertension
artérielle
pulmonaire
précapillaire (HTAP).
Les modifications hémodynamiques
sont le reflet de l'importance de
l'obstruction vasculaire pulmonaire
provoquée par l'EP chez les malades
sans antécédents cardio-pulmonaires.
- Une obstruction d'au moins 30%
va entraîner une augmentation modérée de la Pression Artérielle Pulmonaire (PAP) et l'HTAP.
- Les conséquences sont significatives à partir de 50% d’obstruction :
en effet, jusque là, des phénomènes
compensatoires permettent de conserver un débit cardiaque normal
(distension des gros vaisseaux, recrutement des petits vaisseaux
etc.).
- Pour les obstructions supérieures à
60%, la post-charge du ventricule
droit augmente de façon abrupte
ainsi que ses pressions de remplissage. Le fonctionnement cardiaque
se détériore suite à un déséquilibre
hémodynamique et peut aboutir à
un état de choc ou au décès.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
* Conséquences respiratoires
Elles découlent des perturbations de
l'équilibre ventilation/perfusion.
L'étude des gaz du sang montre
habituellement une hypoxie et une
hypocapnie.
À long terme, une HTAP peut s'installer dans le cadre d'un cœur pulmonaire chronique post embolique
(insuffisance cardiaque droite liée à
la migration répétée d'emboles parfois passés inaperçus).
Signes cliniques et diagnostic
L'EP est suspectée, dans 90% des
cas, en présence de signes cardiopulmonaires (douleur thoracique,
dyspnée de survenue brutale, tachycardie, plus rarement hémoptysie),
associés à une situation ou un terrain à risque, conduisant à une probabilité diagnostique d'EP.
Objectif de la prise en charge
L’objectif est de restaurer le flux
dans les vaisseaux pulmonaires
occlus, de diminuer le retentissement hémodynamique et les complications, ainsi que de prévenir une
récidive des emboles.
Tout malade à forte probabilité d'EP
doit être hospitalisé pour exploration. Le traitement sera initié avant
confirmation diagnostique en cas de
probabilité diagnostique élevée d'EP.
Le traitement initial de l’embolie
pulmonaire non grave repose,
comme celui de la TVP, sur les héparines ou le Fondaparinux, avec
relais précoce par AVK. Les HBPM et
le Fondaparinux sont préférés à
l’HNF.
Une mobilisation précoce est recommandée.
Un traitement fibrinolytique en
phase aigue est recommandé chez
les malades atteints d’embolie pulmonaire avec état de choc, en
l’absence de contre-indication de
type hémorragique.
b) En prophylaxie secondaire
● Prévention de la MTEV récidivante
[1]
Épidémiologie
Le risque de récidive est une fois et
demi plus élevé chez les malades
ayant développé un deuxième épisode de TVP comparé à ceux ayant
développé un premier épisode [32].
Dans la pratique médicale, la pré-
sence d’un antécédent de MTEV est
considérée comme un facteur de
risque important de MTEV récidivante.
Objectif de la prise en charge
La poursuite d’un traitement antithrombotique en prophylaxie secondaire, suite à une TVP ou une EP,
repose sur l’évaluation de la balance
bénéfice/risque, avec analyse du
risque de récidive de MTEV lorsque
l’anticoagulation est interrompue, et
du risque hémorragique induit par le
traitement antithrombotique [33].
Quel que soit le contexte clinique,
une durée minimale de 3 mois de
traitement anticoagulant en cas de
TVP proximale et/ou d’embolie pulmonaire est recommandée.
Au delà de 3 mois, le contexte clinique de survenue de l’événement
thromboembolique veineux est le
paramètre déterminant du risque de
récidive thromboembolique et de la
durée du traitement anticoagulant
[1].
c) En prophylaxie primaire
Les deux tiers des TVP sont asymptomatiques et l'embolie pulmonaire
est le plus souvent silencieuse, soulignant ainsi l'importance d'une prophylaxie adéquate dans les contextes favorisants [18].
● Prévention des thromboses en cas
d’affections médicales aiguës [1]
Épidémiologie
Compte tenu de l’hétérogénéité des
populations, il est difficile d’estimer
de
façon
globale
le
risque
d’événements thromboemboliques
basal chez les malades présentant
une affection médicale aiguë. Deux
essais ont montré une incidence de
10 à 15% de thromboses sans prophylaxie [34, 35]. Ce risque est plus
modéré que celui observé en milieu
chirurgical, mais son incidence est
suffisamment élevée pour justifier
d’une prophylaxie antithrombotique.
Physiopathologie
Lors d’une affection médicale aiguë,
le risque de thrombose est suspecté
lors de l’association de différents
facteurs de risque favorisant la
triade de Virchow :
- malades âgés de plus de 40 ans,
- malades hospitalisés, ou ayant une
restriction de mobilité pour une durée > 3 jours,
- malades présentant une décompensation cardiaque ou respiratoire
-15-
aiguë, infection sévère, ou certaines
affections inflammatoires associées
à un facteur de risque de MTEV.
Objectif de la prise en charge [1]
Chez des malades de plus de 40 ans
hospitalisés pour une durée prévue
de plus de 3 jours en raison:
- d’une décompensation cardiaque
ou respiratoire aiguë ou
- d’une infection sévère, d’une affection rhumatologique inflammatoires
aiguë, d’une affection inflammatoire
intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV
notamment : âge > 75 ans, cancer,
antécédent thromboembolique veineux, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire
chronique, syndrome myéloprolifératif.
Un traitement par HNF ou par HBPM
(seules Enoxaparine et Daltéparine
ont l’AMM dans cette indication), ou
par Fondaparinux est recommandé
pour réduire les événements thromboemboliques veineux symptomatiques ou non.
Par extrapolation, une prophylaxie
est proposée chez des malades
ayant une affection médicale aiguë
comme précédemment définie avec
le même degré de sévérité, entraînant une restriction de mobilité de
plus de 3 jours et non hospitalisés
(Accord professionnel).
Les HBPM et le Fondaparinux sont
préférés à l’HNF, compte tenu :
- d’une plus grande commodité
d’emploi (une injection par jour pour
HBPM et Fondaparinux, absence de
surveillance plaquettaire et absence
de sur-risque pour le Fondaparinux),
- d’une réduction du risque hémorragique (HBPM),
- d’une réduction du risque de
thrombopénie induite (avec HBPM et
surtout avec Fondaparinux),
- de l’absence de risque hémorragique avec le Fondaparinux comparé
au placebo dans ce contexte médical.
La durée de prescription recommandée est de 7 à 14 jours.
Le rapport bénéfice/risque d’une
prophylaxie prolongée (1 mois) est
en cours d’évaluation. Une prophylaxie médicamenteuse prolongée
systématique ne peut donc pas être
recommandée en l’état actuel des
connaissances. Au delà de 14 jours,
la prophylaxie est suggérée en cas
de persistance du risque de MTEV
(Accord professionnel).
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Une prophylaxie par compression
veineuse élastique (classe 2 française, 15 à 20 mm Hg à la cheville)
est suggérée dans tous les cas pour
la même durée (7 à 14 jours), surtout en cas de contre-indication au
traitement médicamenteux (Accord
professionnel).
● Prévention de la MTEV en cas
d’accident vasculaire cérébral ischémique [1]
Épidémiologie
Plusieurs
études
ont
permis
d’estimer l’incidence des événements thromboemboliques chez les
malades présentant un AVC ischémique. Dans des études plus récentes comportant un bras contrôle ou
placebo, l’incidence varie de 10 à
50% [36, 37, 38].
Objectif de la prise en charge
L’objectif est de réduire le risque de
morbi-mortalité cardiovasculaire et
thromboembolique veineux, chez les
malades ayant un AVC ischémique.
Il s’agit en effet d’une population à
risque thromboembolique élevé,
mais aussi à risque hémorragique
élevé, pour laquelle le rapport bénéfice/risque des traitements antithrombotiques dans la prévention
des événements thromboemboliques
veineux doit être bien évalué.
En phase aiguë, l’aspirine est instaurée pour réduire le risque de morbimortalité cardiovasculaire, et est
associée aux HNF ou aux HBPM à
dose prophylactique pour réduire le
risque de MTEV (en absence de risque hémorragique).
La
durée
recommandée
de
l’héparinothérapie est de 14 jours,
au-delà, seul l’antiagrégant plaquettaire est prescrit.
Une prophylaxie par compression
veineuse élastique (classe 2 française, 15 à 20 mm Hg à la cheville)
est suggérée dans tous les cas, surtout en cas de contre-indication au
traitement médicamenteux.
● Prévention des thromboses sur
cathéter (chambres de perfusion) en
cancérologie
Épidémiologie
L’estimation de l’incidence pondérée
des thromboses sur cathéter sans
traitement antithrombotique, chez
les malades cancéreux est de 10,9%
± 10%. L’incidence des embolies
pulmonaires symptomatiques serait
comprise entre 15 et 25%
Physiopathologie
Les principales causes invoquées
sont l’agression veineuse lors de la
mise en place du cathéter, la position
du
cathéter
et
l’état
d’hypercoagulabilité chez les malades cancéreux [1].
Objectif de la prise en charge
Aucun traitement thromboprophylactique n’est recommandé dans ce
cas. L’Institut National du cancer
préconise de privilégier l’insertion du
cathéter veineux central du côté
droit, le repérage échographique de
la veine et la pose en milieu spécialisé [30].
● En péri-opératoire, l’exemple de la
chirurgie orthopédique
Épidémiologie [39]
Le risque d’évènements thromboemboliques (ETE) postopératoire
précoce (14 jours) sans prophylaxie
est élevé après une chirurgie de
prothèse totale de hanche, de genou
(PTH, PTG) et une fracture de la
hanche (FH). Il est estimé à 50%
(ETE asymptomatique) et entre 5 et
15% (ETE cliniques).
Le risque d’ETE postopératoire après
prophylaxie courte (7 à 14 jours)
reste élevé pendant encore 4 à 6
semaines après PTH et FH.
Le risque d’ETE symptomatique 4 à
6 semaines après PTG et après prophylaxie courte est plus modéré.
Physiopathologie
Les actes chirurgicaux favorisent la
survenue de TVP et l'alitement associé aggrave la stase sanguine [10].
La chirurgie orthopédique, comme
d’autres types de chirurgie, est une
situation particulièrement à risque
(Cf.Tableau VII).
Lors de FH, la survenue d’une TVP
se fait en post opératoire, d’où une
mortalité et morbidité supérieure
quand le délai entre la fracture et
l’intervention est supérieure à
48heures.
Lors de PTG, la TVP apparaît pendant l’intervention. Elle est due au
dysfonctionnement de la pompe
veineuse du mollet.
Lors de PTH, la TVP a un double
mécanisme : la luxation pendant
l’intervention de la hanche provoque
une agression directe sur la veine
fémorale et une stase veineuse en
amont.
Objectif de la prise en charge [39]
Les HBPM doivent être considérées
comme le traitement prophylactique
de référence après PTH, PTG et FH.
Les HBPM et le Fondaparinux, sont
des traitements prophylactiques de
première intention en chirurgie de
PTH et PTG.
L’HNF et les AVK ne doivent pas être
utilisés en première intention après
chirurgie orthopédique majeure des
membres inférieurs.
La Désirudine et le Danaparoïde
représentent une thérapeutique de
deuxième intention mais ne sont
plus utilisés.
Les moyens mécaniques représentent une alternative de premier
choix en cas de risque hémorragique
contre-indiquant un traitement antithrombotique médicamenteux.
Enfin la contention élastique adaptée,
du
fait
de
l’absence
d’interaction, représente un traitement adjuvant efficace aux traitements médicamenteux.
Tableau VII. Accidents thromboemboliques survenant en dehors de toute prophylaxie, d’après [10].
Prothèse totale de hanche
ou du genou [15]
Chirurgie générale
[40,41]
Chirurgie gynécologique
et urologique [41]
40 à 70%
15 à 30%
30% (TVP proximale)
Incidence
TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-16-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Les durées de prophylaxie recommandées par HBPM sont de 42 jours
postopératoires pour la PTH, et de
14 jours postopératoires pour la
PTG. Au-delà du 14ème jour, l’HBPM
n’est pas recommandée, sauf chez
des malades à risque TE surajouté.
En ce qui concerne la FH, une durée
de prophylaxie par Fondaparinux
jusqu’au 35ème jour postopératoire
est recommandée.
● En cas de traumatisme sévère
Épidémiologie [39]
L’estimation du risque TE chez le
polytraumatisé a été faite sur des
populations très hétérogènes et
reste encore imprécise. Cependant
lorsqu’il s’agit d’un polytraumatisé
grave, ce risque doit être considéré
comme élevé.
Physiopathologie [10]
Les accidents thrombotiques seraient liés au passage systémique de
matériel médullaire pro- coagulant,
particulièrement riche en phospholipides, et aux lésions endothéliales,
combinés à la stase sanguine.
Les conjonctions de l'atteinte endothéliale, de la complexité des lésions
osseuses, de l'immobilisation, de
l'acte chirurgical éventuel et du syndrome inflammatoire contribuent à
générer une hypercoagulabilité importante et à engendrer un contexte
à très haut risque thrombotique.
Objectif de la prise en charge [39]
Les HBPM représentent le traitement
de référence. En cas de risque hémorragique notable, les moyens
mécaniques et notamment la compression pneumatique intermittente
(si applicable) représentent une
thérapeutique de première intention.
2.2.2. Maladie thromboembolique artérielle
En bref
Les thromboses artérielles et
veineuses ont longtemps été
considérées comme des entités
physiopathologiques distinctes.
La thrombose artérielle a longtemps été considérée comme
résultant essentiellement d’un
phénomène d'activation plaquettaire, alors que la TV résulterait de l'activation du système
de coagulation. Le phénomène
d’athérosclérose est le facteur
prédominant dans la formation
de la thrombose artérielle.
Les thromboses artérielles (TA) et
veineuses (TV) ont longtemps été
considérées comme des entités physiopathologiques distinctes, en partie en raison de différences anatomiques évidentes, mais aussi par
leurs présentations cliniques différentes. En particulier, la TA a longtemps été considérée comme résultant essentiellement d’un phénomène d'activation plaquettaire, alors
que la TV résulterait de l'activation
du système de coagulation.
L’hyperagrégation des hématies,
consécutive aux facteurs de risque
qui augmentent le fibrinogène, accentue les variations de pression à
la paroi, ce qui active le dépôt des
low density lipoprotein (LDL) et accélère la formation des plaques et
leur extension.
Plusieurs études récentes ont montré, de façon constante, que les
malades souffrant de TV présentent
un risque plus élevé de complications thrombotiques artérielles que
les individus témoins. Les deux
complications vasculaires pourraient
être simultanément déclenchées par
des stimuli biologiques responsables
de l'activation de la coagulation et
des voies inflammatoires dans les
artères et le système veineux.
D’autres études seront nécessaires
pour clarifier la nature de cette association, évaluer son ampleur et
ses implications dans la pratique
clinique.
Au niveau des artères, le cisaillement assure la production du NO
(oxyde nitrique), agent vasodilatateur et inhibiteur plaquettaire. Dans
ces secteurs vasculaires, le déficit en
NO et le flux bas permettent aux
plaquettes de participer à la formation de la plaque.
De plus, nous pouvons constater
l’efficacité des antithrombotiques
dans la prévention de l'embolie artérielle liée à la Fibrillation atriale [42],
et dans la prévention et le traitement des maladies coronariennes
[43].
2.2.2.1. Mécanisme de la thrombose artérielle et facteurs de
risque associés [44]
Le phénomène d’athérosclérose est le
facteur prédominant dans la formation de la thrombose artérielle.
Lors de « déséquilibres artériels »,
notamment dus à l’exposition aux
principaux facteurs de risque (hyperlipidémie, diabète, tabac et hypertension), la formation de la plaque artérioscléreuse se met en
place.
Ces plaques apparaissent dans des
régions artérielles où les cisaillements sont perturbés (baisse de la
pression et augmentation de la viscosité sanguine). Elles se situent au
niveau des bifurcations, ou de minimes changements de calibre. Le flux
sanguin étant ralenti, les leucocytes
peuvent marginer puis entrer dans
la paroi. Les monocytes / macrophages pénètrent dans la paroi et
véhiculent une grande partie des
lipoprotéines constituant la plaque.
-17-
Il en est de même au cours du diabète, où s’ajoute l’effet des pics
d’hyperglycémie, de la viscosité de
l’HbA1C et des hématies glycatées.
2.2.2.2. Principales situations
nécessitant une prise en charge
par antithrombotiques
● Fibrillation atriale (FA) [45, 46]
Épidémiologie
La FA est le plus fréquent des troubles du rythme chez le sujet âgé, et
sa prévalence est croissante avec
l’âge ; elle est associée à une morbimortalité importante [47].
Elle est responsable d’un sixième de
tous les AVC par embolie cérébrale
et peut faire suite ou s’associer à un
flutter auriculaire commun ou atypique.
Physiopathologie
La FA résulte de la dépolarisation
anarchique des cellules du myocarde
auriculaire. Les conséquences hémodynamiques sont directement
liées à la perte de la systole auriculaire qui provoque une baisse du
débit
cardiaque.
En
amont,
l’altération de la vidange ventriculaire a une double conséquence :
- en aiguë : augmentation de la
pression
capillaire
pulmonaire
(œdème pulmonaire)
- en chronique : la dilatation progressive du massif auriculaire dont
le corollaire est la baisse des vitesses
de
vidange
auriculaire,
l’agrégation érythrocytaire (responsable du phénomène échographique
du contraste spontané), la mise en
jeu des facteurs de coagulation
(plaquettes, thrombine), véritable
cercle vicieux facteur de thrombose,
expliquant le risque thrombotique de
la FA chronique.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Signes cliniques et diagnostic
La FA peut être totalement asymptomatique, découverte fortuitement
par ECG.
Habituellement, la symptomatologie
est dominée par des palpitations, le
plus souvent irrégulières, et parfois
nettement ressenties à l’effort.
D’autres symptômes banals se manifestent :
- dyspnée pour effort modéré,
- lipothymie non liée à l’effort,
- fatigabilité inhabituelle,
- poussée d’insuffisance cardiaque
inexpliquée,
- plus rarement, douleurs angineuses typiques.
Le diagnostic est orienté par
l’examen
cardiovasculaire
et
l’électrocardiogramme (ECG), et les
examens complémentaires sont : le
cliché
thoracique,
l’échographie
trans-thoracique (ETT), dans certaines conditions l’échographie transœsophagienne (ETO), et l’enregistrement Holter ECG.
Il est accompagné par un bilan biologique simple :
- dosage de la thyroid stimulating
hormone (TSH) pour la recherche
d’une dysthyroïdie,
- kaliémie et créatininémie pour
envisager la prescription d’antiarythmiques.
- test de coagulation de référence :
taux de prothrombine pour les malades sous AVK.
Risque embolique au cours de FA
Il est possible d’utiliser des scores
simples d’évaluation du risque
thromboembolique comme le score
CHADS2 actualisé en CHADS2VASC2.
Le CHADS2 est basé sur les principaux facteurs de risque (Cf. Tableau
VIII). L’évaluation de ce risque détermine la prescription au long cours
d’AVK (Cf. Tableau IX).
● Valve cardiaque mécanique [48]
Épidémiologie
La fréquence des thromboses obstructives de prothèses valvulaires
mécaniques varie entre 0,3 et 1,3
pour 100 malades-années. Celle des
accidents thromboemboliques est de
l’ordre de 0,7 à 6 pour 100 maladesannées. Ce risque tend à diminuer
avec les prothèses de nouvelle génération.
Le score de CHADS2 ne s’applique
pas aux FA valvulaires rhumatismales et aux porteurs de valves mécaniques qui sont à très haut risque.
Il existe d’autres facteurs qui ne
sont pas pris en compte dans ce
score, tels que l’âge entre 65 et 75
ans, le sexe féminin, l’atteinte coronarienne, l’hyperthyroïdie…
Ces facteurs sont récemment pris en
considération par le score CHADSVASC.
Physiopathologie
Les thromboses de prothèses valvulaires représentent une complication
rare mais grave, propre aux prothèses mécaniques. Elles sont favorisées par des facteurs pariétaux,
hémodynamiques et hémostatiques.
L’insuffisance du traitement antithrombotique est fréquente malgré
les efforts d’éducation des malades.
Elle est favorisée par des facteurs
propres au malade : mauvaise observance du traitement, changements d’alimentation, interactions
médicamenteuses des AVK.
Objectif de la prise en charge
L’utilité du traitement antithrombotique par AVK dans la FA non valvulaire avec facteurs de risque embolique est démontrée de façon formelle.
Ce traitement (à posologie efficace 2
< INR < 3) réduit le risque relatif
d’AVC ischémique de 64% et le risque relatif de décès de 28% ; il
majore néanmoins le risque hémorragique cérébral (2,7%). L’aspirine
seule n’apparaît pas efficace.
Il existe une alternative à la prothèse mécanique : la prothèse biologique, qui nécessite une prise en
charge par AVK plus courte et moins
lourde (Cf. Tableau X).
Objectif de la prise en charge
En phase aiguë, si les grandes lignes
thérapeutiques sont codifiées, la
prise en charge se fait généralement
au cas pas cas.
Tableau VIII. Facteurs de risque définissant le CHADS2.
C
Congestion (insuffisance cardiaque clinique ou fraction d’éjection altérée)
H
Hypertension artérielle traitée ou non, équilibrée ou non
A
Age > 75 ans
D
Diabète traité ou non, équilibré ou non
S2
« Stroke» ou embolie artérielle, qui compte double (2)
Tableau IX. Stratégie thérapeutique à partir du score de CHADS2.
Risque embolique
Prescription
Faible : score CHADS2 nul
Pas d’AVK
Intermédiaire : score CHADS2 = 1
Discussion au cas par cas
Très élevé : FA valvulaire ou score CHADS2 > 1
AVK
AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-18-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Les recommandations sont les suivantes :
* Indication opératoire formelle :
thrombose obstructive, massive,
mal tolérée de prothèse valvulaire
du cœur gauche.
* Indications opératoires admises :
– thrombose obstructive de prothèse
valvulaire du cœur gauche,
– thrombose non obstructive, mais
volumineuse sur prothèse valvulaire
du cœur gauche,
– pannus obstructif.
* Indications admises de la fibrinolyse :
– thrombose obstructive de prothèse
valvulaire du cœur droit,
– thrombose massive mal tolérée
(fibrinolyse de sauvetage) s’il n’y a
pas de disponibilité chirurgicale en
urgence,
– thrombose de prothèse valvulaire
du cœur gauche en l’absence de
volumineux thrombus et si thrombose récente.
* Indications admises de traitement
par héparine (± anti-agrégeant plaquettaire) :
– petit thrombus non obstructif
d’une prothèse valvulaire du cœur
gauche,
– thrombose obstructive d’une prothèse valvulaire si contre-indication
à la chirurgie et à la fibrinolyse.
* En prophylaxie :
Elle est basée sur le traitement par
AVK. La surveillance est basée sur le
dosage de l’INR dont la cible thérapeutique dépend du type de prothèse et de sa localisation.
Pour les prothèses mécaniques aortiques avec un autre facteur de ris-
que embolique, ou les prothèses de
1ère génération et les prothèses mécaniques mitrales, l’INR cible est
compris entre 3 et 4,5 en France
(avec augmentation du risque de
saignement par rapport à un INR
cible entre 2 et 3). Les recommandations de l’ACCP préconisent un
INR de 3 ± 0,5.
Pour les prothèses mécaniques aortiques sans autre facteur de risque
embolique, ou les prothèses de 2ère
génération, les prothèses mécaniques tricuspides et les prothèses
biologiques, l’INR cible est compris
entre 2 et 3.
3. Médicaments antithrombotiques disponibles
Cf. Tableau XI.
Tableau X. Prothèses valvulaires cardiaques.
Prothèse mécanique
Prothèse biologique
Avantages :
- Pose à vie, hors complications
Avantages :
- Bonnes performances hémodynamiques
- Seulement 3 mois d’AVK en postopératoire
Inconvénients :
- Écoulement sanguin peu physiologique
- Bruit de prothèse
Inconvénients :
Dégénérescence progressive et obligatoire, réintervention souvent nécessaire 8 à 20 ans après
Indication :
Indication :
Malades jeunes (< 65 ans sauf chez la femme en âge de Malades âgés ( > 70 ans), contre-indication aux AVK,
procréer et désireuse de grossesse) ou sous AVK au long femme désireuse de grossesse
court (FA notamment)
AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale.
Tableau XI. Médicaments antithrombotiques disponibles en thérapeutique.
Antivitamines K
Warfarine
COUMADINE®
Bristol Myers
Squibb
Comprimés
2 ou 5 mg
Acénocoumarol
SINTROM®
Novartis Pharma
Comprimés
4 mg
Acénocoumarol
MINISINTROM®
Novartis Pharma
Comprimés
1 mg
Fluindione
PREVISCAN®
Merck-Serono
depuis 2011
Comprimés
20 mg
-19-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XI (suite). Médicaments antithrombotiques disponibles en thérapeutique
Dérivés hépariniques
Héparines non fractionnées (HNF)
Héparine calcique
CALCIPARINE®
Sanofi
Solution injectable en
ampoule ou seringue préremplie ;
Voie SC
Héparine sodique
HEPARINE SODIQUE CHOAY®
Sanofi
Solution injectable en flacon ;
Voie IV
12 500 UI/0,5 mL
20 000 UI/0,8 mL
25 000 UI/1 mL
5 000 UI/0,2 mL
25 000 UI/5 mL
5 000 UI/1 mL
Héparines de bas poids moléculaires (HBPM)
Pfizer
Solution injectable
en seringue pré-remplie ;
Voie SC (et intravasculaire en
hémodialyse)
10 000 UI AXa/1 mL
12 500 UI AXa/0,5 mL
15 000 UI AXa/0,6 mL
18 000 UI AXa/0,72 mL
25 00 UI AXa/0,2 mL
50 00 UI AXa/0,2 mL
75 00 UI AXa/0,3 mL
75 00 UI AXa/0,75 mL
Sanofi
Solution injectable
en seringue pré-remplie +
sécurité ;
Voie SC (et intravasculaire en
hémodialyse)
10 000 UI AXa/1 mL
2 000 UI AXa/0,2 mL
30 000 UI AXa/3 mL
40 00 UI AXa/0,4 mL
6 000 UI AXa/0,6 mL
8 000 UI AXa/0,8 mL
Nadroparine sodique
FRAXIPARINE®
GlaxoSmithKline
Solution injectable
en seringue pré-remplie ;
Voie SC (et intravasculaire en
hémodialyse)
1 900
2 850
3 800
5 700
7 600
9 500
Nadroparine sodique
FRAXODI®
GlaxoSmithKline
Solution injectable
en seringue pré-remplie ;
Voie SC
11 400 UI AXa/0,6 mL
15 200 UI AXa/0,8 mL
19 000 UI AXa/1 mL
Solution injectable
en seringue pré-remplie ;
Voie SC
10 000 UI AXa/0,5 mL
14 000 UI AXa/0,7 mL
8 000 UI AXa/0,9 mL
2 500 UI AXa/0,25 mL
3 500 UI AXa/0,35 mL
4 500 UI AXa/0,45 mL
Daltéparine sodique
FRAGMINE®
Enoxaparine sodique
LOVENOX®
Tinzaparine sodique
INNOHEP®
Léo Pharma
UI AXa/0,2 mL
UI AXa/0,3 mL
UI AXa/0,4 mL
UI AXa/0,6 mL
UI AXa/0,8 mL
UI AXa/1 mL
= > Héparinoïdes
Danaparoïde sodique
ORGARAN®
Organon
Solution injectable en
ampoule ; Voies IV et SC
750 U AXa/0,6 mL
Inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa) :
Hirudines
Bivalirudine
ANGIOX®
Medicine Company
Poudre pour solution injectable ou perfusion ; Voie IV
250 mg
Désirudine
REVASC®
Canyon Pharmaceutical
Poudre et solvant pour solution injectable ; Voie SC
15 mg/0,5 mL
Lépirudine
REFLUDAN®
Celgene
Poudre pour solution injectable ou perfusion ; Voie IV
50 mg
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-20-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XI (suite et fin). Médicaments antithrombotiques disponibles en thérapeutique
Autres inhibiteurs de la thrombine
Dabigatran
PRADAXA®
Boehringer Ingelheim
Gélule
75 mg
110 mg
Argatroban
ARGATRA®
ATU nominative
GlaxoSmithKline
Solution injectable en ampoule
Voie IV
100 mg/mL
Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
GlaxoSmithKline
Solution injectable
en seringue pré-remplie ;
Voie SC
10 mg/0,8 mL
2,5 mg/0,5 mL
5 mg/0,4mL
7,5 mg/0,6mL
Rivaroxaban
XARELTO®
Bayer
Comprimés
10 mg
Apixaban
ELIQUIS®
Bristol Myers Squib
Pfizer
Comprimés
2,5 mg
Fondaparinux
ARIXTRA®
3.1. Antithrombotiques de
référence
3.1.1. Antivitamines
AVK [49, 50, 51, 52]
K
ou
En bref
Parmi les antithrombotiques de
référence, les antivitamines K
sont utilisées depuis de nombreuses années dans la prévention de la thrombose. Leur bénéfice a été démontré mais leur
utilisation est associée à une
iatrogénie importante. Elles ont
un effet antithrombotique indirect par inhibition du cycle
d’oxydoréduction de la vitamine
K au niveau hépatique.
Les antivitamines K - Warfarine
COUMADINE®,
Acénocoumarol
SINTROM®, Fluindione PREVISCAN® sont utilisées depuis de nombreuses
années dans la prévention de la
thrombose. Ces médicaments ont un
effet indirect, préventif, retardé et
prolongé. Le bénéfice des AVK est
démontré dans des indications bien
précises, mais leur utilisation est
associée à une iatrogénie importante.
3.1.1.1. Mécanisme d’action
Les AVK sont des composés organiques de faible poids moléculaire
dérivant soit de la 4-hydroxycoumarine (Warfarine et Acénocoumarol), soit de l’indane-1,3-dione
(Fluindione).
Par inhibition du cycle d’oxydoréduction de la vitamine K au niveau
hépatique, les AVK ont un effet antithrombotique indirect ; ils entraînent
une diminution des facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine), IX
(facteur anti-hémophilique B) et X
(facteur Stuart) ainsi que des inhibiteurs physiologiques de la coagulation vitamine K dépendants : la
protéine C et la protéine S.
La vitesse de diminution des facteurs et des inhibiteurs dépend de
leur demi-vie : elle est courte pour
le facteur VII et la protéine C (6 à
8h environ) et plus longue pour les
autres. C’est pourquoi une période
de chevauchement avec l’héparine
est nécessaire jusqu’à ce que les
AVK aient induit une hypocoagulabilité satisfaisante.
Il existe plusieurs catégories d’AVK
qui diffèrent par leur nature chimique, leur délai d’action et la durée de
l’effet biologique (Cf. Tableau XII).
3.1.1.2. Indications
Les AVK sont utilisables uniquement
par voie orale. Ils ne présentent pas
d’effet immédiat et doivent être
utilisés en relais des héparines.
Ils sont largement prescrits dans les
indications suivantes :
- traitement des TVP et des EP,
- prévention secondaire de la MTEV,
- prévention des embolies systémiques chez des malades atteints de
valvulopathies ou porteurs de prothèses valvulaires, chez les malades
présentant certains troubles cardiaques (notamment la FA) et dans
certains cas d’infarctus du myocarde,
- prévention des thromboses sur
cathéter
La Warfarine est la plus utilisée et
fait l’objet de quasiment toutes les
-21-
données de la littérature sur les
AVK. Il existe des abaques très précis pour définir sa posologie chez le
sujet jeune et chez le sujet âgé.
3.1.1.3. Posologie
La dose nécessaire varie d’un individu à l’autre. Une dose de charge est
à proscrire, la dose initiale étant
généralement d’un comprimé. Les
adaptations de doses se font par ½
ou ¼ de comprimé en général. Chez
le sujet âgé, la dose initiale est réduite de moitié.
3.1.1.4. Surveillance biologique
La surveillance biologique des traitements par AVK est indispensable
en raison des différences de sensibilité observées d’un malade à l’autre
et également pour un même malade
au cours du temps. L’importance de
ces variations étant imprévisible, les
AVK nécessitent une surveillance
régulière de l’effet antithrombotique
obtenu pour une éventuelle adaptation de posologie. Le temps de Quick
(TQ) est le test le plus utilisé pour la
surveillance de ces traitements car il
est influencé par les taux des facteurs II, VII, et X qui sont déprimés
par les AVK. Lorsque le TQ est exprimé en pourcentage (TP), son
résultat varie en fonction de la sensibilité du réactif utilisé aux AVK.
Pour permettre une meilleure interprétation et une standardisation des
résultats, ces derniers sont exprimés
en INR (International Normalized
Ratio) :
 TQ du malade 
INR = 

 TQ du témoin 
ISI
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
ISI = International Sensitivity Index ; il est déterminé pour chaque
thromboplastine par rapport à une
préparation de référence.
Il existe un consensus international
sur les valeurs cibles de l’INR que
l’on doit chercher à obtenir selon les
indications du traitement. Les zones
cibles sont résumées dans le
Tableau XIII. Au-dessus de 5, le
risque hémorragique est important.
La phase d’équilibration se fait sous
contrôle biologique (tous les jours
ou tous les 2 jours) jusqu’à obtention et stabilisation du niveau
d’anticoagulation désiré. Ensuite, un
contrôle hebdomadaire pendant le
1er mois de traitement, puis mensuel
ou bimensuel est suffisant.
3.1.1.5. Effets indésirables [53]
Le profil des effets indésirables des
AVK est surtout constitué de :
- hémorragies ;
- accidents immunoallergiques atteignant divers organes, surtout avec
la Fluindione ;
- nécroses cutanées localisées ;
- rares vascularites et atteintes hépatiques.
Les accidents hémorragiques des
AVK arrivant au 1er rang des accidents iatrogènes et entraînant
17000 hospitalisations et plus de
4000 décès par an, l’HAS a publié
des recommandations en avril 2008
visant à améliorer ce dramatique
constat, d’anticiper ou de gérer au
mieux le risque et les complications
hémorragiques des AVK.
En l’absence de saignement, il est
recommandé de privilégier une prise
en charge ambulatoire, si le contexte le permet. L’hospitalisation est
préférable s’il existe un ou plusieurs
facteurs individuels de risque hémorragique (âge, antécédent hémorragique, comorbidité).
Les mesures correctrices suivantes
sont recommandées en cas de surdosage en AVK, en fonction de l’INR
mesuré et de l’INR cible (Cf. Tableau
XIV).
Tableau XII. Principales caractéristiques des antivitamines K.
DCI
Nom déposé
Demi-vie (heures)
Durée d’action
(heures)
Posologie
moyenne (mg/j)
Dose par
comprimé (mg)
Demi-vie courte et intermédiaire
Acénocoumarol
SINTROM®
MINISINTROM®
8-9
48-96
2-10
4
1
Demi-vie longue
Fluindione PREVISCAN®
31
48
20-40
20
Warfarine COUMADINE®
35-45
96 -120
2-15
2 ou 5
Tableau XIII. Zones thérapeutiques selon l’indication et durées de traitement correspondantes.
Recommandations INR
et durée de traitement
Indications
Préventions des complications thromboemboliques artérielles et veineuses
des cardiopathies emboligènes lors de FA selon les conditions suivantes :
- < 65 ans avec facteurs de risque (AIT, HTA, insuffisance cardiaque, diabète,
rétrécissement mitral)
- 65 à 75 ans
- > 75 ans (après évaluation bénéfices/risques)
INR : 2 à 3
A vie ou tant que dure la FA.
Valvulopathies mitrales
INR : 3 à 4,5. A vie.
Prothèses valvulaires :
- prothèses mécaniques en position mitrale
- prothèses mécaniques en position aortique
associés à des facteurs de risque ou 1ère génération
sans facteur de risque ou 2ème génération
- prothèses mécaniques en position tricuspide
- prothèses biologiques
INR : 3 à 4,5. A vie.
INR
INR
INR
INR
:
:
:
:
3
2
2
2
à 4,5. A vie.
à 3. A vie.
à 3. A vie.
à 3. 3 mois.
INR : 2 à 3. 1-3 mois. (à vie si
Aspirine ou Clopidogrel CI)
Infarctus du myocarde
Traitement des TVP et de l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leur
INR : 2 à 3. 3-6 mois
récidive, en relais de l’héparine
Préventions des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire en chirur- INR : 2 à 3 (en fonction du risque
gie de hanche (plus utilisé en France)
thromboembolique)
AIT : accident ischémique transitoire ; CI : contre-indication ; FA : Fibrillation atriale ; HTA : hypertension artérielle ; INR : International Normalized Ratio ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-22-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XIV. Mesures correctrices recommandées en cas de surdosage en AVK, d’après [53].
INR cible 2,5
(fenêtre entre 2 et 3)
INR mesuré
INR < 4
•
•
pas de saut de prise
pas d’apport de vitamine K
4 ≤ INR < 6
•
•
saut d’une prise
pas d’apport de vitamine K
INR cible ≥ 3
(fenêtre entre 2,5-3 ou 3-4,5)
•
•
pas de saut de prise
pas d’apport de vitamine K
6 ≤ INR < 10
arrêt du traitement
1 à 2 mg de vitamine K par voie
orale (1/2 à 1 ampoule buvable
forme pédiatrique) (grade A)
• saut d’une prise
• un avis spécialisé est recommandé
(ex. cardiologue en cas de prothèse valvulaire mécanique) pour discuter un traitement éventuel par 1 ou 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule
buvable forme pédiatrique)
INR ≥ 10
• arrêt du traitement
• 5 mg de vitamine K par voie
orale (1/2 ampoule buvable forme
pédiatrique) (grade A)
un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation sont recommandés.
INR : International Normalized Ratio.
Dans tous les cas :
• un contrôle de l’INR doit être réalisé le lendemain. En cas de persistance d’un INR supra-thérapeutique,
les attitudes précédemment décrites
seront reconduites ;
• la cause du surdosage doit être
identifiée et prise en compte dans
l’adaptation éventuelle de la posologie ;
• la surveillance ultérieure de l’INR
est celle habituellement réalisée lors
de la mise en route du traitement.
Une hémorragie grave nécessite une
prise en charge hospitalière. A
l’admission du malade, il est recommandé de mesurer l’INR en
urgence. La mise en route du traitement ne doit pas attendre le résultat de l’INR, s’il ne peut être obtenu
rapidement. La restauration d’une
hémostase normale (objectif d’un
INR au moins inférieur à 1,5) doit
être obtenue dans un délai le plus
bref possible (quelques minutes).
Il est recommandé :
• d’arrêter l’AVK,
• d’administrer en urgence des concentrés de complexes prothrombiniques (CCP, aussi appelés PPSB dont
les deux spécialités commercialisés
en juillet 2011 sont KANOKAD® et
OCTAPLEX®) et de la vitamine K.
• d’assurer simultanément le traitement usuel d’une éventuelle hémorragie massive (correction de l’hypovolémie, transfusion de c concentrés
globulaires si besoin, etc.).
Si l’arrêt préopératoire des AVK est
nécessaire :
• Il est recommandé de mesurer
l’INR 7 à 10 jours avant l’intervention.
• Si l’INR est en zone thérapeutique,
il est recommandé d’arrêter les AVK
4 à 5 jours avant l’intervention.
• Si l’INR n’est pas en zone thérapeutique, l’avis de l’équipe médicochirurgicale doit être pris.
• La mesure de l’INR la veille de
l’intervention est recommandée. Il
est suggéré que les malades ayant
un INR > 1,5 la veille de l’intervention bénéficient de l’administration de 5 mg de vitamine K per os.
Si l’administration préopératoire
d’une héparine est nécessaire :
• Il est recommandé d’introduire les
héparines (HNF ou, mieux, HBPM)
48h après la dernière prise de Fluindione ou de Warfarine ou 24h après
la dernière prise d’Acénocoumarol.
• Les héparines (sous réserve de
leur contre-indication liée à la fonction rénale) doivent être administrées par voie sous-cutanée à dose
curative. L’utilisation à dose curative
d’HBPM en une injection par jour ou
du Fondaparinux ne peut être actuellement recommandée.
• Le traitement est interrompu la
veille de l’intervention suivant les
indications de l’équipe médicochirurgicale.
3.1.1.6. Contre-indications
Les AVK sont contre-indiquées en
cas de :
- lésion hémorragique évolutive,
-23-
- HTA maligne,
- insuffisance hépatique ou rénale
sévères,
- interventions chirurgicales récentes,
- accident vasculaire cérébral hémorragique.
3.1.1.7. Interactions
menteuses
médica-
De nombreuses interactions pharmacocinétiques médicamenteuses,
pouvant être à l’origine d’un déséquilibre thérapeutique ou d’accident,
ont été décrites avec les AVK.
En effet, il existe de nombreux médicaments pouvant interagir avec les
AVK : les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques. Les plus dangereux sont ceux qui déplacent la liaison de l’AVK à l’albumine, augmentant brutalement la forme pharmacologiquement active (exemples
dans le Tableau XV). Il est fortement
recommandé lors de l’introduction
ou le retrait d’un médicament chez
un malade traité par AVK de surveiller l’INR 48 à 72 heures après.
L’effet anticoagulant varie avec la
quantité de vitamine K ingérée quotidiennement. Certains aliments sont
particulièrement riches en vitamine
K (laitue, épinards, choux, tomates,
carottes, avocats, brocolis, foie…),
leur consommation est donc autorisée avec modération. Il est important de conserver un régime alimentaire équilibré et constant au cours
du temps afin d’assurer un juste
équilibre avec l’action de l’AVK.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XV. Principales interactions médicamenteuses avec les AVK.
Potentialisation
Contre-indication absolue
Association
nécessitant
d’emploi
Aspirine à forte dose ( > 3 g/j)
Miconazole (danger+++)
Phénylbutazone par voie générale
Aspirine, AINS, 5-FU, tétracycline, céphalosporines, pénicillines, Néomycine, sulfamides hypoglycémiants, Kétoconazole,
déconseillée ou
sulfamide, Ticlopidine, Clopidogrel, antidédes précautions
presseurs tricycliques, Allopurinol, hormones thyroïdiennes, Amiodarone, Cimétidine, Isoniazide, fibrates, Simvastatine,
alcoolisme aigu, etc.
Inhibition
Millepertuis
Barbituriques, antiépileptiques,
Rifampicine, Phénytoïne, Ethinylestradiol, œstrogènes, Vitamine
K, alcoolisme chronique, etc.
AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien ; 5-FU : 5-fluoro-uracile.
3.1.2. Inhibiteurs indirects
de la thrombine et du facteur
Xa [49, 50, 51]
En bref
Parmi les antithrombotiques, il
existe également des inhibiteurs
de la thrombine et du facteur
Xa :
- héparines : héparine non fractionnée et héparine de bas pois
moléculaire : l'héparine entraîne
une modification de conformation de l'antithrombine, ce qui
accélère son interaction avec les
facteurs IIa, Xa, IXa, XIa et
XIIa ;
- héparinoïdes : Danaparoïde
sodique : son poids moléculaire
est proche de celui des HBPM et
son activité anti-Xa est plus
élevée que celle des HBPM ; il
se lie très peu au facteur plaquettaire 4.
3.1.2.1. Propriétés pharmacologiques
- Les héparines :
Les héparines sont constituées d'un
enchaînement linéaire de glucosamine et d'acide glycuronique, diversement sulfatés. Les chaînes polysaccharidiques ont un PM qui varie
de 5 000 à 30 000 avec un pic de
fréquence maximum à 12 00015 000 Da.
Un tiers de ces chaînes porte une
séquence spécifique de 5 sucres
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
(pentasaccharide) permettant la
liaison à l'antithrombine. L'héparine
entraîne une modification de conformation de l'antithrombine, ce qui
accélère son interaction avec les
facteurs IIa, Xa, IXa, XIa et XIIa.
L'inhibition du facteur IIa (thrombine) est fondamentale puisqu'elle
supprime notamment les boucles de
rétroactivation des facteurs V et
VIII, ce qui empêche ou retarde la
génération de thrombine.
A partir de l'HNF, divers procédés
permettent d'obtenir des héparines
HBPM dont le poids moléculaire est
compris entre 2 000 et 10 000 avec
un pic de fréquence maximum à
environ 5 000 Da.
Les chaînes dont le poids moléculaire est > 5 400 Da inhibent le facteur Xa et la thrombine, comme
l'HNF, alors que les chaînes dont le
poids moléculaire est < 5 400 Da
inhibent le facteur Xa exclusivement. Le rapport anti-Xa/anti-IIa
des héparines qui est de 1 pour
l'HNF peut varier de 1,5 (Tinzaparine) à 4 (Enoxaparine, Nadroparine) pour les HBPM, en fonction de
la distribution de leur poids moléculaire.
Les héparines diffèrent donc par leur
longueur et leur action sur les facteurs IIa ou Xa, mais également au
niveau de leurs propriétés pharmacocinétiques (Cf. Tableau XVI).
- Les héparinoïdes :
Le Danaparoïde sodique (ORGARAN®)
est constitué d’un mélange de
-24-
glycosaminoglycanes sulfatés, il est
également d’origine animale.
Son poids moléculaire est proche de
celui des HBPM et son activité antiXa est plus élevée que celle des
HBPM ; il se lie très peu au facteur
plaquettaire 4.
Le ratio anti-Xa : anti-IIa est supérieur à 20 (l’activité Xa est donc le
test de choix pour la surveillance du
traitement).
La biodisponibilité est proche de
100% et le pic d’activité est observé
4 à 5 heures après une injection
sous-cutanée. Son élimination est
principalement rénale.
3.1.2.2. Indications
Le traitement préventif repose sur
l’administration
sous-cutanée
de
doses fixes d’héparine (Cf. Tableau
XVII, Tableau XVIII, et Tableau XIX).
Pour l’HNF, l’administration se fait
en 2 à 3 fois par jour, alors que les
HBPM, sont injectées 1 fois par jour.
Le traitement curatif de la MTEV doit
être entrepris dès la suspicion du
diagnostic de MTEV, sans attendre
sa confirmation par un examen
complémentaire. Un traitement par
AVK doit être débuté dès que possible avec poursuite du traitement par
héparine jusqu’à obtention de 2 INR,
à 24h d’intervalle, supérieurs à 2.
Le Danaparoïde est indiqué en traitement préventif ou curatif des manifestations thrombœmboliques veineuses
en cas de TIH de type II ou en cas
d’antécédent de TIH de type II.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XVI. Comparaison des principales propriétés pharmacocinétiques des HNF et HBPM [50].
HNF
HBPM
Activité anti-Xa : anti-IIa
1:1
2:1à4:1
Biodisponibilité
30%
> 90%
Demi-vie
1h – 1h30
3 – 4h
Clairance
Système réticulo-endothélial.
Mécanisme saturable et rapide
Rein
Mécanisme non saturable et lent
15 000 Da
5000 Da
Thrombopénie induite par héparine
++
+
Liaison protéines plasmatiques
++
+
Poids moléculaire moyen
Da : dalton ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée.
Tableau XVII. Indications et posologies du traitement prophylactique et curatif par les différentes HNF.
Curatif
Indications
Héparine calcique
CALCIPARINE®
Voie SC
Héparine sodique
HEPARINE SODIQUE CHOAY®
Voie IV
TVP constituée
Embolie pulmonaire
Infarctus du myocarde
Angor instable
Embolie artérielle extracérébrale
Posologie initiale :
500 UI/kg/j, administrée en 2 à 3
fois/j.
Posologie d’entretien à adapter en
fonction du poids, du résultat biologique. En 2 à 3 fois/j, pendant 7
à 10 jours.
La dose initiale est de 20
UI/kg/heure.
La dose d'héparine sera
ensuite adaptée en fonction des résultats du contrôle biologique
MTEV
Préventif en cas d’intervention
chirurgicale : 5000UI avant
l’intervention puis 5000 UI x 2/j
pendant 10jours.
Préventif : 5000 UI x 2/j voire 3/j
si risque élevé ; la durée dépend
du rapport bénéfice/risque.
Préventif
La posologie et la surveillance biologique seront
déterminées en fonction de
chaque situation clinique
(poids, résultats du contrôle biologique, état clinique)
Accident thromboembolique
artériel
MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
-25-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XVIII. Indications et posologies du traitement prophylactique par les différentes HBPM, d’après [50].
Indications
DCI et Spécialités
Prophylaxie chirurgie :
Traitement prophylactique de la
MTEV en chirurgie, dans les
situations à risque modéré ou
élevé.
Hémodialyse : prévenProphylaxie médecine :
tion de la coagulation du Traitement prophylactique des
circuit de circulation extraTVP chez les malades alités
corporelle au cours de
pour une affection médicale
l’hémodialyse
aiguë
Posologie
Risque modéré :
1 inj SC de 2500 UI/0,2 mL/j.
1ère inj 2 h avant l’intervention.
Risque élevé
1 inj SC de 5000 UI/0,2 mL/j.
1ère inj 12 h avant l’intervention.
Maximum 10 jours en chirurgie
générale et jusqu’à 35 jours en
chirurgie orthopédique et hanche.
Voie intravasculaire (dans 1 inj SC de 5000 UI antila ligne artérielle du circuit Xa/0,2 mL/j pendant 12 à 14
jours
de la dialyse)
Séances d’hémodialyses itératives :
dose
initiale de 5000 UI anti-Xa
en début de séance.
Séances > 4 h :
Dose initiale : inj directe
de 30 à 35 UI anti-Xa/kg
Dose d’entretien : perfusion de 10 à 15 UI antiXa/kg/h
Risque modéré :
1 inj SC de 2000 UI/0,2 mL/j
1ère inj 2 h avant l’intervention
Risque élevé
1 inj SC de 4000 UI/0,4 mL/j
1ère inj 12 h avant l’intervention.
Maximum 10 jours en chirurgie
générale et jusqu’à 4 à 5 semaines en chirurgie orthopédique et
hanche.
Inj par voie intravasculaire 1 inj SC de 4000 U/0,4mL/j
(dans la ligne artérielle du pendant 6 à 14 jours
circuit de la dialyse)
Séances d’hémodialyses itératives :
dose
initiale de 100 UI/kg en
début de séance.
Risque
hémorragique
élevé :
Dose de 50 UI anti-Xa/kg
(abord vasculaire double)
ou de 75UI anti-Xa/kg
(abord vasculaire simple)
Nadroparine sodique
FRAXIPARINE®
risque modéré :
1 inj SC de 2850 UI/0,3 mL/j
1ère inj 2h avant l’intervention
risque élevé(orthopédie)
1 inj SC de 38 UI/kg/j puis 57
UI/kg/j à partir du 4ème jour
postopératoire
1ère inj 12 h avant l’intervention.
Maximum 10 jours en chirurgie
générale.
Inj par voie intravasculaire Pas d’AMM
(dans la ligne artérielle du
circuit de la dialyse)
Séances
d’hémodialyses itératives : dose initiale de 65
UI/kg en début de séance.
Tinzaparine sodique
INNOHEP®
risque modéré :
1 inj SC de 2500 UI/0,25 mL/j
1ère inj 2h avant l’intervention
risque élevé
chirurgie de la hanche ou du
genou : 1 inj SC de 4500
UI/0,45 mL/j ; 1ère inj 2 h avant
l’intervention.
. autres situations 1inj SC de
3500 UI/0,35 mL/j
Maximum 10 jours en chirurgie
générale
Inj par voie intravasculaire Pas d’AMM
(dans la ligne artérielle du
circuit de la dialyse)
Séances
d’hémodialyses itératives : dose initiale de 4500
UI en début de séance. Si
< 45 kg ou > 90 kg : dose
initiale de 75 UI.
Daltéparine sodique
FRAGMINE®
Enoxaparine sodique
LOVENOX®
MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-26-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XIX. Indications et posologies du traitement par les différentes HBPM.
DCI et Spécialités
Indications
TVP constituée
Posologie
Embolie pulmonaire
Daltéparine sodique
FRAGMINE®
x
Enoxaparine sodique
LOVENOX®
x
Nadroparine sodique
FRAXIPARINE®
x
2 injections SC de 85/kg/j
Nadroparine calcique
FRAXODI®
x
1 injection SC de 171 UI/kg/j
Tinzaparine sodique
INNOHEP®
x
2 injections SC de 120 UI/kg/j
x
x
2 injections SC de 100 UI/kg/j
1 injection SC de 175 UI/kg/j
SC : sous-cutanée ; TVP : thrombose veineuse profonde.
3.1.2.3. Stratégies au cours de la
grossesse
La fréquence de la MTEV est multipliée par 5 chez la femme enceinte
par rapport à la population générale.
Elle est à l’origine de 5 à 10 décès
par an en France, dont 1/3 serait
évitable [39, 54].
La MTEV est attribuée à :
- des facteurs mécaniques du fait de
la compression veineuse par l’utérus
gravide,
- des facteurs biologiques. Elle peut
survenir durant toute la grossesse
ainsi que dans le post-partum. Les
TVP surviennent plutôt en prépartum alors que la période du postpartum est plutôt associée à la survenue des embolies pulmonaires.
En fonction de la présence de facteurs de risque, différentes catégories de risque ont été définies pour
lesquelles différentes recommandations thérapeutiques sont associées
(Cf. Tableau XX).
Il est recommandé chez toutes les
femmes à risque majeur, élevé ou
modéré, de porter une contention
élastique. Dans le cas d’un événement thromboembolique au cours
de la grossesse, un traitement anticoagulant par HNF ou HBPM à doses
curatives doit être instauré et poursuivi avec un traitement par AVK
pendant au minimum 3 mois après
l’accouchement.
Effets indésirables et complications liés au traitement : risque
fœtal
L’HNF ne traverse pas la barrière
placentaire et n’est pas responsable
d’hémorragie fœtale ou néonatale
[55].
Les HBPM ne traversent pas non
plus la barrière placentaire [56].
Deux HBPM, l’Enoxaparine et la
Daltéparine, peuvent être utilisées
en France durant les 2ème et 3ème
trimestres de la grossesse en préventif. Cependant, les HBPM ne sont
pas recommandées au cours du 1er
trimestre de la grossesse car les
données disponibles concernant leur
sécurité d’emploi durant cette période sont insuffisantes.
Les AVK passent la barrière placentaire, ils sont tératogènes et responsables d’hémorragies chez le fœtus.
Leur utilisation est proscrite entre 6
et 12 semaines d’aménorrhée. De
plus, des anomalies cérébrales ont
été décrites quel que soit le terme
de la grossesse [57]. Les AVK sont
déconseillés en fin de grossesse en
raison du délai dans leur réversibilité
d’action et de leur effet anticoagulant chez le fœtus et le nouveau-né
(risque
d’hémorragie
intracrânienne).
Chez les femmes enceintes qui développent une TIH, seule l’utilisation
du Danaparoïde est possible pour
prévenir le risque thrombotique
inhérent à la TIH. Le Danaparoïde
sodique contrairement à la Lépirudine, ne traverse pas la barrière
placentaire.
3.1.2.4. Effets indésirables
● Risque hémorragique [52]
Les localisations les plus graves sont
les localisations intracrâniennes et
rétropéritonéales.
-27-
Le sulfate de protamine permet de
neutraliser immédiatement l’héparine non fractionnée circulante, mais
ce traitement est réservé aux cas les
plus graves (effet coagulant propre,
réactions allergiques fréquentes).
Dans la majorité des cas, la réduction des doses d’héparine ou
l’interruption temporaire du traitement suffisent. Les facteurs augmentant le risque hémorragique
sous HBPM sont [58] :
- une utilisation à doses curatives,
- une durée de traitement curatif
supérieure à dix jours,
- une insuffisance rénale,
- des sujets âgés de plus de 75 ans,
- un non-respect des modalités thérapeutiques conseillées,
- des sujets obèses (résorption fluctuante des injections SC),
- une association médicamenteuse
avec aspirine, AINS, Clopidogrel,
Prasugrel, anti-GPIIbIIIa.
● Thrombopénie immuno-allergique
Il existe deux types de thrombopénies :
O Les thrombopénies de type I sont
fréquentes et précoces, apparaissant
entre le 1er et le 5ème jour de traitement. Elles sont modérées (plaquettes souvent comprises entre 100 et
150 G/L), transitoires et se corrigent
rapidement malgré la poursuite du
traitement. Elles sont bénignes, ne
s’accompagnent pas de signes cliniques et ne semblent pas s’accompagner de risque thrombotique. En
cas de réintroduction de l’héparine,
ces thrombopénies ne réapparaissent pas systématiquement.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XX. Stratégie thérapeutique recommandée au cours de la grossesse en fonction du niveau de risque de maladie thromboembolique veineuse, d’après [39].
Risque faible :
- pas de traitement systématique pendant la grossesse ou le post-partum.
Risque modéré :
- pas de traitement systématique pendant la grossesse.
- traitement préventif par HBPM à forte dose en post-partum (Enoxaparine 4 000 UI/jour, Daltéparine 5 000
UI/jour) pendant 6 à 8 semaines. La dose peut être réduite et la durée écourtée lorsque le risque est moins important. Exemple : césarienne en urgence sans facteur de risque associé : Enoxaparine 2 000 UI/jour ou Daltéparine 2
500 UI/jour pendant 7 à 14 jours.
Risque élevé :
- traitement préventif par HBPM à forte dose au 3ème trimestre et en post-partum 6 à 8 semaines.
Risque majeur :
- traitement curatif par HNF au 1er trimestre puis par HBPM aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse.
- AVK au minimum 3 mois en post-partum.
AVK : anti-vitamine K ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée.
o La TIH ou thrombopénie de type II
survient chez les malades traités par
HBPM ou par HNF. Il s’agit d’une
complication rare mais grave, car
elle peut s’accompagner d’une
thrombose. La cause est d’ordre
immunologique : il s’agit d’un syndrome induit par des anticorps le
plus souvent de classe IgG qui reconnaissent le facteur 4 plaquettaire
modifié par l’héparine [59]. Ces
anticorps activent l’hémostase primaire et la coagulation, ce qui provoque une thrombopénie associée à
des complications thrombotiques
veineuses ou artérielles dans plus
d’un cas sur deux.
Dans ce cas, il faut arrêter immédiatement l’administration d’héparine.
Le traitement substitutif se fait par
Danaparoïde ou hirudines. Elle est
moins fréquente avec les HBPM
qu’avec les HNF. La TIH survient
généralement entre le 5ème et le
20ème jour après le début du traitement. Ce délai peut être plus court
chez des malades traités dans les 3
mois précédents, et peut aussi être
supérieur à 3 semaines, notamment
avec les HBPM. La TIH est définie
par une valeur du nombre de plaquettes inférieure à 150 G/L ou par
la chute de 50% de la numération
plaquettaire initiale [60].
● Thrombocytose [61]
Des thrombocytoses peu décrites
dans la littérature mais à priori non
exceptionnelles surviennent après
plusieurs jours d’héparinothérapie
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
(médiane = 12 jours) et régressent
toujours à l’arrêt du traitement. Elles
s’observent avec les HBPM mais
aussi avec les HNF.
● Ostéoporose [62]
L’utilisation au long cours et à des
posologies élevées des héparines
(HNF et HBPM) peut se compliquer
d’une ostéoporose. L’héparine stimule l’activité ostéoclastique et inhibe la synthèse de la trame conjonctive. Il faut rester très attentif à
ce risque.
3.1.2.5. Surveillance du traitement [1]
● Surveillance biologique des
HNF
L’effet anticoagulant de l’héparine
non fractionnée, qu’elle soit prescrite par voie sous-cutanée ou par
voie intraveineuse était classiquement suivi par le temps de céphaline
activé (TCA) en traitement curatif.
Cependant, il existe une grande
variabilité de réponse en fonction
des réactifs et des appareils de mesure utilisés pour la mesure de ce
TCA.
Compte tenu de cette variabilité, un
traitement par HNF peut être directement évalué par la détermination
de
l’activité
anti-facteur
Xa.
L’objectif thérapeutique est alors
défini par une zone optimale comprise entre 0,3 à 0,7 unités antifacteur Xa/mL.
-28-
La détermination du TCA ou de
l’activité anti-facteur Xa se fait à michemin entre 2 injections lorsque
l’HNF est administrée par voie souscutanée ou 6 heures après le début
du traitement par voie intraveineuse
et 4 à 6 heures après chaque changement posologique.
● Surveillance de l’effet anticoagulant des HBPM
Les HBPM sont administrées selon
un schéma posologique fixe pour la
thromboprophylaxie, et adapté au
poids corporel pour les traitements
curatifs conformément aux AMM
individuelles.
Le rapport bénéfice-risque des HBPM
a été évalué avec ces schémas posologiques sans surveillance biologique. Une surveillance systématique
de l’activité anticoagulante par la
mesure de l’activité anti-facteur Xa
n’est pas nécessaire, et ce d’autant
plus qu’il n’existe pas de donnée
actuelle permettant de définir, pour
chaque HBPM, un index thérapeutique optimal.
Cependant, pour des populations
particulières à risque d’accumulation
(insuffisant rénal modéré) et/ou à
risque hémorragique élevé (âge
élevé, petit poids corporel…), le
recours à une surveillance biologique permet de contrôler que les
activités anti-facteur Xa obtenues
sont de l’ordre de celles attendues
dans la population générale.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
L’intérêt de la surveillance est de
détecter un surdosage, pour lequel
actuellement il n’y a pas de recommandations de prise en charge,
l’attitude est donc totalement pragmatique.
Il existe cependant une variabilité
entre les différentes HBPM et les
activités anti-facteur Xa attendues
sont donc spécifiques à chaque
HBPM.
● Surveillance biologique des
effets indésirables des antithrombotiques
Le diagnostic des TIH repose avant
tout sur la mise en évidence d’une
thrombopénie définie par un compte
plaquettaire inférieur à 150 G/L ou
par une diminution des plaquettes
de 30 à 50% par rapport au compte
plaquettaire avant traitement. Il est
donc indispensable d’obtenir une
numération plaquettaire avant tout
traitement héparinique ou le plus tôt
possible après l’instauration du traitement. Cette numération plaquettaire sera effectuée en même temps
que la détermination initiale de la
créatininémie.
Une surveillance biologique systématique n’est pas nécessaire en cas
de traitement par HBPM à dose prophylactique ou curative en dehors
d’un contexte postopératoire. Cependant elle est systématique et
nécessaire :
o en cas de traitement par HNF
sous-cutanée ou intraveineuse, avec
une numération plaquettaire 2 fois
par semaine pendant 21 jours ;
o en cas de traitement par HBPM et
administration préalable d’HNF ou
en cas de traitement d’une MTEV
postopératoire, avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine
pendant 1 mois ;
o devant tout nouvel épisode
thromboembolique artériel et/ou
veineux ;
o devant toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection ;
o devant toute manifestation anaphylactoïde en cas d’administration
d’HNF intraveineuse faisant suite à
un traitement héparinique prescrit
dans les 3 à 6 mois précédents.
Si une surveillance plaquettaire est
préconisée pendant 1 mois et que le
traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les malades
cancéreux avec un épisode de
MTEV, une surveillance régulière
systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois.
3.2. Inhibiteurs spécifiques des facteurs de coagulation
3.2.1. Inhibiteurs directs de
la thrombine [63]
En bref
Les principaux inhibiteurs directs
de la thrombine sont :
- les hirudines, issues de la salive de sangsue : elles préviennent la transformation de fibrinogène en fibrine et l’activation
plaquettaire induite par la
thrombine ;
- et le Dabigatran, qui fait partie
d’une nouvelle classe d’antithrombotiques administrés par
voie orale.
La petite taille des antithrombines
leur permet d’inhiber directement la
thrombine à l’intérieur du caillot et
ainsi de prévenir l’extension de celui-ci. Les principales antithrombines
sont l’hirudine et ses dérivés, ainsi
que le Dabigatran.
3.2.1.1. Hirudines
Les hirudines sont des substances
initialement issues de la salive de
sangsue. Leur structure consiste en
une chaîne polypeptidique de 65
acides aminés, et elles sont obtenues par génie génétique.
En inhibant de façon directe et hautement spécifique la thrombine, les
hirudines préviennent la transformation du fibrinogène en fibrine ainsi
que l’activation plaquettaire induite
par la thrombine.
Trois substances actives recombinantes dérivées de l’hirudine naturelle sont actuellement disponibles
(Cf. Tableau XXI).
Le principal risque de ce traitement
par les hirudines est le risque hé-
-29-
morragique.
Il
n’existe
pas
d’antidote, mais grâce à une demivie relativement brève et un arrêt
immédiat du traitement, il pourra
être géré facilement.
3.2.1.2. Ximélagatran et Mélagatran [64]
Le
Ximélagatran,
commercialisé
brièvement en France sous le nom
d’EXANTA®, fut le premier représentant d’une nouvelle classe d’agents
antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine et actifs par
voie orale.
Le composé actif du Ximélagatran,
le Mélagatran, est formé par biodégradation dans le tube digestif et
développe
une
activité
antithrombinique directe spécifique et
réversible.
Cependant,
en
Février
2006,
l’augmentation des enzymes hépatiques chez 8% des malades accompagnée de deux hépatites mortelles
a entraîné le retrait du marché de ce
médicament prometteur en Europe
et permet de comprendre l’attention
portée aujourd’hui sur les enzymes
hépatiques lors de la mise sur le
marché d’un nouvel antithrombotique oral.
3.2.1.3.
[50]
Argatroban,
ARGATRA®
Il s’agit d’un analogue synthétique
de l’arginine, actuellement commercialisé aux États-Unis et dans certains pays européens.
C’est un agent inhibiteur direct de la
thrombine, qui se lie de façon non
covalente avec le site actif de la
thrombine pour former un complexe
réversible. Son administration se fait
par voie IV, et sa demi-vie
d’élimination est courte : 45 minutes.
Son élimination par métabolisme
hépatique favorise son utilisation en
cas d’insuffisance rénale, mais son
effet est toutefois prolongé en cas
d’insuffisance hépatique. Il est indiqué comme traitement antithrombotique chez les malades souffrant de
TIH.
L’Argatroban est
France avec ATU.
disponible
en
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXI. Principales caractéristiques des hirudines.
Lépirudine
REFLUDAN®
Indication
Désirudine
REVASC®
Bivalirudine
ANGIOX®
2ème intention dans le traite2ème intention dans la
ment
des
manifestations prévention des TVP après
thromboemboliques associées
chirurgie orthopédique
à une TIH de type II.
(PTH).
Interventions coronaires
percutanées.
Voie d’administration
IV
SC
IV
Posologie
bolus
initial
de
0,2
à
0,4 mg/kg de poids corporel,
suivi de 0,15 mg/kg de poids
corporel/heure en perfusion
IV continue pendant 2 à 10
jours.
15 mg, 2 fois par jour
pendant 9 à 12 jours
La 1ère injection doit être
effectuée 5 à 15 minutes
avant l’intervention.
bolus IV de 0,75 mg/kg
suivi immédiatement d’une
perfusion IV de
1,75 mg/kg/h pendant au
moins la durée de
l’intervention et jusqu’à 4h
après si besoin.
Type de liaison avec la
thrombine
irréversible
irréversible
réversible
Élimination
rénale
rénale (mais métabolisation hépatique importante)
rénale
Demi-vie
10 minutes
2 à 3 heures
15 à 40 minutes
Contrôle biologique
- TCA 4 heures après le début
du traitement puis au moins 1
fois par jour
- Temps d’écarine
TCA
Temps d’écarine
TCA
IV : intraveineuse ; PTH : prothèse totale de hanche ; SC : sous-cutanée ; TCA : temps de céphaline activée ; TIH : thrombopénie
induite par l’héparine ; TVP : thrombose veineuse profonde
3.2.1.4. Dabigatran (PRADAXA®)
Développé dans le chapitre 4.1 (p 33).
3.2.2. Inhibiteurs sélectifs du
facteur Xa
En bref
Les inhibiteurs du facteur Xa
peuvent être divisés en 2 catégories :
- inhibiteurs directs qui se
fixent au facteur Xa : Razaxaban, Rivaroxaban…
- inhibiteurs indirects qui nécessitent
l’intervention
de
l’antithrombine pour se fixer au
facteur Xa : il s’agit du Fondaparinux
sodique
et
de
l’Idraparinux
Les inhibiteurs du facteur Xa peuvent être divisés en deux catégories : les inhibiteurs directs qui se
fixent directement au facteur Xa, et
les inhibiteurs indirects qui nécessitent l’intervention de l’antithrombine
pour être actifs.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
3.2.2.1. Inhibiteurs indirects du
facteur Xa
Fondaparinux sodique (ARIXTRA®)
* Pharmacodynamie [50, 64]
Il s’agit du premier inhibiteur indirect et sélectif du facteur X activé. Il
est commercialisé sous le nom
d’ARIXTRA®. Il est constitué de cinq
unités saccharides recréant le site
de liaison biologique de l’héparine.
Combiné à l’antithrombine, il induit
une modification conformationnelle
en augmentant de plus de 300 fois
l’activité inhibitrice naturelle de
l’antithrombine sur le facteur Xa,
neutralisant ainsi indirectement la
formation de la thrombine.
La fixation de chaque molécule de
Fondaparinux sur une molécule
d’antithrombine est réversible, le
Fondaparinux libéré se retrouvant
disponible pour se lier à une nouvelle molécule d’antithrombine.
Ainsi l’inhibition du facteur Xa entraîne une interruption de la cascade
de la coagulation en empêchant
-30-
l’activation de la prothrombine en
thrombine, et conduit à une interruption des boucles de rétroactivation déclenchées par la thrombine
et/ou le facteur Xa au cours des
différentes étapes de la coagulation.
* Risque de TIH [65]
Grâce à l'utilisation de la spectroscopie par corrélation de photons, il a
été démontré que le Fondaparinux
pouvait former des complexes avec
le PF4 induisant la formation d'anticorps dirigés contre les complexes
PF4/Fondaparinux, et pouvait donc
entraîner des thrombopénies ou des
phénomènes de thromboses. Cependant, le Fondaparinux ayant une
structure plus petite que les HNF ou
HBPM, il présente une affinité moindre pour le PF4, et les concentrations de Fondaparinux dans le sang
étant faibles, les conditions ne sont
pas optimales pour la formation de
ce complexe. Toutefois, le postulat
selon
lequel
le
Fondaparinux
n’entraînerait pas de TIH a récemment été contesté par le rapport de
trois cas [66, 67, 68].
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
* Surveillance biologique [1]
Afin de prendre en compte un éventuel risque de surdosage, le Fondaparinux à dose prophylactique est
contre-indiqué en cas d’insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/mn). En cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de
la créatinine comprise entre 20 et
50 mL/mn), une posologie réduite
de 1,5 mg/jour est prévue par l’AMM
mais non disponible en France.
Pour les dosages curatifs, le Fondaparinux est contre-indiqué en cas
d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à
30 mL/mn).
En cas de poids corporel inférieur à
50 kg, l’AMM propose une posologie
réduite à 5 mg/jour. A l’inverse, afin
de prendre en compte un éventuel
sous-dosage, une posologie curative
de 10 mg a l’AMM pour les malades
de plus de 100 kg.
Aucune surveillance n’est préconisée
avec le Fondaparinux, juste en une
NFS en pré traitement.
* Pharmacocinétique
Après administration sous-cutanée,
le Fondaparinux est rapidement et
complètement absorbé. Son pic de
concentration est atteint en 30 à 60
minutes. Sa biodisponibilité est de
100%. Il se lie à plus de 94% à
l’antithrombine.
La
demi-vie
d’élimination est d’environ 17 heures, ce qui justifie son administration
en une seule injection par jour. La
demi-vie d’élimination est augmentée de façon significative avec l’âge
et l’altération de la fonction rénale
(environ 21 heures chez les sujets
sains âgés) ; 64 à 77% du Fondaparinux est excrété par le rein sous
forme inchangée.
* Recommandations d’utilisation en
postopératoire [50]
- Avantages et inconvénients :
Pour optimiser le rapport efficacité/tolérance du Fondaparinux un
délai post-opératoire de 6 à 8h doit
être respecté avant l’injection initiale. Puis le délai entre la première
et la deuxième injection est de 12h
au moins, mais une injection par
24h suffit.
Il n’existe pas d’antidote spécifique
du Fondaparinux ;
- Utilisation simplifiée :
. Pharmacocinétique linéaire pour des
doses comprises entre 2 et 8 mg ;
. Dose unique :
O Traitement préventif : 2,5 mg une
fois par jour en SC ;
O Traitement curatif : 5 mg une fois
par jour en SC pour les malades
dont le poids < 50 kg ; 7,5 mg une
fois par jour en SC pour les malades
dont le poids est compris entre
50 kg et 100 kg ; 10 mg une fois
par jour en SC pour les malades
dont le poids > 100 kg ;
. Pas d’impact sur les tests usuels de
la coagulation.
Idraparinux [50, 65, 69]
L’Idraparinux est une molécule proche du Fondaparinux obtenu par
hyperméthylation du pentasaccharide comportant un groupe O-sulfate
à l’extrémité de la molécule. Ces
modifications augmentent sensiblement son activité par une plus
grande affinité pour l’antithrombine
mais surtout très significativement
sa demi-vie (130h). Il est injectable
par voie SC et son élimination est
exclusivement rénale. Ce produit est
prévu pour être administré une
seule fois par semaine.
Ce médicament a fait l’objet d’une
étude de phase II (étude PERSIST)
[70] dans la prévention secondaire
de la TVP pour remplacer le traitement par Warfarine : il a été démontré une bonne tolérance dès les
doses les plus faibles sans accident
hémorragique, et une efficacité
égale à la Warfarine pour une dose
de 2,5 mg.
Depuis, des études de phase III ont
été réalisées dans le traitement de
la thrombose veineuse et de
l’embolie pulmonaire, ainsi que dans
l’arythmie complète.
Le programme VAN GOGH est composé de trois études cliniques qui
ont été menées chez des malades
présentant un accident thromboembolique veineux.
Ce programme évaluait dans un
premier temps l’efficacité et la tolérance de l’Idraparinux administré
une fois par semaine en SC vs HBPM
ou HNF suivie d’une dose ajustée
d’AVK pendant 3 à 6 mois (Van
Gogh DVT et PE) : l’Idraparinux a
été aussi efficace à la dose de
2,5 mg une fois par semaine que le
traitement classique en terme
d’efficacité [71]. Cependant chez les
malades victimes d’une embolie
pulmonaire, l’Idraparinux a été
moins efficace (récidive à J+92 :
3,4% vs 1,6%, p=0,59). Les complications hémorragiques étaient
plus faibles dans le groupe Idrapari-31-
nux à J+92 (4,5% vs 7%, p=0,004)
mais à six mois il n’y avait plus de
différence.
Puis, dans un second temps, une
autre étude a évalué le bénéfice à
long terme de l’Idraparinux vs placebo (Van Gogh Extension) [72].
Mais, malgré une réduction significative du risque relatif sous Idraparinux de 72,9% (p=0,002) après 6
mois de traitement supplémentaire,
il apparaît dans cette étude un surcroît d’hémorragies majeures qui
surviennent chez 11 malades du
groupe Idraparinux (soit 1,9% vs 0)
avec 3 hémorragies intracrâniennes
fatales.
Enfin, l’Idraparinux a été testé chez
des malades traités pour une
arythmie complète par Fibrillation
atriale et a été comparé aux AVK
(étude AMADEUS) [73]. Mais l’étude
a été arrêtée après la randomisation
de 4576 malades (2283 malades
Idraparinux contre 2293 malades
AVK) après un suivi moyen de 10,7
mois
en
raison
d’un
excès
d’hémorragies avec l’Idraparinux
(346 malades vs 226 ; et 21 hémorragies intracrâniennes vs 9). Les
malades étaient âgés et les insuffisants rénaux étaient à haut risque
hémorragique.
Depuis le laboratoire a développé
une nouvelle forme d’Idraparinux
avec un résidu biotine qui permet de
neutraliser le complexe Idraparinux
biotinylé avec de l’Avidine.
Une étude de bioéquivalence dans la
thrombose
veineuse
profonde
(EQUINOX) randomisée en double
aveugle, multicentrique (757 malades) a comparé l’Idraparinux vs
Idrabiotaparinux dans la TVP à des
doses équimolaires (2,5 vs 3 mg)
pendant 6 mois. Il a été montré une
efficacité identique, une sécurité de
l’utilisation de l’Avidine et un risque
hémorragique moindre de l’Idrabiotaparinux.
De nouvelles études sont en cours :
l’essai CASSIOPEIA étudie ce traitement dans l’embolie pulmonaire (n
= 3200), chaque malade recevant 5
jours d’Enoxaparine puis Idrabiotaparinux 3 mg SC par semaine ou
une dose ajustée de Warfarine [74].
Par ailleurs une très large étude de
phase III comparative versus AVK
(BOREALIS-AF) et destinée à évaluer l’efficacité d’Idraparinux biotinylé dans la préventions des AVC et
des embolies systémiques chez des
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
malades présentant une fibrillation
atriale a débuté fin 2007.
3.2.2.2. Inhibiteurs directs du
facteur Xa
4. Nouveaux antithrombotiques oraux
Actuellement, l’Idraparinux biotinylé
est donc toujours en attente d’AMM.
Les différences de propriétés résumées dans le Tableau XXII montrent
certains avantages liés à l’utilisation
du Fondaparinux ou de l’Idraparinux, comme l’absence de risque
de contamination infectieuse, un
risque plus faible de TIH, l’administration en une seule injection par
jour ou par semaine, et la suppression des contrôles sanguins. Cependant, comme pour les HBPM, ils sont
contre-indiqués en cas d’insuffisance
rénale sévère et la prudence est de
mise chez le sujet âgé et l’insuffisant
rénal modéré pour lesquels une
adaptation posologique pourrait être
préconisée. A l’heure actuelle la
poursuite du développement de
l’Idrabiotaparinux est inconnue.
Razaxaban (DPC906)
Administré par voie orale, il a été
évalué dans les essais de phase II
en prophylaxie dans la chirurgie
orthopédique du genou [50] et le
traitement de la MTEV.
Le Rivaroxaban le Dabigatran, et
l’Apixaban qui vont être traités ciaprès, ne sont pas les premiers
représentants de la classe dite des
‘nouveaux antithrombotiques oraux’.
Le Ximélagatran (EXANTA®, voie
orale), inhibiteur direct de la thrombine, a obtenu l’AMM en 2003 en
France dans les mêmes indications,
à savoir dans la « prévention des
maladies thromboemboliques veineuses en chirurgie programmée
pour prothèse de hanche ou de genou ». Mais le 14 Février 2006, le
laboratoire Astra Zeneca commercialisant ce médicament a pris la
décision de le retirer du marché
suite à la survenue d’un cas
d’hépatite grave au cours d’un essai
clinique [76].
Mais suite à l’apparition de saignements majeurs lors des essais, le
développement du Razaxaban a été
interrompu.
Rivaroxaban (XARELTO®)
Développé dans le chapitre suivant.
Apixaban (ELIQUIS®)
Développé dans le chapitre suivant.
Inhibiteurs directs oraux en développement [75]
Cf. Tableau LXI.
Tableau XXII. Comparaison des principales caractéristiques des HBPM, du Fondaparinux et de l’Idraparinux.
Médicament
HBPM
Fondaparinux
Idraparinux
Origine
Animale (porcine)
Synthèse chimique
Synthèse chimique
Poids moléculaire
5000 (PM moyen)
1728
1727
> 90%
100%
100%
Facteurs Xa et IIa
Facteur Xa
Facteur Xa
2-5,1
Action anti-Xa uniquement
Action anti-Xa uniquement
LPP
Oui
Non
Non
Élimination
Rein
Rein
Rein
3-4heures
17-21heures
66 jours, stabilité à 35
semaines
Protamine +/-
Aucun
Avidine (Idrabiotaparinux)
++
rare
Non renseigné
Biodisponibilité
Cible
Rapport anti-Xa/IIa
Demi-vie
Antidote spécifique
Risque de TIH
HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; TIH : thrombopénie induite par l’héparine.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-32-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.1. Dabigatran etexilate :
PRADAXA®
En bref
Le Dabigatran est un inhibiteur
direct puissant de la thrombine.
Il inhibe la thrombine libre, la
thrombine liée à la fibrine et
l’agrégation plaquettaire induite
par la thrombine. Il est indiqué
depuis mi-2011 dans la prévention primaire des ETEV en cas
de chirurgie pour PTG ou PTH. Il
sera bientôt autorisé en prévention des accidents emboliques
dans la FA.
4.1.1. Renseignements généraux [77]
Cf Tableau XXIII.
4.1.2. Renseignements pharmacologiques [77]
4.1.2.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le Dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine.
Le Dabigatran inhibe de façon égale
la thrombine libre, la thrombine liée
à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. Les
études de phase II ont montré une
corrélation claire entre la concentration plasmatique du Dabigatran et
l'intensité de l'effet antithrombotique.
4.1.2.2. Propriétés pharmacocinétiques (cf. Tableau XXIV)
Le Dabigatran etexilate est une prodrogue, et est converti rapidement
et complètement en Dabigatran,
forme active dans le plasma. Le
clivage de la prodrogue (hydrolyse
catalysée par une estérase) constitue la principale réaction métabolique.
● Absorption
En période postopératoire, la Cmax
est atteinte en 6 heures après la
prise, sous l'effet de divers facteurs
(anesthésie,
parésie
gastrointestinale…).
Les jours suivants, l'absorption est
plus rapide avec une Cmax obtenue
2 heures après la prise.
La présence d'aliments retarde de 2
à 4 heures le temps nécessaire pour
atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
● Distribution
La LP est faible (34-35%) et indépendante de la concentration. Le Vd
(60 à 70 L) indique une distribution
tissulaire modérée. La Cmax et
l’ASC ont été proportionnelles à la
dose. La demi-vie moyenne est de
12 à 14 heures chez les volontaires
sains, et de 14 à 17 heures chez des
malades ayant bénéficié d'une intervention majeure de chirurgie orthopédique. La demi-vie est indépendante de la dose.
● Métabolisme et élimination
Le Dabigatran est principalement
éliminé par voie urinaire sous forme
inchangée (85%), l'excrétion fécale
ne représentant que 6% de la dose
administrée. Il est sujet à une conjugaison
formant
des
acylglucuronides pharmacologiquement
actifs, et des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques
hautement sensibles.
* Populations particulières
- Insuffisance rénale (IR) :
L’ASC du Dabigatran après administration orale est environ 2,7 fois plus
élevée chez des volontaires présentant une IR modérée, (CLcr : 30 50 mL/min) que chez ceux ayant
une fonction rénale normale. La
prudence est recommandée pour le
traitement de ces malades.
Chez un petit nombre de volontaires
présentant une IR sévère (CLcr : 10
- 30 mL/min), l’ASC a été environ 6
fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une
population de sujets sans IR : CI du
Dabigatran pour ces malades.
- Malades âgés :
Les paramètres pharmacocinétiques
ont été évalués après administration
répétée chez des malades dont l'âge
allait jusqu'à 88 ans. Les études
pharmacocinétiques ont montré une
augmentation de 40 à 60% de l'ASC
et de plus de 25% de la Cmax,
comparativement à des sujets jeunes, proportionnellement à la baisse
de la clairance de la créatinine liée
au vieillissement. La prudence est
-33-
donc recommandée pour le traitement de ces malades.
- Insuffisance hépatique (IH) :
Aucune modification de l’ASC n'a été
observée chez 12 malades présentant une IH modérée (Child Pugh B)
comparativement à 12 témoins.
Cependant, la majorité des facteurs
de coagulation étant synthétisés au
niveau hépatique, une insuffisance
hépatique modifie forcément les
paramètres pharmacodynamiques et
le profil de sécurité du Dabigatran.
En effet, dans cette étude, l’INR a
été en moyenne de 1,4 chez les
malades présentant une insuffisance
hépatique alors qu’il a été de 1,02
chez les volontaires sains [77, 78].
- Poids corporel
Les paramètres pharmacocinétiques
ont été évalués chez des sujets pesant de 48 à 120 kg. Il a été retrouvé une exposition plus élevée chez
les malades dont le poids corporel
était faible.
- Sexe
L'exposition au Dabigatran est plus
élevée d'environ 40 à 50% chez les
femmes que chez les hommes, mais
aucune adaptation de la dose n'est
recommandée.
- Origine ethnique
L'origine ethnique n'a pas affecté la
pharmacocinétique du Dabigatran
de façon cliniquement significative.
Aucune donnée pharmacocinétique
n'est disponible chez des malades
Noirs.
- Interactions pharmacocinétiques
Aucune interaction (inhibition ou
induction) avec les principales isoenzymes de CYP450 n’a été retrouvée
dans les études in vitro.
Ces résultats ont été confirmés par
des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune
interaction entre le Dabigatran et
l'Atorvastatine (CYP3A4), la Digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le Diclofénac (CYP2C9).
En revanche, l'exposition au Dabigatran a augmenté de 60% en présence d'Amiodarone chez des sujets
sains.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXIII. Renseignements généraux du Dabigatran etexilate PRADAXA®.
DCI
Dabigatran etexilate
Nom déposé
PRADAXA®
Laboratoire
Boehringer Ingelheim International
Classification ATC
ANTITHROMBOTIQUES : B01A
INHIBITEURS DIRECTS DE LA THROMBINE : B01AE
DABIGATRAN ETEXILATE : B01AE07
-LISTE I
- AMM EUROPEENNE EU/1/08/442/005
- Date AMM : 18/03/2008
Renseignements administratifs - Réf. officielle: Rectificatif AMM européenne 28/10/2009
- Agrément collectivités: 19/11/2008
- Modalité(s) de dispensation: dispensation en pharmacie d'officine et dispensation à usage intérieur.
SMR/ASMR, remboursement
- SMR : niveau important
- ASMR : niveau V (pas d’amélioration du service rendu) ; comparateur :
Enoxaparine.
- Avis favorable au remboursement en ville et à la prise en charge à l’hôpital.
Présentation
- Gélules à 75 mg et 110 mg
- Conditionnement primaire: plaquettes thermoformées contenant 10 gélules
- Conditionnement secondaire: 1,3 ou 6 plaquettes
Composition
- Substance active: Dabigatran etexilate mesylate
Gélules à 110 mg: 126,83 mg soit 110 mg de Dabigatran Etexilate Base
Gélules à 75 mg: 86,48 mg soit 75 mg de Dabigatran Etexilate Base
- Excipients à effets notoires: colorant jaune orangé E110 et chlorure de potassium dans l'enveloppe, et propylène glycol dans l'encre d'impression
Conditions de conservation
Durée de conservation: 36 mois à température ambiante, dans le conditionnement primaire à l'abri de l'humidité.
ASMR : amélioration du service médical rendu ; SMR : service médical rendu.
Tableau XXIV. Principaux paramètres pharmacocinétiques du Dabigatran etexilate PRADAXA®.
Paramètres cinétiques
Biodisponibilité
Faible : 6,50%
Tmax
6 h, à J0 après la chirurgie, et 2 h les jours suivants.
T1/2
Volontaires sains: 12h à 14h [79]
LPP
Faible : 35%
Vd
60 à 70 litres
Métabolisme hépatique
- Non métabolisé par les cytochromes P450
- Conjugaison formant des acyl-glucuronides pharmacologiquement actifs
- Principalement rénale inchangée (85%)
- Fèces (6%)
Élimination
LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; Vd : volume de distribution.
4.1.2.3. Données
préclinique
de
sécurité
Les données précliniques ne mettent
pas en évidence de risque particulier
pour l'être humain. Les effets observés lors des études de toxicologie
par administration répétée ont été
attribués à une exgération de l'effet
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
pharmacodynamique du Dabigatran.
Un effet sur la fertilité se traduisant
par une diminution des implantations
et une augmentation des échecs
avant implantation a été observé
chez les femelles exposées à
70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les malades).
-34-
A des doses toxiques pour les mères
(5 à 10 fois le niveau d'exposition
plasmatique chez les malades), une
diminution du poids corporel du
fœtus et une réduction de sa viabilité ainsi qu'un accroissement des
variations fœtales ont été observés
chez le rat et le lapin.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Dans une étude pré et post-natale,
une augmentation de la mortalité
fœtale a été observée à des doses
toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition
plasmatique 4 fois plus élevé que
celui observé chez les malades).
Les études de carcinogénicité avec
le Dabigatran ne sont pas encore
terminées.
4.1.3. Renseignements thérapeutiques [77]
4.1.3.1. Indications
Le Dabigatran est indiqué en prévention primaire des ETEV chez les
malades adultes ayant bénéficié
d'une chirurgie programmée pour
prothèse totale de hanche ou de
genou (AMM en 2008).
Le 14 Avril 2011, l’EMA a rendu un
avis positif pour une extension
d’indication en prévention des AVC
et de l'embolie systémique chez des
malades atteints d'une fibrillation
atriale non valvulaire.
En toute logique, la décision définitive de mise sur le marché européen
devrait arriver très prochainement,
et ces modifications apparaîtront
dans la mise à jour de l'EPAR (European public Assesment report).
L'avis restreint la nouvelle indication
aux malades adultes présentant au
moins l'un des facteurs de risque
suivants : antécédent d'AVC, d'AIT
ou d'embolie systémique, fraction
d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40%, insuffisance cardiaque
de grade NYHA supérieur ou égal à
2, âge d'au moins 75 ans ou d'au
moins 65 ans associé à un diabète,
une maladie coronaire ou une hypertension [80].
4.1.3.2. Posologie
● En chirurgie orthopédique
Cf. Tableau XXV.
Pour l’une ou l’autre chirurgie, si
l’hémostase n’est pas contrôlée le
jour de l’intervention, le traitement
doit être instauré plus tard, selon la
posologie d’entretien.
Populations particulières et adaptations posologiques :
- IR :
Il y a une contre-indication si l’IR est
sévère (CLcr <30 mL/min).
- IH:
Les malades présentant un taux
d'enzymes hépatiques supérieur à 2
fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais
cliniques.
L'administration de ce médicament
n'est donc pas recommandée dans
cette population de malades. Le
taux d'ALAT doit être mesuré dans
le cadre du bilan préopératoire standard.
- Sujets > 75 ans :
Il y a peu de données cliniques ; ces
malades doivent être traités avec
prudence.
- Poids :
L'expérience clinique à la posologie
recommandée est très restreinte
chez les malades pesant moins de
50 kg ou plus de 110 kg.
Sur la base des données cliniques et
pharmacocinétiques
disponibles,
aucune adaptation de la dose n'est
nécessaire mais une surveillance
clinique étroite est recommandée.
- Risque hémorragique accru en
période post-chirurgicale :
Les malades considérés à risque
hémorragique ou à risque d'exposition accrue au médicament, notamment ceux présentant une IR modérée, doivent être traités avec prudence.
- Enfants et adolescents :
Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent
de moins de 18 ans, étant donné
l'absence de données de tolérance
et d'efficacité.
- Relais Dabigatran – antithrombotique par voie parentérale :
Il est recommandé d'attendre 24
heures après la dernière dose de
-35-
Dabigatran avant le passage à un
antithrombotique par voie parentérale.
- Relais antithrombotique par voie
parentérale – Dabigatran :
Aucune donnée n'étant disponible, il
n'est pas recommandé d'instaurer
un traitement par Dabigatran avant
le moment où la prochaine dose
d'antithrombotique par voie parentérale devrait être injectée.
● Dans la prévention des AVC
chez les malades souffrant de FA
non valvulaire :
L’EMA n’a pas fait le même choix de
doses que la FDA : l’EMA recommande les deux doses étudiées dans
l’essai RE-LY, soient 110 mg ou
150 mg deux fois par jour, laissant
le choix de la dose au prescripteur
en fonction du risque individuel de
saignement de chaque malade.
La FDA, de son côté, avait choisi de
ne conserver que la dose supérieure
(150 mg x 2/jour), et en cas d’IR
sévère de descendre la posologie à 2
x 75 mg par jour, alors que cette
dose n’avait pas été évaluée dans
une étude clinique.
(Cf. commentaires sur l’étude RE-LY)
4.1.3.3. Mode d’administration
Les gélules doivent être administrées par voie orale, avec de l'eau,
pendant ou en dehors des repas.
- Si prise(s) supplémentaire(s) volontaire(s) ou accidentelle(s) :
Le risque de saignement est augmenté, il est recommandé de prescrire une analyse de sang afin de
déterminer le risque de saignement.
En cas de saignement, un traitement chirurgical ou des transfusions
sanguines peuvent être nécessaires.
- Si omission d'une ou plusieurs
doses :
Prendre la dose quotidienne habituelle à la même heure le lendemain, ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXV. Posologies en chirurgie orthopédique.
PTG
PTH
Adulte >18 ans, pas
d’IR ou IR légère
Adulte > 18 ans,
IR modérée
Ou
Adulte > 75 ans,
pas d’IR, IR légère
ou modérée
Posologie initiale
110 mg en une
prise 1 à 4 heures
après l'intervention
75 mg en une prise 110 mg en une prise
1 à 4 heures après
1 à 4 heures après
l'intervention
l'intervention
75 mg en une prise
1 à 4 heures après
l'intervention
Posologie d'entretien en
monothérapie
220 mg en une
prise par jour
pendant 10 jours
150 mg en une
prise par jour pendant 10 jours
220 mg en une prise 150 mg en une prise
par jour pendant 28 par jour pendant 28
à 35 jours
à 35 jours
Posologie d'entretien si
association
+ Amiodarone ou
Vérapamil :
150 mg en une
prise par jour
pendant 10 jours
+ Vérapamil :
75 mg en une prise
par jours pendant
10 jours
+ Amiodarone ou
Vérapamil : 150 mg
par prise, pendant
28 à 35 jours
Adulte > 18 ans,
pas d’IR ou IR
légère
Adulte > 18ans,
IR modérée
Ou
Adulte > 75 ans,
pas d’IR, IR légère
ou modérée
+ Vérapamil :
75 mg en une prise
par jours pendant
28 à 35 jours
IR : insuffisance rénale ; PTG : prothèse totale du genou ; PTH : prothèse totale de la hanche.
4.1.3.4. Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance
active ou à l'un des excipients.
- IR sévère (CLcr < 30 mL/min).
- Saignement évolutif cliniquement
significatif.
- Lésion organique susceptible de
saigner.
- Altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase.
- IH sévère ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie.
- Grossesse et allaitement
- Traitement concomitant par Kétoconazole (systémique), Itraconazole,
Ciclosporine, et Tacrolimus [80].
4.1.3.5. Interactions
menteuses
médica-
Interactions pharmacodynamiques
- Antithrombotiques et antiagrégants
plaquettaires : administration concomitante non recommandée (HNF et
dérivés de l'héparine, HBPM, Fondaparinux, Désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs
GPIIb/IIIa, Clopidogrel, Ticlopidine,
Dextran, Sulfinpyrazone et AVK).
- AINS : surveillance étroite des
signes de saignement recommandée, notamment avec les AINS à
demi-vie d'élimination supérieure à
12 heures.
Interactions pharmacocinétiques
- Inhibiteurs de la P-glycoprotéine :
transporteur d'efflux dont le Dabigatran etexilate est un substrat : inteDossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
ractions avec l'Amiodarone, le Vérapamil et la Clarithromycine, détectées dans les essais cliniques. Par
conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes
d'hémorragies ou d'anémie) est
recommandée en cas d’association à
ces médicaments, et une adaptation
posologique est nécessaire.
Par ailleurs, la prudence est nécessaire avec les inhibiteurs puissants
de la P-glycoprotéine. (Ex : Quinidine), et récemment, l’EMA a établi
des contre-indications absolues pour
les associations avec : Kétoconazole,
Itraconazole, Ciclosporine et Tacrolimus [80].
En revanche sur le site de l'EMA, il
n'y a à ce jour aucune information
concernant l'association entre Dabigatran et Dronédarone (MULTAQ®),
médicament antiarythmique.
Or, cette interaction a été évoquée
par l’Afssaps en commission d’AMM
lors de la séance du 28 Avril 2011.
La Dronédarone a la propriété de
doubler la concentration de Dabigatran dans le sang. Par mesure de
précaution, et en l'absence de données cliniques, il a donc été décidé
au niveau européen de déconseiller
l'association, jugée risquée, de ces
deux médicaments. En revanche, il
n’a pas été décidé d'aller jusqu'à
une contre-indication, afin que l'utilisation conjointe des deux médicaments reste possible, sous surveillance, chez les malades pour les-36-
quels il n'existe pas d'alternative
thérapeutique [81].
Cette affaire reste à suivre, mais ce
que l’on aurait pu imaginer comme
un mariage idéal entre ces deux
traitements de nouvelle génération
de la FA est compromis.
- Inducteurs de la P-glycoprotéine
(P-gp)
Les inducteurs puissants de la P-gp
tels que la rifampicine et le millepertuis peuvent réduire l'exposition
systémique au Dabigatran. La prudence est conseillée en cas d'administration concomitante avec ces
médicaments.
- Interactions liées au profil métabolique du Dabigatran etexilate et du
Dabigatran :
Le Dabigatran etexilate et le Dabigatran ne sont pas métabolisés par le
système du cytochrome P450 et
n'exercent aucun effet in vitro sur
les enzymes du cytochrome P450
humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne
sont donc pas attendues avec le
Dabigatran.
- pH gastrique :
Pantoprazole ; diminution de l’ASC
de 30% après administration concomitante, sans effet cliniquement
significatif sur l’hémorragie et
l’efficacité.
Ranitidine : aucun effet cliniquement
significatif observé.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.1.3.6. Effets indésirables
Lors des études cliniques pivots, les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des
saignements (hémorragie de tout
type), survenant chez 14% des
malades.
La fréquence des évènements hémorragiques majeurs a été de 1,3 à
1,8% (150 mg/jour et 220 mg/jour)
[82] (Cf. Tableau XXVI). Des dyspepsies ont également été rapportées.
4.1.3.7. Surdosage
Il n’existe aucun antidote connu au
Dabigatran.
Selon les RCP, en cas de complications hémorragiques, le traitement
doit être arrêté et l’origine du saignement recherchée. Le Dabigatran
étant principalement excrété par
voie rénale, une diurèse suffisante
doit être maintenue, et un traitement approprié doit être instauré
(hémostase chirurgicale ou transfusion de plasma frais congelé).
Néanmoins, une étude de phase IV
promue par le CHU de Grenoble
(investigateur principal : G. Pernod)
est en cours, et a pour but d’évaluer
l’effet d’inhibiteurs non spécifiques
de Dabigatran et d’un inhibiteur
spécifique du Rivaroxaban. Les inhibiteurs non spécifiques du Dabigatran testés sont le concentré de
complexe prothrombinique activé
(APCC), le concentré de complexe
prothrombinique (PCC) ainsi que le
facteur VIIa recombinant.
Il s’agit de tests in vitro réalisés sur
du plasma de volontaires sains.
Le critère d’évaluation principal mesure la réversibilité de l’anticoagulation par le retour du temps
de génération de thrombine à la
normale (juste avant administration,
et 1, 2, 3 et 4 heures après prise du
médicament inhibiteur). Les critères
secondaires d’évaluation sont mesurés par le temps de thrombine, le
TCA, le temps de Quick et l’activité
anti-Xa (juste avant administration
et 1, 2, 3 et 4 heures après prise du
médicament) [83].
D’autre part, des données limitées
rapportent qu’environ 9% d’une
dose de Dabigatran seraient éliminés lors d’une séance d’hémodialyse
de 4 heures, mais aucune expérience clinique ne démontre l’utilité
de cette approche [84].
4.1.3.8. Modification des paramètres biologiques et surveillance biologique
Le Dabigatran est actif par voie
orale, et aucune surveillance biologique n’est préconisée par le laboratoire.
Néanmoins, bien que Dabigatran ait
fait la preuve de son efficacité, de sa
tolérance,
et
d’un
confort
d’utilisation indéniable lors des essais cliniques, le rapport bénéfice/risque établi lors des essais
n’est pas forcément transposable
aux populations particulières de la «
vraie vie ». En effet, les populations
cibles de ces nouveaux traitements
sont des personnes âgées, présentant une IR plus ou moins sévère, et
souvent polymédiquées. Une variabilité interindividuelle concernant les
paramètres
pharmacocinétiques
(élimination rénale prépondérante
pour Dabigatran, donc grande influence de l’état de la fonction rénale) ainsi que des interactions cliniquement significatives ont d’ailleurs
été rapportées avec Dabigatran.
Le risque d’accumulation du médicament donc d’hémorragies paraît
d’autant plus élevé pour les indications au long cours, en prévention
des AVC liés à une FA.
De plus, du fait de son mode
d’action, Dabigatran perturbe les
tests d’hémostase de pratique quotidienne (augmentation de l’INR et
du TCA, diminution artificielle des
tests fonctionnels des facteurs de
coagulation de 10 à 20%, et modification du temps de thrombine). Ces
tests classiques ne peuvent être
utilisés comme contrôle de l’effet du
Dabigatran, car ils ne sont ni assez
sensibles ni assez spécifiques. Cependant, leur interférence avec le
Dabigatran doit être prise en compte
lors de l’interprétation d’un bilan
d’hémostase classique [85].
On peut ajouter que même si la
surveillance d’un traitement par AVK
par la mesure de l’INR est lourde,
elle a le mérite de permettre un
suivi de l’observance du malade,
notamment au long cours. Pour les
nouveaux antithrombotiques oraux,
cette observance est difficile à contrôler.
Tableau XXVI. Principaux effets indésirables rapportés (classification Medra), d’après [77, 82].
Système sanguin et
lymphatique
Effets indésirables fréquents
ou très fréquents
(≥ 1%)
Effets indésirables peu
fréquents
(≥ 0,1% et < 1%)
Anémie.
Hématome postopératoire.
Hémorragie : sécrétion de la
plaie, gastro-intestinale, cutanée.
Hématurie.
Thrombopénie.
Épistaxis.
Hémorragie : au site d'injection, sur cathéter, rectale.
Effets indésirables rares ou très
rares
(< 0,1%)
Augmentation ASAT-ALAT.
Anomalies des tests de la
fonction hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Affections
hépatobiliaires
Hypersensibilité.
Système immunitaire
ALAT : Alanine Amino Transférase ; ASAT : Aspartate Amino Transférase.
-37-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Ainsi, un test biologique spécifique
permettant d’évaluer la part de
l’effet de la présence du médicament
ainsi que celle d’une éventuelle coagulopathie et d’estimer le niveau
d’anticoagulation pourrait être utile
pour des malades particuliers ainsi
que dans certains contextes cliniques.
Dans
des
situations
d’hémorragies ou de thromboses par
exemple, ces tests spécifiques permettraient non seulement d’en déterminer la cause, mais aussi de
décider de la prise en charge immédiate ou ultérieure (reprise ou non
du traitement) du malade.
Alors qu’il existe des recommandations en cas de chirurgie urgente
pour les malades sous AVK (INR
< 1,5 ou 1,2 selon les situations), il
n’en existe aucune pour les nouveaux antithrombotiques, pour lesquels il n’existe pas non plus
d’antidotes spécifiques pour le moment. L’option actuelle est, en dehors de toute urgence, d’attendre
une diminution de la concentration
plasmatique. Mais deux problèmes
se posent : qu’en est-il de la variabilité de la vitesse d’élimination, et du
niveau de sécurité d’un geste avec
effraction vasculaire ? [86]
Actuellement aucun test n’est recommandé car les zones thérapeutiques ne sont pas connues. Il existe
cependant des tests ayant une
bonne sensibilité. (cf. partie spécifique sur le suivi biologique des nouveaux antithrombotiques)
Les tests utilisés doivent être sensibles en fonction du délai entre la
prise du médicament et le prélèvement sanguin, et il est primordial
que cliniciens et biologistes aient
une bonne connaissance de la réponse des différents examens de la
coagulation au Dabigatran [87].
modérée, personnes âgées sans IR
sévère, associations médicamenteuses).
> Court délai d’apparition (Tmax
obtenu rapidement) et de disparition
(T1/2 courte) de l’effet antithrombotique [88, 89]
> Large fenêtre thérapeutique.
> Corrélation linéaire entre concentration et effet antithrombotique =
effet dose-dépendant prévisible.
> CI absolues IR sévère (élimination
majoritairement rénale) et IH sévère
(modification des paramètres pharmacodynamiques sans modification
des paramètres pharmacocinétiques).
> Peu de données cliniques en cas
d’IR modérée, chez les sujets âgés
(qui constitue pourtant la population
cible) et pour les poids extrêmes.
> Métabolisme :
- Peu d’interactions avec les aliments (mais retarde de 2 à 4h
l’absorption), non métabolisé par le
CYP450 (donc pas d’interactions
avec les médicaments inducteurs ou
inhibiteurs du CYP450)
- Substrat de la P-gp, donc nombreuses interactions prévisibles avec
les inducteurs/inhibiteurs ou substrats de la P-gp : CI absolue de Kétoconazole, Itraconazole, Ciclosporine et Tacrolimus [90].
> Pas d’antidote en cas de surdosage.
> Aucune surveillance biologique
n’est préconisée par le laboratoire ;
néanmoins, des tests spécifiques et
standardisés pourraient être utiles
dans certaines situations : sujets
âgés, IR et polymédiqués, hémorragies, extensions de thromboses…
POINTS CLÉS Dabigatran :
4.1.4. Études cliniques
> Administration orale en une prise
par jour à dose unique (poids entre
50 kg et 110 kg).
> Adaptation de dose possible en
fonction du profil du malade (IR
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Cf. Tableau XXVII, Tableau XXVIII,
Tableau XXIX, et Tableau XXX.
L’évaluation du bénéfice clinique de
Dabigatran en prévention de la maladie thromboembolique veineuse
-38-
(MTEV) après chirurgie orthopédique
majeure (PTH ou PTG) repose sur
les résultats de cinq études cliniques : deux études de phase II,
BISTRO I et BISTRO II, et trois études de phase III [82].
Les deux études de phase II ont
permis de déterminer l’intervalle de
doses pour lesquelles on trouve le
meilleur rapport bénéfice / risque,
soit entre 100 mg et 300 mg ; en
dessous de 100 mg, la protection
antithrombotique est insuffisante ;
en revanche pour des doses supérieures à 300 mg, le risque de saignements augmente [91].
L’octroi d’AMM s’est basé sur deux
essais pivots de phase III, randomisés et en double-aveugle, comparant l’efficacité et la tolérance du
Dabigatran
etexilate
et
de
l’Enoxaparine chez des malades
ayant fait l'objet d'une intervention
chirurgicale orthopédique majeure
programmée.
L’essai RE-MODEL a comparé les
deux médicaments chez des malades ayant bénéficié de la pose d’une
prothèse totale de genou, et l’essai
RE-NOVATE chez des malades ayant
bénéficié de la pose d’une prothèse
totale de hanche.
La troisième étude de phase III
réalisée, l’étude RE-MOBILIZE, a
aussi comparé Dabigatran etexilate
et Enoxaparine en prophylaxie des
ETEV chez des malades ayant bénéficié d’une chirurgie pour prothèse
totale de genou.
Cette étude n’a pas été retenue par
la commission de transparence de
l’HAS, dans la mesure où le schéma
d’administration de l’Enoxaparine
n’était pas conforme aux recommandations de l’AMM en Europe.
Ces trois études de phase III font
partie
d’un
vaste
programme
d’étude concernant le Dabigatran :
le programme REVOLUTION [92].
4.1.4.1. Programme de développement clinique : REVOLUTION
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXVII. Études cliniques dans la prévention primaire des ETEV (indication AMM).
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
RE-NOVATE
RE-NOVATE II
Statut
Terminée
Terminée
Terminée
Terminée
Type d'étude
Randomisée en
double-aveugle
Randomisée en
double-aveugle
Randomisée en
double-aveugle
Randomisée en
double-aveugle
Nombre de
malades
2 101
2 615
3 494
2 055
Traitement à
l'étude
Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate
150 mg ou 220 mg par 150 mg ou 220 mg par 150 mg ou 220 mg par
jour en une prise (de- jour en une prise (de- jour en une prise (demi-dose 1-4 heures
mi-dose 6-12 heures
mi-dose 1-4 heures
après chirurgie à J1)
après chirurgie à J1)
après chirurgie à J1)
Enoxaparine 40 mg
Traitement de une fois par jour (preréférence
mière injection la veille
de la chirurgie)
Enoxaparine 30 mg
deux fois par jour
(première injection 12
à 24 heures après
chirurgie)
Dabigatran etexilate
220 mg par jour (demi-dose 1-4 heures
après chirurgie)
Enoxaparine 40 mg
Enoxaparine 40 mg
une fois par jour (pre- une fois par jour (première injection la veille mière injection la veille
de la chirurgie)
de la chirurgie)
Type de chirurgie
PTG
PTG
PTH
PTH
Durée du
traitement
6 à 10 jours
12 à 15 jours
28 à 35 jours
28 à 35 jours
Critère principal d'efficacité
Critère composite associant ETEV totaux +
décès toutes causes
Critère composite associant ETEV totaux +
décès toutes causes
Critère composite associant ETEV totaux +
décès toutes causes
Critère composite associant ETEV totaux +
décès toutes causes
Critère principal de tolérance
Incidence des événements hémorragiques
majeurs, non majeurs
et mineurs
Incidence des événements hémorragiques
majeurs, non majeurs
et mineurs
Incidence des événements hémorragiques
majeurs, non majeurs
et mineurs
Incidence des événements hémorragiques
majeurs, non majeurs
et mineurs
ETEV : événement thromboembolique veineux ; PTG : prothèse totale du genou ; PTH : prothèse totale de la hanche.
Tableau XXVIII. Études cliniques dans le traitement aigu des ETEV.
RE-COVER
RE-COVER II
Statut
Terminée
En cours
Type d'étude
Randomisée en double-aveugle
Randomisée en double-aveugle
Nombre de malades
2564
2550
Traitement à l'étude
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Traitement de référence
Warfarine (INR cible entre 2 et 3)
Warfarine (INR cible entre 2 et 3)
Durée du traitement
6 mois, après au moins 5 jours d'anticoagulation parentérale
6 mois, après au moins 5 jours d'anticoagulation parentérale
Critère principal
d'efficacité
Critère composite associant ETEV symptomatiques récurrents + décès liés aux ETEV
pendant 6 mois
Critère composite associant ETEV symptomatiques récurrents + décès liés aux ETEV
pendant 6 mois
Critère principal de
tolérance
Incidence événements hémorragiques, EI,
arrêts de traitement dus aux EI, analyses
biologiques, SCA, et signes vitaux
Incidence événements hémorragiques, EI,
arrêts de traitement dus aux EI, analyses
biologiques, SCA, et signes vitaux
ETEV : événement thromboembolique veineux ; EI : effet indésirable ; INR : International Normalized Ratio ; SCA : syndrome coronarien aigu.
-39-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXIX. Études cliniques dans la prévention chez les malades souffrant de FA, et en prévention secondaire
d’événements cardio-vasculaires chez des malades souffrant de SCA
En prévention d’AVC chez les malades
souffrant de FA
En prévention secondaire d’événements
cardio-vasculaires chez des malades souffrant de SCA
RE-LY
RE-DEEM
Statut
Terminée
Terminée
Type d'étude
Prospective, randomisée, en ouvert sur la substance active, en aveugle sur la dose de Dabigatran etexilate
Étude de phase II randomisée, en aveugle
Nombre de
malades
18 113
1 861
Traitement à
l'étude
Dabigatran 110 ou 150 mg deux fois par jour
Dabigatran etexilate (50, 75, 110 ou 150 mg ou
placebo) deux fois par jour, en plus du traitement antiagrégant plaquettaire standard (aspirine + Clopidogrel)
Traitement
de référence
Warfarine (INR cible entre 2 et 3)
Traitement antiagrégant plaquettaire standard
(aspirine + Clopidogrel)
Durée du
traitement
2 ans
6 mois
Critère principal d'efficacité
Incidence AVC et embolie systémique
Incidence EI sévères, hémorragies majeures et
cliniquement significatives, IDM, décès lié à une
cause cardio-vasculaire…
Critère principal de tolérance
Incidence hémorragies majeures
Incidence événements hémorragiques
AVC : accident vasculaire cérébral ; EI : effet indésirable ; FA : Fibrillation atriale ; IDM : infarctus du myocarde ; INR : International
Normalized Ratio ; SCA : syndrome coronarien aigu.
Tableau XXX. Études cliniques dans la prévention secondaire des ETEV
RE-MEDY
RE-SONATE
Statut
Terminée
Terminée
Type d'étude
Randomisée en double-aveugle
Randomisée en double-aveugle
Nombre de malades
2700
1500
Traitement à l'étude
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Traitement de référence
Warfarine (INR cible entre 2 et 3)
Placebo
Durée du traitement
18 mois, après 3 à 6 mois de traitement
antithrombotique curatif
6 mois, après 6 à 18 mois de traitement par
AVK
Critère principal
d'efficacité
Critère composite associant ETEV symptomatiques récurrents + décès liés aux ETEV
pendant le traitement
Incidence des ETEV symptomatiques récurrents pendant le traitement
Critère principal de
tolérance
Incidence événements hémorragiques pendant le traitement
Incidence événements hémorragiques pendant le traitement
ETEV : événement thromboembolique veineux ; INR : International Normalized Ratio.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-40-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.1.4.2. Études ayant conduit à
l’obtention d’AMM dans la pré-
Cf. Tableaux XXXI, XXXII, XXXIII.
vention des ETEV en chirurgie
orthopédique (études pivot)
Tableau XXXI. Étude RE-MODEL : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux
après chirurgie pour PTG [93].
Oral Dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. 2007 [93]
Objectifs
Critères d’inclusion
Comparer l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate
220 mg et 150 mg administré une
fois par jour par voie orale versus
Enoxaparine 40 mg administrée
une fois par jour en injection sous
cutanée, en prophylaxie des ETEV
après chirurgie pour PTG.
Malades
≥
18
ans
et
de
poids > 40kg, programmés pour la
pose d’une PTG primaire et unilatérale.
Type d’étude
Étude de non-infériorité de phase
III multicentrique, internationale
(Europe, Australie, Afrique du
Sud), randomisée, contrôlée versus traitement actif, en 3 groupes
parallèles, en double aveugle et
double placebo.
Résultats
Critères d’exclusion
Antécédents d’hémorragies, de chirurgie majeure ou de traumatisme
récents (< 3 mois), de maladie cardiovasculaire récente non contrôlée
(HTA non contrôlée, IDM récent < 3
mois, etc.) ou d’ETEV, IR sévère,
maladie nécessitant un traitement
antithrombotique, maladie maligne
active, maladie hépatique sévère
(ALAT > 2 fois la LSN) au cours du
mois précédent, femme en âge de
procréer.
Méthodologie
N = 2101 malades randomisés
selon 3 bras :
- Bras Dabigatran etexilate
220 mg une fois par jour, avec
une demi-dose à J0 1 à 4 heure
après l’intervention. (n=694)
- Bras Dabigatran etexilate
150 mg une fois par jour, avec
une demi-dose à J0 1 à 4 heure
après l’intervention. (n=708)
- Bras Enoxaparine 40 mg une
fois par jour en débutant le soir
précédant l’intervention. (n=699)
Traitement poursuivi pendant 6 à
10 jours pour les trois bras ; (durée médiane : 8 jours)
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis pendant 3 mois.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : critère composite
associant ETEV totaux (TVP proximales et distales symptomatiques ou
asymptomatiques
détectées
par
phlébographie et/ou EP symptomatiques) et décès toutes causes survenus au cours du traitement (période
de
traitement
définie
comme
l’intervalle de temps entre la 1ère
dose et le 3ème jour après la dernière
dose orale ou SC).
- Critères secondaires :
∗ Critère composite comprenant les
ETEV majeurs (TVP proximales
symptomatiques ou asymptomatiques et/ou EP) et les décès liés aux
ETEV survenus au cours de la période de traitement.
∗ Incidence des TVP totales.
∗ Incidence des TVP symptomatiques.
∗ Incidence des EP symptomatiques.
∗ Incidence des décès toutes causes.
Tolérance
- Critère principal : incidence des
événements hémorragiques au cours
du traitement (selon recommandations établies pour événements majeursΨ, non majeurs et mineurs) ;
fonction hépatique ; syndrome coronarien aigu (SCA).
-41-
Malades :
Sur les 2101 malades randomisés, 1541 (69%) ont été
inclus
dans
l’analyse
d’efficacité (malades exclus =
malades non traités, non opérés, phlébographies non réalisées ou inexploitables).
Les caractéristiques démographiques des malades étaient
semblables dans les trois
groupes : âge moyen : 67,7 ±
8,9 ans ; 20% > 75 ans.
Efficacité :
- Choix de la borne de non
infériorité : fixée à 9,2% sur la
base de résultats antérieurs :
représente 1/3 de la borne
inférieure de l’IC95% de la
différence d’incidence des TVP
reportées dans une étude
comparant Enoxaparine versus placebo [94].
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXI (suite). Étude RE-MODEL : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTG [93].
Résultats (suite)
- Critère principal : (analyse en ITT)
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
Enoxaparine
40 mg
% ETEV totaux + décès toutes causes (IC à 95%)
36,4
(32,2-40,6)
40,5
(36,3-44,7)
37,7
(33,5-41,9)
% Différence absolue versus
Enoxaparine (IC à 95%)
- 1,3
(- 7,3 à 4,6)
+ 2,8
(-3,1 à 8,7)
Valeur de p pour la non infériorité vs Enoxaparine
0,0003
0,017
- Critères secondaires :
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatran
etexilate 150 mg
Enoxaparine
40 mg
% ETEV majeurs + décès liés
à un ETEV (IC à 95%)
2,6
(1,2-3,9)
3,8
(2,2-5,4)
3,5
(1,9-5,1)
% Différence absolue versus
Enoxaparine (IC à 95%)
- 1,0
(- 3,1 à 1,2)
+ 0,3
(-2,0 à 2,6)
Valeur de p pour la non infériorité versus Enoxaparine
0,38
0,82
% TVP asymptomatiques
36
39,7
36
% TVP symptomatiques
0,1
0,4
1,2
0
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
% EP symptomatiques
% Décès totaux
Tolérance :
La population pour l’analyse de la tolérance comprenait l’ensemble des malades randomisés qui avaient reçu au
moins une dose du traitement à l’étude
∗ Évènements hémorragiques
Dabigatran etexilate
220 mg (n=679)
Dabigatran etexilate
150 mg (n=703)
Enoxaparine 40 mg
(n=694)
Hémorragies majeures
Nombre de malades (%)
10
(1,5)
9
(1,3)
9
(1,3)
Hémorragies non majeures
cliniquement significatives
Nombre de malades (%)
40
(5,9)
48
(6,8)
37
(5,3)
Hémorragies mineures
Nombre de malades (%)
60
(8,8)
59
(8,4)
69
(9,9)
∗ Tolérance hépatique
Les malades ont été suivis jusqu’au 90ème jour après la première administration du médicament à l’étude. Des
augmentations des ALAT > 3 x LSN ont été observées sans aucune différence significative entre les trois groupe
(respectivement 2,8%, 3,7% et 4% dans les groupes Dabigatran 150 mg, 220 mg et Enoxaparine 40 mg).
∗ Tolérance cardiaque
Des SCA ont été observés chez 3 et 7 malades des groupes Dabigatran etexilate 220 mg et 150 mg, et chez 4
malades de groupe Enoxaparine pendant la période de traitement. Pendant la période de suivi, il y a eu 1 SCA
dans le groupe Dabigatran etexilate 150 mg et 2 dans le groupe Enoxaparine.
∗ Arrêts de traitement :
Le taux d’arrêt de traitement pour effet indésirable a été similaire dans les groupes Dabigatran etexilate (3,7%
pour chaque posologie) et dans le groupe Enoxaparine (4,6%).
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-42-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXI (suite et fin). Étude RE-MODEL : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTG [93].
Conclusion des auteurs
Le Dabigatran etexilate aux deux posologies testées est aussi efficace que l’Enoxaparine après PTG dans la prévention des ETEV, et ce, avec un profil de tolérance similaire, notamment concernant les saignements.
Aucune augmentation de l’incidence des enzymes hépatiques n’a été associée au Dabigatran etexilate, pendant le
traitement comme pendant le suivi prolongé.
Conclusion du CNHIM
L’effet antithrombotique de Dabigatran etexilate sur le critère d’efficacité principal (ETEV totaux et décès toutes
causes) a été non inférieur à celui de l’Enoxaparine. Cependant la pertinence clinique d’un tel critère est discutable, étant donné qu’il évalue essentiellement l’incidence d’événements asymptomatiques de localisation distale
détectés par phlébographie. Or, le lien direct entre le diagnostic d’événements asymptomatiques et la survenue de
thromboses veineuses symptomatiques ou d’embolies pulmonaires n’est pas clairement établi. Le critère composite d’efficacité secondaire est plus pertinent cliniquement (mais il aurait fallu une population bien plus importante
pour obtenir la même puissance et détecter une différence significative !).
De plus, la première prise de Dabigatran etexilate à demi-dose doit se réaliser entre 1 à 4 heures après la fin de
l’intervention. Or, le risque de vomissements après anesthésie générale n’a pas été évoqué et pourrait cependant
compromettre le schéma thérapeutique.
La question de la transposition des résultats à la population des malades les plus âgés se pose ; en effet, dans
cette étude, la moyenne d’âge des malades est inférieure à la moyenne d’âge des malades concernés par une chirurgie de type PTG dans la population générale (données PMSI 2006 : âge moyen des malades concernés par une
chirurgie de type PTG = 71,6 ± 8,8 ans, dont 49% âgés de 70 à 80 ans et 17% > 80 ans). Les malades âgés risqueront d’avoir une fonction rénale sévèrement altérée et ne pourront donc bénéficier du traitement par Dabigatran.
Ψ. Évènements hémorragiques majeurs : hémorragie cliniquement extériorisée associée à une perte ≥ 20 g/L d’hémoglobine ; hémorragie cliniquement
extériorisée nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total ; hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale
d’issue fatale ; hémorragie justifiant l’arrêt du traitement ou nécessitant une réintervention. Les événements hémorragiques majeurs incluent les hémorragies de site opératoire.
ALAT : Alanine Amino Transférase ; EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thromboembolique veineux ; HTA : hypertension
artérielle ; IDM : infarctus du myocarde ; LSN : limite supérieure de la normale ; PTG : prothèse totale du genou ; SC : souscutanée ; SCA : syndrome coronarien aigu ; TVP : thrombose veineuse profonde.
-43-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXII. Étude RE-NOVATE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et
la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTH [95].
Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism
after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial:
the RE-NOVATE randomized trial. 2007 [95]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Comparer l’efficacité et la tolérance
de Dabigatran etexilate 220 mg et
150 mg administré une fois par jour
par voie orale versus Enoxaparine
40 mg administrée une fois par jour
en injection sous cutanée, en prophylaxie des ETEV après chirurgie
pour PTH.
Malades ≥ 18 ans et de poids > 40 kg,
programmés pour une chirurgie unilatérale
pour PTH de première intention.
Malades :
Type d’étude
Étude de non-infériorité de phase III
multicentrique, internationale (Europe, Australie, Afrique du Sud),
randomisée, contrôlée versus traitement actif, en 3 groupes parallèles, en double aveugle et double
placebo.
Méthodologie
N = 3494 malades randomisés selon
3 bras :
- Bras Dabigatran etexilate
220 mg : une fois par jour, avec
une demi-dose à J0 1 à 4 heures
après l’intervention (n = 1157).
- Bras Dabigatran etexilate
150 mg : une fois par jour, avec
une demi-dose à J0 1 à 4 heures
après l’intervention (n = 1174).
- Bras Enoxaparine 40 mg une
fois par jour en débutant le soir
précédant l’intervention (n = 1162).
Traitement poursuivi pendant 28 à
35 jours pour les trois bras ; (durée
médiane : 33 jours).
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis pendant
3 mois.
Critères d’exclusion
Antécédents d’hémorragies, de chirurgie
majeure ou de traumatisme récents (< 3
mois), de maladie cardiovasculaire récente
non contrôlée (HTA non contrôlée, IDM
récent < 3mois, etc.) ou d’ETEV, IR sévère,
maladie nécessitant un traitement antithrombotique, maladie maligne active,
maladie hépatique sévère (ALAT > 2 fois la
LSN) au cours du mois précédent, femme
en âge de procréer.
Sur les 3494 malades randomisés, 2651 (76%) ont été
inclus
dans
l’analyse
d’efficacité (malades exclus =
malades non traités, non opérés, phlébographies non réalisées ou inexploitables.)
Les caractéristiques démographiques des malades étaient
semblables dans les trois
groupes : âge moyen : 63,9 ±
10,8 ans ; 13,5% > 75 ans.
Efficacité :
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : critère composite associant ETEV totaux (TVP proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques
détectées par phlébographie et/ou EP
symptomatiques) et décès toutes causes
survenus au cours du traitement (période
de traitement définie comme l’intervalle de
temps entre la 1ère dose et le 3ème jour
après la dernière dose orale ou SC)
- Choix de la borne de non
infériorité : fixée à 7,7%, à
partir d’une analyse groupée
des taux publiés d’ETEV pour
l’Enoxaparine versus placebo
pendant 8 à 14 jours: la borne
de non infériorité préserve les
2/3 de la valeur de l’IC95%
de la différence d’incidence
des TVP reportées entre
Enoxaparine et placebo.
- Critères secondaires:
∗ critère composite comprenant les ETEV
majeurs (TVP proximales symptomatiques
ou asymptomatiques et/ou EP) et les décès
liés aux ETEV survenus au cours de la période de traitement.
∗ Incidence des TVP totales.
∗ Incidence des TVP symptomatiques.
∗ Incidence des EP symptomatiques.
∗ Incidence des décès toutes causes.
Tolérance
- Critère principal : incidence des événements hémorragiques au cours du traitement (selon recommandations établies
pour événements majeurs, non majeurs et
mineurs)Ψ ; fonction hépatique ; syndrome
coronarien aigu (SCA).
…/…
Ψ. Événements hémorragiques majeurs : hémorragie cliniquement extériorisée associée à une perte ≥ 20g/L d’hémoglobine ; hémorragie cliniquement
extériorisée nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total ; hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale
d’issue fatale ; hémorragie justifiant l’arrêt du traitement ou nécessitant une réintervention. Les événements hémorragiques majeurs incluent les hémorragies de site opératoire.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-44-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXII (suite). Étude RE-NOVATE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTH [95].
Résultats (suite)
- Critère principal : (analyse en ITT)
Dabigatran etexilate
220 mg
Dabigatran etexilate
150 mg
Enoxaparine
40 mg
% ETEV totaux + décès toutes
causes (IC à 95%)
6,0
(4,5 à 7,6)
8,6
(6,7 à 10,4)
6,7
(5,1 à 8,3)
Différence
absolue
versus
Enoxaparine (IC à 95%)
- 0,7
(- 2,9 à 1,6)
+ 1,9
(-0,6 à 4,4)
Valeur de p pour la non infériorité versus Enoxaparine
< 0,0001
< 0,0001
- Critères secondaires:
Dabigatran etexilate Dabigatran
220 mg
150 mg
etexilate
Enoxaparine 40 mg
% ETEV majeurs + décès liés
à un ETEV (IC à 95%)
3,1
(-2,5 à 0,8)
4,3
(2,9 à 5,6)
3,9
(2,7 à 5,2)
Différence
absolue
versus
Enoxaparine (IC à 95%)
- 0,8
(- 2,5 à 0,8)
+ 0,4
(-1,5 à 2,2)
Valeur de p pour la non infériorité versus Enoxaparine
0,33
0,71
% TVP asymptomatiques
4,6
7,2
6,3
% TVP symptomatiques
0,5
0,8
0,1
% EP symptomatiques
0,4
0,1
0,3
%Décès totaux
0,3
0,3
0
Tolérance :
La population pour l’analyse de la tolérance comprenait l’ensemble des malades randomisés qui avaient reçu au
moins une dose du traitement à l’étude.
∗ Évènements hémorragiques
Dabigatran etexilate
220 mg (n=1146)
Dabigatran etexilate
150 mg (n=1163)
Enoxaparine 40 mg
(n=1154)
Hémorragies majeures
Nombre de malades (%)
23
(2,0)
15
(1,3)
18
(1,6)
Hémorragies non majeures cliniquement significatives
Nombre de malades (%)
48
(4,2)
55
(4,7)
40
(3,5)
Hémorragies mineures
Nombre de malades (%)
70
(6,1)
72
(6,2)
74
(6,4)
…/…
-45-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXII (suite et fin). Étude RE-NOVATE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTH [95].
Résultats (suite)
Remarque : la survenue d’événements hémorragiques majeurs dans les 3 groupes a débuté dans environ 50% des
cas avant l’administration de la première dose orale.
Il faut noter qu’il y a eu 2 événements hémorragiques fatals : 1 dans le groupe Dabigatran 220 mg (hémorragie
rétropéritonéale) et un dans le groupe Dabigatran 150 mg (hémorragie gastro-intestinale).
∗ Tolérance hépatique
Les malades ont été suivis jusqu’au 90ème jour après la première administration du médicament à l’étude. Des
augmentations des ALAT > 3 x LSN ont été observées dans les trois groupes, avec un nombre légèrement plus élevé dans le groupe Enoxaparine (respectivement 3%, 3% et 5% dans les groupes Dabigatran 150 mg, 220 mg et
Enoxaparine 40 mg).
∗ Tolérance cardiaque
Des SCA ont été observés chez 5 et 8 malades des groupes Dabigatran etexilate 220 mg et 150 mg, et chez 9 malades de groupe Enoxaparine pendant la période de traitement.
Pendant la période de suivi, il y a eu 1 SCA dans le groupe Dabigatran etexilate 150 mg et 2 dans le groupe Enoxaparine.
∗ Arrêts de traitement :
Le taux d’arrêt de traitement pour effet indésirable a été similaire dans les groupes Dabigatran etexilate (6% et 8%
pour Dabigatran 220 mg et 150 mg) et dans le groupe Enoxaparine (6%).
Le profil des événements indésirables des deux doses de Dabigatran etexilate a été comparable à celui de
l’Enoxaparine, les troubles digestifs étant les plus fréquents (nausées, vomissements, constipation)
Conclusion des auteurs
Le Dabigatran etexilate est aussi efficace que l’Enoxaparine après PTH dans la prévention des ETEV, et ce, avec un
profil de tolérance similaire.
Aucune augmentation de l’incidence des enzymes hépatiques n’a été associée au Dabigatran etexilate comparativement à l’Enoxaparine, tant pendant le traitement que pendant le suivi prolongé.
Dans un contexte où la durée d’hospitalisation tend à se réduire, la mise à disposition d’un antithrombotique par
voie orale peut faciliter l’observance des traitements antithrombotiques en ambulatoire pendant la durée recommandée de 28 à 35 jours.
Conclusion du CNHIM
Mêmes remarques que pour l’étude RE-MODEL sur le critère principal utilisé, ainsi que sur le risque de modification
du schéma thérapeutique en cas de vomissements liés à l’anesthésie générale.
La question de la transposition des résultats à la population des malades les plus âgés se pose également dans cet
essai ; en effet, la moyenne d’âge des malades est inférieure à la moyenne d’âge des malades concernés par une
chirurgie de type PTH dans la population générale (données PMSI 2006 : âge moyen des malades concernés par
une chirurgie de type PTH = 69,5 ± 11,9 ans, dont 37% âgés de 70 à 80 ans et 20% > 80 ans).
ALAT : Alanine Amino Transférase ; EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thromboembolique veineux ; HTA : hypertension
artérielle ; IDM : infarctus du myocarde ; LSN : limite supérieure de la normale ; PTH : prothèse totale de la hanche ; SC : souscutanée ; SCA : syndrome coronarien aigu ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-46-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXIII. Étude RE-NOVATE II : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité
et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTH [96].
Oral Dabigatran versus Enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty: the RE-NOVATE II randomised trial, 2011 [96]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Étude d’extension de RE-NOVATE,
ayant pour objectif de fournir davantage de données pour confirmer
l’efficacité de Dabigatran dans la
prophylaxie des ETEV lors d’une
PTH ; le but était également de
démontrer que la dose la plus élevée de Dabigatran utilisée dans RENOVATE (220 mg par jour), sur un
plus grand nombre de malades,
n’allait pas augmenter significativement le risque hémorragique.
Malades ≥ 18 ans et de poids > 40kg, programmés pour une chirurgie unilatérale
pour PTH de première intention.
Malades :
Type d’étude
Étude de non-infériorité de phase
III, multicentrique, randomisée,
contrôlée versus traitement actif, en
double-aveugle et double placebo,
en 2 groupes parallèles. Comparaison de l’efficacité et de la sécurité
de Dabigatran etexilate à la dose de
220 mg par jour, débutant 1 à 4
heures après une intervention de
PTH, à l’Enoxaparine 40 mg en
sous-cutanée, débutant la veille de
l’intervention.
Méthodologie
N = 2055 malades randomisés
(dont 2013 traités) selon 2 bras :
- Bras Dabigatran etexilate
220 mg une fois par jour, avec une
demi-dose à J0 1 à 4 heures après
l’intervention (N = 1010).
- Bras Enoxaparine 40 mg une
fois par jour en débutant le soir
précédant l’intervention (N = 1003).
Traitement poursuivi pendant 28 à
35 jours pour les deux bras ; (durée
médiane : 32 jours).
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis pendant
3 mois.
Critères d’exclusion
Antécédents d’hémorragies, de chirurgie
majeure ou de traumatisme récents (< 3
mois), de maladie cardiovasculaire récente
non contrôlée (HTA non contrôlée, IDM
récent < 3mois, etc.) ou d’ETEV, IR sévère,
maladie nécessitant un traitement antithrombotique, maladie maligne active,
maladie hépatique sévère (ALAT > 2 fois la
LSN) au cours du mois précédent, femme
en âge de procréer.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : critère composite associant ETEV totaux (TVP proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques
détectées par phlébographie et/ou EP
symptomatiques) et décès toutes causes
survenues au cours du traitement (période
de traitement définie comme l’intervalle de
temps entre la 1ère dose et le 3ème jour
après la dernière dose orale ou SC).
Sur les 2055 malades randomisés, 2013 ont été traités, et
parmi eux 1577 (78%) ont été
inclus
dans
l’analyse
d’efficacité (malades exclus =
malades non traités, non opérés, phlébographies non réalisées ou inexploitables.)
Efficacité :
- Choix de la borne de non
infériorité : fixée à 7,7%, à
partir d’une analyse groupée
des taux publiés d’ETEV pour
l’Enoxaparine versus placebo
pendant 8 à 14 jours: la borne
de non infériorité préserve les
2/3 de la valeur de l’IC95% de
la différence d’incidence des
TVP reportées entre Enoxaparine et placebo.
- Critères secondaires:
∗ Critère composite comprenant les ETEV
majeurs (TVP proximales symptomatiques
ou asymptomatiques et/ou EP) et les décès
liés aux ETEV survenus au cours de la période de traitement.
∗ Incidence des TVP totales.
∗ Incidence des TVP symptomatiques.
∗ Incidence des EP symptomatiques.
∗ Incidence des décès toutes causes.
Tolérance
- Critère principal : incidence des événements hémorragiques au cours du traitement (selon recommandations établies
pour événements majeurs, non majeurs et
mineurs)Ψ ; fonction hépatique ; syndrome
coronarien aigu (SCA).
…/…
Ψ. Événements hémorragiques majeurs : hémorragie cliniquement extériorisée associée à une perte ≥ 20g/L d’hémoglobine ; hémorragie cliniquement
extériorisée nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total ; hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale
d’issue fatale ; hémorragie justifiant l’arrêt du traitement ou nécessitant une réintervention. Les événements hémorragiques majeurs incluent les hémorragies de site opératoire.
-47-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXIII (suite et fin). Étude RE-NOVATE II : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance de Dabigatran etexilate versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour PTH [96].
Résultats (suite et fin)
- Critère principal : (analyse en ITT)
Dabigatran etexilate 220 mg
Enoxaparine 40 mg
7,7
8,8
% ETEV totaux + décès toutes causes
Différence absolue versus Enoxaparine
(IC à 95%)
- 1,1
(-3,8 à 1,6)
Valeur de p pour la non infériorité versus
Enoxaparine
< 0,0001
- Critère secondaire :
Dabigatran etexilate 220 mg
Enoxaparine 40 mg
2,2
4,2
% ETEV majeurs + décès liés à un ETEV
(IC à 95%)
Différence absolue
(IC à 95%)
versus
Enoxaparine
-1,9
(- 3,6 à -0,2)
Valeur de p pour la non infériorité versus
Enoxaparine
0,03
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Dabigatran etexilate 220 mg
Enoxaparine 40 mg
p
1,4
0,9
0,4
Hémorragies majeures (%)
L’incidence des effets indésirables pendant le traitement, incluant l’augmentation des enzymes hépatiques et les
événements cardiaques, n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Conclusion des auteurs
Les auteurs confirment qu’une prophylaxie par Dabigatran etexilate à la posologie de 220 mg par jour est aussi efficace que
l’Enoxaparine, avec un profil de tolérance similaire.
Conclusion du CNHIM
La non infériorité du Dabigatran a été démontrée, mais pas la supériorité (p trop élevé) lors d’une recherche post-hoc.
Mêmes remarques que pour l’étude RE-NOVATE sur le critère principal utilisé, ainsi que sur le risque de modification du
schéma thérapeutique en cas de vomissements liés à l’anesthésie générale.
Cette étude apporte peu d’informations supplémentaires par rapport à l’étude RE-NOVATE.
Des données sont manquantes pour pouvoir faire une analyse plus approfondie, notamment les résultats concernant les
critères secondaires d’efficacité, ainsi que les données de tolérance.
ALAT : Alanine Amino Transférase ; EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thromboembolique veineux ; HTA : hypertension
artérielle ; IDM : infarctus du myocarde ; LSN : limite supérieure de la normale ; PTH : prothèse totale de la hanche ; SC : souscutanée ; SCA : syndrome coronarien aigu ; TVP : thrombose veineuse profonde.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-48-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
● A propos des études cliniques
RE-MODEL et RE-NOVATE
La commission de transparence de
la HAS a jugé le service médical
rendu par la spécialité PRADAXA®
important [82], et le situe en traitement de première intention en
prévention primaire des ETEV chez
les malades adultes ayant bénéficié
d’une chirurgie programmée pour
PTH ou PTG.
L’HAS estime en revanche que
PRADAXA® n’apporte pas d’amélioration du service rendu (ASMR niveau V) par rapport à Enoxaparine
dans cette indication, mais note que
la mise à disposition d’une forme
orale est utile.
La HAS a rendu un avis favorable à
l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collecti-
vités dans les indications et posologies de l’AMM, et recommande la
mise en place d’un plan de gestion
des risques, en lien avec l’Afssaps.
Ce plan préconise la surveillance
particulière du risque hémorragique,
notamment dans les populations à
risque (IR modérée, malades âgés
et dont le poids est inférieur à
50kg), ainsi que du risque d’atteinte
hépatique (suite au problème de
toxicité hépatique du Ximélagatran,
autre inhibiteur direct de la thrombine, qui s’est révélé tardivement
dans les études cliniques). En plus
d’un suivi européen de pharmacovigilance, des mesures spécifiques
d’évaluation des risques ont été
mises en place, par le biais d’études
de suivi observationnelles en particulier dans les populations à risque
[97].
Il est intéressant de noter que le
Dabigatran etexilate n’a pas été
approuvé par la FDA en chirurgie
orthopédique. En effet, ils ont pris
en compte l’étude RE-MOBILIZE
dans laquelle il a été montré une
infériorité du Dabigatran par rapport
à l’Enoxaparine 30 mg deux fois par
jour, schéma thérapeutique recommandé aux États-Unis [84].
Au Canada, le Dabigatran a eu l’AMM
dans cette indication, mais n’est pas
inscrite sur la liste des médicaments
remboursables ; l’équivalent de la
commission de transparence l’a refusé pour valeur thérapeutique non
satisfaisante [84, 98].
4.1.4.3. Études réalisées en vue
d’un élargissement du champ
d’indications
● En prévention d’AVC chez les
malades souffrant de Fibrillation
atriale non valvulaire
Cf. Tableau XXXIV
Tableau XXXIV. Étude RE-LY : étude clinique randomisée de phase III évaluant la non infériorité de Dabigatran
etexilate par rapport à la Warfarine dans la prévention des AVC chez les malades en fibrillation atriale [99].
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: the RE-LY (Randomized Evaluation of Longterm Antithrombotique Therapy) trial. 2009 [99]
Objectifs
Inclusion
Résultats
Comparer l’efficacité et la tolérance du Dabigatran et de la Warfarine dans la réduction du risque
d’AVC chez les malades en Fibrillation atriale.
Malades éligibles si FA dûment établie
par un ECG effectué lors de la sélection
ou au cours des 6 mois précédents, et
au moins 1 des caractéristiques suivantes : un AVC ou AIT antérieur, une
fraction d’éjection ventriculaire gauche
inférieure à 40%, des symptômes d’IC
de classe II ou plus de la NYHA, dans
les 6 mois précédents la sélection, et un
âge d’au moins 75 ans, ou un âge de
65 à 74 ans plus un diabète, une HTA
ou une coronaropathie.
- N= 18113 malades recrutés dans
951 centres répartis dans 44 pays;
âge moyen : 71 ans, 63,6%
d’hommes ; 50% des malades sous
anti-vitamine K depuis longtemps,
et prise concomitante d’aspirine
dans 20% des cas. Caractéristiques
initiales des malades bien équilibrées dans les trois groupes de
traitement.
Exclusion
- Les pourcentages d’arrêt pour le
Dabigatran 110 mg, le Dabigatran
150 mg et la Warfarine ont été,
respectivement, de 20,7%, 21,2%,
et 16,6% à deux ans.
Type d’étude
Étude de non infériorité de phase
III à grande échelle, internationale
et multicentrique, en aveugle pour
les deux doses de Dabigatran
testées, en ouvert pour le comparateur, la Warfarine.
Méthodologie
N = 18113 malades avec FA randomisés :
- Groupe Dabigatran 110 mg x
2 prises par jour (n = 6015)
- Groupe Dabigatran 150 mg x
2 prises par jour (n = 6076)
- Groupe comparateur en ouvert (n = 6022): Warfarine, dose
ajustée à un INR de 2 à 3.
Durée de l’étude
- Suivi moyen de 2 ans
Présence d’une lésion valvulaire cardiaque grave, un AVC dans les 14 jours
précédents la sélection ou un AVC
grave dans les 6 mois précédents, un
état augmentant le risque hémorragique, une CLcr < 30 mL/min, une hépatopathie active ou une grossesse…
Évaluation
- Critère principal d’efficacité : incidence d’AVC∗ ou d’embolie systémique∗∗.
- Critère principal de sécurité : incidence d’hémorragies majeures∗∗∗.
- Critères secondaires : incidence
d’AVC, d’embolie systémique, de décès.
- Autres critères : infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, AIT, hospitalisation.
-49-
- Analyse des résultats en ITT
- Seuil de non-infériorité : limite
supérieure de l’IC95 du risque relatif
inférieur à 1,46 (choisi d’après une
méta-analyse d’essais sur les AVK
comparés à un traitement de contrôle chez des malades souffrant de
FA, où la marge se définissait
d’après la borne supérieure de
l’IC95 du RR du critère principal du
groupe contrôle ; la marge de 1,46
représente la moitié de l’IC95 de
l’effet estimé du traitement de contrôle par rapport à la Warfarine).
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXIV (suite). Étude RE-LY : étude clinique randomisée de phase III évaluant la non infériorité de Dabigatran etexilate par rapport à la Warfarine dans la prévention des AVC chez les malades en fibrillation atriale [99].
Résultats (suite et fin)
Comparaison Dabigatran versus Warfarine :
Risque relatif Dabigatran
110 mg vs Warfarine
(IC 95%)
p
Risque relatif Dabigatran
150 mg vs Warfarine
(IC 95%)
p
AVC ou embolie systémique
0,91
(0,74-1,11)
0,34
0,66
(0,53-0,82)
< 0,001
AVC
0,92
(0,74-1,13)
0,41
0,64
(0,51-0,81)
< 0,001
Saignements totaux
0,78
(0,74-0,83)
< 0,001
0,91
(0,86-0,97)
0,002
Saignements majeurs
0,80
(0,69-0,93)
0,003
0,93
(0,1-1,07)
0,31
Saignements menaçant le
pronostic vital
0,68
(0,55-0,83)
< 0,0 01
0,81
(0,66-0,99)
0,04
Saignements
gastrointestinaux majeurs
1,10
(0,86-1,41)
0,43
1,50
(1,19-1,89)
< 0,001
IDM
1,35
(0,98-1,87)
0,07
1,38
(1,00- 1,91)
0,048
Décès
0,91
(0,80-1,03)
0,13
0,88
(0,77-1,00)
0,05
Bénéfice clinique net
0,92
(0,84-1,02)
0,1
0,91
(0,82-1,00)
0,04
Remarque 1: le taux d’AVC hémorragique a été significativement plus élevé (p < 0,001) dans le groupe Warfarine que dans le groupe Dabigatran 150 mg.
Remarque 2 : les taux de saignements mettant en jeu le pronostic vital, des saignements intracrâniens et des
saignements majeurs ou mineurs étaient plus élevés sous Warfarine que sous Dabigatran ; en revanche, un taux de
saignement gastro-intestinal majeur significativement plus élevé a été observé sous Dabigatran 150 mg par rapport
à la Warfarine.
Remarque 3 : Le taux d’IDM est significativement plus élevé dans les deux groupes Dabigatran par rapport à la
Warfarine. (rôle protecteur des AVK ?)
Remarque 4 : Le critère reflétant le bénéfice clinique net reposait sur les événements vasculaires majeurs, les
saignements majeurs et les décès.
Événements indésirables et fonction hépatique
- Le seul événement indésirable statistiquement plus fréquent sous Dabigatran que sous Warfarine était la dyspepsie (5,8% pour la Warfarine contre 11,8% pour Dabigatran 110 mg et 11,3% pour Dabigatran 150 mg)
- L’élévation des taux d’ASAT et ALAT >3xLSN ne s’est pas produite plus fréquemment sous Dabigatran que sous
Warfarine.
Comparaison des deux doses de Dabigatran
Risque relatif Dabigatran 150 vs 110 mg (IC 95%)
p
AVC et embolies systémiques
0,73 (0,58-0,91)
0,005
AVC hémorragiques
0,85 (0,39-1,83)
0,67
Hémorragies majeures
1,16 (1,00-1,34)
0,05
Bénéfice clinique net
0,98 (0,89- 1,08)
0,67
- Une dose de 150 mg réduit le risque d’AVC et d’embolie systémique (p = 0,005), s’expliquant essentiellement par
une diminution du taux d’AVC d’origine ischémique ou non précisée, le taux d’AVC hémorragique étant similaire.
- Il n’y avait pas de différence significative concernant le taux de décès, de cause vasculaire ou autre.
- La dose de 150 mg a été associée à une augmentation du risque de saignement majeur et gastro-intestinal.
- Le bénéfice clinique net était similaire dans les deux groupes.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-50-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXIV (suite et fin). Étude RE-LY : étude clinique randomisée de phase III évaluant la non infériorité de Dabigatran etexilate par rapport à la Warfarine dans la prévention des AVC chez les malades en fibrillation atriale [99].
Conclusion des auteurs
Chez des malades en Fibrillation atriale, l’administration de Dabigatran à la dose de 110 mg est associée à une
incidence d’AVC et d’embolie systémique similaire à celle liée à la Warfarine, avec une incidence moindre
d’hémorragie sévère. A la dose de 150 mg, versus Warfarine, l’incidence d’AVC et d’embolie systémique est
moindre mais avec un risque d’hémorragie sévère identique.
Conclusion du CNHIM
Au niveau méthodologique, on peut noter qu’il s’agit d’une étude de non infériorité complexe : il ne s’agit pas d’une véritable
étude en aveugle, car le traitement comparateur est en ouvert, pouvant ainsi générer un biais dans le signalement et
l’adjudication des événements. De plus, l’analyse est effectuée en ITT, alors qu’une analyse per protocole est plutôt privilégiée dans des études de non infériorité, d’autant plus qu’ici les taux d’arrêts de traitement avoisinent 20%, donc 20%
de données soit manquantes soit ne correspondant pas à l’évaluation d’un traitement bien observé. Notons aussi
que le taux d’arrêt de traitement est plus élevé dans les deux groupes Dabigatran que dans le groupe Warfarine. Cette différence est principalement due aux symptômes gastro-intestinaux.
Il s’agit néanmoins d’une étude de grande envergure montrant un intérêt très probable du Dabigatran dans la prévention
d’AVC et d’embolie systémique chez les malades souffrant de FA; la construction de l'étude ne permet pas encore de
savoir quelles sont les caractéristiques des malades qui orientent vers 110 ou 150 mg ; mais à priori, la dose de
150 mg apporterait une protection antithrombotique plus efficace, et celle de 110 mg serait plus sûre et donc à
réserver aux malades à plus haut risque hémorragique.
Deux autres remarques peuvent être faites : le bénéfice du Dabigatran a été maintenu chez les malades naïfs
d’AVK par rapport à ceux traités depuis longtemps par AVK, et pour qui le traitement est bien maîtrisé et équilibré. De plus, le bénéfice du Dabigatran persiste aussi quelque soit le score de CHADS, même très élevé.
∗ L’AVC était défini par un déficit neurologique focalisé, de début brusque, situé dans le territoire d’une artère cérébrale principale et
classé comme ischémique, hémorragique on non défini.
∗∗ L’embolie systémique était définie par une occlusion vasculaire aigue d’une extrémité ou d’un organe, établie par imagerie, chirurgie
ou autopsie.
∗∗∗ Un saignement majeur était défini par une diminution du taux d’hémoglobine d’au moins 20g par litre, une transfusion d’au moins 2
unités de sang, ou un saignement symptomatique d’une région ou d’un organe vital.
AIT : accident ischémique transitoire ; ALAT : Alanine Amino Transférase ; ASAT : Aspartate Amino transférase ; AVC : accident
vasculaire cérébral ; AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale ; HTA : hypertension artérielle ; IDM : infarctus du myocarde ;
LSN : limite supérieure de la normale.
● Commentaires sur l’étude RE-LY
Le 19 Octobre 2010, la FDA a approuvé le Dabigatran dans la prévention des AVC chez les malades souffrant de Fibrillation atriale [100].
Cette décision était très attendue,
mais la question de la dose restait en
suspens, la dose supérieure étant
plus efficace que la Warfarine mais
plus risquée sur le plan hémorragique
que la dose plus faible, d’efficacité
identique à la Warfarine mais mieux
tolérée. Finalement, seule la forte
dose a été retenue (150 mg x 2)
chez les malades tout venant. En cas
d’IR sévère, la FDA a choisi de descendre la posologie à 2x75 mg par
jour alors que cette dose n’avait pas
été évaluée dans l’étude RE-LY.
Le motif de cette décision prise par la
FDA était l'impossibilité de définir le
moindre sous-groupe de malades
chez qui une posologie plus faible
n'apporte pas un désavantage par
rapport à 150 mg x 2/jour.
Les membres de la FDA se sont particulièrement intéressés à trois sousgroupes de malades inclus dans RE-
LY : les plus âgés, les malades souffrant d’IR et ceux ayant des antécédents hémorragiques. Or pour chacun de ces sous-groupes, le rapport
bénéfice/risque est resté favorable à
la posologie la plus élevée. Par ailleurs, si les malades présentant une
insuffisance rénale sévère étaient
exclus de l’étude RE-LY, ceux présentant une IR modérée ont eu, à posologie égale, un taux de Dabigatran
plasmatique multiplié par deux ou
par trois par rapport aux autres sujets.
Or, dans cette population, le risque
d'AVC ou d'embolie a été divisé par
deux avec 150 mg x 2/jour par rapport à 110 mg x 2/jour, pour un taux
de saignement analogue (5, 3% vs
5,7% par an). Au final, pour la FDA,
il n'y a donc aucune indication pour le
dosage de 110 mg x 2/jour par jour.
Ils soulignent aussi le fait que, si
cette posologie avait été retenue,
beaucoup de praticiens l'auraient
prescrite à tort, pensant jouer la
sécurité chez des sujets exposés aux
saignements.
-51-
En résumé, c'est pour éviter de voir
disparaître la dose efficace de
150 mg x 2/jour, et permettre qu'elle
soit prescrite aussi souvent que possible, que les experts américains
n'ont pas approuvé la dose de
110 mg x 2/jour.
Quant à la décision de la FDA de
recommander
la
posologie
de
75 mg x 2/jour en cas d’IR sévère,
alors qu’aucun essai clinique ne permet de valider cette posologie, elle
ne repose pas sur des données cliniques mais seulement sur des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Selon les experts
américains, l’IR sévère peut multiplier les taux circulants de Dabigatran
par six. Mais ce choix est loin d’avoir
fait l'unanimité, car méthodologiquement, il déroge aux exigences de
validation clinique habituelles de la
FDA [101].
D’ailleurs, ce n’est pas le choix qui a
été fait par l’EMA, ni par le système
de santé canadien, qui ont tous deux
approuvé les deux posologies, chacune ayant démontré une efficacité
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
et une tolérance au moins équivalentes au traitement standard par AVK.
Le sur-risque statistiquement significatif et inattendu d’IDM dans le
groupe Dabigatran 150 mg par rapport à la Warfarine a retardé l’accord
de mise sur le marché. Les auteurs,
sous la pression de la FDA, ont donc
ré analysé les données, et ont identifié 81 événements supplémentaires
chez 80 malades (sur 18113). Il est
intéressant de noter que la répartition de ces nouveaux cas au sein des
3 groupes de l’essai fait disparaître la
significativité du risque coronarien du
Dabigatran 150 mg: risque relatif à
1,27 (0,94–1,71) p = 0,12 [102].
De même, la question de l’absence
d’antidote se pose toujours, notamment pour les malades à risque (IR,
IH, malades peu observants…)
Une étude d’extension de RE-LY est
en cours, l’étude RE-LY-ABLE, dont le
but est de démontrer le profil de
sécurité à long terme des deux doses
de Dabigatran testées dans RE-LY.
Cette étude prévoit d’inclure 6200
malades issus de l’étude RE-LY.
● En traitement aigu des ETEV:
Cf. Tableau XXXV.
Tableau XXXV. Étude RE-COVER : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III comparant Dabigatran
etexilate à la Warfarine dans le traitement des TVP aiguës [103 ].
Dabigatran versus Warfarin in the treatment of Acute Venous Thromboembolism. 2009 [103]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Comparer l’efficacité et la tolérance
du Dabigatran et de la Warfarine
dans le traitement des TVP aiguës.
Malades ≥ 18 ans présentant une
TVP aiguë symptomatique et documentée au niveau du membre inférieur ou une EP, et pour qui un traitement par anticoagulant pendant 6
mois semble être un traitement
approprié.
Malades : sur les 2564 malades
randomisés, 2539 ont été traités et
ont été inclus dans l’analyse
d’efficacité en ITT modifiée ; (malades exclus = malades ne remplissant pas les critères d’inclusion,
présentant un critère d’exclusion,
n’ayant jamais reçu le traitement de
l’étude, ou retrait du consentement.)
Type d’étude
Étude de non-infériorité de phase
III, multicentrique, randomisée,
contrôlée versus traitement actif, en
double-aveugle et double placebo,
et en 2 groupes parallèles.
Méthodologie
N=2564 malades randomisés (dont
2539 malades traités) selon 2 bras :
- Bras Dabigatran etexilate
150 mg x 2 par jour (+ placebo de
Warfarine), à l’arrêt du traitement
parentéral (HNF, HBPM ou Fondaparinux) (N = 1274).
- Bras Warfarine (INR 2-3), (+
placebo de Dabigatran), à l’arrêt du
traitement parentéral (HNF, HBPM
ou Fondaparinux) (N = 1265).
- Ratio de 1 :1 ; stratification des
malades en sous-groupes, en fonction de la présentation clinique
(EP/TVP aiguë sans EP symptomatique) et de la présence ou non de
cancer.
- Warfarine (ou placebo) : débuté le
jour de la randomisation (généralement juste après le début du traitement héparinique), et ajusté en
fonction de l’INR (réel ou fictif).
- Dabigatran (ou placebo) : débité à
l’arrêt du traitement parentéral (entre
2h avant et au moment où la prochaine injection d’héparine devrait
être faite), après au moins 5 jours de
traitement héparinique, et après obtention d’un INR (réel ou fictif) > 2
pendant 2 jours consécutifs.
Durée de l’étude
Traitement poursuivi pendant 6
mois pour les deux bras, après traitement héparinique d’une durée
médiane de 9 jours.
Visites de suivi à J7, tous les mois et
1 mois après la fin du traitement.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Critères d’exclusion
Durée des symptômes > 14 jours,
EP avec instabilité hémodynamique
ou nécessitant un traitement thrombolytiques, autre indication d’un
traitement par AVK, maladie cardiovasculaire récente et instable, haut
risque de saignements, maladie
hépatique avec élévation des ASATALAT > 2 x LSN, CLcr < 30 mL/min,
une espérance de vie estimée > 6
mois, une CI à l’héparine ou au
produit de contraste, une grossesse
ou un risque de grossesse, un traitement antiagrégant plaquettaire de
longue durée (traitement quotidien
< 100 mg d’acide acétylique toléré).
Pas de restriction concernant le
poids.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : incidence des
récidives de thromboses symptomatiques documentées, létales ou non.
- Critères secondaires :
∗ TVP symptomatiques,
∗ EP non fatales,
∗ Décès liés à une thrombose.
Tolérance
- Critère principal : incidence des
événements
hémorragiques
au
cours du traitement (selon recommandations établies pour événements majeurs, non majeurs et
mineurs)Ψ ; fonction hépatique ;
syndrome coronarien aigu (SCA), et
autres effets indésirables.
-52-
Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant les caractéristiques des
malades inclus ; âge moyen dans
les deux groupes : 55-56 ans ;
Présentation clinique :
- TVP uniquement : ≅ 69% dans les
deux groupes ;
- EP uniquement : ≅ 21% dans les
deux groupes ;
- TVP+EP : ≅ 10% dans les deux
groupes ;
- Présence d’un cancer chez ≅ 5%
des malades dans les deux groupes.
Efficacité :
- Choix de la borne de non infériorité : fixée à 2,75 concernant le critère
principal (risque relatif), à partir
d’une analyse groupée des taux publiés pour 4 études comparant la
Warfarine à un placebo (correspond
au ¾ de la borne inférieure de l’IC95
de la différence d’incidence de TVP
entre la Warfarine et le placebo).
- Le traitement à l’étude a été arrêté avant les 6 mois de traitement
pour 16% des malades du
groupe Dabigatran (10% pour EI,
1,6% pour non-observance, 3%
pour retrait du consentement, 0,7%
perdus de vue) et 14,5% des malades du groupe Warfarine (8%
pour
EI,
2,8%
pour
nonobservance, 2,8% pour retrait de
consentement et 0,5% perdus de
vue).
…/…
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXV (suite). Étude RE-COVER : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III comparant Dabigatran etexilate à la Warfarine dans le traitement des TVP aiguës [103].
Résultats (suite et fin)
- Concernant les malades sous Warfarine, le pourcentage de temps passé dans la zone thérapeutique (2-3) est de
60% (correspond à la population générale en France selon rapport de l’HAS).
Parmi ces arrêts de traitements, le suivi des malades a été inférieur à 6 mois pour 7,9% des malades sous Dabigatran et 7,7% des malades sous Warfarine.
- Critère principal : (analyse en ITT modifiée) :
Dabigatran etexilate
(150 mg x 2) N=1274
Warfarine (INR 2-3)
N=1265
RR
(IC95%)
Incidence critère principal pendant période
de l’étude ; Nombre de malades (%)
30
(2,4%)
27
(2,1%)
1,10
(0,65-1,84)
Incidence critère principal pendant période
de l’étude + 30 jours de suivi
Nombre de malades (%)
34
(2,7%)
32
(2,5%)
1,05
(0,65-1,70)
Suite à la démonstration de non infériorité, un calcul de supériorité a été effectué : les résultats obtenus ne sont pas
en faveur d’une supériorité de Dabigatran.
- Critère secondaire :
Dabigatran etexilate
(150 mg x 2) N=1274
Warfarine (INR 2-3)
N=1265
RR (IC95%)
1,3%
1,4%
0,87 (0,44-1,71)
1%
0,6%
1,85 (0,74-4,64)
0,1%
0,2%
0,33 (0,03-3,15)
TVP symptomatique%
EP non fatales (%)
Décès liés à une thrombose (%)
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Dabigatran etexilate
150 mg x 2
Warfarine
(INR 2-3)
RR
(IC95%)
Hémorragies majeures (%)
1,6%
1,9%
0,82 (0,45-1,48)
Saignements cliniquement significatifs (%)
5,6%
8,8%
0,63 (0,47-0,84)
Concernant les saignements mineurs, l’incidence des saignements intra-articulaires et intramusculaires a été significativement plus
élevée pour la Warfarine, mais l’incidence des saignements gastro-intestinaux a été significativement plus élevée pour le Dabigatran.
∗ Autres événements :
- Arrêts de traitement : 9% dans le groupe Dabigatran contre 6,8% dans le groupe Warfarine ;
- Pas de différence significative entre les deux groupes concernant l’incidence de SCA, l’élévation des enzymes hépatiques, et le nombre d’effets indésirables, excepté les dyspepsies (2,9% dans le groupe Dabigatran versus 0,6%
dans le groupe Warfarine, p < 0,001).
-53-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXV (suite et fin). Étude RE-COVER : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III comparant
Dabigatran etexilate à la Warfarine dans le traitement des TVP aiguës [103].
Conclusion des auteurs
Le Dabigatran administré à la dose fixe de 150 mg x 2/jour s'avère aussi efficace que la Warfarine (INR 2-3) dans
le traitement des TVP, et aussi sûr voire plus (moins d’événements hémorragiques non majeurs). De plus, il ne
nécessite pas de suivi de l'INR, et peut être administré à posologie fixe. Les résultats obtenus devraient changer les
standards de traitement des TVP.
Conclusion du CNHIM
Les résultats de cet essai sont prometteurs et ouvrent de nouvelles perspectives pour Dabigatran dans la prise en
charge des TVP aiguës. Néanmoins, cette étude soulève quelques interrogations : tout d’abord, l’analyse d’efficacité
a été faite en ITT modifiée. Or, pour les études de non infériorité, il est préférable d’effectuer une analyse per protocole, plus sensible et moins biaisée que l’analyse en ITT, qui gomme les différences entre les 2 groupes. D’autant
plus que dans cette étude, une proportion élevée de malades dans les deux groupes ont arrêté leur traitement
prématurément et n’ont pas été suivis jusqu’à la fin des six mois…
Comme dans RE-LY, le taux d’arrêt de traitement est plus élevé dans le groupe Dabigatran, essentiellement en raison d’une intolérance digestive, ce qui pose un réel problème pour l’observance du traitement.
Dans l’étude, la durée de l’anticoagulation parentérale est plus longue que la durée standard, qui est de 5 jours en
débutant tout de suite le traitement par AVK. Cette différence pourrait modifier l’incidence du critère primaire
d’efficacité ; néanmoins, cela n’a pas d’impact sur les éventuelles différences d’efficacité entre les deux bras.
Enfin, l’argument principal des auteurs en faveur du Dabigatran est l’absence de suivi biologique ; or, le risque de
saignements majeurs étant aussi important dans le groupe Dabigatran que dans le groupe Warfarine, il peut être
intéressant de disposer de tests de suivi biologique adaptés pour les sujets particulièrement à risque, d’autant plus
que nous ne disposons pas actuellement d’antidote comme pour la Warfarine ! L’identification des malades à risque
de saignement devrait avoir lieu pour éventuellement adapter le traitement.
Ψ. Événements hémorragiques majeurs : hémorragie cliniquement extériorisée associée à une perte ≥ 20g/L d’hémoglobine ; hémorragie cliniquement
extériorisée nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total ; hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale
d’issue fatale ; hémorragie justifiant l’arrêt du traitement ou nécessitant une réintervention. Les événements hémorragiques majeurs incluent les hémorragies de site opératoire.
ALAT : Alanine Amino transférase ; ASAT : Aspartate Amino Transférase ; AVK : anti-vitamine K ; CI : contre-indication ; EI : effet
indésirable ; EP : embolie pulmonaire ; HAS : Haute Autorité de Santé ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine
non fractionnée ; INR : International Normalized Ratio ; LSN : limite supérieure de la normale ; SCA : syndrome coronarien aigu ;
TVP : thrombose veineuse profonde.
Remarques :
- Une des limites de cette étude est
l’administration du Dabigatran après
héparinothérapie
d’une
durée
moyenne de 9 jours.
Contrairement au Rivaroxaban, Dabigatran n’a donc pas pu démontrer
son efficacité en monothérapie ; ce
choix est la conséquence de l’échec
de l’étude du Ximélagatran dans
cette indication, qui a été associé à
un taux plus élevé de récidive pré-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
coce d’ETEV par rapport au traitement standard Enoxaparine / Warfarine.
- Une étude d’extension est en
cours, RE-COVER 2, et devrait permettre d’obtenir plus de données
pour confirmer la légitimité de
l’indication du Dabigatran dans la
TVP.
- A la suite de RE-COVER, à la fin
des six mois de traitement, 506
-54-
malades du bras Dabigatran et 541
malades du bras Warfarine ont été
randomisés dans l’étude RE-MEDY,
évaluant Dabigatran etexilate en
prophylaxie secondaire.
● En prévention secondaire
d’événements cardio-vasculaires
chez des malades souffrant de
SCA
Cf. Tableau XXXVI.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXVI. Étude RE-DEEM : étude clinique randomisée en double-aveugle de phase II évaluant la sécurité de
quatre doses de Dabigatran etexilate en prévention secondaire des événements cardio-vasculaire chez des malades
souffrant de SCA, en plus du traitement standard (Aspirine + Clopidogrel) [104].
Randomised Dabigatran Etexilate Dose Finding Study in Patients With Acute Coronary
Syndrom Post Index Event, 2009 [104]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Évaluer le profil de sécurité de 4 doses de Dabigatran etexilate en prévention des événements cardio-vasculaires chez des malades souffrant de
SCA. L’hypothèse de départ était que le Dabigatran,
en
plus
du
traitement
standard
n’augmenterait pas les saignements cliniquement
significatifs.
Malades ≥ 18 ans et ayant eu
un SCA et avec au moins un
facteur de risque additionnel
de
complications
cardiovasculaires.
Malades : sur les 1878 malades randomisés : l’âge
moyen était de 62 ans, dont
24% de femmes, 31% de
malades souffrant de diabète, 29% ayant des antécédents d’IDM. La proportion
d’IDM STEMI et NSTEMI était
respectivement de 60% et
40%. 54% des malades ont
bénéficié d’une angioplastie
coronaire lors de leur IDM.
Type d’étude
Étude de sécurité de phase II, multicentrique,
randomisée, en double-aveugle et en groupes
parallèles.
Méthodologie
Suite à un IDM avec surélévation du segment ST
(STEMI) ou non (NSTEMI) datant de moins de 15
jours, les malades (N=1878) ont été randomisés
selon 5 bras :
- Bras Dabigatran etexilate 50 mg x2/jour
(N=372).
- Bras Dabigatran etexilate 75 mg x2/jour
(N=371).
- Bras Dabigatran etexilate 110 mg x2/jour
(N=411).
- Bras Dabigatran etexilate 150 mg x2/jour
(N=351).
- Bras Placebo x2/jour (N=373).
- Pour chaque malade inclus, un traitement antiagrégant plaquettaire standard était déjà instauré
(Aspirine + Clopidogrel).
- La durée moyenne entre l’IDM et la randomisation
a été de 7,4 jours.
Critères d’exclusion
Traitement de longue durée
par un autre anticoagulant,
AVC sévère ou instable depuis
moins de 6 mois, haut risque
de saignements, anémie ou
thrombocytopénie, IR sévère,
troubles hépatiques, grossesse.
Évaluation
- Critère principal :
Incidence des saignements
majeurs et mineurs cliniquement pertinentsΨ pendant 26
semaines de traitement.
- Critères secondaires :
∗ Taux de décès ;
∗ Taux d’IDM ;
∗ Taux d’AVC ;
∗ Taux de TVP ;
∗ Indicateur d’efficacité : variation du taux de D-dimères.
Durée de l’étude
Traitement poursuivi pendant 6 mois.
Période de suivi : 6 mois + 2 semaines.
…/…
Ψ. Définition des saignements majeurs et mineurs cliniquement significatifs selon l’ISTH (International Society Thrombosis and
Haemostasis)
-55-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXVI (suite et fin). Étude RE-DEEM : étude clinique randomisée en double-aveugle de phase II évaluant la
sécurité de quatre doses de Dabigatran etexilate en prévention secondaire des événements cardio-vasculaire chez
des malades souffrant de SCA, en plus du traitement standard (Aspirine + Clopidogrel) [104].
Résultats (suite et fin)
- Critère principal : (analyse en ITT)
Critère de sécurité principal: saigneFréquence de saignements majeurs
ments majeurs et mineurs clinique(%)
ment pertinents (%)
Dabigatran 50 mg x2/jour
3,5
0,8
Dabigatran 75 mg x2/jour
4,3
0,3
Dabigatran 110 mg x2/jour
7,8
2
Dabigatran 150 mg x2/jour
7,7
1,2
Placebo
2,4
0,5
- Critères secondaires:
Fréquence d'EI sé- Fréquence arrêts trai- Taux de décès, AVC, IDM
vères (%)
tement (%)
(%)
Dabigatran 50 mg x2/jour
9
20
4,6
Dabigatran 75 mg x2/jour
8
16
4,8
Dabigatran 110 mg x2/jour
9
19
3
Dabigatran 150 mg x2/jour
6
18
3,4
Placebo
9
14
3,8
Conclusion des auteurs
Chez les malades souffrant de SCA, le Dabigatran en association au traitement antithrombotique standard (Aspirine + Clopidogrel) semble être bien toléré tout en réduisant le taux d’événements ischémiques. Le taux de saignements majeurs est faible et acceptable (≤ 2%), malgré un effet dose-dépendant (p < 0,001), avec une fréquence plus élevée dans les groupes Dabigatran 110 mg et 150 mg deux fois par jour.
Conclusion du CNHIM
Il s’agit d’une étude de phase II, d’autres études seront nécessaires pour mieux évaluer la sécurité et l’efficacité,
ainsi que l’intérêt de Dabigatran dans la réduction des événements ischémiques après SCA. Il ne faut pas négliger
le taux d’hémorragies mineures, souvent déterminant dans la poursuite du traitement par le malade.
AVC : accident vasculaire cérébral ; IDM : infarctus du myocarde ; NSTEMI : infarctus sans surélévation du segment ST ; SCA :
syndrome coronarien aigu ; STEMI : infarctus avec surélévation du segment ST ; TVP : thrombose veineuse profonde.
● En prévention secondaire des
ETEV:
Les résultats des deux études REMEDY et RE-SONATE ont été présentés très récemment à l’occasion du
congrès de l’International Society on
Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
à Kyoto en Juillet 2011 [105, 106].
L’étude RE-MEDY est une étude de
phase III randomisée, menée en
double aveugle, dans laquelle le
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Dabigatran a été comparé à la Warfarine (INR compris entre 2 et 3) en
prévention secondaire des ETEV.
Après 3 à 6 mois de traitement antithrombotique curatif (suite à une
TVP ou une EP), les malades ont été
randomisés selon deux bras de traitement : ils ont reçu soit Dabigatran
150 mg deux fois par jour, soit de la
Warfarine (INR compris entre 2 et 3),
pendant une durée de 6 à 36 mois
supplémentaires. Il s’agit de la pre-56-
mière étude ayant comparé un nouvel antithrombotique à la Warfarine
pendant une durée de traitement
aussi longue dans cette indication (le
Rivaroxaban a été comparé à un
placebo dans la même indication
dans l’étude EINSTEIN Extension).
Cette étude a relancé le débat sur la
durée exacte d’un traitement antithombotique après un ETEV. D’après
l’American College of Chest Physi-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
cians (ACCP), le traitement antithrombotique après un ETEV doit
durer le plus longtemps possible.
Cependant, on note que dans la
pratique, la grande majorité des
malades ne reçoit pas plus de 6
mois de traitement.
Les principales raisons en sont la
difficulté pour les malades de maintenir un traitement au long cours
possédant un risque potentiel de
saignements, et les contraintes d’un
traitement par AVK. C’est pourquoi
les nouveaux antithrombotiques
oraux, plus faciles d’utilisation et
moins contraignants pour les malades, pourraient avoir leur place dans
cette indication.
Le critère principal d’efficacité était
un critère composite associant
l’incidence des ETEV symptomatiques récurrents et des décès liés
aux ETEV pendant le traitement. Les
critères
de
sécurité
étaient
l’incidence des événements hémorragiques pendant le traitement,
l’incidence des syndromes coronariens aigus et les autres effets indésirables.
Le critère principal d’efficacité a été
de 1,8% dans le groupe Dabigatran
(n=1430 malades) et 1,3% dans le
groupe Warfarine (n=1430 malades), avec un risque relatif de 1,44
(IC95 : [0,78-2,64], p=0,03).
Il y a eu 13 saignements majeurs
(0,9%) dans le groupe Dabigatran
contre 25 (1,8%) dans le groupe
Warfarine (RR=0,52, IC95 : [0,610,83]).
Le taux de saignement a été de
19% dans le groupe Dabigatran
contre 26% dans le groupe Warfarine (RR=0,71; IC95= [0,6- 0,83]).
Les syndromes coronariens aigus
ont été observés avec une incidence
plus élevée dans le groupe Dabigatran : 0,9% contre 0,2% dans le
groupe Warfarine.
Il y a eu 17 décès dans le groupe
Dabigatran contre 19 dans le groupe
Warfarine. Les autres effets indésirables ont eu une incidence similaire.
En conclusion, le Dabigatran a montré une efficacité similaire à la Warfarine dans la prévention secondaire
des ETEV. Le Dabigatran permet de
diminuer le risque de saignements,
mais au prix d’une augmentation du
risque de SCA. Il est intéressant de
noter qu’un taux plus élevé de SCA
avait été également été retrouvé
lors des premiers résultats de
l’étude RE-LY, avant leur réévaluation.
Dans l’étude RESONATE (cette étude
est similaire à l’étude EINSTEIN
Extension du Rivaroxaban), le Dabigatran à la même posologie
(150 mg deux fois par jour) a été
comparé à un placebo pendant 6
mois, chez des malades ayant déjà
reçu 18 mois de traitement curatif
pour leur ETEV.
La réalisation de cette étude a été
remise en question, étant donné
l’absence de consensus sur la durée
de traitement antithrombotique en
prévention secondaire. Néanmoins,
les auteurs pensent qu’il y aurait un
intérêt probable à traiter par Dabigatran les malades présentant un
risque modéré de saignement, et
ayant arrêté leur traitement au bout
de quelques mois en raison des
contraintes liées au traitement par
AVK.
Dans cette étude, randomisée et
réalisée en double-aveugle, le taux
d’ETEV récurrent a été de 0,4%
dans le groupe Dabigatran (n=681)
contre 5,6% dans le groupe placebo
(RR=0,08, p<0,0001), ce qui permet une réduction de 92% du risque
d’ETEV récurrent par rapport à
l’absence de prophylaxie antithrombotique.
Deux malades ont présenté des
saignements majeurs dans le bras
Dabigatran, contre aucun dans le
groupe placebo (différence non significative).
Concernant le taux de saignements
cliniquement significatifs, ils ont été
trois fois plus élevés dans le groupe
Dabigatran (5,8% dans le groupe
Dabigatran contre 1,8% dans le
groupe placebo ; RR=2,9, p=0,001).
Il n’y a en revanche pas eu de différence
significative
concernant
l’incidence de SCA. Cette donnée
nous laisse penser que le sur-risque
retrouvé dans l’étude RE-MEDY par
rapport à la Warfarine est probablement lié à un effet protecteur de
la Warfarine vis-à-vis des SCA.
Des études supplémentaires seront
probablement exigées par les instances
réglementaires
avant
d’approuver le Dabigatran dans
cette indication.
-57-
4.2. Rivaroxaban XARELTO®
[107]
En bref
Le Rivaroxaban est un inhibiteur
direct et sélectif du facteur Xa. Il
agit à la convergence des voies
intrinsèque et extrinsèque de la
cascade de coagulation sanguine, en amont de la formation
de la thrombine et inhibe donc
indirectement la génération de
thrombine
et
son
autoamplification. Il n’inhibe pas
directement l’action
de
la
thrombine circulante, et aucun
effet sur les plaquettes n'a été
démontré. Il est indiqué en prévention primaire des ETEV chez
les malades adultes bénéficiant
d’une chirurgie programmée
pour prothèse totale de hanche
ou de genou.
4.2.1. Renseignements généraux [107]
Cf. Tableau XXXVII.
4.2.2. Renseignements pharmacologiques [107]
4.2.2.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le Rivaroxaban est un inhibiteur
direct et hautement sélectif du facteur Xa libre et engagé dans le complexe prothrombinique.
Il agit à la convergence des voies
intrinsèque et extrinsèque de la
cascade de coagulation sanguine, en
amont de la formation de la thrombine et inhibe donc indirectement la
génération de thrombine et son
auto-amplification.
En
revanche,
le
Rivaroxaban
n’inhibe pas directement l’action de
la thrombine circulante, et aucun
effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Le facteur Xa est donc une cible très
séduisante : ses seules fonctions
connues étant de promouvoir la
coagulation, cibler directement le
facteur Xa permet d'inhiber la génération de la thrombine tout en préservant l'activité de la faible quantité
de thrombine circulante.
Une inhibition dose-dépendante de
l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XXXVII. Renseignements généraux du Rivaroxaban XARELTO®.
DCI
Rivaroxaban
Nom déposé
XARELTO®
Laboratoire
BAYER HEALTHCARE PHARMACEUTICALS
ANTITHROMBOTIQUES : B01A
Classification ATC
Renseignements administratifs
AUTRES AGENTS ANTITHROMBOTIQUES : B01AX
RIVAROXABAN : B01AX06
- Liste I
- AMM européenne : EU/1/08/472/005
- Date AMM : 30/09/2008
- Réf. Officielle : Rectificatif AMM européenne 02/04/2009
- Agrément collectivités : 06/05/2009
- Date de commercialisation en France : 05/2009
- Modalités de dispensation: dispensation en pharmacie d'officine et
dispensation à usage intérieur.
- SMR : niveau important
SMR/ASMR, remboursement
Présentation
Composition
Conditions de conservation
- ASMR : niveau IV (mineure)
- Avis favorable au remboursement en ville et à la prise en charge à
l’hôpital.
- Comprimés de Rivaroxaban 10 mg
- Conditionnement primaire: plaquettes thermoformées en PP/Alu
- Conditionnement secondaire: 5, 10, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées
- Substance active: Rivaroxaban 10 mg
- Excipients à effets notoires:
→ Dans le noyau : lactose monohydrate (27,9 mg par comprimé), et
laurylsulfate de sodium.
→ Dans le pelliculage: macrogol 3350
- Durée de conservation: 36 mois à température ambiante
ASMR : amélioration du service médical rendu ; SMR : service médical rendu.
4.2.2.2. Propriétés pharmacocinétiques
Cf. Tableau XXXVIII.
Le profil pharmacocinétique du Rivaroxaban
est
approximativement
linéaire jusqu'à la dose de 15 mg
par jour. Au-delà, la biodisponibilité
du Rivaroxaban ainsi que son taux
d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun
qu'après une prise alimentaire.
La LPP est élevée, a lieu essentiellement avec l'albumine sérique, et le
Vd est modéré.
La métabolisation du Rivaroxaban se
déroule via notamment le CYP3A4,
le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. Le Rivaroxaban
est un substrat des protéines de
transport P-gp (glycoprotéine-P) et
BCRP (breast cancer resistance protein).
Le Rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif
n'étant présent dans la circulation.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Sa clairance systémique étant d'environ 10 L/h, le Rivaroxaban peut
être classé comme un produit à
faible clairance.
* Populations particulières
- Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire pour les malades ≥ 65 ans.
- Les poids extrêmes (< 50 kg ou
> 120 kg) n'ont eu qu'une incidence
mineure sur les concentrations
plasmatiques
du
Rivaroxaban
(moins de 25%). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
- Insuffisance hépatique
Le Rivaroxaban est contre-indiqué
chez les malades présentant une
atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de
saignement cliniquement significatif.
Ce médicament peut être utilisé
avec prudence chez les malades
cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child
Pugh B) si celle-ci n'est pas associée
à une coagulopathie.
-58-
- Insuffisance rénale
Il existe un lien entre l’ASC du Rivaroxaban et la diminution de la clairance de la créatinine (CLcr). En cas
d’IR légère (CLcr de 50-80 mL/min),
modérée (CLcr de 30-49 mL/min)
ou sévère (CLcr de 15-29 mL/min),
les ASC du Rivaroxaban ont été
multipliées respectivement par 1,4 ;
1,5 ; 1,6.
Aucune donnée n'est disponible
concernant les malades dont la clairance
de
la
créatinine
est
< 15 mL/min : Rivaroxaban n'est
pas recommandée chez ces malades, et doit être utilisé avec prudence chez les malades dont la clairance de la créatinine est de 15 à
29 mL/min. Étant donné la LPP élevée, le produit n'est probablement
pas dialysable.
4.2.2.3. Données
précliniques
de
sécurité
Les données précliniques ne révèlent
aucun
risque
particulier
pour
l'homme, sur la base des études
conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en adminis-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
tration unique, de phototoxicité et
de génotoxicité.
Les effets observés au cours des
études de toxicité en administration
répétée étaient principalement dus à
l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du Rivaroxaban. Chez
les rats, une augmentation des taux
plasmatiques d'IgG et d'IgA a été
observée à des niveaux d'exposition
cliniquement pertinents.
Les études chez l'animal ont montré
une toxicité sur la reproduction liée
au mode d'action pharmacologique
du Rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.).
Une toxicité embryo-fœtale (faussecouche post-implantatoire, retard /
progression de l'ossification, tâches
multiples colorées hépatiques) et
une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents.
Lors de l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la
viabilité de la descendance a été
observée à des doses toxiques pour
la mère.
- Insuffisance hépatique :
Si IH + coagulopathie à risque de
saignement cliniquement significatif : contre-indication
Si IH modérée sans coagulopathie :
utiliser avec prudence.
4.2.3. Renseignements thérapeutiques [107]
4.2.3.2. Posologie
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire en fonction du sexe, de
l’âge et du poids.
L'utilisation de Rivaroxaban n'est
pas recommandée chez l'enfant et
l'adolescent de moins de 18 ans
étant donné l’absence de données
concernant la sécurité d’emploi et
l’efficacité du produit dans cette
population.
Tableau XXXIX.
4.2.3.3. Mode d’administration
4.2.3.1. Indications
XARELTO® est indiqué dans la prévention primaire des ETEV chez les
malades adultes bénéficiant d'une
chirurgie programmée pour prothèse
totale de hanche ou de genou.
Populations
particulières
adaptations posologiques :
Les comprimés doivent être administrés par voie orale, au cours ou
en dehors des repas.
En cas d'oubli d'une dose, le malade
doit prendre immédiatement le
comprimé oublié et poursuivre son
traitement quotidien normalement
dès le lendemain.
et
- Insuffisance rénale :
Si IR sévère: utiliser avec prudence
si 15 mL/min < CLcr < 30 mL/min,
utilisation non recommandée si
CLcr < 15 mL/min.
Tableau XXXVIII. Principaux paramètres pharmacocinétiques du Rivaroxaban.
Paramètres cinétiques
Biodisponibilité
80 à 100%
Tmax
2à4h
T1/2
7 à 13 h
LPP
92 à 95%
Métabolisme hépatique
CYP 3A4, CYP 2J2, autres mécanismes indépendants des CYP
Volume de distribution
Environ 50 L
- 2/3 par dégradation métabolique (1/3 rénale et 1/3 fécale)
- 1/3 par sécrétion rénale active sous forme inchangée
Élimination
CYP : cytochrome ; LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie.
Tableau XXXIX. Posologies du Rivaroxaban.
Prévention ETEV, PTG
Prévention ETEV, PTH
Adulte > 18 ans, IR légère ou
modérée, sujet âgé (≥
≥ 65 ans)
Adulte > 18 ans, IR légère ou
modérée, sujet âgé (≥
≥ 65 ans)
Posologie initiale
1 comprimé 6 à 10 heures après l'intervention à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue
1 comprimé 6 à 10 heures après
l'intervention à condition qu’une
hémostase ait pu être obtenue
Posologie d'entretien
1 comprimé par jour pendant 2 semaines
1 comprimé par jour pendant 5 semaines
ETEV : événement thromboembolique veineux ; IR : insuffisance rénale ; PTG : prothèse totale du genou ; PTH : prothèse totale de
la hanche.
-59-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.2.3.4. Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance
active ou à l'un des excipients.
- Saignement évolutif cliniquement
significatif.
- Atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de
saignement cliniquement significatif.
- Grossesse et allaitement.
4.2.3.5. Interactions
menteuses
médica-
* Interactions pharmacodynamiques :
* Autres antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires :
L’administration concomitante est
non recommandée (HNF et dérivés
de l'héparine, HBPM, Fondaparinux,
Désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa,
Clopidogrel, Ticlopidine, Dextran,
Sulfinpyrazone et antivitamines K).
Il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec l’aspirine au cours d’une
étude, suggérant que les deux médicaments peuvent être utilisés de
manière concomitante [108].
* AINS :
Il n’y a pas eu d’allongement significatif du temps de saignement avec
le Naproxène [109], mais la prudence est nécessaire car ces médicaments augmentent habituellement
le risque de saignement.
* Autres :
La prise concomitante de Ranitidine
et d’un antiacide (MAALOX®) n’a pas
modifié l’absorption de Rivaroxaban
lors d’une étude clinique [110].
* Interactions pharmacocinétiques :
* Inhibiteurs du CYP 3A4 et de la Pgp:
L’association est non recommandée
avec les antifongiques azolés et les
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
inhibiteurs de protéase du VIH,
puissants inhibiteurs du CYP 3A4 et
de la P-gp.
* Inducteurs du CYP 3A4 :
La prudence est nécessaire en cas
d'association avec les inducteurs
puissants du CYP 3A4 tels que la
rifampicine, la Phénytoïne, la Carbamazépine, le phénobarbital, le
millepertuis etc.
Ils peuvent entraîner une réduction
des concentrations plasmatiques du
Rivaroxaban.
Le Rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les iso formes principaux du CYP, tels que le
CYP3A4.
Aucune interaction cliniquement
pertinente avec les aliments n'a été
observée.
4.2.3.6. Effets indésirables
Cf. Tableau XL.
La tolérance du Rivaroxaban a été
évaluée lors de 3 études de phase
III, (RECORD 1, 2 et 3).
Au total 14% des malades traités
ont eu des effets indésirables, et des
saignements ont été retrouvés chez
3,3% environ des malades.
Les autres effets indésirables fréquents ont été les nausées, une
élévation des γ-GT et une élévation
des transaminases [107].
L’incidence des hémorragies majeures retrouvées était comprise entre
0,1% et 0,6% selon les études.
4.2.3.7. Surdosage
Il n’existe aucun antidote spécifique
au Rivaroxaban à ce jour.
- Selon les RCP du Rivaroxaban, en
cas de complications hémorragiques, il convient d’appliquer les
mesures suivantes :
. Retarder l’administration suivante
ou interrompre le traitement.
-60-
. Administrer un traitement symptomatique
adapté
(compression
mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion
sanguine ou de produits sanguins
stables).
- Si le saignement n’est pas contrôlé
par
les
mesures
précédentes,
l’administration de procoagulants
pourra être envisagée : concentré
de complexe prothrombinique activé
(APCC), concentré de complexe
prothrombinique (PCC), ou facteur
VIIa recombinant.
Cependant, les effets de l’utilisation
de ces produits chez les malades
traités par Rivaroxaban ne sont pas
connus à ce jour.
En effet, il est légitime de penser
que l’utilisation de facteur VIIa chez
des malades traités par Rivaroxaban, donc à risque thromboembolique élevé, est potentiellement dangereuse.
L’étude de phase IV en cours, dont
nous avons parlé dans le chapitre
concernant le surdosage en Dabigatran, évalue un inhibiteur spécifique
pour le Rivaroxaban : le FXa-GLAless.
De la même manière que pour le
Dabigatran, des tests in vitro réalisés sur du plasma de volontaires
sains.
Les critères d’évaluation sont les
mêmes : le critère principal mesure
la réversibilité de l’anticoagulation
par le retour du temps de génération de thrombine à la normale
(juste avant administration, et 1, 2,
3 et 4 heures après prise du médicament inhibiteur), et les critères
secondaires sont mesurés par le
temps de thrombine, le TCA, le
temps de Quick et l’activité anti-Xa
(juste avant administration, et 1, 2,
3 et 4 heures après prise du médicament) [83].
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XL. Principaux effets indésirables du Rivaroxaban (classification Medra) [107, 111].
EI fréquent ou très
fréquent (≥ 1%)
EI peu fréquent
(≥ 0,1% et < 1%)
Système sanguin
et lymphatique
Anémie
Thrombocytémie
Affections du
système nerveux
Vertiges, céphalées
Système digestif Nausées
Diarrhée Constipation
Douleur abdominale et
gastro-intestinale
Dyspepsie, Vomissements, sécheresse
buccale
Affections
cardiaques
Affections
hépatobiliaires
Affections
vasculaires
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
EI rare ou très
rare (< 0,1%)
Fréquence inconnue
syncopes
Tachycardie
Augmentation ASATALAT et de la γ-GT
Hyperbilirubinémie
Élévation de la lipase,
de l'amylase, de la
LDH, et de la PAL
Hémorragie postopératoire (dont anémie
postopératoire et hémorragie au niveau de
la plaie)
Hématomes, Hémorragie (gastrointestinale, génitale)
Hématurie Hypotension Épistaxis
Fièvre, œdème périphérique
Œdème localisé, périphérique, asthénie,
fièvre
Suintement au niveau
de la plaie
Anomalies des tests
de la fonction hépatique
Ictère
Élévation de la bilirubine conjuguée
Saignement touchant
un organe essentiel
(ex: cerveau), hémorragie surrénale, hémoptysie, hémorragie
conjonctivale, formation d’un pseudoanévrysme suite à
une intervention percutanée
Malaise général
Affections
rénales
IR (dont élévation de
la créatininémie et de
l'urée)
IR/IR aiguë secondaire à une hémorragie suffisante
pour provoquer une
hypoperfusion
Affections
musculosquelettiques et
systémiques
Douleur des extrémités
Syndrome des loges
secondaire à une hémorragie
Affections peau
et tissus mous
Prurit, éruption cutanée, contusion
Système
immunitaire
Urticaire
Dermite allergique
Hypersensibilité
ALAT : Alanine Amino Transférase ; ASAT : Aspartate Amino Transférase ; EI : effet indésirable ; LDH : Lactate Déshydrogénase ;
PAL : phosphatase alcaline.
-61-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.2.3.8. Modification des paramètres biologiques
De la même manière que pour Dabigatran, pour des sujets particulièrement à risque et dans certaines
situations cliniques particulières, il
peut être intéressant, voire nécessaire, de disposer de tests de suivi
biologique spécifiques et adaptés.
(cf. partie spécifique sur le suivi
biologique des nouveaux antithrombotiques)
POINTS CLÉS Rivaroxaban :
> Administration orale en une prise
par jour.
> Pas d’ajustement posologique
recommandé pour les IR légères,
modérées (mais un seul dosage
disponible), pour les malades ≥ 65
ans, et pour les malades ayant un
poids extrême (mais peu de données cliniques!)
> Forte biodisponibilité par voie
orale, rapidité d’action (Tmax 2 à 4
h), et T1/2 courte.
> Grande variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique intra
et interindividuelle, large fenêtre
thérapeutique.
> Corrélation linéaire entre concentration et effet antithrombotique
jusqu’à 15 mg :
= effet dose-dépendant prévisible.
> Peu d’interactions alimentaires,
mais forte liaison aux protéines
plasmatiques (non dialysable) +
métabolisme CYP3A4 : risque élevé
d’interactions médicamenteuses.
> CI si IH + coagulopathie ou IH
sévère ; non recommandé si IR avec
CLcr < 15 mL/min.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
> Certains EI fréquents potentiellement graves et à surveiller (augmentation des transaminases, hémorragies avec ou non anémie,
hémorragies postopératoires…)
> Pas d’antidote en cas de surdosage.
> Aucune surveillance biologique
n’est préconisée par le laboratoire ;
néanmoins, des tests biologiques
spécifiques et standardisés peuvent
être utiles dans certaines situations :
sujets âgés, IH, IR sévère et malades polymédiqués, hémorragies,
extensions de thromboses…
4.2.4. Études cliniques
L’évaluation du bénéfice clinique de
XARELTO® en prévention des ETEV
après chirurgie orthopédique majeure (PTH ou PTG) repose sur un
programme de développement clinique de huit études : quatre études
de phase II de recherche de doses
(ODIXa-HIP1, ODIXa-HIP2, ODIXaKNEE et ODIXa-OD.HIP) [111], et
quatre études de phase III : les
études RECORD 1 et 2 concernant la
PTH et les études RECORD 3 et 4
concernant la PTG.
Les études de phase II, toutes multicentriques, randomisées, réalisées
en double aveugle et double placebo
(sauf ODIXa-HIP1 réalisée en ouvert), ont évalué une large gamme
de dosage (5 à 60 mg) [112, 113,
114, 115].
Ces études ont montré la large fenêtre thérapeutique de Rivaroxaban,
avec une efficacité pour toutes les
doses mais un profil de tolérance
similaire à l’Enoxaparine se situant
entre 5 mg et 20 mg par jour [113,
114, 115].
De plus, l’efficacité du Rivaroxaban a
été démontrée en une seule prise
-62-
par jour, quelque soit le dosage,
sans perte d’efficacité comparé au
schéma d’administration en double
prise par jour [114]. La dose retenue pour les études de phase III a
donc été 10 mg en une prise par
jour par voie orale [114].
Concernant les quatre études de
phase III, les études RECORD (REgulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein
Thrombosis and Pulmonary Embolism) sont toutes construites de
manière identique: multicentriques
internationales prospectives, randomisées, en double aveugle, double placebo.
Nous ne détaillerons ici que celles
ayant permis l’obtention d’AMM par
l’EMA, les deux études pivot
RECORD 1 (Tableau XLI) et RECORD
3 (Tableau XLII) [116, 117] ; dans
RECORD 2, Rivaroxaban a été comparé à l’Enoxaparine dans la prévention des ETEV après PTH, mais les
durées d’administration ont été différentes (5 semaines pour le Rivaroxaban et 2 semaines pour
l’Enoxaparine, ce qui diffère des
recommandations de l’AMM) [118],
ne permettant pas d’attribuer les
résultats à l’efficacité du médicament ou à la durée de la thromboprophylaxie.
Quant à l’étude RECORD 4, le schéma thérapeutique employé pour
l’Enoxaparine est celui répandu aux
États-Unis, soit 30 mg deux fois par
jour, différent de celui de l’AMM
européenne de l’Enoxaparine (étude
pivot aux États-Unis).
4.2.4.1. Études ayant conduit à
l’obtention d’AMM dans la prévention des ETEV en chirurgie
orthopédique
Cf. Tableau XLI, Tableau XLII.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLI. Étude RECORD 1 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après
chirurgie pour PTH [116].
Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty :
the RECORD 1 trial, 2008 [116]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Comparer l’efficacité et la tolérance
de Rivaroxaban 10 mg administré
une fois par jour par voie orale versus Enoxaparine 40 mg administrée
une fois par jour en injection sous
cutanée, en prophylaxie des ETEV
après chirurgie pour PTH.
Malades ≥ 18 ans, programmés pour
une chirurgie unilatérale pour PTH de
première intention.
Malades : à partir des 4541
malades randomisés, trois populations ont été définies :
- Population pour évaluation de
la tolérance : malades ayant
reçu au moins une fois le traitement de l’étude (n = 4433).
- Population en intention de
traiter modifiée (mITT) = malades ayant bénéficié d’une intervention + ayant pris l’un des
deux traitements + évaluation
adéquate des ETEV (n = 3153)
- Population per protocole :
malades mITT sans déviation
majeure au protocole (n =
3029)
Les caractéristiques démographiques et chirurgicales sont
similaires dans les deux groupes, la durée moyenne de prophylaxie a été de 33,4 jours
dans le groupe Rivaroxaban et
33,7 jours dans les groupe
Enoxaparine, et les moyennes
d’âge respectivement de 63,1
et 63,3 ans.
Type d’étude
Étude de non-infériorité puis de
supériorité de phase III multicentrique, internationale, prospective,
randomisée, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles,
en double aveugle et double placebo.
Méthodologie
N = 4541 malades inclus, randomisés selon 2 bras:
- Bras Rivaroxaban 10 mg une
fois par jour, première dose 6 à 8
heures après la fermeture de la
plaie à condition que l’hémostase
ait pu être obtenue (n=2266)
- Bras Enoxaparine 40 mg SC
une fois par jour en débutant le soir
précédant l’intervention. (n=2275)
Traitement poursuivi pendant 35
jours (31 à 39 jours).
Durée de l’étude
- Phlébographie bilatérale réalisée
le jour suivant la dernière dose de
médicament de l’étude.
- Visite de suivi 30 à 35 jours après
la dernière prise du médicament de
l’étude.
- Malades suivis jusqu’au 65ème jour
après la chirurgie.
Critères d’exclusion
Arthroplastie bilatérale séquentielle de la
hanche, grossesse ou allaitement, saignement actif ou risque de saignement
élevé, contre-indication à une prophylaxie par Enoxaparine, impossibilité de
réaliser une phlébographie bilatérale,
hépatopathie avérée, IR sévère (clairance < 30 mL/min), prise concomitante
d’Inhibiteurs de protéase du VIH, compression pneumatique intermittente
prévue, ou nécessité d’un traitement
antithrombotique ne pouvant être interrompu.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : critère composite
associant ETEV totaux (TVP proximales
et/ou distales symptomatiques ou
asymptomatiques détectées par phlébographie et/ou EP non fatales) et décès
toutes causes survenus au cours de la
période de traitement (jusqu’à la visite de
suivi).
- Critères secondaires:
∗ Critère composite comprenant les
ETEV majeurs (TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques et/ou
EP) et les décès liés aux ETEV survenus
au cours de la période de traitement.
∗ Incidence des TVP totales au cours de
la période de traitement.
∗ Incidence des ETEV symptomatiques
au cours de la période de suivi.
∗ Incidence des décès toutes causes au
cours de la période de suivi
Tolérance
- Critère principal : incidence des événements hémorragiques majeurs∗ au
cours du traitement ;
- Autres critères de tolérance : saignements non majeurs avec significativité
clinique, autres saignements non majeurs, les complications hémorragiques
au niveau de la plaie (=hémorragie au
niveau du site+hématome de la plaie
opératoire), tout saignement survenant
entre la première prise orale de Rivaroxaban ou placebo jusqu’à 2 jours après
l’administration de la dernière dose, les
événements indésirables et les décès.
- Suivi des enzymes hépatiques + suivi
des événements cardio-vasculaires.
-63-
Efficacité :
- Analyse d’efficacité sur la population per protocole pour la
non-infériorité et sur la population mITT pour la supériorité.
- Seuil de non-infériorité fixé à
3,5% en valeur absolue pour le
critère principal et à 1,5% pour
les ETEV majeurs.
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLI (suite). Étude RECORD 1 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques
veineux après chirurgie pour PTH [116].
Résultats (suite et fin)
- Analyse en mITT :
Rivaroxaban
Enoxaparine.
Réduction absolue du risque sous Rivaroxaban
p
% ETEV totaux + décès toutes causes (IC à 95%)
1,1
(0,7-1,8)
3,7
(2,8-4,8)
-2,6
(-3,7 à -1,5)
< 0,001
% ETEV majeurs
(IC à 95%)
0,2
(0,1-0,6)
2,0
(1,4-2,8)
-1,7
(-2,5 à -1,0)
< 0,001
% TVP totales
(IC à 95%)
0,8
(0,4-1,3)
3,4
(2,6-4,4)
-2,7
(-3,7 à -1,7)
< 0,001
% ETEV symptomatiques
(IC à 95%)
0,3
(0,1-0,6)
0,5
(0,3-0,9)
-0,2
(-0,6 à 0,1)
0,22
- Pour le critère principal, réduction du risque relatif de 70% (IC95=49 à 85, p<0,001) pour le Rivaroxaban : supériorité du Rivaroxaban.
Or, il n’y a pas de différence significative entre les 2 groupes ni pour le nombre de décès ni pour le nombre
d’embolies pulmonaires. La différence est donc essentiellement liée à la différence de TVP totales.
- Pour les ETEV majeurs, réduction du risque relatif de 88% (IC95=66 à 96, p<0,001) : supériorité du Rivaroxaban.
- ETEV symptomatiques identiques dans les 2 groupes.
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Rivaroxaban
Enoxaparine
p
Saignements majeurs
Nombre de malades (%)
6
(0,3%)
2
(0,1%)
0,18
Tous saignements
Nombre de malades (%)
133
(6,0%)
131
(5,9%)
0,94
Saignements non majeurs
Nombre de malades (%)
128
(5,8%)
129
(5,8%)
Saignements majeurs + non majeurs cliniquement pertinents
Nombre de malades (%)
70
(3,2%)
56
(2,5%)
∗ Tolérance hépatique et événements cardio-vasculaires
Pas de différence entre les 2 groupes au niveau de la tolérance hépatique, et au niveau des événements cardiovasculaires.
∗ Autres
Nombre similaire d’événements indésirables dans les 2 groupes.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-64-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLI (suite et fin). Étude RECORD 1 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques
veineux après chirurgie pour PTH [116].
Conclusion des auteurs
Le Rivaroxaban par voie orale en une prise par jour en thromboprophylaxie prolongée est significativement plus efficace que l’Enoxaparine dans la prévention des ETEV, avec une tolérance similaire concernant les saignements.
Conclusion du CNHIM
Le Rivaroxaban est effectivement supérieur à l’Enoxaparine selon le critère principal, mais ne réduit ni l’incidence des
décès, ni l’incidence des ETEV symptomatiques (EP + TVP symptomatique). Il n’est donc pas supérieur en termes
d’efficacité clinique.
Même si la fréquence des vomissements n’a pas été plus élevée sous Rivaroxaban que sous Enoxaparine, les vomissements après anesthésie générale sont fréquents et peuvent compromettre la gestion d’un traitement par voie
orale.
Compte tenu des différences non significatives concernant les saignements entre les deux traitements, on ne peut
pas conclure, mais la prudence est de mise. Les hémorragies du site opératoire n’avaient pas initialement été comprises dans le critère « major bleeding »
La question de la transposition des résultats à la population des malades les plus âgés se pose ici aussi, comme pour
le Dabigatran ; (moyenne d’âge inférieure à la moyenne d’âge des malades concernés par une chirurgie de type PTG
dans la population générale). Cependant, Rivaroxaban n’étant pas éliminé majoritairement par voie rénale (pas de
CI formelle chez les malades IR sévères comme Dabigatran), le problème est de moindre importance.
∗ Événements hémorragiques majeurs définis comme : tout saignement à l’issue mortelle, ou se produisant dans un organe critique (hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale), ou nécessitant une nouvelle intervention, ou survenant ailleurs qu’au site chirurgical, associée à une
perte ≥ 20g/L ou nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total. Les événements hémorragiques majeurs n’incluent pas dans ce programme les hémorragies de site opératoire (80% des saignements), minorant de fait l’incidence des hémorragies majeures.
CI : contre-indication ; EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thromboembolique veineux ; IR : insuffisance rénale ; PTG :
prothèse totale de genou ; PTH : prothèse totale de hanche ; TVP : thrombose veineuse profonde ; VIH : virus de
l’immunodéficience humaine.
-65-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLII. Étude RECORD 3 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après
chirurgie pour PTG [117].
Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis After Total Knee Arthroplasty:
the RECORD 3 trial, 2008 [117]
Objectifs
Comparer l’efficacité et la tolérance
de Rivaroxaban 10 mg administré
une fois par jour par voie orale versus Enoxaparine 40 mg administrée
une fois par jour en injection sous
cutanée, en prophylaxie des ETEV
après chirurgie pour PTG.
Type d’étude
Étude de non-infériorité/supériorité
de phase III multicentrique, internationale, prospective, randomisée,
contrôlée versus traitement actif,
en groupes parallèles, en double
aveugle et double placebo.
Méthodologie
N = 2531 malades randomisés selon 2 bras:
- Bras Rivaroxaban 10 mg une
fois par jour, première dose 6 à 8
heures après la fermeture de la
plaie à condition que l’hémostase
ait pu être obtenue (n = 1254).
- Bras Enoxaparine 40 mg SC
une fois par jour en débutant 12h
avant l’intervention (n = 1277).
Traitement poursuivi pendant
11 à 15 jours
Durée de l’étude
- Phlébographie réalisée entre le
jour 11 et le jour 15 ;
- Malades suivis pendant 30 à 35
jours après la dernière dose de traitement à l’étude.
Critères d’inclusion
Malades ≥ 18 ans, programmés pour une
arthroplastie totale de genou.
Critères d’exclusion
Grossesse ou allaitement, saignement
actif ou risque de saignement élevé,
contre-indication à une prophylaxie par
Enoxaparine, impossibilité de réaliser une
phlébographie bilatérale, hépatopathie
avérée, prise concomitante d’Inhibiteurs
de protéase du VIH, compression pneumatique intermittente prévue, ou nécessité d’un traitement antithrombotique ne
pouvant être interrompu.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : critère composite associant ETEV totaux (TVP proximales et
distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie et/ou
EP symptomatiques) et décès toutes causes survenus dans les 13 à 17 jours suivant l’intervention.
- Critères secondaires :
∗ Critère composite comprenant les ETEV
majeurs (TVP proximales ou distales
symptomatiques ou asymptomatiques
et/ou EP) et les décès liés aux ETEV survenus au cours de la période de traitement.
∗ Incidence des TVP totales
∗ Incidence des ETEV symptomatiques
∗ Incidence des décès toutes causes
Tolérance
- Critère principal : incidence des évènements hémorragiques majeurs∗ pendant
la durée du traitement et jusqu’à deux
jours après la dernière prise de traitement;
- Autres critères de tolérance : tout saignement sous traitement et jusqu’à deux
jours après la dernière prise de traitement, tout saignement non majeur sous
traitement, y compris les complications
hémorragiques au niveau de la plaie
(=hémorragie
au
niveau
du
site+hématome de la plaie opératoire),
tout saignement survenant entre la première prise orale de Rivaroxaban ou placebo jusqu’à 2 jours après l’administration
de la dernière dose, les événements indésirables et les décès.
- Suivi des enzymes hépatiques + suivi
des événements cardio-vasculaires.
Résultats
Malades : à partir des 2531
malades randomisés, trois
populations ont été définies :
- Population pour évaluation
de la tolérance: malades
ayant reçu au moins une fois
le traitement de l’étude (n =
2418).
- Population en intention de
traiter modifiée (mITT) =
malades
ayant
bénéficié
d’une intervention+ayant pris
l’un des deux traitements +
évaluation
adéquate
des
ETEV par phlébographie (n =
1702).
- Population per protocole :
malades mITT sans déviation
majeure au protocole (n =
1631).
Les caractéristiques démographiques sont proches dans
les deux groupes (légèrement
plus de femmes dans le
groupe Rivaroxaban), la durée moyenne de prophylaxie
a été de 11,9 jours dans le
groupe Rivaroxaban et 12,5
jours dans les groupes
Enoxaparine, et la moyenne
d’âge de 67,6 ans dans les 2
groupes.
Efficacité :
- Analyse d’efficacité sur la
population per protocole pour
la non infériorité et sur la
population mITT pour la supériorité.
- Seuil de non-infériorité fixé
à 4% en valeur absolue pour
le critère principal et à 1,5%
pour les ETEV majeurs.
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-66-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLII (suite). Étude RECORD 3 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques
veineux après chirurgie pour PTG [117].
Résultats (suite et fin)
- Analyse en ITT :
Rivaroxaban
Enoxaparine
Réduction absolue du
risque sous Rivaroxaban
p
% ETEV totaux + décès toutes causes (IC à 95%)
9,6 (7,7-11,8)
18,9 (16,4-21,7)
-9,2 (-12,4 à-5,9)
< 10-3
% ETEV majeurs (IC à 95%)
1,0 (0,5-1,9)
2,6 (1,7-3,8)
-1,6 (-2,8 à -0,4)
0,01
% TVP totales (IC à 95%)
9,6 (7,7-11,8)
18,2 (15,7-20,9)
-2,7 (-3,7 à -1,7)
< 10-3
0,7 (0,1-1)
2,0 (0,1-0,7)
- 1,3 (-2,2 à -0,4)
0,005
% ETEV sympto (IC à 95%)
- Pour le critère principal, réduction du risque relatif de 49% (IC95 = 35 à 61, p < 0,001) pour le Rivaroxaban : supériorité du Rivaroxaban.
- Pour les ETEV majeurs, réduction du risque relatif de 62% (IC95 = 18 à 82, p = 0,02) : supériorité du Rivaroxaban.
- ETEV sympto. : critère évalué sur population de tolérance : incidence plus faible dans le groupe Rivaroxaban, réduction du risque relatif de 66%, (IC95 = 25 à 85, p = 0,008)
- Pendant la période de traitement : 0 décès et 0 EP dans le groupe Rivaroxaban, et 2 décès inexpliqués et 4 EP
dans le groupe Enoxaparine.
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Rivaroxaban
Enoxaparine
p
Saignements majeurs Nombre de malades (%)
7 (0,6%)
6 (0,5%)
0,77
Tous saignements Nombre de malades (%)
60 (4,9%)
60 (4,8%)
0,93
Saignements non majeurs Nombre de malades (%)
53 (4,3%)
54 (4,4%)
Saignements majeurs + non majeurs cliniquement pertinents Nombre de malades (%)
40 (3,3%)
34 (2,7%)
0,44
∗ Tolérance hépatique et événements cardio-vasculaires
Pas de différence entre les 2 groupes au niveau de la tolérance hépatique, et au niveau des événements cardiovasculaires.
∗ Autres
Nombre similaire d’événements indésirables dans les 2 groupes.
Nausées et vomissements sont les EI les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes.
-67-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLII (suite). Étude RECORD 3 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques
veineux après chirurgie pour PTG [117].
Conclusion des auteurs
Le Rivaroxaban a été supérieur à l’Enoxaparine en thromboprophylaxie après arthroplastie totale de genou, avec des
taux de saignements comparables.
Conclusion du CNHIM
On note dans cet essai une différence significative des ETEV symptomatiques, qui nous fait conclure à une réelle
efficacité clinique. Cette différence de résultat clinique entre RECORD 1 et RECORD 3 est probablement liée à la différence des malades traités : en effet la chirurgie de genou étant plus thrombogène que la chirurgie de hanche, une
incidence des évènements symptomatiques est plus facile à démontrer.
Les résultats en termes de saignements sont identiques pour une prophylaxie courte.
Le mêmes critiques que RECORD 1 peuvent être faites ici, d’une part concernant le risque de vomissement après
anesthésie générale pouvant compromettre le traitement par voie orale, et d’autre part concernant l’extrapolation
des résultats à la population réelle bénéficiant d’une PTG, en moyenne plus âgée que dans l’étude.
∗ Événements hémorragiques majeurs définis comme : tout saignement à l’issue mortelle, ou se produisant dans un organe critique (hémorragie rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intraspinale), ou nécessitant une nouvelle intervention,, ou survenant ailleurs qu’au site chirurgical, associée à une
perte ≥ 20g/L ou nécessitant la transfusion d’au moins 2 unités de CGR ou sang total ; Les événements hémorragiques majeurs n’incluent pas dans ce
programme les hémorragies de site opératoire (80% des saignements), minorant de fait l’incidence des hémorragies majeures.
EI : effet indésirable ; EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thrombo-embolique veineux ; PTG : prothèse totale du genou ;
SC : sous-cutanée ; TVP : thrombose veineuse profonde ; VIH : virus de l’immundéficience humaine ;
● A propos de Rivaroxaban et
des études RECORD :
- Le biais d’attrition est important
pour l’analyse de non infériorité
(RECORD 1 : 32%, RECORD 3 :
37%), mais l’analyse per protocole
reste à privilégier pour les études de
non infériorité.
(Le biais d’attrition survient quand
des malades randomisés sont écartés de l’analyse. Les malades randomisés mais non analysés correspondent soit à des perdus de vue,
soit à des données manquantes, ce
qui a pour conséquence dans les
deux cas de rendre le critère de
jugement principal manquant).
- Profil de tolérance hépatique:
Les études de phase II avaient montré une élévation transitoire des
enzymes hépatiques.
Dans les quatre études de phase III,
il y a eu une élévation transitoire
des tests fonctionnels hépatiques
avec une incidence comparable dans
les 2 groupes, et une augmentation
maximale 1 semaine après début du
traitement et un retour à la normale
pendant la suite du traitement dans
toutes les études. Pour l’ensemble
des 4 études, la fréquence des événements indésirables d’ordre hépatique s’élève à 0,19% pour le Rivaroxaban
contre
0,27%
pour
l’Enoxaparine. D’après les études, le
Rivaroxaban semble donc ne pas
affecter la fonction hépatique, ce qui
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
constituait
une
des
principale
crainte, comme pour le Dabigatran,
suite au retrait prématuré du marché du précurseur de la classe des
nouveaux antithrombotiques oraux
d’action directe [111].
- Profil de tolérance cardiovasculaire :
Les études de phase I n’ont pas mis
en évidence d’effet sur le QT [119]
et les études de phase II n’ont pas
vu de modifications de l’ECG. Dans
les études RECORD, il n’y a pas eu
de différence d’incidence d’événements
cardiovasculaires
avec
l’Enoxaparine (de 0,2% à 0,4%
pendant le traitement, et de 0 à
0,5% pendant le suivi) [111].
- Néphrotoxicité à préciser :
Il y a eu une élévation de la créatinine supérieure à la normale dans
les études de phase III (8,5% sous
Rivaroxaban vs 6,6% sous Enoxaparine) [120].
- Phénomène de sécrétion de la
plaie :
L’incidence a été de 2,8% sous Rivaroxaban contre 2% sous Enoxaparine ; il conviendra donc de surveiller ce phénomène lors de son utilisation en pratique courante [116].
- Les nausées et vomissements
(11% et 9,7%) font partie des événements indésirables les plus fréquents : cela peut compliquer la
gestion d’un traitement par voie
orale [121].
-68-
- Pas d’ajustement de dose pour les
personnes obèses (IMC ≥ 40), et les
personnes
de
faible
poids
(IMC ≤ 18,5), les données cliniques
étant relativement limitées.
Une des explications probable est le
faible volume de distribution et la
forte liaison aux protéines plasmatiques du Rivaroxaban, suggérant que
la distribution du Rivaroxaban se
limite aux vaisseaux et au milieu
interstitiel, facteurs variant faiblement en fonction du poids [121].
- Pas d’ajustement non plus pour les
malades ≥ 65 ans, ce qui est plutôt
surprenant ; en effet les données
cliniques chez les malades âgés sont
limitées : la population inclue dans
les essais de phase III a une
moyenne d’âge inférieure à la population réellement concernée par
l’indication de chirurgie pour PTG et
PTH. Pour la PTH, les malades > 75
ans n’ont représenté que 13%, alors
que la proportion des malades > 80
ans bénéficiant réellement d’une
PTH est de 20%.
Les données cliniques sont aussi
limitées pour les malades en insuffisance rénale sévère (CLcr entre 15
et 29 mL/min) et il n’existe aucune
donnée pour les malades dont la
CLcr est < 15 mL/min ; or les malades âgés, les plus concernés par
l’indication, sont souvent atteints
d’insuffisance rénale.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Et nous avons vu précédemment
qu’une insuffisance rénale sévère
pouvait augmenter significativement
les concentrations plasmatiques du
Rivaroxaban…
Le service médical rendu par Rivaroxaban a été jugé important par la
HAS, et l’ASMR a été mineure en
termes d’efficacité par rapport à
l’Enoxaparine pour la prévention des
ETEV après PTH ou PTG.
Le plan de gestion des risques élaboré par l’Afssaps suite à la commercialisation du XARELTO® recommande une surveillance étroite
du risque de saignements (notamment pour les malades souffrant
d’IR sévère), du risque de toxicité
hépatique et pancréatique (augmentation transitoire des enzymes pancréatiques pendant les études) et de
la néphrotoxicité (étude de cohorte
ouverte observationnelle XAMOS).
Un suivi national de pharmacovigilance a aussi été mis en place [120].
4.2.4.2. Études réalisées en vue
d’un élargissement du champ
d’indications.
● En traitement des TVP aigues
et en prophylaxie secondaire :
programme EINSTEIN
Deux études de phase II ont comparé plusieurs doses de Rivaroxaban
(20 mg à 60 mg de Rivaroxaban, en
une ou deux prises) à un bras de
traitement standard : Enoxaparine
ou HBPM/héparine pendant 5 jours
minimum.
Bridging : Relais par AVK (dosage
ajusté pour INR 2-3), pendant trois
mois, chez des malades souffrant de
TVP symptomatiques (ou confirmée
par ultrasons).
Les résultats de l’étude ODIXa-DVT,
randomisée, en double-aveugle pour
les doses de Rivaroxaban et en ouvert pour le traitement standard, ont
été favorables pour le Rivaroxaban
sur le critère principal, soit le pourcentage de malades atteignant une
amélioration > 4 points du score
thrombotique (évalué par ultrasons
à J21). Ils n’ont pas mis par contre
en évidence de relation effet-dose
significative entre les différentes
doses de Rivaroxaban.
veineuses symptomatiques et aggravation asymptomatique du processus thrombotique (mise en évidence sur l’échographie et la scintigraphie pulmonaire de perfusion
réalisées à J 84, comparativement
aux aspects initiaux) était : 6,1%,
5,4% et 6,6% sous, respectivement,
Rivaroxaban 20, 30 et 40 mg, et
9,9% chez les malades sous traitement standard.
L’incidence du critère principal de
tolérance, soit un critère composite
comprenant hémorragies majeures
et saignements non majeurs cliniquement pertinents était : 5,9%,
6,0% et 2,2% sous, respectivement,
Rivaroxaban 20, 30 et 40 mg et
8,8% sous traitement standard
[123].
On retrouve dans cette étude un
taux d’hémorragies et de décès plus
élevés dans les groupes Rivaroxaban, mais le nombre de malades
inclus sélectionné n’était pas suffisant pour conclure à une significativité [122].
Les résultats prometteurs de ces
deux études de phase II de recherche de dose, ayant inclus 1156 malades, ont justifié la réalisation d’un
programme d’étude de phase III, le
programme EINSTEIN, comprenant
3 études :
L’étude de phase II EINSTEIN-DVT,
randomisée, en double-aveugle pour
les doses de Rivaroxaban et en ouvert pour le traitement standard, a
comparé 3 doses de Rivaroxaban
(20, 30, ou 40 mg en une prise), à
un traitement standard (HBPM /
héparine + AVK) ;
- EINSTEIN-DVT (Tableau XLIII),
- EINSTEIN-EP,
- EINSTEIN-Extension (Tableau XLIV).
L’incidence du critère principal d'efficacité, soit l’incidence à 3 mois des
complications
thromboemboliques
-69-
Les résultats des études EINSTEINDVT et EINSTEIN-Extension seules
ont été publiés.
Les deux études ont été menées en
parallèle et les résultats ont été
publiés dans le même article du
NEJM.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLIII. Étude EINSTEIN-DVT : étude clinique randomisée de phase III en ouvert évaluant l’efficacité et la
tolérance du Rivaroxaban dans le traitement de la TVP aiguë symptomatique [124].
Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism:
the EINSTEIN-DVT trial - 2010 [124]
Objectifs
Critères d’inclusion
Résultats
Comparer l’efficacité et la tolérance de Rivaroxaban seul à
Enoxaparine puis AVK en relais
(Warfarine ou Acénocoumarol)
chez des malades souffrant de
TVP aiguë symptomatique.
Malades ≥ 18 ans, souffrant de TVP
symptomatique aiguë, mais ne manifestant aucun symptôme d'EP.
Type d’étude
Malades ayant reçu un traitement
HBPM, HNF ou Fondaparinux pendant
plus de 48h avant randomisation, ou
plus d’une dose d’AVK. Traitement par
thrombectomie, pose d’un filtre veine
cave, ou administration d’un agent
fibrinolytique pour leur TVP actuelle.
Autre indication d’un traitement par
AVK, CLcr < 30mL/min, affection hépatique cliniquement significative ou
ALAT ≥ 3xLSN, endocardite bactérienne, saignement actif ou risque
accru de saignement, CI d’un traitement antithrombotique, HTA, femme
enceinte ou allaitante, utilisation concomitante
d’inhibiteurs
ou
d’inducteurs du CYP3A4.
Malades :
3449 malades randomisés (population
ITT), dont 99,4% ayant reçu au
moins une dose de traitement à
l’étude (population pour analyse de
tolérance), et 89,8% ayant suivi intégralement le protocole (population per
protocole).
Étude de non-infériorité de
phase III multicentrique, prospective, randomisée, contrôlée
versus traitement de référence,
en ouvert.
Essai à protocole adapté en
fonction
du
nombre
d’événements, nécessitant un
minimum de 88 cas de récidive.
Méthodologie
N = 3449 malades randomisés
selon 2 bras:
- Bras Rivaroxaban : 15 mg
x2/jour pendant 3 semaines,
puis 20 mg/jour en une prise
(n=1731)
- Bras standard : Enoxaparine
40 mg
SC
1 mg/kg
x2/jour, puis Warfarine ou Acénocoumarol en relais, débutant
48 heures après la randomisation. (n=1718)
Dans
le
bras
standard,
l’Enoxaparine
était
arrêtée
quand l’INR atteignait 2 ou plus
pendant 2 jours consécutifs,
soit au min. 5 jours de traitement. La dose d’AVK a été
ajustée pour obtenir un INR
cible compris entre 2 et 3.
Traitement poursuivi pendant
3, 6 ou 12 mois, en fonction de
la cause suspectée de la TVP.
Critères d’exclusion
Traitement de 3 mois pour 12%, de 6
mois pour 63% et traitement de 12
mois pour 25% répartis de manière
homogène dans les 2 groupes.
Moyenne d’âge des malades inclus :
55 ans, dont 7% ayant une clairance
de la créatinine < 50mL/min.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : incidence cumulative de TVP récurrente symptomatique et d'EP fatale et non fatale.
- Critères secondaires:
∗ Mortalité toute cause, événements
CV (SCA, AVC ischémiques, AIT, embolie systémique), bénéfice clinique
net (critère principal d’efficacité +
hémorragies majeures).
Tolérance
- Critère principal : incidence des hémorragies majeuresΨ et des saignements non majeurs cliniquement significatifs.
- Autres critères de tolérance :
Suivi mensuel des enzymes hépatiques.
…/…
Ψ Hémorragies majeures définies par : chute Hb > 2 g/dL, transfusion > 2 unités de CGR, hémorragies intracrâniennes ou survenant
au niveau d’un site critique.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-70-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLIII (suite). Étude EINSTEIN-DVT : étude clinique randomisée de phase III en ouvert évaluant l’efficacité
et la tolérance du Rivaroxaban dans le traitement de la TVP aiguë symptomatique [124].
Résultats (suite et fin)
Efficacité :
- Analyse d’efficacité sur la population ITT
Rivaroxaban
Enox./AVK
Risque relatif RR Rivarox. (IC95)
p
% ETEV récidivants
2,1
3
0,68 (0,44-1,04)
<0,001
%TVP
1,3
1
% EP non fatales
0,2
0,3
%EP fatales
0,3
0,5
% Bénéfice clinique net
2,9
4,9
0,67 (0,47-0,95)
0,03
- Pour le critère principal, non-infériorité du Rivaroxaban.
- Bénéfice clinique net significatif en faveur de Rivaroxaban.
- Pas de différence significative pour les 2 critères secondaires: mortalité globale (2,2% sous Rivaroxaban versus
2,9% sous Enoxaparine/AVK, NS) et événements cardiovasculaires (0,7% contre 0,8%).
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Rivaroxaban
Enox./AVK
p
% hémorragies majeures + saignements non majeurs cliniquement pertinents
8,1
8,1
0,77
% hémorragies majeures
0,8
1,2
7,5
7,1
%Saignements non
quement significatifs
majeurs
clini-
∗ Tolérance hépatique : pas de différence entre les 2 groupes au niveau de la tolérance hépatique.
∗ Autres : le taux d'arrêts de traitement pour effets secondaires a été équivalent dans les 2 bras.
Conclusion des auteurs
Le Rivaroxaban représente une approche simple, efficace du traitement de la TVP en monothérapie à la phase
initiale, sans augmentation du risque de saignement, qui pourrait améliorer le profil bénéfice/risque de
l’anticoagulation.
Conclusion du CNHIM
Méthodologiquement, plusieurs critiques peuvent être émises : d’une part, l’étude est réalisée en ouvert ; d’autre part,
l’analyse d’efficacité a été faite en ITT, alors que pour les études de non-infériorité une analyse per protocole est à privilégier ;
le risque est de gommer ainsi les différences entre les deux groupes (il serait intéressant de savoir à quoi correspondent les
10% de données manquantes). De plus, l’âge moyen des sujets inclus dans l’étude est de 55 ans : il s’agit donc d’une population très sélectionnée qui ne reflète pas l’âge des sujets concernés dans la « vraie vie ». Dans l’étude, seulement 7% des
malades présentaient une CLcr < 50mL/min.
Avant randomisation, la plupart des malades, y compris ceux inclus dans le bras Rivaroxaban, avaient déjà reçu une HBPM
dès la suspicion du diagnostic de TVP ; on peut se demander si cela a constitué un biais et a pu modifier le critère principal
d’évaluation pour le bras Rivaroxaban.
Néanmoins, pour la première fois, il a été démontré qu’un traitement oral dès la phase initiale pouvait être aussi efficace
qu’un traitement injectable.
Des questions restent donc à résoudre, concernant la durée optimale du traitement, ou la façon de gérer le traitement chez
des sujets âgés ou avec une altération de la fonction rénale.
AVK : anti-vitamine K ; EP : embolie pulmonaire ; ALAT : Alanine Amino transférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; HTA :
hypertension artérielle ; TVP : thrombose veineuse profonde ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AIT : accident ischémique transitoire ; AVC : accident vasculaire cérébral.
-71-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLIV. Étude EINSTEIN-Extension : étude clinique randomisée de phase III, en double aveugle versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban en prophylaxie secondaire des TVP [124].
Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism:
the EINSTEIN-Extension trial - 2010 [124]
Objectifs
Critères d’inclusion
Démontrer l’intérêt de Rivaroxaban au long cours, en prophylaxie secondaire chez des
malades ayant reçu 6 à 12
mois de traitement antithrombotique après une TVP symptomatique confirmée ou une
EP.
Type d’étude
Étude de supériorité de phase
III multicentrique, prospective,
randomisée, en double aveugle
versus placebo.
Essai à protocole adapté en
fonction
du
nombre
d’événements, nécessitant un
minimum de 30 cas de récidive.
Méthodologie
N = 1197 malades randomisés
selon 2 bras :
- Bras Rivaroxaban seul :
20 mg une fois par jour
(n=602)
- Bras Placebo : (n=595)
Traitement poursuivi pendant 6
à 12 mois, en fonction du traitement antérieur, et de la sévérité de la TVP.
Malades ≥ 18 ans, ayant eu une TVP ou
un EP confirmés, ayant été traités pendant 6 à 12 mois par AVK (malades issus
de l’étude EINSTEIN ou non), ou Rivaroxaban (malades issus de l’étude
EINSTEIN uniquement).
Critères d’exclusion
Autre indication d’un traitement par AVK,
CLcr < 30 mL/min, affection hépatique
cliniquement significative ou ALAT ≥ 3 x
LSN, endocardite bactérienne, saignement actif ou risque accru de saignement, CI d’un traitement antithrombotique, HTA, femme enceinte ou allaitante,
utilisation concomitante d’inhibiteurs ou
d’inducteurs du CYP3A4.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal : incidence cumulative
des ETEV symptomatiques récurrents
(TVP récidivante symptomatique et EP
fatale ou non fatale).
- Critères secondaires:
∗ Mortalité toute cause, événements CV
(SCA, AVC ischémiques, AIT, embolie
systémique), bénéfice clinique net (critère principal + hémorragies majeures).
Résultats
Malades :
1 197 malades randomisés : 602
malades sous Rivaroxaban et 595
sous placebo (=population en ITT),
et 1188 ont été inclus dans
l’analyse de tolérance. Les caractéristiques des malades à l’inclusion
ainsi que leurs facteurs de risque
d’ETEV étaient comparables dans
les deux groupes. La durée
moyenne de traitement a été de
190 jours dans les deux groupes.
Au total, 53,2% des malades inclus
étaient issus de l’étude EINSTEINDVT ou EINSTEIN-EP, et 47,5% des
malades étaient extérieurs.
Dans le groupe Rivaroxaban,
28,7% avaient reçu un traitement
curatif par Rivaroxaban pour leur
TVP, et 26,9% dans le groupe placebo ; les deux groupes étaient
donc comparables par rapport au
traitement curatif utilisé pour traiter
la TVP.
Tolérance
- Critère principal : incidence des hémorragies majeuresΨ.
- Autres critères de tolérance :
Suivi des enzymes hépatiques.
…/…
Résultats (suite)
Efficacité :
- Analyse d’efficacité sur la population en ITT
Rivaroxaban n=602
Placebo n=594
Risque relatif RR
Rivaroxaban
(IC95)
p
Nb ETEV (%)
8 (1,3%)
42 (7,1%)
0,18 (0,09-0,39)
<0,001
Nb EP fatale
0
1
Nb EP non fatales
2
13
Nb TVP
5
31
% Bénéfice clinique net
2%
7,1%
0,28 (0,15-0,53)
<0,001
- Supériorité de Rivaroxaban pour le critère principal d’efficacité, et pour le bénéfice clinique net.
- Dans chaque groupe, il a été observé 6 récidives d’ETEV symptomatiques dans le mois d’observation suivant l'arrêt
des traitements de l’étude.
Ψ Hémorragies majeures définies par : chute Hb > 2 g/dL, transfusion > 2 unités de CGR, hémorragies intracrâniennes ou survenant
au niveau d’un site critique.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-72-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLIV (suite et fin). Étude EINSTEIN-Extension : étude clinique randomisée de phase III, en double aveugle
versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance du Rivaroxaban en prophylaxie secondaire des TVP [124].
Résultats
Tolérance :
∗ Événements hémorragiques
Rivaroxaban
(n=598)
Placebo
(n=590)
Nb hémorragies majeures (%)
4 (0,7%)
0
Nb hémorragies majeures + non majeures
cliniquement significatives (%)
36 (6%)
7 (1,2%)
RR Rivaroxaban
(IC95)
p
0,11
5,19 (2,3-11,7)
<0,001
- Risque de saignements non majeurs cliniquement significatifs plus élevés dans le groupe Rivaroxaban (hématuries,
des épistaxis, saignements rectaux et utérins…)
- Deux malades (0,3%) du groupe placebo sont décédés, comparativement à 1 (0,2%) dans le groupe Rivaroxaban.
- Aucun malade n’avait d’élévation des ALAT > 3 x LSN associée à une élévation de la bilirubine totale > à 2 x LSN.
Conclusion des auteurs
Au décours d’une anticoagulation de 6 à 12 mois pour un épisode thromboembolique veineux aigu, un traitement
par Rivaroxaban à dose fixe quotidienne de 20 mg est associé à une réduction de 82% du risque relatif de récidive ; cette réduction de risque est associée à un faible taux hémorragies majeures (0,7%). Avec ce schéma thérapeutique par voie orale en une fois par jour, le clinicien dispose d’une option simple pour les malades chez qui la
poursuite du traitement antithrombotique est indiquée.
Conclusion du CNHIM
Cette étude nous permet de disposer de données sur la tolérance du Rivaroxaban au long cours (malades inclus
dans EINSTEIN-DVT puis EINSTEIN-extension dans le groupe Rivaroxaban, durée=12 mois). Il s’agit d’une étude
versus placebo ; il serait intéressant de comparer Rivaroxaban à un traitement par AVK au long cours, afin de les
comparer sur le plan efficacité et le risque hémorragique.
AVK : anti-vitamine K ; EP : embolie pulmonaire ; ALAT : Alanine Amino transférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; HTA :
hypertension artérielle ; TVP : thrombose veineuse profonde ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AIT : accident ischémique transitoire ; AVC : accident vasculaire cérébral ; ETEV : événement thromboembolique veineux.
● A propos des études EINSTEIN
L’étude EINSTEIN-DVT démontre la
possibilité d’un nouveau traitement
de la thrombose veineuse profonde,
administré exclusivement par voie
orale, dès l’initiation de la médication. En effet, le Rivaroxaban s’est
révélé efficace dès le début du traitement ; cependant il reste à évaluer l'intérêt qu'il y aurait tout de
même à débuter le traitement par
une héparine injectable avant de le
proposer, notamment chez les sujets âgés et/ou avec une altération
de la fonction rénale. De plus, on
note que dans EINSTEIN-DVT, le
pourcentage de malades du groupe
AVK ayant atteint un INR cible
(57%) était légèrement moins important que dans d'autres études
comme RE-LY où il tournait plutôt
autour de 64%. Mais cette inconstance d’effet est peut-être une justification supplémentaire à l’emploi de
nouveaux traitements antithrombotiques [125].
Il est intéressant de constater que
dans l’indication de TVP en aigu, les
deux études réalisées pour le Dabigatran et le Rivaroxaban (étude RECOVER et EINSTEIN-DVT) ne sont
pas superposables. En effet, dans
l’étude RE-COVER, le Dabigatran a
été confronté uniquement à la Warfarine, en conservant un traitement
initial héparinique. Alors que dans
EINSTEIN-DVT, le Rivaroxaban a été
comparé à une autre stratégie thérapeutique : Enoxaparine puis AVK
en relais.
Les deux études sont des études de
non-infériorité, mais l’étude RECOVER a été conduite en doubleaveugle et ciblait les malades souffrant de TVP et/ou d’EP, alors que
l’étude EINSTEIN-DVT a été conduite en ouvert et a ciblé unique-73-
ment les malades souffrant de TVP
(Il faut attendre les résultats de
l’étude EINSTEIN-EP pour voir des
données sur l’efficacité de Rivaroxaban chez les malades souffrant
d’EP). Les durées de traitements
n’ont pas été identiques non plus
dans les deux études.
Les deux médicaments se positionnent donc différemment dans cette
indication, selon deux stratégies
thérapeutiques bien distinctes.
L’efficacité du Rivaroxaban est également confirmée dans la prévention
des récidives d’ETEV (prévention
secondaire), dans l’étude EINSTEINExtension.
Cependant, le risque de ces nouvelles thérapeutiques pour lesquelles
l’impératif de surveillance biologique
disparaît, se situe au niveau de
l’observance au traitement, qui ne
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
peut plus être surveillée par le clinicien en fonction du résultat de l’INR.
Même si le taux d’hémorragies majeures sous Rivaroxaban au long
cours apparaît moins élevé que dans
les études évaluant un traitement
AVK à long terme, il n’est pas nul
[121]. Cela pourrait constituer une
justification à l’emploi de tests de
suivi biologique spécifiques pour
certains malades et dans certaines
situations cliniques.
● Etude de phase III : ROCKETAF
ROCKET-AF est une étude randomisée, multicentrique, en doubleaveugle et double-placebo, à protocole adapté en fonction du nombre
d’événements (« event-driven »).
L’étude a pour but de démontrer la
non-infériorité du Rivaroxaban par
rapport à la Warfarine chez les malades atteints de FA non valvulaire,
ayant
des
antécédents
d’AVC/AIT/embolie systémique ou
au moins deux facteurs de risque
indépendant d’AVC. Les malades ont
été randomisés pour recevoir soit
Rivaroxaban 20 mg une fois par jour
(ou une dose adaptée de 15 mg par
jour pour les malades ayant une IR
modérée à l’inclusion) soit Warfarine
à dose ajustée pour obtenir un INR
cible entre 2 et 3 [126].
Le critère principal d’efficacité est un
critère composite comprenant l’incidence d’AVC et d’embolies systémiques (idem étude RE-LY pour Dabigatran). Le critère principal de tolérance est un critère composite comprenant l’incidence des hémorragies
majeures et des saignements non
majeurs cliniquement significatifs.
14264 malades ont été randomisés
dans 1178 centres dans 45 pays
(jusqu’à l’obtention de 405 événements du critère principal d’efficacité) [127].
La population des malades inclus
dans l’étude était une population à
plus haut risque que dans l’étude
RE-LY (55% des malades avaient
des antécédents d’AVC contre 20%
dans l’étude RE-LY), donc l’étude
ROCKET-FA est plus proche d’un
traitement
antithrombotique
en
prévention secondaire que l’étude
RE-LY.
Les résultats ont été récemment
publiés et ont été présentés par le
laboratoire Bayer HealthCare lors du
congrès de l’AHA (l'American Heart
Association) à Chicago en Novembre
2010 [127].
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
L’analyse en ITT du critère d’efficacité
principal établit la non-infériorité du
Rivaroxaban par rapport à la Warfarine, mais ne démontre pas sa supériorité (2,12% dans le groupe Rivaroxaban versus 2,42 sous Warfarine,
RR=0,88, p=0,117, NS).
On note qu’à l’issue de l’étude,
moins de 50% des malades sous
Warfarine avaient dépassé le seuil
de 58-60% du temps de l’INR dans
l’intervalle cible, ce qui remet en
cause la performance du comparateur.
Concernant les saignements, il n’y a
pas eu de différence significative
entre les groupes ni pour l’ensemble
des hémorragies, ni pour les hémorragies majeures, ni pour les hémorragies mineures. Le Rivaroxaban fait
donc autant saigner qu’un AVK, à
l’exception des saignements intracrâniens beaucoup moins fréquents
chez les patients recevant le rivaroxaban.
Les résultats d’une analyse en sousgroupes ont été présentés récemment, lors du congrès de l’European
Stroke Conference. Il en est ressorti
que la non-infériorité de Rivaroxaban
était maintenue chez les malades
ayant des antécédents d’AVC, donc
en prévention secondaire [128].
Commentaire sur la place des
nouveaux
antithrombotiques
oraux dans la prévention des
AVC chez les malades atteints de
FA non valvulaire :
Pour le Dabigatran comme pour le
Rivaroxaban, la non-infériorité a été
démontrée par rapport à la Warfarine par deux études de grande
envergure. Ces nouveaux traitements vont indiscutablement apporter une nouvelle alternative thérapeutique aux AVK, au vu de leurs
facilités d’utilisation et de leurs sécurités d’emploi.
Cependant, la question se pose aujourd’hui de savoir quelle sera leur
place, en pratique, dans la stratégie
thérapeutique ? Quels types de sujets seront concernés ?
De manière évidente, ils ont leur
place pour traiter les malades ne
pouvant recevoir un traitement par
AVK (INR non réalisable ou très
instable), à la place de l’aspirine qui
était alors le traitement de substitution jusqu’à maintenant. Mais qu’en
est-il des malades stables sous AVK,
pour qui le traitement est bien équilibré ?
-74-
Il pourrait éventuellement être proposé aux malades voulant simplifier
leur traitement, ne voulant plus
réaliser d’INR… La question de coût
rentrera bien sûr en ligne de
compte. Quant à l’élargissement à
d’autres sous-groupes de population, la question est délicate.
Par exemple, il conviendra de rester
prudent pour les malades souffrant
d’IR sévères, pour lesquels il nous
faudra plus de données cliniques.
Pour les porteurs de prothèses valvulaires, il semble ne pas y avoir de
supériorité par rapport au Lovenox,
avec un sur-risque hémorragique de
la prévention au long cours par rapport au placebo, ce qui obère le
faible bénéfice.
De nouvelles études sont donc nécessaires pour évaluer ces deux
médicaments dans d’autres sousgroupes de population.
En prévention des ETEV chez
les malades hospitalisés en médecine :
● Étude MAGELLAN
Il s’agit d’une étude internationale et
multicentrique, randomisée, en double-aveugle et en groupes parallèles.
Cette étude de phase III a pour but
de comparer le Rivaroxaban (10 mg
une fois par jour pendant 35 ± 4
jours) à l’Enoxaparine (40 mg une
fois par jour pendant 10 ± 4 jours)
dans la prévention des ETEV chez
des malades hospitalisés en service
de médecine. Le nombre de malades
inclus est d’environ 8000.
Le critère principal d’efficacité est un
critère composite comprenant TVP
proximales asymptomatiques détectés par ultrasons, TVP symptomatiques, EP non fatales et décès liés à
un ETEV. Le critère de sécurité principal est le taux de saignements
majeurs et non majeurs cliniquement significatifs.
L’étude est terminée, mais on peut
déjà se demander comment interpréter les futurs résultats : les durées de traitement n’étant pas identiques, la différence d’efficacité observés entre les deux bras sera-telle liée à la molécule elle-même ou
à la durée d’anticoagulation ? Les
résultats sont disponibles et ne sont
pas favorables au Rivaroxaban.
En prévention secondaire
d’événements cardio-vasculaires
chez des malades souffrant de
SCA (Tableau XLV)
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLV. Étude ATLAS ACS TIMI 46 : étude clinique randomisée de phase II, en double aveugle versus placebo,
évaluant l’efficacité et la tolérance de Rivaroxaban en association à l’aspirine seule ou à l’Aspirine + Thiénopyridine
chez des malades souffrant de SCA [129].
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Dose-Escalation and DoseConfirmation Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Rivaroxaban in Combination With
Aspirin Alone or With Aspirin and a Thienopyridine in Subjects With Acute Coronary Syndromes ; Etude ATLAS ACS TIMI 46 [129]
Objectifs
Étude ayant pour objectif d'évaluer
l'innocuité et l'efficacité du Rivaroxaban versus placebo chez des
malades souffrant de SCA et traités
par l'aspirine ± Thiénopyridine, et
de sélectionner la dose efficace optimale. Le but est aussi de savoir si
l’association du Rivaroxaban au
traitement classique permettrait
d'améliorer le pronostic de ces malades, pour qui les taux de morbidité et de mortalité restent très élevés.
Type d’étude
Étude de recherche de dose de
phase II, multicentrique, randomisée et en double-aveugle, contrôlée
versus placebo.
Méthodologie
N = 3491 malades présentant un
IDM ST ou non-ST ou un angor
instable ont été randomisés, dont
761 ayant pour traitement l’aspirine
seule (groupe 1), et 2730 ayant un
traitement Aspirine + Clopidogrel
(groupe 2):
Dans chacun des deux groupes, les
malades ont reçu, soit :
- Bras Placebo, en 1 ou 2 prises
par jour.
- Bras Rivaroxaban 5 mg en 1 ou
2 prises par jour.
- Bras Rivaroxaban 10 mg en 1
ou 2 prises par jour.
- Bras Rivaroxaban 20 mg en 1
ou 2 prises par jour.
Dans le groupe Aspirine + Clopidogrel seulement :
- Bras Rivaroxaban 15 mg par
jour en 1 ou 2 prises par jour.
Durée de l’étude
7 mois (6 mois de traitement +
suivi complémentaire de un mois).
Critères d’inclusion
Résultats
Critères d’exclusion
Malades :
Les groupes 1 (n = 761) et 2
(n = 2730) ne sont pas comparables : l'angioplastie, notamment, a été réalisée dans
8,1% et 78,9% des cas respectivement (on peut donc
considérer que le premier
groupe représente des malades pris en charge médicalement, et le second de manière interventionnelle). Les
sujets du groupe 1 sont plus
âgés (60 ans versus 57),
comprenant plus de femmes
(32,7% vs 20%), et ont une
CLcr inférieure (89,2 mL/min
vs 101 mL/min).
L’analyse d’efficacité a été
réalisée en ITT, et l’analyse
de sécurité n’a concerné que
les sujets ayant reçu au
moins une dose de traitement à l’étude (N = 3462).
Hommes ou femmes ≥ 18 ans et < 75
ans, ayant eu des symptômes évocateurs
de SCA pendant au moins 10min. au repos dans les 24h avant hospitalisation, et
ayant eu pour diagnostic : soit IDM Stemi,
soit IDM non Stemi, soit un angor instable,
avec au moins une des caractéristiques
suivantes : élévation des marqueurs enzymatiques cardiaques, déviation du segment ST ≥ 1mm, score de risque TIMI ≥ 3.
Saignement actif, antécédents d’AVC hémorragiques ou d’hémorragie intracrânienne, AVC ischémique ou AIT datant de
moins de 30 jours, nécessité de recevoir
un traitement anticoagulant au long cours
pour une autre indication (AVK par exemple), IR (CLcr < 30 mL/min) ou IH
(ALAT > 3 x LSN), affections concomitantes sévères telles que choc cardiogénique,
arythmies ventriculaires réfractaires, ou
toute
autre
pathologie
qui
limite
l’espérance de vie du malade à moins de 6
mois.
Évaluation
Sécurité:
- Critère principal : taux de saignements
cliniquement significatifsΨ (= majeurs ou
mineurs selon la définition, ou nécessitant
une attention médicale particulière, un
traitement ou un geste chirurgical).
Efficacité :
- Critère principal : critère composite associant décès toute cause, IDM, AVC ou
événement ischémique sévère nécessitant
revascularisation.
- Critère secondaire : critère composite
associant décès toute cause, IDM et AVC.
- Bénéfice clinique net : décès + IDM +
AVC + événements ischémiques sévères
nécessitant une revascularisation + saignements majeurs et mineurs (pendant
durée de l’étude, soit 7 mois).
Étude menée en « eventdriven »,
nécessitant
un
nombre d’évènements du
critère principal = 278 pour
obtenir une puissance de
80%.
…/…
Ψ. La définition des saignements n’est pas celle de l’ISTH comme pour les autres essais ; ici, un saignement majeur est défini comme
survenant dans une zone critique ou entraînant une chute de l'hémoglobine > 5g/dL, ou une chute de l'hématocrite > 15%. Pour un
saignement mineur, les valeurs seuil sont respectivement de 3 g/dL et de 9%.
-75-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLV (suite et fin). Étude ATLAS ACS TIMI 46 : étude clinique randomisée de phase II, en double aveugle
versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de Rivaroxaban en association à l’aspirine seule ou à l’Aspirine +
Thiénopyridine chez des malades souffrant de SCA [129].
Résultats (suite et fin)
Sécurité :
Analyse sur groupe 1 + groupe 2 :
Rivaroxaban
Placebo
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
Critère principal de sécurité (%)
3,1
5,5
10,4
12,2
14,8
Saignements majeurs + mineurs (%)
0,3
0,7
2,1
2,5
2,3
Saignements majeurs (%)
<0,1
0,3
1,5
1,7
1,5
- Augmentation significative du risque de saignement de façon dose-dépendante, quelque soit le traitement associé (p < 0,0001).
- Un décès lié à un événement hémorragique, dans le bras Rivaroxaban 10 mg.
- Bras Rivaroxaban et placebo comparables concernant troubles hépatiques.
- Taux d’arrêt de traitement significativement plus élevés dans les bras Rivaroxaban par rapport au bras placebo
(19,7% vs 16,6%°, dus aux effets indésirables, et principalement aux saignements.
Efficacité : analyse en ITT
Tous sujets confondus :
- Critère principal
- Critère secondaire
Groupe 1 : (n = 761)
- Critère principal
- Critère secondaire
Groupe 2 : (n = 2730)
- Critère principal
- Critère secondaire
Rivaroxaban tous
dosages (%)
Placebo (%)
RR (IC95)
6
4,3
7,2
5,7
0,84 (0,64; 1,10)
0,76 (0,55; 1,03)
7,9
6,9
13,4
11,5
0,57 (0,36; 0,90)
0,59 (0,36; 0,96)
5,5
3,6
5,4
4,1
1,03 (0,73; 1,65)
0,89 (0,59; 1,33)
- En résumé, pas de différences significatives entre les bras Rivaroxaban et le bras placebo concernant le
critère principal et secondaire pour tous les sujets confondus, mais significatives pour les deux critères
pour les sujets du groupe 1. Différences non significatives pour les sujets du groupe 2. Il semble donc y avoir
une meilleure efficacité chez les sujets traités uniquement par aspirine.
- Pour toutes les doses de Rivaroxaban, y compris les plus faibles, l’efficacité a été conservée.(proportionnalité efficacité-dose dans le groupe 1).
- Le schéma thérapeutique en deux prises a fourni de meilleurs résultats dans tous les bras Rivaroxaban.
- Le bénéfice clinique net a été défavorable pour les doses de 15 et 20 mg, et favorable pour les doses de 5 et
10 mg.
Conclusion des auteurs
L’administration de Rivaroxaban chez des malades stabilisés après SCA accroît les saignements de façon dosedépendante et pourrait réduire l’incidence des événements ischémiques. Cette large étude de phase II a aussi
permis de retenir
deux doses qui seront étudiées pour l’étude de phase III : les doses de 5 et 10 mg en deux prises par jour apparaissent
comme ayant le meilleur bénéfice clinique net.
Conclusion du CNHIM
Le bénéfice clinique concernant la diminution des événements cardio-vasculaires semble effectif dans le groupe de sujets
traités par aspirine seule, mais il n’est pas évident dans le groupe traité par Aspirine + Clopidogrel ; or, le taux de saignements apparaît plus élevé dès les faibles doses de Rivaroxaban dans les deux cas.
Une étude de phase III est nécessaire pour mieux évaluer la balance bénéfice/risque du Rivaroxaban dans cette indication.
AIT : accident ischémique transitoire ; ALAT : Alanine Amino transférase ; AVC : accident vasculaire cérébral ; AVK : antivitamine
K ; IDM : infarctus du myocarde ; LSN : limite supérieure de la normale ; SCA : syndrome coronarien aigu.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-76-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Remarque : la définition choisie
pour les saignements majeurs, soit
une diminution de l’Hb > 5 g/dL ou
chute de l’hématocrite > 15%, ou
touchant une zone critique, n’était
pas la même que pour les autres
essais (définition de l’ISTH, International Society of Thrombosis and
Haemostasis). Cela ne modifie pas
les conclusions de l’étude, mais peut
poser problème pour la comparaison
des études entre elles.
Une étude de phase III est en
cours : il s’agit d’une étude randomisée en double-aveugle, contrôlée
versus placebo, multicentrique, conduite en « event-driven ». Cette
étude fait suite à l’étude ATLAS ACS
et a pour but d’évaluer l’efficacité et
la tolérance de Rivaroxaban en prévention des événements cardiovasculaires chez des malades souffrant de SCA, ajouté au traitement
antiagrégant standard aspirine ±
Clopidogrel.
Cette étude comprend trois bras :
Rivaroxaban 2,5 mg x 2/jour, Rivaroxaban 5 mg x 2/jour (qui correspondent aux doses ayant le meilleur
bénéfice clinique net dans l’étude de
phase 2) ou placebo x 2/jour, et a
inclus 15527 malades ; le critère
principal d’efficacité est un critère
composite associant l’incidence de
décès de cause cardio-vasculaire,
d’IDM et d’AVC [130].
4.3. Apixaban : ELIQUIS®
En bref
L’Apixaban est un inhibiteur
direct, réversible, et hautement
sélectif du site actif du facteur
Xa libre et lié au caillot. Il ne
nécessite pas d’antithrombine
III pour exercer son activité
antithrombotique, et il inhibe
également l’activité de la prothrombinase. L’Apixaban a un
avis favorable du Committee
for medicinal products for human use (CHMP) de l’EMA pour
obtention d’AMM européenne
dans la prévention des évènements
thromboemboliques
veineux (ETEV) chez les malades adultes ayant bénéficié
d’une chirurgie programmée
pour prothèse totale de hanche
ou de genou.
L’Apixaban est un inhibiteur sélectif
direct FXa dérivé du Razaxaban,
avec une sélectivité pour le FXa libre
ou lié au caillot [131, 132], 133]. Il
est développé par un partenariat
entre les laboratoires Bristol Myers
Squibb et Pfizer. Initialement nommé BMS-562247, son nom commercial est ELIQUIS® en Europe et aux
États-Unis.
4.3.1. Renseignements généraux [134]
Cf. Tableau XLVI.
4.3.2. Renseignements pharmacologiques [131, 132, 77]
4.3.2.1. Propriétés pharmacodynamiques
L’Apixaban est un inhibiteur direct,
réversible, et hautement sélectif du
site actif du facteur Xa libre et lié au
caillot (Ki = 0,08 nM).
L’Apixaban
ne
nécessite
pas
d’antithrombine III pour exercer son
activité antithrombotique, et il inhibe
également l’activité de la prothrombinase. En inhibant le facteur Xa,
l’Apixaban prévient la formation de
thrombine et le développement du
thrombus. Sans effet direct sur
l’agrégation plaquettaire, l’Apixaban
inhibe indirectement l’agrégation
plaquettaire induite par la thrombine.
4.3.2.2.
Propriétés
pharmacocinétiques (cf. Tableau XLVII)
● Absorption
La
biodisponibilité
absolue
de
l'Apixaban est d’environ 50% pour
des doses allant jusqu’à 10 mg.
La Cmax est obtenue 3 à 4 heures
après la prise du comprimé qui peut
être pris pendant ou en dehors des
repas car l’absorption d’aliments n’a
pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax à
une dose de 10 mg.
La pharmacocinétique est linéaire
avec
des
augmentations
de
l’exposition proportionnelles à la
dose jusqu’à des doses orales de
10 mg. A des doses supérieures ou
égales à 25 mg, l’absorption est
limitée avec une diminution de la
biodisponibilité.
Les
paramètres
d’exposition varient de manière
faible à modérée avec une variabilité
intra-individuelle et interindividuelle
respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.
-77-
● Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87% chez
l’homme. Le volume de distribution
est d’environ 21 litres.
● Métabolisme et élimination
L’Apixaban est métabolisé par le
CYP3A4/5 avec une contribution
mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9,
2C19 et 2J2.
Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Environ
25% de la dose administrée chez
l’homme est retrouvée sous forme
de métabolites. Le principal métabolite circulant retrouvé dans le plasma
est inactif contre le FXa humain.
L’Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la
protéine de résistance au cancer du
sein (BCRP).
Les voies d’élimination sont multiples. L’élimination non rénale représente près de 75% (métabolisme
hépatique, excrétions biliaire et intestinale directe).
L’excrétion rénale compte pour environ 27% de la clairance totale. La
clairance totale de l'Apixaban est
d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est
d’environ 12 heures.
* Populations particulières
- Insuffisance rénale (IR) :
Les pics de concentration ne sont pas
affectés par une insuffisance rénale.
Il a été observé un lien entre
l’augmentation de l’exposition à
l’Apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de
la clairance de la créatinine.
Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de
30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance
de la créatinine de 15 à 29 mL/min),
les
concentrations
plasmatiques
(ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29, et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale.
L’augmentation de la concentration
plasmatique d’Apixaban au cours de
l’IR n’a pas eu d’impact significatif sur
l’activité anti-facteur Xa.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLVI. Renseignements généraux de l’Apixaban ELIQUIS®.
DCI
Apixaban
Nom déposé
ELIQUIS ®
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG
Classification ATC
code ATC non encore attribué au 18/08/2011 (probablement B01AX07)
Renseignements
administratifs
- Liste I
- Avis favorable du Committee for medicinal products for human use (CHMP) de l’EMA
EU/1/11/691/001 : 10 comprimés pelliculés
EU/1/11/691/002 : 20 comprimés pelliculés
EU/1/11/691/003 : 60 comprimés pelliculés
EU/1/11/691/004 : 60 x 1 comprimé pelliculé (conditionnement unitaire)
EU/1/11/691/005 : 100 x 1 comprimé pelliculé (conditionnement unitaire)
- Date AMM : 18/05/2011
- Réf. officielle: EMA/CHMP/87152/2011
- Agrément collectivités: non encore attribué au 18/08/2011
- Modalité(s) de dispensation: uniquement sur prescription médicale
- Un plan de pharmacovigilance devra être mis en œuvre dans le cadre de l'AMM
SMR/ASMR,
remboursement
- SMR : non encore attribué au 18/08/2011
- ASMR : non encore attribué au 18/08/2011
- Remboursement en ville et prise en charge à l’hôpital : avis non encore attribués au
18/08/2011.
Présentation
- Comprimés pelliculés jaunes, ronds, et gravés avec “893” sur une face et “2½” sur
l’autre face
- Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC de 10 comprimés pelliculés. Boîtes de 10, 20
et 60.
- Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité de 60
x 1 comprimé pelliculé ou de 100 x 1 comprimé pelliculé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Composition
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’Apixaban.
Liste des excipients
Chaque comprimé pelliculé contient 51,43 mg de lactose.
- Noyau du comprimé : Lactose anhydre, Cellulose microcristalline (E460), Croscarmellose sodique, Laurylsulfate de sodium, Stéarate de magnésium (E470b)
- Pelliculage : Lactose monohydraté, Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171),
Triacétine (E1518), Oxyde de fer jaune (E172)
Conditions de conservation
Durée de conservation: 36 mois sans précautions particulières
ASMR : amélioration du service médical rendu ; SMR : service médical rendu.
Tableau XLVII. Principaux paramètres pharmacocinétiques de l'Apixaban.
Paramètres cinétiques
Biodisponibilité
Tmax
50%
3à4h
T1/2
Volontaires sains : 12h
LPP
Forte : 87%
Vd
21 litres
Métabolisme hépatique
Élimination
- cytochromes P450 (principalement le CYP3A4/5)
- O-déméthylation et hydroxylation
- rénale (27%)
- biliaire, et intestinale directe
LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; Vd : volume de distribution.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
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Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
- Sujets âgés :
Les malades âgés de 65 ans ou plus
ont présenté des concentrations
plasmatiques plus élevées que les
malades jeunes, avec des valeurs
d'ASC moyenne supérieures d’environ 32%.
- Insuffisance hépatique (IH) :
Dans une étude comparant 8 sujets
atteints d’insuffisance hépatique
légère et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée à 16
volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de
5 mg d’Apixaban n’ont pas été altérées chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa
et de l’INR ont été comparables chez
les sujets atteints d’insuffisance
hépatique légère à modérée et chez
les volontaires sains.
- Poids corporel
Comparé à l’exposition à l’Apixaban
observée chez les sujets pesant
entre 65 et 85 kg, un poids
> 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids
< 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30%.
- Sexe
L’exposition à l’Apixaban a été supérieure d’environ 18% chez les femmes que chez les hommes.
- Origine ethnique
Les résultats de l'étude de phase 1
n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique
de l'Apixaban chez les sujets
Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et
les Noirs/Afro-américains.
Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez
les malades traités par l’Apixaban
après une intervention chirurgicale
pour prothèse totale de hanche ou
de genou ont été cohérentes avec
les résultats des études de phase 1.
- Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK/PD)
Le rapport entre la concentration
plasmatique d'Apixaban et l’activité
anti-Facteur Xa suit un modèle linéaire dans une large gamme de
doses (de 0,5 mg à 50 mg).
4.3.2.3. Données
préclinique
de
sécurité
Les données précliniques ne mettent
pas en évidence de risque particulier
pour l'être humain.
Une diminution de la fécondité et du
nombre d’accouplements de la descendance femelle des rates ayant
reçu de l’Apixaban au cours de la
gestation a été observée.
Ces effets ont été minimes et observés uniquement à des expositions
considérées comme suffisamment
supérieures
par
rapport
à
l’exposition maximale chez l’homme,
représentant ainsi une faible pertinence en utilisation clinique.
Les effets majeurs observés dans les
études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à
l'action
pharmacodynamique
de
l'Apixaban sur les paramètres de la
coagulation sanguine.
Dans les études de toxicologie,
l'augmentation des saignements n’a
pas voire peu été observée. Cependant, ce résultat doit être interprété
avec prudence lors de l'extrapolation
chez l’homme.
4.3.3. Renseignements thérapeutiques [134]
4.3.3.1. Indications
L’Apixaban a un avis favorable du
Committee for medicinal products
for human use (CHMP) de l’EMA
[135] pour obtention d’AMM européenne dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les malades adultes ayant bénéficié d’une chirurgie
programmée pour prothèse totale
de hanche ou de genou.
4.3.3.2. Posologie
La dose recommandée est de deux
prises
orales
quotidiennes
de
2,5 mg. La première dose doit être
prise 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale.
L’heure de prise dans l’intervalle
d’administration de 12 à 24 heures
après l’intervention chirurgicale est
déterminée en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des
évènements
thromboemboliques
veineux et des risques de saignement post-chirurgical d’un traitement anticoagulant plus ou moins
précoce.
● En chirurgie orthopédique
- pour prothèse totale de hanche :
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.
- pour prothèse totale de genou : La
durée de traitement recommandée
est de 10 à 14 jours.
Populations particulières et adaptations posologiques :
- IR :
Chez les malades ayant une clairance de la créatinine < 15 mL/mn
-79-
ou dialysés, l’utilisation d’Apixaban
n’est pas recommandée compte
tenu de l’absence d’expérience clinique.
Chez les malades ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine de 15 à 29 mL/mn), des
données cliniques limitées indiquent
que les concentrations plasmatiques
d'Apixaban sont augmentées. Par
conséquent, l’Apixaban doit être
utilisé avec précaution chez ces
malades.
Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les malades présentant une insuffisance rénale légère
ou modérée.
- IH:
L’Apixaban est contre-indiqué chez
les malades présentant une atteinte
hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement
cliniquement significatif. L’Apixaban
n’est pas recommandé chez les malades présentant une insuffisance
hépatique sévère et doit être utilisé
avec précaution chez les malades
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh
A ou B).
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les malades présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Les malades ayant un taux d'enzymes hépatiques > 2 x LNS, ou un
taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x
LNS, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’Apixaban
doit être utilisé avec précaution dans
cette population. Le taux d’ALAT doit
être mesuré dans le cadre du bilan
préopératoire standard.
- Poids corporel, sexe, sujets âgés :
aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
- Enfants et adolescents :
Il n’y a pas de données de sécurité
et d’efficacité disponibles chez
l’enfant et l’adolescent de moins de
18 ans.
L’EMA a différé l’obligation de
soumettre les résultats d’études
réalisées avec l'Apixaban dans un
ou plusieurs sous-groupes de la
population pédiatrique dans les
événements
thromboemboliques
veineux et artériels.
- Grossesse
Il n’existe pas de données sur
l’utilisation de l'Apixaban chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
évidence d’effets délétères directs
ou indirects sur la reproduction.
L’utilisation pendant la grossesse
n’est pas recommandée.
- Allaitement
Il n’existe aucune donnée clinique
concernant l’excrétion d’Apixaban ou
ses métabolites dans le lait maternel. Les données disponibles chez
l’animal indiquent que l'Apixaban
passe dans le lait.
Chez le rat, il a été observé un rapport élevé entre le plasma maternel
et le lait (d’environ 8 pour la Cmax,
et 30 pour l’ASC), peut être en raison d’un transport actif dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés et
les nourrissons ne peut être exclu.
Un choix doit donc être fait entre
l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/la non prise du traitement
par Apixaban.
- Fécondité
Les études réalisées chez l’animal
n’ont pas mis en évidence d’effet sur
la fécondité. Néanmoins, une diminution de la fécondité et du nombre
d’accouplements a été observée
dans la descendance femelle des
rates ayant reçu de l’Apixaban au
cours de la gestation.
- Relais antithrombotique par voie
parentérale :
Le passage d'anticoagulants par voie
parentérale à l’Apixaban (et vice
versa) peut se faire à l'heure prévue
de la dose suivante.
4.3.3.3. Mode d’administration
Les comprimés doivent être administrées par voie orale, avec de
l'eau, pendant ou en dehors des
repas.
- En cas de prise(s) supplémentaire(s) volontaire(s) ou accidentelle(s) :
Le risque de saignement est augmenté, il est recommandé de prescrire une analyse de sang afin de
déterminer le risque de saignement.
En cas de saignement, un traitement chirurgical ou des transfusions
sanguines peuvent être nécessaires.
- En cas d’omission d'une ou plusieurs doses :
Prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre le traitement avec la dose quotidienne habituelle. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
4.3.3.4. Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance
active ou à l’un des excipients. Ce
médicament contient du lactose. Il
est contre-indiqué chez les malades
présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au
galactose, un déficit en lactase de
Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
- Saignement évolutif cliniquement
significatif.
- Atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de
saignement cliniquement significatif.
4.3.3.5. Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi
- Risque hémorragique :
Il est recommandé une surveillance
étroite à la recherche de signes hémorragiques ainsi qu’une utilisation
avec précaution dans les situations
où le risque d’hémorragie est augmenté, tels que : troubles congénitaux ou acquis de la coagulation ;
maladie ulcéreuse gastro-intestinale
évolutive ; endocardite bactérienne ;
thrombocytopénie ; anomalie plaquettaire;
antécédent
d’accident
vasculaire cérébral hémorragique;
hypertension artérielle sévère non
contrôlée ; intervention chirurgicale
cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente. Les signes, les symptômes, et la sévérité du saignement
varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue de
l’hémorragie Le traitement par
Apixaban doit être interrompu en cas
de survenue d’hémorragie sévère.
- Intervention chirurgicale pour fracture de hanche :
Lors des études cliniques, l’efficacité
et la sécurité d'Apixaban n’ont pas
été évaluées chez les malades bénéficiant d’une chirurgie pour fracture
de hanche. Par conséquent, Apixaban n’est pas recommandé chez ces
malades.
- Anesthésie péridurale/rachidienne
ou ponction :
La réalisation de ce type d’anesthésie chez les malades traités préventivement par des médicaments
antithrombotiques, entraîne un risque d’apparition d’hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou
permanente. Comme avec tous les
nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique en présence d’une anesthésie neuraxiale
est limitée et une prudence extrême
est recommandée.
-80-
4.3.3.6. Interactions
menteuses
Interactions
ques
médica-
pharmacodynami-
- Antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires : administration
concomitante non recommandée
(HNF et dérivés de l'héparine,
HBPM, Fondaparinux, Désirudine,
thrombolytiques, antagonistes des
récepteurs GPIIb/IIIa, Clopidogrel,
Dipyridamole, Dextran, Sulfinpyrazone, antivitamines K, et autres
anticoagulants oraux).
- AINS : l’Apixaban doit être utilisé
avec précaution lors d'une coadministration avec des AINS (dont
l’acide acétylsalicylique) et une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée.
Interactions
ques
pharmacocinéti-
L’administration
concomitante
d’inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp (ex. rifampicine, Phénytoïne, Carbamazépine, phénobarbital
ou millepertuis) peut entraîner une
diminution d’environ 50% des concentrations
plasmatiques
d'Apixaban. Aucun ajustement posologique d'Apixaban n’est nécessaire en
cas de traitement concomitant avec
de tels médicaments, cependant les
inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp doivent être coadministrés avec précaution
- Les inhibiteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp, tels que les
antimycosiques azolés (ex. Kétoconazole, Itraconazole, Voriconazole et
Posaconazole) et les inhibiteurs de la
protéase du VIH (ex. Ritonavir) peuvent multiplier par 2 l’exposition à
l’Apixaban, ou plus en présence de
facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à l’Apixaban (ex.
insuffisance rénale sévère).
L'utilisation d'Apixaban n'est pas
recommandée chez les malades
recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs
puissants du CYP3A4 et de la P-gp.
Aucun
ajustement
posologique
d'Apixaban n’est nécessaire en cas
de co-administration avec des inhibiteurs moins puissants du CYP3A4
et/ou de la P-gp.
- L’Apixaban n’a pas entraîné
d’induction des CYP1A2, CYP2B6, ou
CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 µM lors d’études
in vitro.
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Il ne devrait pas altérer la clairance
métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces
enzymes. De même, l’Apixaban
n’est pas un inhibiteur significatif de
la P-gp.
4.3.3.7. Effets indésirables
La tolérance de l’Apixaban a été
évaluée dans le cadre d’une étude
de phase II et de trois études de
phase III portant sur 5 924 malades
exposés à 2,5 mg d’Apixaban 2 fois
par jour, ayant reçu une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs (chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou) et ayant été traités jusqu’à 38 jours.
Au total, 11% des malades traités
par 2,5 mg d’Apixaban 2 fois par
jour ont présenté des effets indésirables. Comme avec d’autres anticoagulants, des saignements peuvent survenir au cours du traitement
par Apixaban en présence de facteurs de risque associés tels que des
lésions organiques susceptibles de
saigner. Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant
compte du contexte chirurgical.
Les effets indésirables de l’étude
de phase II et des trois études de
phase III sont présentés par classe
de systèmes d’organes (classification MedDRA) et par fréquence
dans le Tableau XLVIII.
4.3.3.8. Surdosage
Il n’existe pas d’antidote à
l’Apixaban. Un surdosage d'Apixaban peut entraîner une augmentation du risque hémorragique. En
cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement
recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple
une hémostase chirurgicale ou la
transfusion de plasma frais congelé, doit être envisagée.
Dans les études cliniques contrôlées,
l’administration
orale
d’Apixaban à des volontaires sains
à des doses allant jusqu’à 50 mg
par jour pendant 3 à 7 jours
(25 mg deux fois par jour pendant
7 jours ou 50 mg une fois par jour
pendant 3 jours), soit 10 fois la
dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme, n’a pas
entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.
L’administration orale de charbon
actif jusqu’à 3 heures après
l’administration d’Apixaban réduit
l’exposition. L’utilisation de charbon actif peut être envisagée dans
la prise en charge d'un surdosage
d'Apixaban.
Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler un saignement
engageant
le
pronostic
vital,
l’administration de facteur VIIa
-81-
recombinant pourra être envisagée, mais l’utilisation du facteur
VIIa recombinant chez les personnes traitées par Apixaban n’est pas
documentée à ce jour. Un nouveau
dosage et titrage du facteur VIIa
recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du
saignement.
4.3.3.9. Modification des paramètres biologiques et surveillance biologique
L’Apixaban
perturbe
les
tests
d’hémostase de pratique quotidienne (augmentation du TQ, de
l’INR et du TCA).
Les modifications de ces paramètres
de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à
un degré de variabilité important. Ils
ne sont pas recommandés pour
évaluer les effets pharmacodynamiques de l'Apixaban.
L’Apixaban entraîne également une
réduction de l’activité enzymatique
du Facteur Xa dans de multiples kits
anti-FXa commercialisés, cependant
les résultats diffèrent selon les kits.
Les données des études cliniques ne
sont disponibles que pour le dosage
par la méthode chromogénique Rotachrom Heparin.
(cf. partie spécifique sur le suivi
biologique des nouveaux antithrombotiques)
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau XLVIII. Effets indésirables de l’Apixaban (classification MedDRA) chez les malades ayant une chirurgie pour
prothèse totale de hanche ou de genou [134].
Fréquents
(≥ 1% et < 10%)
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Peu fréquents
(≥ 0,1% et < 1%)
Anémie (dont anémie postopératoire, anémie héThrombocytopénie (dont
morragique, et paramètres diminution de la numération
biologiques corresponplaquettaire)
dants)
Affections du système
immunitaire
Hypersensibilité
Hémorragie oculaire (dont
hémorragie conjonctivale).
Affections oculaires
Affections vasculaires
Hémorragie (dont hématome, hémorragie vaginale, urétrale)
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Rares ou très rares
(≥ 0,01% et < 0,1%)
Hypotension (dont hypotension liée à la procédure)
Épistaxis
Hémoptysie
Hémorragie gastro-intestinale
(dont hématémèse et méléRectorragie, gingivorragie
na), hématochézie
Nausée
Élévation : des transaminases
(alanine aminotransférase),
de la phosphatase alcaline
sanguine, de la bilirubine
sanguine, de l’aspartate aminotransférase, de la gammaglutamyltransférase, tests de
la fonction hépatique anormaux
Affections
hépatobiliaires
Affections musculosquelettiques et systémiques
Hémorragie musculaire
Affections du rein et
des voies urinaires
Hématurie (avec paramètres
biologiques correspondants)
Lésions, intoxications
et complications liées
aux procédures
Hémorragie postopératoire
(dont hématome postopératoire, hémorragie au niveau
de la plaie, hématome au site
d’injection et hémorragie au
niveau du cathéter), suintement au niveau de la plaie,
hémorragie au site d’incision
(dont hématome au site
d’incision), hémorragie opératoire
Contusions
ALAT : Alanine Amino Transférase ; ASAT : Aspartate Amino Transférase.
POINTS CLÉS Apixaban :
> Administration orale en deux prises par jour à dose unique (2,5 mg).
Absence d’effet des aliments. Absorption rapide (Tmax 3 à 4 h)
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
> Corrélation linéaire entre concentration et effet antithrombotique =
effet dose-dépendant prévisible.
> Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire en cas d’IR modérée, chez les sujets âgés et pour les
poids extrêmes.
-82-
> CI absolues en cas d’IH sévère
associée à une coagulopathie et à
un risque de saignement cliniquement significatif
> Métabolisme :
- Peu d’interactions avec les aliments mais risque d’interactions
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
avec les inhibiteurs puissants du
CYP450 et de la P-gp
- Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire avec les inhibiteurs
ou inducteurs modérés du CYP450
et de la P-gp.
- Pas de prodrogue, pas de métabolite actif
- Voies d’élimination et d’excrétion
multiples / clairance rénale ≈ 27 %
> Contient du lactose.
> Pas d’antidote en cas de surdosage.
> Aucune surveillance biologique
n’est préconisée par le laboratoire ;
néanmoins, des tests spécifiques et
standardisés pourraient être utiles
dans certaines situations : sujets
âgés, IR et polymédiqués, hémorragies, extensions de thromboses. Les
kits de dosage ne sont pas encore
disponibles.
préliminaire et les résultats n’en
sont pas encore publiés.
L’Apixaban a obtenu un avis favorable du Committee for medicinal products for human use (CHMP) de
l’EMA le 18 mai 2011 pour une AMM
européenne dans la prévention des
ETEV chez les malades adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche
ou de genou.
Un plan de pharmacovigilance ou
plan de gestion de risque devra être
mis en œuvre dans le cadre de la
future AMM.
À
cette
date
(25/08/2011),
l’Apixaban ne possède aucun agrément FDA, et ne bénéficie en Europe
d’un avis favorable pour AMM que
pour cette indication.
Au vu de résultats favorables dans
la prévention des AVC lors de FA,
une demande d’AMM devrait être
déposée en fin d’année 2011 à la
fois à la FDA et à l’EMA.
4.3.4. Études cliniques
Au 25/08/2011, l’Apixaban a fait
l’objet de 18 études, achevées ou en
cours, comportant des essais de
phase I (Cf. Tableau XLIX), phase II
ou III (Cf. Figure 2).
Neuf de ces essais de phase III,
randomisés, en double aveugle,
achevés ou en cours (Cf. Figure 2),
font partie du programme d’essais
cliniques EXPANSE qui prévoit d'inclure près de 60 000 malades dans
le monde pour de multiples indications et populations de malades.
Les indications pour lesquelles les
essais cliniques sont les plus avancés sont la prévention des ETEV lors
de chirurgie orthopédique majeure
(Tableau L), et la prévention des
AVC en cas de Fibrillation atriale
(Tableau LI).
La plupart des essais concernant les
autres indications sont à un stade
Tableau XLIX. Essais cliniques de l’Apixaban en phase I au 25/08/2011 (source : www.clinicaltrials.org).
NCT00914641 [136]
NCT01340586 [137]
NCT01195727 [138]
Statut
Terminée
Active
Active
Date de fin
Août 2009
Septembre 2011
Janvier 2012
Type d'étude
Pharmacocinétique, randomisée, ouverte
Pharmacocinétique, non randomisée, ouverte
Pharmacocinétique, non randomisée, ouverte
Population
Volontaires sains
Sujets hémodialysés
Sujets pédiatriques avec un
cathéter veineux central
Paramètres
étudiés
Biodisponibilité, Cmax, C24,
AUC, Tmax, Demi-vie (t½)
sur 96 heures
Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques individuels et de population modélisée
Nombre de
malades
16
16
60
Apixaban solution orale à
doses multiples selon l’âge
des sujets :
Dose unique de 10 mg
d’Apixaban sous forme de :
Traitement à
l'étude
- comprimé à libération immédiate (IR)
ou
Groupe 1 (âgés de moins de
27 jours) : 0,22 mg/m² x 2/j
Dose unique de 5 mg
d’Apixaban
- comprimés à libération modifiée (MR1, MR2 ou MR3)
Groupe 2 (âgés de 27 jours à
2 ans) : 0,29 mg/m² x 2/j
Groupe 3 (âgés de 2 à 6
ans) : 0,41 mg/m² x 2/j
Groupe 4 (âgés de 6 à 12
ans) : 0,60 mg/m² x 2/j
Groupe 5 (âgés de 12 à 18
ans) : 0,66 mg/m² x 2/j
Durée du traitement
4 jours
4 jours
-83-
10 jours
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Prévention ETEV post chirurgie orthopédique majeure
APROPOS
[139, 140]
(II) (T)
ADVANCE-1
[141, 142]
(III) (EXP) (T)
ADVANCE-2
[143, 144]
(III) (EXP) (T)
ADVANCE-3 [145, 146]
(III) (EXP) (T)
Prévention des AVC sur Fibrillation atriale
NCT00787150
[147]
(II) (T)
ARISTOTLE [148, 149, 150]
(III) (EXP) (T)
AVERROES [151, 152, 153]
(III) (EXP) (T)
Prévention ETEV pathologie médicale aiguë
CV185-027 ADVOCATE [154]
(II) (T)
ADOPT [155]
(III) (EXP) (A)
Prévention secondaire post syndrome coronarien aigu
APPRAISE-1
[156, 157, 158]
(II) (T)
APPRAISE-2 [159, 160]
(III) (EXP) (S)
APPRAISE Japon [161]
(III) (EXP) (S)
Traitement ETEV
BOTICELLI [162]
(II) (T)
AMPLIFY [163]
(III) (EXP) (A : fin en décembre 2012)
AMPLIFY-EXT [164]
(III) (EXP) (A : fin en avril 2013)
(I, II, III): Phase; (EXP): programme EXPANSE ; Statut: (T : terminée) ; (A : active) ; (S : stoppée)
Les études ADVANCE 2 et 3 ont permis l’obtention d’un avis favorable pour AMM européenne.
L’étude APPRAISE-2 a été stoppée prématurément sur recommandation d'un comité de suivi des données indépendant (DMC) suite
à une augmentation cliniquement importante de saignements chez les malades recevant l’Apixaban. Basée sur cette recommandation, le DMC pour APPRAISE-Japon a également recommandé l'abandon de son étude.
Figure 2. Indications, statut et durée prévisionnelle des études cliniques de phase II ou III sur l’Apixaban (au
25/08/2011, source : www.clinicaltrials.org)
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-84-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau L. Études cliniques sur l’Apixaban dans la prévention des ETEV post chirurgie orthopédique majeure de genou ou de hanche (au 25/08/2011, source : www.clinicaltrials.org).
APROPOS
ADVANCE-1
ADVANCE-2
ADVANCE-3
[139]
[141]
[142]
[145]
N° NCT
NCT00097357
NCT00371683
NCT00452530
NCT00423319
Statut
Terminée
Terminée
Terminée
Terminée
Date de fin
Décembre 2005
Mai 2008
Janvier 2009
Septembre 2009
Objectif
Prévention de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire
après chirurgie orthopédique majeure
Phase
II/III
III
III
III
Hypothèse
Non infériorité
Non infériorité
Non infériorité
Non infériorité
Type d'étude
Malades
Randomisée, double aveugle, groupes parallèles, double placebo, multicentrique
genou
genou
genou
hanche
Critère d'évaluation principal *
critère composite de TVP asymptomatiques et symptomatiques, EP non mortelles et toutes
causes de décès
Critère de tolérance principal
saignements durant la période de traitement ou
dans les 2 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
Nombre de malades
1238
Traitement à
l'étude
Apixaban 3 doses
uniques (5 ou 10 ou
20 mg) et 3 doses
bijournalières (2,5 ou
5 ou 10 mg)
Traitement de
référence
Enoxaparine
30 mg x2/j, Warfarine
INR 1,8-3,0
Enoxaparine
30 mg x2/j
Enoxaparine
40 mg x1/j
Enoxaparine
40 mg x1/j
Durée du traitement
12 ± 2 jours
10 à 14 jours
12 jours
35 jours
3202
3054
5406
Apixaban 2,5 mg x2/j
Données principales : voir les fiches détaillés correspondantes.
* Commentaire général : Le critère d'évaluation composite comprend des critères orientés « maladie » (TVP asymptomatique) et des
critères orientés « malade » (TVP
symptomatique). L'utilisation d'un
critère d’évaluation composite comprenant la TVP asymptomatique est
recommandé par l'Agence européenne des médicaments pour évaluer l'efficacité de cette classe de
médicaments et répondre aux exigences d'octroi d’AMM [165]. Toutefois, la pertinence et la signification
clinique de la mesure d'un critère
d’évaluation orienté « maladie »
plutôt que « malade », tel que TVP
asymptomatique, est remise en
question [166, 167].
De plus, le critère composite évalue
essentiellement l’incidence d’événements asymptomatiques dont le lien
direct avec la survenue de thromboses veineuses symptomatiques ou
d’embolies pulmonaires n’est pas
clairement établi.
Il convient de noter également que
dans les essais ADVANCE-2 et
-85-
ADVANCE-3, l’Enoxaparine souscutanée a été administrée 12 heures
avant la chirurgie, ce qui est
conforme à l’AMM française mais
diffère des recommandations de la
Société Française d’Anesthésie et de
Réanimation, qui sont de commencer une HBPM en post-opératoire
dans ces indications (au plus tôt
quatre heures après la chirurgie
pour éviter un surcroît de risque
hémorragique) et de celles du National Institute for Clinical Excellence
(NICE) qui préconisent également
une administration postopératoire.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LI. Études cliniques sur l’Apixaban dans la prévention des AVC chez les malades souffrant de Fibrillation
atriale non valvulaire (au 31/08/2011, source : www.clinicaltrials.org).
NCT00787150 Japon
ARISTOTLE
AVERROES
[147]
[148]
[151]
N° NCT
NCT00787150
NCT00412984
NCT00496769
Statut
Terminée
Terminée
Active, sans recrutement
Septembre 2009
Mai 2011
Septembre 2012
Prévention des AVC
Prévention des AVC
Prévention des AVC
II
III
III
NR
Non infériorité avec objectif
secondaire de test pour supériorité sur le critère
d ‘évaluation principal et les
taux de saignements majeurs
et décès toutes causes
supériorité
Date de fin
Objectif
Phase
Hypothèse
Type d'étude
Randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique
Malades
malades souffrant de Fibrillation atriale non valvulaire
malades atteints de Fibrillation atriale avec au moins un
facteur de risque pour AVC
malades souffrant de Fibrillation atriale non valvulaire et
non inéligibles aux AVK
Critère d'évaluation principal *
saignements majeurs ou non
majeurs cliniquement significatifs
Incidence d’AVC (ischémique
ou hémorragique) ou
d’embolie systémique
Incidence d’AVC (ischémique
ou hémorragique) ou
d’embolie systémique
Critère de tolérance principal
NA
saignements majeurs, selon
les critères de la Société internationale sur la thrombose
et l'hémostase (ISTH).
saignements majeurs
Nombre de malades
222
18201
5599
Apixaban 2,5 mg x2/j ou
5 mg x2/j
Apixaban 5 mg x2/j
Apixaban 5 mg x2/j
Warfarine INR 1,8-3,0
Warfarine INR 2,0-3,0
Acide Acétylsalicylique
12 semaines
18 mois
13 mois
Traitement à
l'étude
Traitement de
référence
Durée du traitement
Données principales : voir les fiches détaillées correspondantes.
AVC : accident vasculaire cérébral ; AVK : antivitamine K ; INR : International Normalized Ratio.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-86-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LII. Études cliniques sur l’Apixaban dans la prévention des ETEV en pathologie médicale aiguë (au
25/08/2011, source : www.clinicaltrials.org)
CV185-027 ADVOCATE
ADOPT
[154]
[155]
N° NCT
NCT00320255
NCT00457002
Statut
Terminée
Terminée
Janvier 2009
Mai 2011
Prévention de la TEV et de l’embolie pulmonaire chez les malades traités pour cancer
avancé ou métastatique
Prévention de la TEV et de l’embolie pulmonaire chez les malades hospitalisés avec
risque de TEV.
II
III
NR
NR
Date de fin
Objectif
Phase
Hypothèse
Type d'étude
Malades
Critère d'évaluation principal
Critère de tolérance principal
Nombre de malades
Traitement à
l'étude
Traitement de
référence
Durée du traitement
Randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique
Cancer
Pathologie médicale aiguë
ETEV
critère composite ETEV et décès liés à ETEV
Saignements majeurs et non majeurs cliniquement significatifs
129
6524
Apixaban 5 mg x1/j
Apixaban 2,5 mg x2/j 30 jours
Placebo
Enoxaparine 30 mg x1/j, 6-14 jours
12 semaines
Cf. Traitements
ETEV : évévement thrombo-embolique veineux ; NR : non renseigné ; TEV : thrombo-embolie veineuse.
-87-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LIII. Études cliniques sur l’Apixaban dans la prévention secondaire des syndromes coronariens aigus (au
25/08/2011, source : www.clinicaltrials.org)
APPRAISE-1
APPRAISE Japon
APPRAISE-2
[156]
[161]
[159]
NCT00313300
NCT00852397
NCT00831441
Statut
Terminée
Arrêt prématuré pour raison de sécurité : du fait de
l’arrêt de APPRAISE-2 pour
des problèmes de saignement, le comité indépendant
de suivi a également recommandé l’arrêt de cette étude.
Arrêt prématuré pour raison de sécurité basé sur la
recommandation d'un comité
indépendant de suivi des
données (excès de saignements dans le groupe Apixaban)
Date de fin
Mai 2008
Décembre 10
Novembre 2011
N° NCT
Objectif
Phase
Hypothèse
Type d'étude
Prévention secondaire post Syndrome coronarien aigu (post-SCA) en plus de la bithérapie
standard par anti-agrégants plaquettaires (aspirine avec ou sans Clopidogrel)
II
II
III
supériorité
supériorité
supériorité
Randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique
Malades
SCA récent (< 7 jours) avec
ou sans élévation ST
SCA récent (< 7 jours) chez
malades japonais
SCA récent (< 7 jours) et au
moins deux facteurs de risque
supplémentaires pour des
événements ischémiques
récurrents
Critère d'évaluation principal
saignements majeurs ou non majeurs cliniquement significatifs selon ISTH
Décès cause cardiovasculaire,
infarctus du myocarde, AVC
ischémique
Étude de tolérance
saignements majeurs selon
TIMI
Critère de tolérance principal
Nombre de malades
1715
151
7392 sur 10800 prévus
Apixaban
Traitement à
l'étude
Traitement de
référence
Durée du traitement
2,5 mg x2/j
10 mg x1/j
10 mg x2/j
20 mg x1/j
Apixaban
2,5 mg x2/j ou 5 mg x2/j
Apixaban 5 mg x2/j
Placebo
Placebo
Placebo
26 semaines
24 semaines
8 mois
AVC : accident vasculaire cérébral ; SCA : syndrome coronarien aigu ; ST : segment T.
Commentaires :
APPRAISE-1 :
Les
posologies
10 mg x 2/j et 20 mg x 1/j ont été
arrêtées du fait d’un excès de saignements.
APPRAISE-2 : Il n'y a pas eu de
bénéfice en termes d'efficacité, le
taux de décès cardiovasculaire, d'infarctus ou d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique atteignant
7,5% sous Apixaban et 7,9% sous
placebo.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Le risque de saignements majeurs a
été 2,59 fois plus élevé sous Apixaban (1,3% contre 0,5%). Cette
augmentation
des
saignements
n'était pas compensée par une réduction cliniquement pertinente des
événements ischémiques. En particulier, il y a eu plus d'hémorragies
fatales (5 contre 0) et d'hémorragies
intracérébrales (12 contre 3) sous
Apixaban que sous placebo.
Le traitement par Apixaban, par
rapport au placebo, a donc été asso-
-88-
cié à une augmentation significative
du risque de saignement, sans effet
significatif sur les évènements ischémiques récidivants. De plus, les
auteurs « soulèvent des doutes
quant à la possibilité d'obtenir une
efficacité supplémentaire significative avec un risque acceptable de
saignement en combinant un anticoagulant oral à long terme avec
l'aspirine et un antagoniste des récepteurs P2Y12 chez les malades
ayant une maladie coronaire ».
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LIV. Études
www.clinicaltrials.org)
cliniques
sur
l’Apixaban
dans
le
traitement
des
TVP
(au
25/08/2011,
source :
Botticelli DVT Study
AMPLIFY
AMPLIFYEXT
[162]
[163]
[164]
N° NCT
NCT00252005
NCT00643201
NCT00633893
Statut
Terminée
En recrutement
En recrutement
Février 2007
Décembre 2012
Décembre 2012
Traitement TVP/EP aiguë
Traitement TVP/EP aiguë
Traitement étendu TVP/EP
II
III
III
supériorité
supériorité
supériorité
Date de fin
Objectif
Phase
Hypothèse
randomisée, double aveugle, groupes parallèles, multicentrique
Type d'étude
thrombose veineuse profonde
aiguë symptomatique
Critère d'évaluation principal *
Composite de TEV symptomatique (TVP récurrente ou
EP et détérioration de la
charge thrombotique évaluée
par échographie de compression bilatérale ou scintigraphie de perfusion
Critère de tolérance principal
saignements majeurs ou non
majeurs cliniquement significatifs
saignements majeurs ou non
majeurs cliniquement significatifs
saignements majeurs ou non
majeurs cliniquement significatifs
520
4816
2430
5 mg x2/j ou
10 mg x2/j ou
20 mg x1/j
10 mg x2/j x7j puis
5 mg x2/j
2,5 mg x2/j ou 5 mg x2/j
traitement conventionnel par
HBPM ou Fondaparinux puis
AVK
Enoxaparine 1 mg/kg x2/j
INR ≥ 2 puis Warfarine INR
2,0-3,0
Placebo
84-91 jours
6 mois
12 mois
Nombre de malades
Traitement à
l'étude
Traitement de
référence
Durée du traitement
malades avec TVP ou EP aiguë
malades ayant reçu 6 à 12
mois de traitement pour TVP
ou EP
Malades
TEV récurrente ou décès
L’essai BOTICELLI n’a pas mis en évidence de relation dose-réponse de l’Apixaban
AVK : anitvitamine K ; EP : embolie pulmonaire ; TEV : thrombo-embolie veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
4.3.4.1. Études dans la prévention des ETEV en chirurgie orthopédique [134].
L’Apixaban a été étudié dans une
population de malades adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale pour prothèse totale de genou
ou de hanche. Un total de 8464
malades ont été randomisés dans
deux études pivots (ADVANCE-2 et
ADVANCE-3), en double aveugle,
internationales comparant 2,5 mg
d’Apixaban 2 fois par jour par voie
orale (4236 malades) ou 40 mg
d’Enoxaparine 1 fois par jour (4228
malades). La population totale incluait 1262 malades (618 dans le
groupe Apixaban) âgés de 75 ans ou
plus, 1004 malades (499 dans le
groupe Apixaban) ayant un faible
poids corporel (≤ 60 kg), 1495 malades (743 dans le groupe Apixaban)
ayant un IMC ≥ 33 kg/m2, et 415
malades (203 dans le groupe Apixaban) présentant une insuffisance
rénale modérée.
3057 malades programmés pour
une prothèse totale de genou ont
été inclus dans l’étude ADVANCE-2,
et 5407 malades programmés pour
une prothèse totale de hanche ont
été inclus dans l’étude ADVANCE-3.
Les sujets ont reçus soit 2,5 mg
d’Apixaban 2 fois par jour par voie
orale soit 40 mg d’Enoxaparine 1
-89-
fois par jour par voie sous-cutanée.
La première dose d’Apixaban était
donnée 12 à 24 heures après
l’intervention chirurgicale, alors que
l’administration d’Enoxaparine était
débutée 9 à 15 heures avant
l’intervention.
L’Apixaban et l’Enoxaparine ont été
administrés pendant 10 à 14 jours
dans l’étude ADVANCE-2 et pendant
32 à 38 jours dans l’étude
ADVANCE-3. Sur la base des antécédents médicaux des populations
étudiées
dans
ADVANCE-2
et
ADVANCE-3 (8464 malades), 46%
présentaient une hypertension, 10%
une hyperlipidémie, 9% un diabète,
et 8% une maladie coronarienne.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère composite
rassemblant les hémorragies majeures et les hémorragies non majeures
cliniquement pertinentes), et toutes
les hémorragies ont montré des
taux similaires chez les malades
traités par Apixaban 2,5 mg par
rapport à Enoxaparine 40 mg. Tous
les critères hémorragiques compre-
naient les hémorragies au site de
chirurgie.
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de
transaminases (alanine aminotransférase) ont été numériquement plus
faibles chez les malades sous Apixaban comparé à Enoxaparine dans les
études de phase II et III pour pro-
thèse totale de hanche ou de genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d’EP ont été
diagnostiqués dans le bras Apixaban
versus 0 cas dans le bras Enoxaparine, dans la période en intention de
traiter. Aucune explication n’a pu
être donnée sur ce nombre plus
élevé d’EP [134].
Tableau LV. Étude ADVANCE-1 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine à la posologie utilisée en Amérique du nord pour la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour prothèse totale de genou [142].
Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. 2009 [142].
Objectifs
Critères d’inclusion
Évaluation
Comparer l’efficacité et la tolérance
de l’Apixaban dans la prévention de
la thrombose veineuse profonde et
de l’embolie pulmonaire après prothèse totale du genou
Malades ≥ 18 ans programmé pour
une arthroplastie totale d’un ou
deux genoux, y compris révision
d'une articulation artificielle précédente.
Type d’étude
Critères d’exclusion
Étude de non infériorité randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique (129 centres, 14 pays).
troubles du saignement héréditaires ou acquis ; troubles de la coagulation ; saignement ou risque
élevé de saignements ; prise de
médicaments affectant la coagulation ou le saignement ; saignement
actif ou contre-indication à la prophylaxie anticoagulante ; anticoagulant ou traitement antiplaquettaire en cours ; hypertension non
contrôlée ; maladie hépatobiliaire ;
altération cliniquement significative
de la fonction rénale ; thrombocytopénie ; anémie ; allergie à l'héparine ; allergie aux colorants de
contraste radiologique ou autre
contre-indication à la phlébographie bilatérale
Efficacité :
- Critère principal :
critère composite combinant les TVP
asymptomatiques et symptomatiques, EP non fatales et décès toutes
causes, survenus au cours du traitement ou dans les 2 jours après la
dernière dose de médicament.
Méthodologie
N = 3202 malades randomisés selon 2 bras :
- Enoxaparine 30mg x2/j (n=1599)
ou
- Apixaban 2,5mg x2/j (n=1596)
Traitement commencé 12 à 24
heures après la chirurgie et poursuivi pendant 10 à 14 jours
Durée de l’étude
- Critères secondaires :
Un critère composite associant TVP
proximale, EP non fatales, et décès
toutes causes pendant la période de
traitement ou dans les 2 jours après
la dernière dose de médicament.
Un autre critère composite associant TVP symptomatique, EP fatales et non fatales lors de la période
de traitement
La présence ou l'absence de
thrombose veineuse profonde a été
évaluée par phlébographie bilatérale entre J10 et J14.
Tolérance
- Critère principal : incidence des
événements hémorragiques durant
la période de traitement ou dans
les 2 jours après la dernière dose
de médicament à l'étude.
Les malades ont été suivis pendant
60 jours.
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-90-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LV (suite et fin). Étude ADVANCE-1 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine à la posologie utilisée en Amérique du nord pour la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour prothèse totale de genou [142].
Résultats
Malades :
2287 malades (71%) ont été inclus dans l’analyse d’efficacité
908 sujets n'ont pas été inclus dans l'analyse d'efficacité, en raison de phlébographie manquante ou illisible.
Neuf malades sont décédés durant la période de traitement et de suivi (trois dans le groupe Apixaban et six dans
le groupe Enoxaparine).
Les caractéristiques démographiques des malades étaient semblables dans les 2 groupes : âge moyen : 65,8 ans.
Efficacité - Tolérance :
Apixaban :
Nb (%)
Efficacité
ETEV totaux et décès toutes causes
TEV symptomatiques et décès liés
Toute TVP
TVP symptomatique
TVP proximale
décès
Tolérance
saignements majeurs
saignements majeurs et non majeurs cliniquement significatifs
104 / 1157
19 / 1599
89 / 1142
3/1599
9 / 1254
3 / 1599
(9,0%)
(1,2%)
(7,8%)
(0,2%)
(0,7%)
(0,2%)
Enoxaparine :
Nb (%)
100 / 1130
13 / 1596
92 / 1122
7/1596
11 / 1207
3 / 1596
Différence RR
[95% IC]
(8,9%)
(0,8%)
(8,2%)
(0,4%)
(0,9%)
(0,2%)
0,11 [-2,22; 2,44]
0,38 [0,30; 1,06]
11 / 1596 (0,7%)
22 / 1588 (1,4%)
-0,81 [–1,49; 0,14] p=0,05
35 / 1596 (2,2%)
47 / 1588 (3%)
-0,77 [–1,87; 0,33]
L'efficacité sur le critère principal était similaire entre l’Apixaban et l'Enoxaparine (9,0% vs 8,9%, p =0,064), mais
ne répondait pas aux critères spécifiés de non infériorité (RR 1,02, IC 95%: 0,78 à 1,32, P = 0,06).
Le profil des effets indésirables pour les deux médicaments a été similaire, mais les malades traités avec
l’Apixaban avaient un taux d'embolie pulmonaire plus élevé (1,0% contre 0,4% pour l'Enoxaparine). La significativité a été estimée séparément [168] à p=0,06 signifiant que cette différence ne serait pas statistiquement significative
Le taux de saignements majeurs pour l’Apixaban n'a pas été significativement plus faible que celui de l'Enoxaparine (0,7% vs 1,4%, p =0,053). Le taux composite de saignements majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents était significativement inférieur chez les malades ayant reçu l’Apixaban (2,9% vs 4,3%, p
=0,034).
Conclusion des auteurs
L’inhibition spécifique du facteur Xa combine potentiellement une thromboprophylaxie efficace avec un faible risque
de saignement et peut avoir un rapport bénéfice - risque favorable par rapport à celui des HBPM.
Conclusion du CNHIM
L’Enoxaparine a été administrée à la posologie approuvée en Amérique du nord. Elle est supérieure à celle utilisée
pour cette indication en Europe.
Le taux de TEV pour l’Enoxaparine (8,9%) était inférieur au taux attendu de TEV observé dans de précédents
essais cliniques similaires (16%), résultant en une incapacité à démontrer la non infériorité.
Le critère d'évaluation composite regroupe des critères orientés « maladie » (TVP asymptomatique) et des critères orientés « malade » (TVP symptomatique), dont la pertinence et la signification clinique a été remise en question [166, 167], étant donné qu’il évalue essentiellement l’incidence d’événements asymptomatiques de localisation
distale détectés par phlébographie. Or, le lien direct entre le diagnostic d’événements asymptomatiques et la survenue de thromboses veineuses symptomatiques ou d’embolies pulmonaires n’est pas clairement établi. Le critère
composite d’efficacité secondaire est plus pertinent cliniquement (mais il aurait fallu une population bien plus importante pour obtenir la même puissance et détecter une différence significative !).
Les critères d’évaluation orientés « malade » tels qu'événements thromboemboliques veineux symptomatiques et
décès liés ont été de 1,2% dans le groupe Apixaban et 0,8% pour l'Enoxaparine (risque relatif 1,46, 95% IC 0,72
à 2,95).
La question de la transposition des résultats à la population des malades les plus âgés se pose dans cette étude
puisque la moyenne d’âge des malades est inférieure à la moyenne d’âge des malades concernés par une chirurgie
de type PTG dans la population générale (données PMSI 2006 : âge moyen des malades concernés par une chirurgie de type PTG = 71,6 ± 8,8 ans, dont 49% âgés de 70 à 80 ans et 17% > 80 ans).
ETEV : événement thrombo-embolique veineux ; PTG : prothèse totale du genou ; TEV : thrombo-embolie veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.
-91-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVI. Étude ADVANCE-2 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine à la posologie utilisée en Europe pour la prophylaxie des événements
thromboemboliques veineux après chirurgie pour prothèse totale de genou [144].
Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2):
a randomized double-blind trial. 2010 [144].
Objectifs
Critères d’inclusion
Évaluation
Comparer l’efficacité et la tolérance
de l’Apixaban dans la prévention de
la thrombose veineuse profonde et
de l’embolie pulmonaire après prothèse totale du genou
Malades ≥ 18 ans programmés pour
une arthroplastie totale d’un ou
deux genoux, y compris révision
d'une articulation artificielle précédente.
Type d’étude
Critères d’exclusion
Étude de non infériorité randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique (125 centres, 27 pays).
saignement
actif
ou
contreindication à la prophylaxie anticoagulante ; anticoagulant ou traitement antiplaquettaire en cours ;
hypertension non contrôlée ; maladie hépatobiliaire ; altération cliniquement significative de la fonction rénale ; thrombocytopénie ;
anémie ; allergie à l'héparine ; allergie aux colorants de contraste
radiologique ou autre contreindication à la phlébographie bilatérale
Efficacité :
- Critère principal :
critère composite combinant les TVP
asymptomatiques et symptomatiques, EP non fatales et décès toutes
causes, survenus au cours du traitement ou dans les 2 jours après la
dernière dose de médicament.
Méthodologie
N = 3057 malades randomisés selon 2 bras :
- Enoxaparine 40 mg x1/j (n=1529)
Traitement commencé 12 heures
avant la chirurgie et poursuivi pendant 10 à 14 jours
ou
- Apixaban 2,5 mg x2/j (n=1528)
Traitement commencé 12 à 24
heures après la chirurgie et poursuivi pendant 10 à 14 jours
- Critères secondaires :
Un critère composite associant TVP
proximale, EP non fatales, et décès
toutes causes pendant la période de
traitement ou dans les 2 jours après
la dernière dose de médicament.
Un autre critère composite associant TVP symptomatique, EP fatales et non fatales lors de la période
de traitement
La présence ou l'absence de
thrombose veineuse profonde a été
évaluée par phlébographie bilatérale entre J10 et J14.
Tolérance
- Critère principal : incidence des
événements hémorragiques durant
la période de traitement ou dans
les 2 jours après la dernière dose
de médicament à l'étude
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis pendant
60 jours.
Résultats
Malades :
Seuls 1973 malades ont pu être évalués dans l’analyse d’efficacité : 976 (64%) malades sous Apixaban et 997
(65%) malades sous Enoxaparine. Les causes de non évaluation étaient, entre autres, pour phlébographie manquante ou illisible.
Quatre malades sont décédés durant la période de traitement et de suivi (3 dans le groupe Apixaban et 1 dans le
groupe Enoxaparine).
Les caractéristiques démographiques des malades étaient semblables dans les 2 groupes : âge moyen : 67 ans.
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-92-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVI (suite et fin). Étude ADVANCE-2 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine à la posologie utilisée en Europe pour la prophylaxie des
événements thromboemboliques veineux après chirurgie pour prothèse totale de genou [144].
Résultats (suite et fin)
Efficacité - Tolérance :
Apixaban :
Nb (%)
Enoxaparine :
Nb (%)
RR
[95% IC]
Efficacité
ETEV totaux et décès toutes causes
147 / 976 (15,1%)
243 / 997 (24,4%)
TEV symptomatiques et décès liés
Toute TVP
TVP symptomatique
TVP proximale
décès
Tolérance
saignements majeurs
saignements majeurs et non majeurs
cliniquement significatifs
7 / 1528 (0,5%)
142 / 971 (14,6%)
3/1528 (0,2%)
9 / 1192 (0,8%)
2 / 1528 (0,1%)
7 / 1529 (0,5%)
243 / 997 (24,4%)
7/1529 (0,5%)
26 / 1199 (2,2%)
0 / 1529 (0,0%)
0,62 [0,51; 0,74]
p<0,0001
1 [0,35; 2,85]
0,60 [0,50; 0,72]
0,43 [0,11; 1,66]
0,35 [0,16; 0,74]
4 [0,18; 88,69]
9 / 1501 (0,6%)
14 / 1508 (0,9%)
0,65 [0,28; 1,49]
53 / 1501 (3,5%)
72 / 1508 (4,8%)
0,74 [0,52; 1,05]
L'efficacité sur le critère principal était similaire entre l’Apixaban et l'Enoxaparine
Le profil des effets indésirables graves pour les deux médicaments a été similaire. Il n’y avait pas de différence
dans les taux de saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents entre les groupes.
En raison du retrait du Ximélagatran pour atteinte hépatique, des tests de fonction hépatique ont été effectuées
dans l’étude ADVANCE-2. Les concentrations de transaminases hépatiques ont augmenté de plus de trois fois la
limite supérieure de la normale (LSN) chez 0,9% des malades sous Apixaban et 0,7% des malades sous Enoxaparine. Des concentrations de bilirubine supérieures à plus de deux fois la LSN ont été rapportées chez 0,5% des
malades sous Apixaban et 0,3% des malades sous Enoxaparine.
Conclusion des auteurs
L’Apixaban débuté à la dose de 2,5 mg deux fois par jour, le matin suivant la prothèse totale de genou, offre une
alternative par voie orale pratique et plus efficace que l’Enoxaparine administrée à 40 mg par jour, sans augmentation des saignements.
Conclusion du CNHIM
Cette étude fait suite à l’essai ADVANCE-1, qui se rapportait aussi à la PTG, mais qui n’a pas prouvé la non infériorité de l’Apixaban sur l’Enoxaparine à la dose de 30 mg x2/j utilisée pour cette indication en Amérique du nord.
Dans l’étude présente, l’Enoxaparine a été administrée à une posologie inférieure, mais qui est celle approuvée en
Europe. Cependant, une administration en postopératoire aurait été préférable comme le mentionnent les recommandations de la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation ou du National Institute for Clinical Excellence
(NICE).
Bien que des taux élevés de données ininterprétables semblent communs dans ce type d’étude, un taux particulièrement élevé de malades n’a pas été évalué pour le critère d’efficacité principal (environ 35% pour chaque
groupe).
Le critère d'évaluation composite regroupe des critères orientés « maladie » (TVP asymptomatique) et des critères orientés « malade » (TVP symptomatique), dont la pertinence et la signification clinique a été remise en question [166, 167], étant donné qu’il évalue essentiellement l’incidence d’événements asymptomatiques de localisation
distale détectés par phlébographie. Or, le lien direct entre le diagnostic d’événements asymptomatiques et la survenue de thromboses veineuses symptomatiques ou d’embolies pulmonaires n’est pas clairement établi. Le critère
composite d’efficacité secondaire est plus pertinent cliniquement (mais il aurait fallu une population bien plus importante pour obtenir la même puissance et détecter une différence significative !).
L’Apixaban semblait être plus efficace que l'Enoxaparine pour le critère primaire composite comprenant les résultats orientés « maladie » et « malade ». Toutefois, pour les critères orientés « malade » tels que TEV symptomatiques ou décès liés aux ETEV, les taux étaient comparables dans chaque groupe.
La question de la transposition des résultats à la population des malades les plus âgés se pose dans cette étude puisque la moyenne d’âge des malades est inférieure à la moyenne d’âge des malades concernés par une chirurgie de
type PTG dans la population générale (données PMSI 2006 : âge moyen des malades concernés par une chirurgie de
type PTG = 71,6 ± 8,8 ans, dont 49% âgés de 70 à 80 ans et 17% > 80 ans).
Des données supplémentaires semblent nécessaires pour déterminer plus précisément la place de l’Apixaban par
rapport aux autres traitements disponibles pour cette indication.
ETEV : événement thrombo-embolique veineux ; LSN : limite supérieure de la normale ; TEV : thrombo-embolie veineuse ; TVP :
thrombose veineuse profonde.
-93-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVII. Étude ADVANCE-3 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et
la tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après
chirurgie pour prothèse totale de hanche [146].
Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. 2010 [146].
Objectifs
Critères d’inclusion
Évaluation
Comparer l’efficacité et la tolérance
de l’Apixaban dans la prévention de
la thrombose veineuse profonde et
de l’embolie pulmonaire après prothèse totale de hanche
Malades ≥ 18 ans programmé pour
une arthroplastie totale de hanche,
y compris révision d'une prothèse
précédente.
Efficacité :
- Critère principal :
critère composite combinant les
TVP asymptomatiques et symptomatiques, EP non fatales et décès
toutes causes survenus au cours
du traitement ou dans les 2 jours
après la dernière dose de médicament.
Critères d’exclusion
Type d’étude
Étude de non infériorité randomisée, double aveugle, double placebo, groupes parallèles, multicentrique (160 centres, 21 pays).
Méthodologie
N = 5406 malades randomisés selon 2 bras :
- Enoxaparine 40 mg x1/j (n=2699)
Traitement commencé 12 heures
avant la chirurgie et poursuivi pendant 10 à 14 jours
saignement
actif
ou
contreindication à la prophylaxie anticoagulante ; anticoagulant ou traitement antiplaquettaire en cours ;
hypertension non contrôlée ; maladie hépatobiliaire ; altération cliniquement significative de la fonction rénale ; thrombocytopénie ;
anémie ; allergie à l'héparine ; allergie aux colorants de contraste
radiologique ou autre contreindication à la phlébographie bilatérale
ou
- Apixaban 2,5 mg x2/j
(n=2708) Traitement commencé
12 à 24 heures après la chirurgie et
poursuivi pendant 35 jours
- Critères secondaires :
Un critère composite associant TVP
proximales asymptomatique et
symptomatique, EP non fatales, et
décès liés à TEV
La présence ou l'absence de TVP
a été évaluée par phlébographie
bilatérale entre J10 et J14.
Tolérance
- Critère principal : incidence des
événements hémorragiques durant la période de traitement ou
dans les 2 jours après la dernière
dose de médicament à l'étude
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis 60 jours
après la dernière prise de traitement.
Résultats
Malades :
3866 malades ont été inclus dans l’analyse d’efficacité : 1949 (72%) malades sous Apixaban et 1917 (71%) malades sous Enoxaparine. Les causes de non évaluation étaient, entre autres, pour phlébographie manquante ou
illisible.
Quatre malades sont décédés durant la période de traitement et de suivi (3 dans le groupe Apixaban et 1 dans le
groupe Enoxaparine).
Les caractéristiques démographiques des malades étaient semblables dans les 2 groupes : âge moyen : 60,8 ans.
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-94-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVII (suite et fin). Étude ADVANCE-3 : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Enoxaparine en prophylaxie des événements thromboemboliques
veineux après chirurgie pour prothèse totale de hanche [146].
Résultats (suite et fin)
Efficacité - Tolérance :
Apixaban :
Nb (%)
Enoxaparine :
Nb (%)
RR
[95% IC]
Efficacité
(0,4%)
(3,6%)
(0,2%)
(0,9%)
(0,0%)
0,36 [0,23;0,56]
p<0,001 en non infériorité, p<0,001 en
supériorité
0,40 [0,13; 1,27]
0,32 [0,20; 0,51]
0,20 [0,02; 1,71]
0,35 [0,15; 0,82]
2,99 [0,31; 28,73]
22 / 2673 (0,8%)
18 / 2659 (0,7%)
1,22 [0,65;2,26]
129 / 2673 (4,8%)
134 / 2659 (5,0%)
0,96 [0,76;1,21]
ETEV totaux et décès toutes causes
27 / 1949 (1,4%)
74 / 1917 (3,9%)
TEV symptomatiques et décès liés
Toute TVP
TVP symptomatique
TVP proximale
décès
Tolérance
saignements majeurs
saignements majeurs et non majeurs
cliniquement significatifs
4 / 2708
22 / 1944
1 / 2708
7 / 2196
3 / 2708
10 / 2699
68 / 1911
5 / 2699
20 / 2190
1 / 2699
(0,1%)
(1,1%)
(0,0%)
(0,3%)
(0,1%)
L'efficacité sur le critère principal était supérieure pour l’Apixaban par rapport à l'Enoxaparine (réduction du risque relatif de 64%).
Le profil des effets indésirables graves pour les deux médicaments a été similaire. Il n’y avait pas de différence
dans les taux de saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents entre les groupes.
Les concentrations de transaminases hépatiques augmentées de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été décrites chez 1,3% des malades sous Apixaban et 1,5% des malades sous Enoxaparine. Des
concentrations de bilirubine supérieures à plus de deux fois la LSN ont été rapportées chez 0,9% des malades
sous Apixaban et 0,5% des malades sous Enoxaparine.
Conclusion des auteurs
Parmi les malades subissant une arthroplastie de hanche, une thromboprophylaxie par Apixaban, comparativement
à l'Enoxaparine, a été associée à des taux inférieurs de thrombœmbolie veineuse, sans augmentation des saignements.
Conclusion du CNHIM
Les taux des critères orientés « malade » tels que TEV symptomatiques ou décès liés aux ETEV, étaient comparables dans chaque groupe. Les événements hémorragiques étaient similaires dans les deux groupes.
Le critère d'évaluation composite regroupe des critères orientés « maladie » (TVP asymptomatique) et des critères orientés « malade » (TVP symptomatique), dont la pertinence et la signification clinique a été remise en
question. De plus, la relation entre l’incidence d’événements asymptomatiques et la survenue de thromboses veineuses symptomatiques ou d’embolies pulmonaires n’est pas clairement établi.
L’Apixaban semblait être plus efficace que l'Enoxaparine pour le critère primaire composite comprenant les résultats orientés « maladie » et « malade ». Toutefois, pour les critères orientés « malade » tels que TEV symptomatiques ou décès liés aux ETEV, les taux étaient comparables dans chaque groupe.
La traduction de ces résultats dans la pratique clinique réelle semble difficile. En effet, les malades sélectionnés
pour l’essai sont globalement plus jeunes et avec moins de maladies concomitantes que les malades concernés
dans la pratique courante. Les malades inclus dans l’essai avaient un âge moyen de 61 ans et 88% avaient une
fonction rénale normale. Or, dans la pratique clinique de nombreux malades sont plus âgés et présentent une
pathologie concomitante telle qu’une insuffisance rénale.
Bien que l’Enoxaparine ait été administrée en mode préopératoire conformément à l’AMM française, une administration en postopératoire aurait été préférable comme le mentionnent les recommandations de la Société Française
d’Anesthésie et de Réanimation ou du National Institute for Clinical Excellence (NICE).
EP : embolie pulmonaire ; ETEV : événement thrombo-embolique veineux ; TEV : thrombo-embolie veineuse ; TVP : thrombose
veineuse profonde.
-95-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
4.3.4.2. Études réalisées en vue
d’un élargissement du champ
d’indications
● En prévention d’AVC chez les
malades souffrant de Fibrillation
atriale non valvulaire
Cf. Tableau LVIII, Tableau LIX.
Tableau LVIII. Étude ARISTOTLE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et
la tolérance de l’Apixaban versus Warfarine en prévention des AVC chez les malades atteints de FA non valvulaire et
au moins un facteur de risque additionnel d'AVC [150].
Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. 2011 [150]
Objectifs
Critères d’inclusion
Évaluation
Comparer l'efficacité et l'innocuité
de l’Apixaban sur la prévention des
AVC et des embolies systémiques
par rapport à la Warfarine chez les
malades atteints de Fibrillation
atriale avec au moins un facteur de
risque additionnel d’AVC
Malades avec Fibrillation atriale ou
flutter lors de l'inclusion, ou au
moins deux épisodes de Fibrillation
atriale ou flutter documentés par
électrocardiographie à au moins 2
semaines d'intervalle dans les 12
mois précédant l'inclusion
Efficacité :
- Critère principal :
Incidence d’AVC (ischémique ou
hémorragique) ou d’embolie systémique.
Type d’étude
Au moins un des facteurs de risque
suivants:
- âge > 75 ans;
- antécédents d’AVC, d’accident
ischémique transitoire ou d’embolie
systémique;
- insuffisance cardiaque symptomatique dans les 3 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire (FEVG) <40%;
- diabète sucré ou hypertension
nécessitant un traitement pharmacologique;
Étude randomisée, double aveugle,
double placebo, en groupes parallèles, multicentrique (1034 centres,
39 pays).
Hypothèse de non infériorité (analyse en intention de traiter) avec
objectif secondaire de tester pour
supériorité le critère d‘évaluation
principal, les taux de saignements
majeurs et décès toutes causes.
Méthodologie
N = 18201 malades randomisés
selon 2 bras :
- Warfarine pour INR cible 2,0-3,0
(n=9081)
ou
- Apixaban 5 mg x2/j (n=9120)
Des doses de 2,5 mg ont été utilisées chez les malades présentant
deux ou plusieurs des critères suivants:
âge > 80 ans,
poids < 60 kg, créatinine sérique
de 1,5 mg/dL (133 mol par litre) ou
plus
Critères d’exclusion
- Fibrillation atriale en raison d'une
cause réversible,
- rétrécissement mitral modéré ou
sévère,
- autres conditions que la Fibrillation atriale nécessitant une anticoagulation
- AVC dans les 7 jours précédents;
- besoin d'aspirine > 165 mg/j ou
d’aspirine et Clopidogrel ;
- insuffisance rénale sévère
- Critères secondaires :
Décès toutes causes, taux d'infarctus du myocarde
Les incidences des différents évènements ont été comparées dans
les quatre quartiles de TTR avec
des tests d'interaction tenant
compte des différences dans les
caractéristiques de base
Tolérance
- Critère principal :
saignements majeurs, selon les
critères de la Société internationale sur la thrombose et l'hémostase (ISTH).
- Critères secondaires :
critère composite de saignements
majeurs et non majeurs cliniquement significatifs
Détermination du temps durant
lequel l’INR du malade se trouvait
dans l’intervalle cible (TTR) et classement en quatre quartiles de TTR
:
<58% ;
58-65,7% ;
65,772,2% ; > 72,2% par la méthode
de Rosendaal.
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis environ
22 mois en moyenne (1,8 ans).
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-96-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVIII (suite). Étude ARISTOTLE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Warfarine en prévention des AVC chez les malades atteints de FA non
valvulaire et au moins un facteur de risque additionnel d'AVC [150].
Résultats
Malades :
Les caractéristiques démographiques des malades étaient semblables dans les 2 groupes : âge médian : 70 ans
(35% de femmes), CHADS2 score moyen = 2,1.
428 malades (4,7%) avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/mn, âgés de plus de 80 ans, et avec
un poids corporel inférieur à 60 kg ont reçu une dose réduite de 2,5 mg x2/j d’Apixaban. Dans le groupe Warfarine, 403 malades (4,4%) présentaient les mêmes caractéristiques.
Le temps passé dans les valeurs de l'INR cible (TTR) était de 66% en médiane, et de 62,2% en moyenne après
exclusion des valeurs relevées dans la première semaine après randomisation, et durant les périodes d'interruption
de traitement
Efficacité - Tolérance :
Apixaban :
Nb (% par an)
Warfarine :
Nb (%)
RR
(95% IC)
p
Efficacité
Total AVC ou embolie systémique
212 (1,27%)
265 (1,60%)
0,79 (0,66–0,95)
P<0,001 pour
non infériorité
P=0,01 pour
supériorité
AVC
199 (1,19%)
250 (1,51%)
0,79 (0,66–0,95)
0,01
162 (0,97%)
175 (1,05%)
0,92 (0,74–1,13)
0,42
40 (0,24%)
78 (0,47%)
0,51 (0,35–0,75)
<0,001
15 (0,09%)
17 (0,10%)
0,87 (0,44–1,75)
0,70
603 (3,52%)
669 (3,94%)
0,89 (0,80-0,99)
0,047
90 (0,53%)
102 (0,61%)
0,88 (0,66-1,17)
0,37
327 (2,13%)
462 (3,09%)
0,69 (0,60–0,80)
p<0,001
52 (0,33%)
122 (0,80%)
0,42 (0,30–0,58)
p<0,001
Gastro-intestinaux
105 (0,76%)
119 (0,86%)
0,89 (0,70–1,15)
0,37
Autres localisations
275 (1,79%)
340 (2,27%)
0,79 (0,68–0,93)
0,004
613 (4,07%)
877 (6,01%)
0,68 (0,61–0,75)
p<0,001
80 (0,52%)
172 (1,13%)
0,46 (0,35–0,60)
p<0,001
GUSTO saignements modérés
ou graves
199 (1,29%)
328 (2,18%)
0,60 (0,50–0,71)
p<0,001
TIMI saignements majeurs
148 (0,96%)
256 (1,69%)
0,57 (0,46–0,70)
p<0,001
TIMI saignements majeurs ou
mineurs
239 (1,55%)
370 (2,46%)
0,63 (0,54–0,75)
p<0,001
2356 (18,1%)
3060 (25,8%)
0,71 (0,68–0,75)
p<0,001
92 (1,0%)
35 (0,4%)
107 (1,2%)
34 (0,4%)
25,3% (3,6%)
27,5% (3,8%)
81,5%
35,0%
83,1%
36,5%
Ischémique ou type incertain
hémorragique
Embolie systémique
Décès toute cause
Infarctus du myocarde
Tolérance
saignements majeurs ISTH
Intracrâniens
saignements majeurs et non majeurs cliniquement significatifs
GUSTO saignements graves
Tout saignement
Données manquantes
retrait de consentement
perdus de vue
Arrêts de traitement prématuré
(dont décès)
Effets indésirables
Effets indésirables graves
Échelles de saignement GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) et TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction).
…/…
-97-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LVIII (suite et fin). Étude ARISTOTLE : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Warfarine en prévention des AVC chez les malades atteints de FA non
valvulaire et au moins un facteur de risque additionnel d'AVC [150].
Résultats (suite et fin)
L’Apixaban a été non inférieur à la Warfarine sur le critère combiné d’AVC et d'embolie systémique. En outre, il a
été supérieur à la Warfarine sur l'efficacité et sur les saignements majeurs selon les critères de l’ISTH. Ce résultat est retrouvé dans les différents sous-groupes : présence/absence de traitement antérieur par AVK, âge, poids,
sexe, type de FA, antécédent d'AVC ou d'AIT, diabète, insuffisance cardiaque, CHADS2 score (1, 2 à 3), sévérité de
l'insuffisance rénale, dose d'Apixaban (2,5 mg x2/j ou 5 mg x2/j), région géographique, utilisation d'aspirine. Seul
le sous-groupe des moins de 65 ans a présenté une tendance favorable aux AVK.
En termes de réduction relative, l’Apixaban a permis une réduction de 21% d’AVC et d'embolie systémique, 31%
de saignements majeurs et 11% de mortalité, comparé à la Warfarine.
En termes de réduction absolue, sur 1000 personnes traitées pendant 22 mois, l’Apixaban préviendrait les AVC
ou embolies systémiques chez 6 personnes (4 AVC hémorragiques et 2 AVC ischémiques ou de type incertain),
les saignements majeurs chez 15 personnes, et le décès chez 8 personnes.
L’efficacité sur les critères principaux était observée dans tous les quartiles de temps passé dans l'INR cible.
Pour les AVC ou embolies systémiques, les ratios de risque (HR) ont été respectivement de 0,77 (IC 95% 0,56 à
1,06) pour un TTR < 58% et de 0,81 (IC 95% 0,52 à 1,26) pour un TTR > 72,2%.
Pour les saignements majeurs, les ratios de risque (HR) ont été respectivement de 0,53 (IC 95% 0,39 à 0,72)
pour un TTR < 58% et de 0,72 (IC 95% 0,55 à 0,93) pour un TTR > 72,2%.
Les avantages de l'Apixaban sont retrouvés dans les différents centres, que la Warfarine ait été bien ou mal utilisée comme mesuré par le TTR [169]. Il n’a été décrit aucune interaction entre le TTR et le bénéfice de l’Apixaban
sur la Warfarine à la fois pour le critère primaire, la mortalité, ou les saignements majeurs. La seule interaction
significative concernait l'ensemble des saignements majeurs et cliniquement significatifs, avec un bénéfice de
l'Apixaban sur la Warfarine augmentant à mesure de la baisse du TTR.
Conclusion des auteurs
Chez les malades atteints de Fibrillation atriale, l’Apixaban a été supérieur à la Warfarine dans la prévention des
AVC ou des embolies systémiques, a causé moins de saignements, et a entraîné une baisse de la mortalité.
Conclusion du CNHIM
Le bénéfice sur les AVC est dû principalement à la réduction des AVC hémorragiques de près de la moitié. Sur les
AVC ischémiques ou d'origine incertaine, l'écart entre Apixaban et Warfarine n'est pas significatif.
L’Apixaban s'était déjà révélé supérieur à l'aspirine dans l'essai AVERROES, d'ailleurs interrompu prématurément
pour cette raison (réduction de 55% du risque d'AVC, sans augmentation des saignements majeurs).
L’efficacité sur les taux de décès a une faible significativité statistique et l'incidence des IDM était équivalente dans
les deux groupes
Les hémorragies intracrâniennes étaient fortement diminuées (-58%), à la différence des saignements digestifs
qui étaient diminués très modérément (-11%)
Les auteurs avancent que l’Apixaban est supérieur à la Warfarine quelle que soit la qualité de la prise en charge
effectuée avec la Warfarine, en se basant sur les valeurs de TTR du groupe contrôle. Cependant la pertinence du
TTR comme critère de comparaison du bénéfice d’un traitement par rapport à la Warfarine est encore discutée, et
il serait davantage un marqueur du risque de base de la population ou un marqueur d'événement clinique [170].
La traduction de ces résultats dans la pratique clinique quotidienne devra tenir compte du taux encore élevé d'arrêt temporaire ou permanent de traitement observé dans les essais cliniques.
Bien que l’Apixaban ait été efficace à la fois chez les malades ayant reçu ou non de la Warfarine, il n’est pas encore établi que les malades présentant un très bon INR depuis longtemps gagneraient à passer à l’Apixaban ou à
un autre nouvel anticoagulant.
Les demandes d’AMM dans la fibrillation atriale devraient être soumises aux Etats-Unis et en Europe au cours du
quatrième trimestre de l’année 2011.
AVC : accident vasculaire cérébral ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; IDM : infarctus du myocarde ; INR : International Normalized Ratio.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-98-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LIX. Étude AVERROES : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et la
tolérance de l’Apixaban versus Warfarine en prévention des AVC chez les malades atteints de FA non éligibles à un
traitement par AVK [153].
Apixaban in patients with atrial fibrillation. 2011 [153].
Objectifs
Critères d’inclusion
Comparer l'efficacité et l'innocuité
de l’Apixaban sur la prévention des
AVC et des embolies systémiques
par rapport à l’aspirine chez les malades atteints de Fibrillation atriale
non éligibles à un traitement par
AVK
Malades âgés d’au moins 50 ans,
avec FA documentée dans les 6
mois précédents ou à l’ECG lors du
recrutement, ne pouvant pas recevoir d’AVK
Type d’étude
Étude de supériorité, randomisée,
double aveugle, double placebo, en
groupes parallèles, multicentrique
(522 centres, 36 pays).
Méthodologie
N = 5599 malades randomisés selon 2 bras :
- aspirine 81 à 324 mg /j (n=2791)
ou
- Apixaban 5 mg x2/j (n=2808)
Des doses de 2,5 mg ont été utilisées chez les malades présentant
deux ou plusieurs des critères suivants:
âge > 80 ans,
poids < 60 kg, créatinine sérique
de 1,5 mg/dL (133 mol par litre) ou
plus
Durée de l’étude
Les malades ont été suivis
en
moyenne 1,1 an et au maximum 21
mois.
Au moins un des facteurs de risque
suivants:
- âge > 75 ans;
- anamnèse d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie
systémique;
- insuffisance cardiaque NYHA ≥ II
au recrutement
- fraction d'éjection ventriculaire
(FEVG) <35%;
- artérite périphérique
- diabète sucré ou hypertension
nécessitant un traitement pharmacologique;
Résultats
Malades :
Les caractéristiques démographiques des malades étaient semblables dans les 2 groupes : âge médian : 70 ans (35% de femmes),
CHADS2 score moyen = 2,05.
40% des malades avaient déjà
pris une antivitamine K. Durant
l’essai, près de 9% des malades
ont pris de l’aspirine hors traitement d’étude.
Critères d’exclusion
autre indication pour une anticoagulation de longue durée, valvulopathie à opérer, hémorragie sévère
dans les 6 mois ou risque hémorragique, prise d’une Thiénopyridine
à l’inclusion bien qu’elles puissent
être utilisées durant l’étude si besoin.
Évaluation
Efficacité :
- Critère principal :
Incidence d’AVC ou d’embolie systémique
Tolérance
- Critère principal :
saignements majeurs
-99-
…/…
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LIX (suite et fin). Étude AVERROES : étude clinique randomisée en double aveugle de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’Apixaban versus Warfarine en prévention des AVC chez les malades atteints de FA non
éligibles à un traitement par AVK [153].
Résultats (suite et fin)
Efficacité - Tolérance :
Efficacité
Apixaban :
Nb (% par an)
aspirine :
Nb (% par an)
RR
(95% IC)
p
AVC ou embolie systémique
51 (1,8%)
113 (3,7%)
0,45 (0,32–0,62)
<0,001
Total AVC
49 (1,6%)
105 (3,4%)
0,46 (0,33–0,65)
<0,001
AVC Ischémique
35 (1,1%)
93 (3,0%)
0,37 (0,25–0,55)
<0,001
AVC hémorragique
6 (0,2%)
9 (0,3%)
0,67 (0,24–1,88)
0,45
AVC non spécifié
9 (0,3%)
4 (0,1%)
2,24 (0,69–7,27)
0,18
Embolie systémique
2 (0,1%)
13 (0,4%)
0,15 (0,03–0,68)
0,01
Décès toute cause
111 (3,5%)
140 (4,4%)
0,79 (0,62-1,02)
0,07
Décès cause vasculaire
84 (2,7%)
96 (3,1%)
0,87 (0,65-1,17)
0,37
Infarctus du myocarde
24 (0,8%)
28 (0,9%)
0,86 (0,50-1,48)
0,59
367 (12,6%)
455 (15,9%)
0,79 (0,69–0,91)
p<0,001
Saignements majeurs
44 (1,4%)
39 (1,2%)
1,13 (0,74–1,75)
0,57
Intracrâniens
11 (0,4%)
13 (0,4%)
0,85 (0,38–1,90)
0,69
Gastro-intestinaux
12 (0,4%)
14 (0,4%)
0,86 (0,40–1,86)
0,71
96 (3,1%)
84 (2,7%)
1,15 (0,86–1,54)
0,35
Hospitalisation cardiovasculaire
Tolérance
Saignements majeurs et non majeurs cliniquement significatifs
- Le taux d’AVC ou d’embolie systémique était significativement plus faible dans le groupe Apixaban que dans le
groupe aspirine
- Les taux de saignement majeur étaient similaires dans les 2 groupes
- Le taux combiné d’AVC, d’embolie systémique, infarctus du myocarde, mort d’origine vasculaire, et saignement
majeur était significativement plus faible dans le groupe Apixaban (3,5% par an) que dans le groupe aspirine
Suite à une analyse intermédiaire, l’étude a été arrêtée prématurément du fait de la démonstration d’une réduction importante du risque d’AVC et d’embolie systémique chez les malades sous Apixaban par rapport à ceux
traités par aspirine. La tolérance était également bonne.
Conclusion des auteurs
Chez les malades atteints de Fibrillation atriale pour lesquels un traitement anti-vitamine K était inapproprié,
l’Apixaban réduit le risque d’accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique, sans augmentation significative du risque de saignement majeur ou d’hémorragie intracrânienne
Conclusion du CNHIM
Des réserves peuvent être émises sur les doses d’aspirine parfois faibles utilisées dans l’étude et sur le fait
qu’aucune donnée ne soit fournie sur les autres médications ayant pu limiter les effets de l’aspirine. De plus, aucune analyse n’est fournie concernant les 9% des malades ayant pris de l’aspirine hors traitement d’étude.
Les critères définissant la non éligibilité aux AVK sont discutables et l’effectif pourrait ne pas être représentatif
d’une vraie contre-indication aux AVK. La population de l’essai est présentée comme étant à risque accru d’AVC
or près de 36% ont un score CHADS2 de 0 ou 1.
Méthodologiquement, un arrêt d’étude prématuré a pu entraîner une surestimation du bénéfice de l’intervention
et empêche de conclure sur d’autres points.
AVC : accident vasculaire cérébral ; AVK : antivitamine K ; ECG : électrocardiogramme ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire
gauche.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-100-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LX. Tableau comparatif des principales caractéristiques des nouveaux anticoagulants par voie orale Dabigatran, Rivaroxaban, et Apixaban
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Formes et dosages
disponibles
Gélules à 75 mg et 110 mg
Comprimés à 10 mg
Comprimés à 2,5 mg
Mécanisme d'action
Inhibiteur direct thrombine
Inhibiteur direct facteur Xa
Inhibiteur direct facteur Xa
6,50%
80 à 100%
50 à 80%
Biodisponibilité
Tmax
6h (jour de la chirurgie) puis
2h à 4h
2h (jours suivants)
3 à 4h
T1/2
12h à 14h
7 à 13h
12 à 15h
35%
92 à 95%
87%
Non métabolisé CYP 3A4
Métabolisé CYP 3A4
Métabolisé CYP 3A4
LPP
Métabolisme
Élimination
Principalement rénale
changée (85%)
- 25% sous forme de méta- 2/3 dégradation métabolibolites
in- que (1/3 rénale, 1/3 fécale),
- Excrétion rénale ≈ 27% +
- 1/3 rénale sous forme
excrétion biliaire et intestiinchangée
nale
- Prévention des ETEV en
chirurgie orthopédique (PTH
et PTG)
Prévention des ETEV en Prévention des ETEV en
Indications actuelles Avis
positif
EMA chirurgie orthopédique (PTH chirurgie orthopédique (PTH
(14/04/2011) en prévention et PTG)
et PTG)
AVC chez malades souffrant
de FA non valvulaire
- 110 mg le jour de
l’intervention
puis
220 mg/jour (10 jours pour
la PTG et 28-35 jours pour
la PTH) en une seule prise
par jour.
- Adaptation posologique
si IR légère et modérée, >75 ans, ou associations médicamenteuses
- 1 cp/jour, le jour de l'intervention et les jours suivants (2 semaines pour la
PTG et 5 semaines pour la
PTH)
- Pas d’adaptation posologique.
- 1 cp 12h à 24h après
l’intervention,
puis
2
cp/jour les jours suivants
(10 jours pour la PTG et 2835 jours pour la PTH).
CI
- Hypersensibilité
IR
sévère
(CLcr
< 30 mL/min)
- IH sévère
- Grossesse + allaitement
- Saignement évolutif
- Hypersensibilité
- IH avec coagulopathie
- Grossesse + allaitement
- Saignement évolutif
- Hypersensibilité
- IH avec coagulopathie
- Saignement évolutif (PE
pour la grossesse, et aucune
donnée pendant l’allaitement)
Interactions médicamenteuses
- CI absolue : Kétoconazole, Itraconazole, Ciclosporine et Tacrolimus
- PE : autres antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires, AINS, inhibiteurs
de la P-gp (Amiodarone,
Vérapamil…), Myers, et inducteurs de la P-gp (Rifampicine, millepertuis...)
- PE : autres antithrombotiques et antiagrégants plaquettaire, AINS, inhibiteurs
du CYP 3A4 et P-gp (antifongiques
azolés,
antiprotéases du VIH,…), inducteurs du CYP 3A4 et P-gp
(Rifampicine, Phénytoïne,…)
- PE : autres antithrombotiques et antiagrégants plaquettaire, AINS, inhibiteurs
du CYP 3A4 et P-gp (antifongiques
azolés,
antiprotéases du VIH,…), inducteurs du CYP 3A4 et P-gp
(Rifampicine, Phénytoïne,…)
En chirurgie ortho.
Prévention AVC dans 110 mg ou 150 mg 2x/jour,
la FA
selon risques du malade
-101-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Tableau LX (suite et fin). Tableau comparatif des principales caractéristiques des nouveaux anticoagulants par voie
orale Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban
Dabigatran
Rivaroxaban
Pas d'antidote spécifique
Pas d'antidote spécifique
disponible (mais un à l'es- Pas d'antidote spécifique
sai)
Surveillance biologique
Pas de surveillance biologique recommandée par le
laboratoire (études cliniques
réalisées sans surveillance
bio.) mais pourrait être utile
dans certaines situations.
Pas de surveillance biologique recommandée par le
laboratoire (études cliniques
réalisées sans surveillance
bio.) mais pourrait être utile
dans certaines situations…
Pas de surveillance biologique recommandée par le
laboratoire (études cliniques
réalisées sans surveillance
bio.) mais pourrait être utile
dans certaines situations…
Études cliniques pivots
- 2 études de phase III en
chirurgie orthopédique (RENOVATE : PTH et RE-MODEL
: PTG).
- 1 étude de phase III pour
la prévention des AVC dans
la FA (RE-LY).
2 études de phase III en
chirurgie orthopédique (Record 1 : PTH et Record 3 :
PTG).
2 études de phase III dans
la chirurgie orthopédique
(Advance 2 : PTG et Advance 3 : PTH).
Antidote
4.4. Inhibiteurs directs
oraux en développement
En bref
Les nouveaux anticoagulants en
développement sont en majorité des agents anti Xa ou antithrombine.
L’Edoxaban (LIXIANA®) est
disponible au Japon depuis le
19 Juillet, 2011. Il est administré en une seule prise quotidienne pour la prévention de
TVP et EP après chirurgie orthopédique majeure. Un essai
clinique de phase III nommé
Hokusai est actuellement en
cours pour le traitement des
TVP et EP.
Le Betrixaban a été étudié dans
la prévention des TV lors de
prothèse totale de genou à la
dose de 15 ou 40 mg x2/j (10
jours) comparé à l’Enoxaparine
SC 30 mg x2/j (14 jours) chez
215 malades.
Les essais sur l’YM150 sont
environ au nombre de 20 mais
les données d’essai de phase III
ne sont pas disponibles. Un
essai de phase II a montré que
l’YM150 était significativement
plus efficace dans la prophylaxie de la TEV par rapport à
l'Enoxaparine après une arthroplastie totale de hanche, sans
augmenter le risque d'hémorragie majeure.
Les nouveaux anticoagulants en
développement sont en majorité des
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
agents anti Xa ou antithrombine
(Tableau LXI et Tableau LXII).
4.4.1. Edoxaban
L’Edoxaban (LIXIANA®, Laboratoire
Daiichi Sankyo), le 4ème anticoagulant oral en dévelop-pement, est
disponible dans le commerce au
Japon depuis le 19 Juillet, 2011.
Il est administré en une seule prise
quotidienne (comprimés de 15 mg
et 30 mg) pour la prévention de TVP
et EP après chirurgie orthopédique
majeure (prothèse de hanche ou de
genou, et chirurgie pour fracture de
la hanche). Il n'est pas approuvé par
la FDA, ni en Europe.
Le programme de développement
clinique global pour l’Edoxaban est
axé sur plusieurs indications, comprenant également la prévention des
AVC dans la FA, le traitement et la
prévention de la TEV récurrente.
Dans la prévention des AVC et événements emboliques systé-miques
chez les malades atteints de FA,
l’Edoxaban est actuellement évalué
dans l’essai ENGAGE AF-TIMI 48
(NCT00781391) [171, 172] qui est
un essai de phase III, multinational,
randomisé, en double aveugle, double placebo évaluant l'efficacité et
l'innocuité de l'Edoxaban dans cette
indication versus Warfarine sur 24
mois.
Plus de 21 000 malades atteints de
FA dans 46 pays sont actuellement
suivis dans cet essai, ce qui en fait
le plus grand dans cette indication à
ce jour.
-102-
Apixaban
Les critères primaires sont un critère
composite d'AVC et événements
emboliques systémiques. Les critères secondaires sont un composite
clinique d'AVC, embolie systémique
non cérébrale, mortalité toutes causes et événements hémorragiques
majeurs.
Les posologies d’Edoxaban à 30 et
60 mg par jour se sont avérés être
aussi sûres et efficaces que la Warfarine pour la prophylaxie d’AVC
chez les malades atteints de FA
[173].Cependant, le risque de saignement était significativement plus
élevée dans les groupes 30 mg et
60 mg deux fois par jour par rapport
à la Warfarine. Il n'y avait aucune
différence statistiquement significative dans l'incidence des accidents
vasculaires cérébraux [174].
Pour le traitement des TVP et EP, un
essai clinique de phase III nommé
Hokusai (NCT00986154) [175] est
actuellement en cours et prévoit
d’inclure 7500 malades d’ici septembre 2012, dans 450 centres et
environ 40 pays dans le monde.
4.4.2. Betrixaban
Le Betrixaban a été étudié dans la
prévention des TV lors de prothèse
totale de genou [176] à la dose de
15 ou 40 mg x2/j (10 jours) comparé à l’Enoxaparine SC 30 mg x2/j
(14 jours) chez 215 malades. Le
critère principal d’efficacité était le
taux
de
TEV.
Les
résultats
d’efficacité, sécurité et tolérance
semblaient encourageants dans cet
essai de phase II (preuve de
concept).
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Pour la prévention des AVC chez les
malades présentant une FA, le Betrixaban a été étudié dans l’essai de
recherche de dose EXPLORE-Xa
(NCT00742859) (phase II) aux doses de 40, 60 et 80 mg par jour
comparé à la Warfarine INR 2-3.
L’étude était en groupes parallèles,
double aveugle, double placebo.
l’incidence de saignements, comparé
à la Warfarine. Les taux de saignements pour les plus fortes doses de
Betrixaban étaient similaires à ceux
observés pour la Warfarine. Bien
que l’étude n’ait pas été dimensionnée pour évaluer l’efficacité, il n’y
avait pas de différence significative
sur les AVC aux différentes doses de
Betrixaban comparé à la Warfarine.
Le critère principal d’efficacité était
le taux de saignements majeurs et
non majeurs cliniquement pertinents. La dose de 40 mg a réduit
d’essai de phase III ne sont pas
disponibles.
En septembre 2011, plusieurs essais
de phase II, II/III, III sont en cours
ou en recrutement.
Un essai de Phase II (ONYX-2,
NCT00353678) [177] a montré que
l’YM150 était significativement plus
efficace dans la prophylaxie de la
TEV par rapport à l'Enoxaparine
après une arthroplastie totale de
hanche, sans augmenter le risque
d'hémorragie majeure [178].
4.4.3. YM150
Les essais sur l’YM150 sont environ
au nombre de 20 mais les données
Tableau LXI. Antithrombotiques oraux en développement en 2011 d’après [75].
MTEV
préventif
Prévention des
AVC dans la FA
curatif
Autres indications
Anti-Xa
Phase III complète
Edoxaban
(Daiichi)
Phase III en cours
Phase II complète
SCA prévue
1ère AMM au Japon en préventif de la MTEV après arthroplastie du genou, prothèse
totale de hanche ou chirurgie de fracture de hanche.
Betrixaban
(Portola pharmaceutical)
Phase II
Prévue
YM 150
(Astellas)
Phase IIa complète
LY517717
(Lilly)
Phase IIb complète
Odiparcil
(GSK)
Phase II complète
Phase II
Prévention
secondaire AVC et
IDM prévue
Prévue
Phase III étude
RUBY
Anti-IIa
AZD0837
(AstraZeneca)
Phase II complète
AVC : accident vasculaire cérébral ; FA : Fibrillation atriale ; IDM : infarctus du myocarde ; MTEV : maladie thromboembolique
veineuse ; SCA : syndrome coronarien aigu.
Tableau LXII. Principales caractéristiques des nouveaux anticoagulants [179, 180, 181, 182, 183, 184]
Biodisponibilité
Métabolisme
hépatique
Excrétion
Interaction
alimentaire
Demi-vie
Edoxaban
45%
NR
NR
NR
9-11 h
Betrixaban
47%
non
biliaire 85%
rénale 5%
minimale
20 h
YM 150
25%–82%
NR
NR
faible
NR
LY517717
43%–88%
non
Gastrointestinale
NR
25 h
AZD0837
NR
NR
NR
NR
16–20 h
NR : non renseigné.
-103-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
5. Surveillance biologique des nouveaux antithrombotiques oraux
En bref
Aucune surveillance biologique
n’est recommandée chez les malades traités par ces nouveaux
antithrombotiques. La mesure des
concentrations plasmatiques de
ces médicaments n’est pas réalisée en pratique courante. Pourtant la plupart des tests de coagulation de pratique courante sont
modifiés, en fonction de la dose
administrée et du délai entre le
prélèvement et la dernière prise.
Afin de pouvoir suivre ces traitements des tests de coagulation,
simples et reproductibles, seront
prochainement disponibles. Il sera
alors indispensable de disposer
d’un index thérapeutique optimal
pour chaque substance active.
En raison d’une faible variabilité inter
et intra-individuelle et d’une bonne
prédictibilité
de
l’activité
anticoagulante, aucune surveillance biologique n’est recommandée chez les
malades traités par ces nouvelles
substances actives. En pratique, dans
certaines situations cliniques (IR ou
IH, âge avancé, etc.), la surveillance
biologique devrait permettre de dépister d’éventuels sur- ou sousdosages. La mesure des concentrations plasmatiques des médicaments,
qui exige des outils spécialisés tels
que la chromatographie liquide haute
performance couplée à un spectromètre de masse, n’est pas réalisée
en pratique courante. L’administration de ces nouveaux anticoagulants perturbe un grand nombre
de tests de coagulation dits de pratique courante (temps de Quick, TCA,
mesure des facteurs de la coagulation, et temps de thrombine pour
Dabigatran seulement) ou spécialisés
(recherche de lupus anticoagulant).
L’intensité des variations dépend de
la dose administrée et du délai entre
le prélèvement et la dernière prise.
Pour le Rivaroxaban, il existe une
relation linéaire entre le temps de
Quick et la concentration plasmatique
de la substance active. Mais la sensibilité est variable en fonction des
réactifs [185]. La mesure de l’activité
anti-Xa par méthode chronométrique
ou chromogénique est également
bien corrélée aux concentrations
plasmatiques (ROTACHROM®, Biophen
DiXa®). Elle nécessite l’utilisation de
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
plasmas calibrés spécifiques à la
mesure du Rivaroxaban [186]. En
revanche, bien que le TCA soit allongé en présence de Rivaroxaban, la
sensibilité du test est faible et
l’allongement n’est pas linéairement
proportionnel aux concentrations
plasmatiques.
En ce qui concerne le Dabigatran, le
TCA est allongé mais de manière non
linéaire et ne permet donc pas de
suivre le traitement. Le temps de
Quick manque également de sensibilité et de précision. Le temps de
thrombine est à l’inverse trop sensible et permet uniquement la détection de faibles concentrations résiduelles [187]. Le temps d’écarine
semble bien adapté avec un allongement proportionnel aux concentrations plasmatiques de Dabigatran
mais il dépend de la concentration en
prothrombine utilisée. Ainsi, le dosage du Dabigatran repose sur la
mesure de l’activité anti-IIa utilisant
des plasmas calibrés par surcharge
de substance active.
Des tests de coagulation, simples et
reproductibles, seront disponibles
prochainement et permettront de
suivre ces traitements. Il sera alors
indispensable de disposer en parallèle
d’index thérapeutique optimal pour
chaque substance active.
6. Eléments de pharmaco-économie
En bref
Les nouveaux antithrombotiques,
alternatives orales à la Warfarine,
promettent de combiner les avantages d'une administration orale,
d’une anticoagulation efficace, et
d’améliorations en matière de
sécurité conduisant à une surveillance et des ajustements de dose
réduits. Une administration orale
sans surveillance de laboratoire
requise pourrait également favoriser l’observance au traitement.
Cependant le coût de ces nouveaux médicaments est relativement élevé comparé aux antithrombotiques utilisés jusqu’ici.
Les préoccupations économiques,
telles que le coût des médicaments, la surveillance des malades, et le traitement des hémorragies,
deviennent
cruciales
compte tenu du nombre de malades concernés et du bas prix de la
Warfarine.
-104-
Les données publiées pour le Dabigatran et le Rivaroxaban sont limitées, et ils n'ont pas été comparés
directement entre eux, ou avec des
anticoagulants autres que l'Enoxaparine pour la chirurgie orthopédique majeure. Les données ne sont
pas
encore
disponibles
pour
l’Apixaban.
Le Dabigatran est la substance active pour laquelle les études disponibles sont les plus nombreuses.
Dans la prévention des ETEV suite à
chirurgie orthopédique, le Dabigatran était plus coût-efficace que
l’Enoxaparine à la fois en cas de
chirurgie du genou ou de la hanche.
Le coût était inférieur lorsque des
HBPM autres que l’Enoxaparine
étaient administrées, mais le ratio
du Dabigatran n’était pas modifié et
il restait coût-efficace même en cas
d’auto-administration de l’Enoxaparine. Le Dabigatran était moins
coût-efficace lorsque la durée du
traitement dépassait 30 jours et que
l’Enoxaparine n’était administrée
que pendant 7 jours [188].
Des études économiques ont pu être
menées sur le Dabigatran chez les
malades atteints de FA avec facteur
de risque d’AVC, basées sur les résultats de l’essai RE-LY.
La première étude rapporte que le
Dabigatran serait une alternative
coût-efficace comparé à la Warfarine, mais principalement en fonction du prix de vente fixé pour le
Dabigatran, en étant peu affecté par
d'autres facteurs [189].
Une autre étude affirme que le Dabigatran à 150 mg x2/j serait plus
coût-efficace chez les malades à
haut risque hémorragique ou haut
risque d’AVC (risque hémorragique
de 6% par an, score CHADS2 >1)
dans les cas où le contrôle de l‘INR
par la Warfarine ne serait pas excellent. Chez les malades à risque modéré, c’est la Warfarine qui serait
coût-efficace à moins d’un contrôle
par INR médiocre [190]. D’après les
auteurs, si le coût du Dabigatran à
150 mg x2/j était inférieur à 1800$
par an, il serait plus coût-efficace
que la Warfarine indépendamment
des risques hémorragiques ou
d’AVC. La posologie Dabigatran à
110 mg x2/j n’est pas coût-efficace
du fait de la supériorité de celle à
150 mg x2/j.
Dans une analyse par degré de
contrôle d’INR, le Dabigatran était
plus coût-efficace pour les malades
avec un score CHADS2 >2 et pré-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
sentant un TTR < 57,1% sous Warfarine. Le Dabigatran n’était pas
coût-efficace comparé à la Warfarine
dans le cas où le TTR était supérieur
à 72,6% (quartile de centre le plus
élevé dans l’étude RE-LY) [191].
En milieu hospitalier, le Dabigatran
serait plus coût-efficace que l’Enoxaparine et la Warfarine pour la prévention des ETEV ou AVC, du fait
d’une réduction significative des
coûts de surveillance et d’administration [192].
Bien que le Dabigatran soit théoriquement exempt du coût du suivi
thérapeutique,
nécessaire
à
l’utilisation de la Warfarine, il est
relativement plus cher à fabriquer.
Des études anciennes semblaient
montrer que les inhibiteurs directs
de la thrombine ne seraient rentables que chez les malades à haut
risque de saignement avec la Warfarine [193]. Une évaluation économique à long terme n’est pas encore
disponible, cependant, même en
considérant le coût d’une surveillance régulière d’INR, il est peu probable que le Dabigatran soit plus
coût-efficace que la Warfarine sur le
long terme.
Le Rivaroxaban a été plus coûtefficace que le Dabigatran ou
l’Enoxaparine dans la prévention des
ETEV suite à chirurgie orthopédique,
selon une étude irlandaise [194].
Dans une élude en milieu hospitalier, il était plus coût-efficace que la
Warfarine ou l’Enoxaparine pour la
prévention des ETEV ou AVC mais
seulement si les rabais du fournisseur (33%) étaient pris en considération [192].
L’Apixaban a été soumis à évaluation par le NICE (National institute
for clinical excellence) pour la prévention des TEV chez les malades
subissant une arthroplastie totale de
hanche ou du genou, mais aucun
calendrier de décision n’a encore été
fixé [195]. Son rôle devrait être
évalué au regard des deux autres
anticoagulants oraux à doses fixes,
qui ont tous deux été recommandés
par le NICE comme des options aux
HBPM ou au fondaparinux dans cette
indication.
Les résultats de l’étude ARISTOTLE
risquent de bouleverser la donne sur
le rapport coût-efficacité de la prévention des AVC en FA du fait de la
supériorité démontrée de l’Apixaban
sur
la
Warfarine
en
termes
d’efficacité, de tolérance et, surtout,
de mortalité.
Les nouvelles alternatives orales à la
Warfarine promettent de combiner
les avantages d'une administration
orale, d’une anticoagulation efficace,
et des améliorations en matière de
sécurité, conduisant à une surveillance et des ajustements de dose
réduits. Une administration orale
sans surveillance de laboratoire
requise pourrait également favoriser
l’observance au traitement et sembler attrayante chez les malades non
disposés ou incapables d'autoinjection. Cependant le coût de ces
nouveaux antithrombotiques est
relativement élevé comparé aux
antithrombotiques utilisés jusqu’ici.
Les préoccupations économiques,
telles que le coût des médicaments,
surveillance des malades, et le traitement des hémorragies, deviennent
cruciales compte tenu du nombre de
malades concernés et du bas prix de
la Warfarine. En outre, les génériques de la Warfarine devraient être
nettement moins chers que les nouveaux médicaments, même après
considération des coûts associés à la
surveillance régulière de l’INR.
Ainsi, malgré l’absence d’un problème de sécurité particulier avec
aucun de ces médicaments, il est
recommandé par certains auteurs
« d'utiliser une alternative plus établie lorsque cela est possible, jusqu'à ce qu’une efficacité clinique et
des données de sécurité plus robustes soient disponibles pour ces nouveaux médicaments ».
7. Discussion / Conclusion
En bref
Les nouveaux antithrombotiques
oraux - Dabigatran, Rivaroxaban,
Apixaban - ont été principalement développés pour remplacer
la Warfarine à long terme sans la
nécessité d'une surveillance anticoagulante de routine. Ils présentent de nombreux avantages
potentiels : voie orale, sélectifs,
délai d'action rapide, pas de
surveillance nécessaire en routine, pas d’interactions médicamenteuses ou alimentaires notables, demi-vie courte. Tous ces
points forts devraient induire une
observance très améliorée.
-105-
Mais celle-ci n’est pas garantie du
fait notamment de la nécessité
d’une éducation à ces nouveaux
traitements et d’une détection
des facteurs de risque de nonadhésion, ainsi que de l’absence
de suivi biologique qui permettait
aux prescripteurs de Warfarine
de contrôler, outre l’observance,
l’efficacité et la sécurité du traitement.
Ces nouveaux traitements semblent donc prometteurs et plus
pratiques mais ils seraient probablement d’efficacité et de tolérance similaires à un traitement
par Warfarine bien géré. S’ils
peuvent sans doute constituer
une alternative efficace chez le
malade mauvais candidat à la
Warfarine, leur coût élevé en
comparaison de celui de la Warfarine reste un problème important.
Pour conclure sur la place la plus
appropriée à leur donner en
pratique clinique, les données
d’efficacité doivent être consolidées et celles de tolérance à long
terme (hépatique, risque de
saignement) complétées. Enfin
des études comparatives et de
grande envergure entre ces nouveaux antithrombotiques restent
à mener afin de les positionner
les uns par rapport aux autres.
Les nouveaux médicaments antithrombotiques oraux sont sélectifs
et ont un délai d'action rapide, avec
un pic d’effet anticoagulant atteint
en 2-4 h, éliminant potentiellement
la nécessité d'une anticoagulation
parentérale par héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire
lors du traitement initial. Leurs paramètres pharmaco-cinétiques et
pharmacodynamiques sont prévisibles et ne nécessitent pas de surveillance de routine. Ils ne sont pas
associées à des interactions médicamenteuses ou alimentaires importantes, ont une demi-vie courte et
peuvent être administrés en doses
fixes une ou deux fois par jour.
Dans la vie quotidienne, les malades
devraient
préférer
la
voie
d’administration orale aux injections
SC. De plus, la nécessité des contrôles de l’INR lors d’un traitement par
AVK et les ajustements de dose
n’étant plus requis, l’observance
devrait en être améliorée. Toutefois,
l'éducation au traitement et la détection des facteurs de risque de
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
non-adhésion demeurent essentiels
pour garantir une bonne efficacité
[196]. D’autre part, le suivi biologique permettait aux prescripteurs de
contrôler l’efficacité et la sécurité du
traitement.
Bien qu'il n'y ait pas eu d'effets indésirables
hépatiques
rapportés
avec ces médicaments, les données
à long terme sont insuffisantes pour
éliminer ce problème potentiel.
Les considérations spécifiques sur
leur sécurité d’utilisation doivent
être
évaluées
individuellement,
étant donné que tous ces antithrombotiques augmentent le risque
de saignement et qu’il n'existe aucun antidote en cas de surdosage
[197].
Aucune stratégie basée sur des
preuves n’est disponible pour la
prise en charge d’un malade présentant des saignements avec ces médicaments. Bien que ce besoin semble rare du fait de la faible demi-vie
de ces substances actives, l’absence
d’antidote et le manque de stratégie
de prise en charge de saignement
basée sur des preuves pourrait être
délétère.
Les nouveaux antithrombotiques
oraux ont été principalement développés pour remplacer la Warfarine
à long terme sans la nécessité d'une
surveillance anticoagulante de routine [198 ; 199].
Le Dabigatran, le Rivaroxaban, et
l’Apixaban ont montré des avantages sur la Warfarine pour la prévention des AVC lors de fibrillation auriculaire respectivement dans les
essais RE-LY et ROCKET-AF, et
ARISTOTLE. L’Apixaban est le premier des trois à avoir montré une
réduction dans chacun des principaux critères d’AVC, de saignements, et de mortalité.
Les résultats de l’étude ARISTOTLE
ont placé l’Apixaban au premier rang
des nouveaux antithrombotiques
oraux dans la FA. Cependant,
l’Apixaban n'a pas montré de réduction dans les AVC ischémiques, à la
différence du Dabigatran à la dose
de 150 mg dans RE-LY.
Le Rivaroxaban a été non inférieur à
la Warfarine dans la prévention des
AVC, mais sa supériorité n’a pas été
démontrée dans l’analyse en intention de traiter (seulement dans
l’analyse per-protocole). Par ailleurs,
dans ROCKET AF, les hémorragies
intracrâniennes et fatales étaient
moins nombreuses avec le RivaDossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
roxaban, alors que la fréquence des
autres saignements majeurs étaient
similaires à la Warfarine.
Il existe de nombreuses différences
entre les études concernant leurs
méthodologies, leurs plans d'analyse
statistique et leurs puissances, ne
nous permettant pas de les comparer entre elles.
Seules des études de comparaison
directe et de grande envergure entre les nouveaux antithrombotiques
nous permettraient de les positionner les uns par rapport aux autres.
Nous n’en disposons pas à l’heure
actuelle.
Malgré les résultats prometteurs
obtenus par ces nouveaux médicaments, la Warfarine, en raison du
grand recul dans son utilisation,
devrait continuer à jouer un rôle
pivot dans le traitement de la FA au
moins à moyen terme. Toutefois,
chez le malade mauvais candidat
pour la Warfarine, les nouveaux
antithrombotiques oraux pourraient
être une alternative sûre et efficace.
La question sur l’opportunité du
traitement des malades par antithrombotiques est ancienne. Une
grande partie des interrogations
porte sur la réelle efficacité de
l’anticoagulation dans la prévention
des complications, en tenant compte
du rapport bénéfice/risque encouru
par
les
malades.
Le
risque
d’entraîner de nouveaux problèmes
et les contraintes liées à l’utilisation
des AVK pèsent dans la décision
médicale de traitement et entraîne
souvent leur sous-utilisation. Les
nouveaux antithrombotiques oraux
pourraient être un moyen de remédier en partie à ce problème.
D’autres indications ont été évaluées.
Dans l’indication du traitement aigu
des TVP les deux études réalisées
pour le Dabigatran et Rivaroxaban
(RE-COVER et EINSTEIN DVT) ne
sont pas superposables sur le plan
méthodologique.
En effet, le Rivaroxaban a été administré dès le début du traitement
alors que le Dabigatran n’a été introduit qu’après héparinothérapie.
Les deux médicaments ont fait
preuve de leur efficacité mais se
positionneront différemment dans
cette indication selon deux stratégies thérapeutiques bien distinctes.
On note l’avantage du Rivaroxaban
qui permet la possibilité de traiter
-106-
une TVP exclusivement par voie
orale.
Concernant l’Apixaban, l’étude de
phase II Botticelli réalisée en 2006 a
été suivie par une étude de phase
III en cours (AMPLIFY)
Dans la prévention secondaire des
ETEV les études réalisées posent le
problème de l’absence de consensus
sur la durée de traitement postETEV. Selon les recommandations
de l’ACCP, elle doit être la plus longue possible mais en réalité le traitement par AVK est souvent interrompu prématurément. Les nouveaux antithrombotiques oraux,
étant plus faciles à utiliser, pourraient avoir un intérêt dans cette
indication.
Les deux études RE-SONATE (Dabigatran) et EINSTEIN-EXT (Rivaroxaban) présentent un intérêt limité car
les médicaments étaient comparés
au placebo.
L’étude RE-MEDY, en revanche, a
comparé Dabigatran à la Warfarine
avec une efficacité similaire et une
réduction du risque de saignements.
Néanmoins, le taux de SCA plus
élevé dans le groupe Dabigatran
soulève des interrogations auxquelles devraient répondre de nouvelles
investigations.
L’étude AMPLIFY-EXT est en cours
pour l’évaluation de l’Apixaban dans
cette indication.
Dans la prévention des évènements
cardiovasculaires chez les malades
souffrant de SCA, en plus du traitement standard (aspirine et Clopidogrel) les résultats obtenus sont, à ce
jour, peu concluants.
Pour le Dabigatran, la diminution
des évènements ischémiques et
l’augmentation acceptable du taux
de saignement va autoriser une
étude de phase III.
Dans ATLAS-ACS-TIMI46, le risque
de saignement était présent dès
l’administration de faibles doses de
Rivaroxaban. Néanmoins, une étude
de phase III est en cours.
Quant aux deux études de phase III
ayant évalué l’Apixaban dans cette
indication, elles ont été stoppées
prématurément en raison d’un sur
risque de saignement.
Les nouveaux antithrombotiques
oraux ne sont pas actuellement
indiqués pour la thromboprophylaxie
en milieu médical bien que des essais de confirmation soient en cours.
Ils n'ont pas été testés pour la
thromboprophylaxie en chirurgie
pour fracture de la hanche ou chi-
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
rurgie abdominale majeure. Chez
ces malades, les HBPM et le fondaparinux devraient rester le traitement de choix à moyen terme.
Enfin, il est peu probable que les
nouveaux antithrombotiques oraux
remplaceront les héparines pendant
la grossesse [200], car une toxicité
sur la reproduction a été démontrée
dans des études animales [201].
Ces traitements semblent donc plus
pratiques mais seraient probablement d’efficacité et de tolérance
similaires à un traitement par Warfarine bien géré. Leur coût élevé en
comparaison de celui de la Warfarine reste également un problème
important, et leur rapport coûtefficacité n’est pas favorable dans
toutes les situations. Bien que des
milliers de malades aient été traités
dans les études de phase III, des
données supplémentaires sont nécessaires avant que des conclusions
puissent être tirées sur la place de
ces nouveaux médicaments antithrombotiques en pratique clinique
[201].
Acronymes & sigles
AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien
AMM : Autorisation de Mise sur le
Marché
AVK : Antivitamine K
AIT : Accident Ischémique Transitoire
ASC : Aire Sous la Courbe
AT : antithrombine
ATU : Autorisation temporaire d'Utilisation
AVC : Accident Vasculaire Cérébral
ECG : électrocardiogramme
EP : Embolie Pulmonaire
EPAR : European Public Assesment
Report
ETE : événement thromboembolique
ETEV : événement thromboembolique veineux
ETO : Échographie transœsophagienne
ETT : Échographie transthoracique
FA : Fibrillation atriale
FH : Fracture de Hanche
FT : Facteur Tissulaire
HAS : Haute Autorité de Santé
HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire
HNF : Héparine Non Fractionnée
HTA : Hypertension Artérielle
HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire
IDM : Infarctus du Myocarde
INR : International Normalized Ratio
ISI : International Sensitivity index
KHPM : Kininogène de Haut Poids
Moléculaire
LPP : Liaisons aux Protéines Plasmatiques
MTEV : Maladie Thromboembolique
Veineuse
NS : Non Significatif
NYHA : New York Heart Association
PAP : Pression Artérielle Pulmonaire
PAR : récepteur activable par les
protéases
PC : protéine C
P-gp : P-Glycoprotéine
PK : Pharmacocinétique
PL : Phospholipides membranaires
PS : protéine S
PTG : Prothèse Totale de Hanche
PTH : Prothèse Totale de Genou
SAPL : Syndrome des Antiphospholipides
SCA : Syndrome Coronarien Aigu
TA : Thrombose Artérielle
TCA : Temps de Céphaline Activée
TE : thrombine en excès
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
TIH : Thrombopénie Induite à l'Héparine
TP : Taux de Prothrombine
TQ : Temps de Quick
TT : Temps de Thrombine
TV : Thrombose Veineuse
TVP : Thrombose Veineuse Profonde
TVS : Thrombose Veineuse Superficielle.
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Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
ANNEXE
Exploration de l’hémostase [7, 8, 9]
Exploration de l’hémostase primaire
Principes
(non exhaustif)
Valeurs
normales
Anomalies
explorées
Numération
plaquettaire
Compteur électrique / lame
PLAQUETTES :
150-450 G/L
Production médullaire
ou destruction périphérique
Fonction
plaquettaire
- Adhésivité plaquettaire
- Agrégation plaquettaire in
vitro
- Dosage de substances
libérées par les PLAQUETTES
- Évaluation de l’activité
procoagulante plaquettaire
Spécifiques à
chaque test
Thrombopathie
Méthode d’Ivy par incision
TS : 4-8 minutes
Fonction plaquettaire
Quantitatif
Dosage immunologique
Taux de vWF:Ag
50 - 200%
Maladie de Willebrand
Mesure de
l’activité
Dosage Elisa du vWF se
fixant sur une matrice de
collagène.
Ratio
vWF:Ag/activité ~
1
Maladie de Willebrand
Spécifiques à
chaque test
- Anomalie de solidité
ou perméabilité vasculaire
- Anomalie de structure du collagène
Tests
Exploration
plaquettaire
Temps de saignement
Exploration
du
Facteur
Von Willebrand
(vWF)
- Résistance capillaire
Exploration du vaisseau
(en dernier recours)
- Biopsie cutanée
Exploration de la coagulation
Tests
Principes
Valeurs normales
Anomalies explorées
Temps de céphaline
et activateur
TCA
Temps de coagulation d’un
plasma + céphaline + activateur + calcium
TCA malade/témoin :
0,80- 1,20
Voie endogène
Temps de Quick TQ
ou Taux de Prothrombine TP
Temps de coagulation d’un
plasma en présence de thromboplastine + calcium
TP 70-130%
Voie exogène
Temps de Thrombine
TT
Temps de coagulation d’un
plasma en présence de thrombine diluée
TT 8 à 20 secondes
Fibrinoformation
2-4 g/L
Fibrinoformation
Spécifiques à chaque dosage
Facteurs de coagulation
Dosage du fibrinogène
Dosage des facteurs
de coagulation
Variante du
concentration
thrombine
test TT
élevée
avec
de
Techniques
fonctionnelles
chronométriques et chromogéniques
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-114-
Fiche IAM : antiarythmiques
Interactions médicamenteuses des antiarythmiques
Amiodarone, Cibenzoline, Diltiazem, Disopyramide, Flecainide, Hydroquinidine, Lidocaïne, Méxilétine,
Propafenone, Quinidine, Sotalol, Verapamil
Saadia Skalli1, Nouvel Marion1, Amélie Faudel1, Selim Omrani1, Myriam Aitichou1,
Stéphanie Parat1, Catherine Rioufol1,2
2
1
Département de Pharmacie Clinique et Médicament, Groupement Hospitalier Sud, Hospices Civils de Lyon
EA3738 Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine Lyon Sud, Université Claude Bernard Lyon 1
Remerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).
Niveaux de contrainte
Association contre-indiquée (CI)
Précaution d’emploi (PE)
Association déconseillée (ASDEC)
A prendre en compte (APEC)
= IAM de la classe
= IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe
Antiarythmiques Autres antiarythmiques (Classes : Ia + Ia ; Ia + III, III + III)
Autres antiarythmiques (Classe : Ib + Ib, Ic + Ic, II + II, IV + IV)
Autres antiarythmiques
Antiarythmiques susceptibles de donner des torsades de pointe (Amiodarone, Disopyramide, Hydroquinidine, Quinidine, Sotalol)
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes,
torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone)
Augmentation du risque de trouble du rythme ventriculaire, torsades de pointes
Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes *,
Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes,
Méthadone *
Augmentation du risque de trouble du rythme ventriculaire, torsades de pointes
Azithromycine *, Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque *,
Clarithromycine *, Hypokaliémiants *, Roxithromycine *
Augmentation du risque de trouble du rythme ventriculaire, torsades de pointes
* cf. Conduite à tenir pages : 123-125
D’après Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
-115-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
Antiarythmiques de classe I (sauf Lidocaïne) Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque
Bêtabloquants (sauf Esmolol et Sotalol) *
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction
Antiarythmiques de classe IA Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, Rifampicine *
Diminution de l’efficacité et des concentrations plasmatiques de l’antiarythmique
Esmolol *
Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction
Médicaments bradycardisants, Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive
Quinidine et Hydroquinidine Disopyramide Josamycine, Erythomycine, Clarithromycine *
Digoxine *
Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide
(hypoglycémies sévères, allongement de l’intervalle QT et
troubles, du rythme ventriculaire graves, notamment à type de
torsade de pointes)
Augmentation de la digoxinémie et des troubles
de l'automatisme (bradycardie excessive et troubles
de la conduction auriculoventriculaire)
Alcalinisants urinaires *
Médicaments atropiniques
Augmentation des concentrations plasmatiques
de l'hydroquinidine et de la quinidine
et risque de surdosage
Addition des effets indésirables atropiniques
Anticholinestérasiques
Hydroquinidine Diminution d’efficacité et effet rebond à l’arrêt
Itraconazole *
Risque d'acouphènes et/ou de diminution de
l'acuité auditive (cinchonisme)
Quinidine Inhibiteurs de protéases, Triclabendazole, Voriconazole, Stiripentol,
Itraconazole *
Augmentation du risque de trouble du rythme notamment de
torsades de pointes
Augmentation du risque de trouble du rythme ventriculaire
notamment de torsades de pointes
Vérapamil
Risque de majoration importante des effets hémodynamiques
du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères.
Aliskirene
Augmentation des concentrations plasmatiques d’aliskirene et
majoration du risque de ses effets indésirables
Tamoxifène
Dronédarone *
Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation
des concentrations de dronédarone
Atomoxétine *
Majoration des effets indésirables de l’atoméxétine
Médicaments Atropiniques
Addition des effets indésirables atropiniques
Dabigatran *
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran,
avec majoration du risque de saignement.
Anticholinestérasiques
Diminution d’efficacité et effet rebond à l’arrêt
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-116-
* cf. Conduite à tenir pages : 123-125
D’après Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
Fiche IAM : antiarythmiques
Antiarythmiques de classe IB Fluvoxamine *
Augmentation des concentrations plasmatiques et majoration des effets indésirables de l’antiarythmique.
Lidocaïne Méxilétine Amiodarone, Cimétidine (dose ≥ 800 mg/j) *
Caféine
Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne
avec risque d'effets indésirables neurologiques et cardiaques
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine
Bêtabloquants (sauf esmolol) *
Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations
plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine
Phénytoïne / Fosphénytoïne *
Avec la lidocaïne IV : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables
neurologiques et cardiaques
Théophylline / Aminophylline *
Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage
Avec la lidocaïne IV : effet inotrope négatif avec risque de
décompensation cardiaque.
Antiarythmiques de classe IC Flecaïnide, Propafénone Bupropion, Cinacalcet, Darifenacine, Duloxetine, Terbinafine *
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’antiarythmique et majoration de ses effets indésirables
Propafenone Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques,
Millepertuis, Rifampicine *
Théophylline *
Risque d’augmentation de la théophyllinémie
Diminution des concentrations plasmatiques
de la propafénone
Antivitamines K *
Digoxine *
Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque
hémorragique
Risque d’augmentation de la digoxinémie,
notamment chez le sujet âgé.
Esmolol, Sotalol *
Troubles de la contractilité, de l'automatisme
et de la conduction
* cf. Conduite à tenir pages : 123-125
D’après Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
-117-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
Antiarythmiques de classe III Médicaments bradycardisants, Pilocarpine
Lidocaïne *
Risque de bradycardie excessive
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de
lidocaïne, avec possibilité d’effets indésirables neurologiques et
cardiaques
Amiodarone Verapamil et Diltiazem IV *
Vérapamil et Diltiazem per os *
Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire
Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire
Ciclosporine *
Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol), Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque *
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine
avec risque d'effets néphrotoxiques
Troubles de l'automatisme et de la conduction
Antivitamines K *
Tacrolimus *
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque
hémorragique.
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par
inhibition de son métabolisme par l’amiodarone
Phénytoïne, Fosphénytoïne *
Dabigatran *
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran,
avec majoration du risque de saignement.
Simvastatine *
Digoxine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration - dépendants) à type de rhabdomyolyse
Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de
la digoxinémie
Voriconazole *
Augmentation des troubles ventriculaires, notamment torsade
de pointe
Tamsulosine *
Orlistat *
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de
l'amiodarone et de son métabolite actif.
Augmentation des effets indésirables de la tamsulosine par
diminution du métabolisme
Sotalol Floctafenine
Verapamil, Diltiazem
En cas de choc ou d'hypotension à la floctafénine, réduction
des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque.
Anesthésiques volatils halogénés
Antihypertenseurs centraux
Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par
les bêtabloquants.
Augmentation de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal
du traitement antihypertenseur central.
Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Propafénone
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la
conduction
Insulines, Sulfamides hypoglycémiants
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Risque de masquer certains symptômes de l'hypoglycémie :
palpitations et tachycardie.
Réduction de l'effet antihypertenseur du sotalol
Antidépresseurs imipraminiques, Alpha-bloquants (à
visée urologique et antihypertensive), Neuroleptiques, Dérivés nitrés et apparentés, Doxazosine,
Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-118-
Dipyridamole IV
Majoration de l'effet antihypertenseur
Dihydropyridines
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée
* cf. Conduite à tenir pages : 123-125
D’après Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
Fiche IAM : antiarythmiques
Antiarythmiques de classe IV Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque
Médicaments bradycardisants, Pilocarpine
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque
Risque de bradycardie excessive
Bêtabloquants (sauf Esmolol) *
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction
Esmolol : si fonction ventriculaire gauche altérée
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque
Amiodarone + Verapamil et Diltiazem IV *
Esmolol : si fonction ventriculaire gauche normale
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal),
troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire
et défaillance cardiaque.
Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique
Amiodarone +Verapamil et Diltiazem per os *
Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire
Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire
Dantrolène
Antidépresseurs imipraminiques, Alpha-bloquants (à
visée urologique et antihypertensive), Neuroleptiques, Dérivés nitrés et apparentés, Doxazosine,
Amifostine
Cas de fibrillations ventriculaires mortelles chez l’animal
Ivabradine *, Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques et des effets
indésirables du médicament associé
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques,
Rifampicine
Immunosuppresseurs, Atorvastatine, Buspirone,
Midazolam, Simvastatine *
Diminution de l’efficacité et des concentrations plasmatiques de
l’antiarythmique
Augmentation des concentrations plasmatiques et des effets
indésirables du médicament associé
Clonidine, Guanfacine
Dronédarone *
Trouble de l’automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé et légère augmentation des concentrations de dronédarone
Inhibiteurs puissants du CYP 3A4
Tamsulosine *
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Augmentation des effets indésirables de la tamsulosine par diminution du métabolisme
Diltiazem Nifédipine
Dihydroergotamine, Ergotamine
Augmentation importante des concentrations de nifédipine avec
risque d'hypotension sévère.
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités
Alfentanil
Pimozide
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé
Augmentation du risque de trouble du rythme notamment de
torsades de pointes
Vérapamil Millepertuis
Aliskirene
Diminution de l’efficacité de l’antiarythmique.
Majoration des effets indésirables du médicament associé
Quinidine
Erythromycine *
Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et
bradycardie
Bradycardie ou trouble de la conduction auriculoventriculaire.
Colchicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de Dabigatran avec majoration du risque de saignement.
Dabigatran *
Majoration des effets indésirables du médicament associé
Digoxine *
Lithium
Risque de neurotoxicité avec, éventuellement, augmentation
de la lithémie.
Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire par
majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la
conduction.
Jus de pamplemousse
Dérivés Nitrés
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
Doxorubicine
Augmentation des concentrations plasmatiques et des effets
indésirables du médicament associé.
* cf. Conduite à tenir pages : 123-125
D’après Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
-119-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
Interactions médicamenteuses des antiarythmiques
Commentaires, mécanismes, conduites à tenir
1. Généralités
Antiarythmiques de classe I : Cibenzoline, Disopyramide, Flécaïnide, Hydroquinidine, Lidocaïne, Mexilétine, Propafénone, Quinidine
Classe IA : Disopyramide, Hydroquinidine, Quinidine
Classe IB : Lidocaïne Mexilétine
Classe IC : Cibenzoline, Flecaïnide, Propafénone
Antiarythmiques de classe II : les Bêtabloquants
sauf Sotalol (non développés dans ce dossier)
Antiarythmiques de classe III : Amiodarone, Sotalol
Antiarythmiques de classe IV : Diltiazem, Vérapamil
2. Mécanismes des IAM
+
+
+
+
Inhibiteurs de protéases (d),
Triclabendazole,
Stiripentol,
Voriconazole
- Amiodarone + Voriconazole
* Risque de décompensation cardiaque par effet
inotrope négatif
- Antiarythmiques + autres antiarythmiques :
L’association d’antiarythmiques de même classe est
déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque
accru d’effets indésirables cardiaques.
L’association à des médicaments ayant des propriétés
inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant
la conduction auriculo-ventriculaire est délicate.
2.1. IAM cliniquement significatives (1)
- Antiarythmiques de classe I, antiarythmiques de classe
IV + bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (b).
* Augmentation du risque de troubles du rythme
ventriculaire, torsades de pointes
* Troubles de l’automatisme, de la contractilité, de
la conduction
La torsade de pointe est un trouble du rythme cardiaque
grave, pouvant être provoqué par un certain nombre de
médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie
est un facteur favorisant, de même que la bradycardie
(cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement
préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
- Antiarythmiques + autres antiarythmiques
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de
l’automatisme, de la conduction et de la contractilité
cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes
différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
- Antiarythmiques de classe I (sauf la Lidocaïne), Amiodarone + bêtabloquants (sauf Esmolol et Sotalol) (e) :
suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
Pour l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,
seules les formes administrées par voie intraveineuses
sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre
médicament torsadogène est contre-indiquée en règle
générale.
Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sousclasses, font exception à cette règle :
- des antiparasitaires (Halofantrine, Luméfantrine, Pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres
torsadogènes ;
- les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades
de pointes sont également déconseillés, et non contreindiqués, avec les autres torsadogènes.
- Amiodarone, Disopyramide, Hydroquinidine, Quinidine,
Sotalol :
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de
pointes (a),
+ Azithromycine,
+ Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (b),
+ Clarithromycine,
+ Hypokaliémiants (c),
+ Roxithromycine,
- Diltiazem + Pimozide
- Quinidine
+ Itraconazole,
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
- Antiarythmiques de classe IV, Propafénone + Bêtabloquants (f) : suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
- Antiarythmiques de classe IA + Esmolol : suppression
des mécanismes sympathiques compensateurs.
- Antiarythmiques de classe IV
+ Clonidine,
+ Guanfacine
- Sotalol
+ Diltiazem
+ Propafénone
+ Vérapamil
* Majoration de l’effet hypotenseur
- Antiarythmiques de classe IV (Diltiazem, Vérapamil),
Sotalol
+ Alpha-bloquants à visée urologique (g) et antihypertensive (h),
+ Amifostine,
+ Antidépresseurs imipraminiques (i),
+ Baclofène,
+ Dérivés nitrés et apparentés (j),
+ Doxazosine,
+ Neuroleptiques (k).
-120-
Fiche IAM : antiarythmiques
- Sotalol + Dihydropyridines (l).
* Risque de bradycardie et/ou trouble de la
conduction
- Antiarythmiques + autres antiarythmiques.
L’association d’antiarythmiques de même classe est
déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque
accru d’effets indésirables cardiaques.
L’association à des médicaments ayant des propriétés
inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant
la conduction auriculo-ventriculaire est délicate.
- Antiarythmiques de classe IA, III, IV (addition des
effets)
+ Bradycardisants (m),
+ Pilocarpine
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques
de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.
- Amiodarone, Hydroquinidine, Quinidine, Vérapamil
+ Digoxine
+
+
+
+
+
Ivabradine
Midazolam
Simvastatine
Tamsulosine
Triazolam
- Diltiazem
+ Alfentanil
+ Dihydroergotamine
+ Ergotamine
+ Nifédipine
- Hydroquinidine, Quinidine + Digoxine : diminution de
la clairance rénale.
- Quinidine, Antiarythmiques de classe IV + Dronédarone : diminution de son métabolisme par l’antagoniste
des canaux calciques.
- Quinidine, Vérapamil
+ Aliskirène,
+ Dabigatran.
- Quinidine + Atomoxétine.
- Mexilétine
+ Caféine,
+ Théophylline, Aminophylline.
- Amiodarone
+ Diltiazem per os et IV
+ Vérapamil per os et IV
- Quinidine, Antiarythmiques de classe IV
+ Dronédarone
- Propafénone
+ Antivitamines K (o),
+ Digoxine,
+ Théophylline, Aminophylline.
- Sotalol
+Insulines
+ Sulfamides Hypoglycémiants (n)
Risque masquer certains symptômes de l’hypoglycémie :
palpitations et tachycardie
- Vérapamil
+ Colchicine,
+ Digoxine,
+ Doxorubicine,
+ Lithium.
- Vérapamil
+ Erythromycine
+ Quinidine.
* Diminution de l’efficacité du médicament associé
* Risque de fibrillation auriculaire mortelle
- Antiarythmiques de classe IV + Dandrolène IV (cas de
fibrillations ventriculaires mortelles ont été observé chez
l’animal).
* Majoration des effets indésirables du médicament associé par diminution du métabolisme hépatique et/ou augmentation des concentrations
plasmatiques
- Amiodarone
+ Antivitamines K (o)
+ Ciclosporine
+ Dabigatran
+ Digoxine par diminution de la clairance de la Digoxine
+ Phénytoïne, Fosphénytoïne
+ Simvastatine
+ Tacrolimus
+ Tamulosine
- Disopyramide, Quinidine + Anticholinestérasiques
(Ambénonium, Donépézil, Galantamine, Néostigmine,
Pyridostigmine, Rivastig-mine).
Outre la possible diminution de l'effet thérapeutique de
l’antichlonestérasique, l'interruption brutale du traitement atropinique expose au risque de dévoiler alors les
effets muscariniques du parasympatho-mimétique avec
symptomatologie de type "crise cholinergique", pouvant
se manifester notamment par des convulsions.
- Quinidine + Tamoxifène (par inhibition de la formation
de son métabolite actif par la Quinidine).
- Sotalol + Antihypertenseurs centraux (q) : augmentation de la pression artérielle en cas d’arrêt brutal du
traitement antihypertenseur central.
* Augmentation de l’efficacité du médicament
associé
- Sotalol + Dipyridamole IV : majoration de l’effet antihypertenseur.
* Diminution de l’efficacité de l’antiarythmique
- Antiarythmiques de classe III + Lidocaïne
- Antiarythmiques de classe IV
+ Atorvastatine
+ Buspirone
+ Immunosuppresseurs (p)
- Quinidine + Tamoxifène (par inhibition de la formation
de son métabolite actif par la Quinidine).
- Sotalol
+ Floctafénine,
-121-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
+ Anesthésiques Volatils Halogénés (r) : réduction des
réactions cardiovasculaires de compensation par le bêtabloquant,
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (s).
* Diminution de l’efficacité de l’antiarythmique par
augmentation de son métabolisme hépatique
- Amiodarone + Orlistat
- Antiarythmiques de classe Ia, antiarythmiques de
classe IV :
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (t),
+ Rifampicine.
- Disopyramide, Quinidine + Atropiniques (v) : addition
des effets indésirables atropiniques.
2.2. IAM potentielles
2.2.1. IAM dépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
* Induction du CYP1A2
- Vérapamil + tabac (2) : diminution de la concentration
de Vérapamil.
- Mexilétine + Phénytoïne et Fosphénytoïne.
- Propafénone : augmentation de son métabolisme hépatique
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (t),
+ Millepertuis,
+ Rifampicine.
- Vérapamil + Millepertuis.
* Majoration des effets indésirables de l’antiarythmique par diminution de son métabolisme
hépatique ou/et augmentation de ses concentrations plasmatiques
- Antiarythmiques de classe I C (Flecaïnide, Propafénone) :
+ Bupropion,
+ Cinacalcet,
+ Darifenacine,
+ Duloxetine,
+ Terbinafine.
- Antiarythmiques de classe IB (Lidocaïne, Mexilétine) +
Fluvoxamine
- Disopyramide
+ Clarithromycine,
+ Erythromycine,
+ Josamycine.
- Hydroquinidine, Quinidine + Alcalinisants urinaires (u)
: diminution de l'excrétion rénale par alcalinisation des
urines.
- Hydroquinidine + Itraconazole.
- Lidocaïne
+ Amiodarone,
+ Bêta-bloquants (sauf Esmolol),
+ Cimétidine (dose ≥ 800 mg/j).
* Inhibition du CYP2D6
- Mexilétine + Ritonavir : inhibition du CYP2D6 par le
Ritonavir : en association avec de la médicine man des
cas d'effets indésirables cardiaques ont été rapportés
(3).
- Flecaïnide + Paroxétine : inhibition du CYP2D6 par la
Paroxetine : augmentation des concentrations plasmatiques de Flecaïnide (4).
- Amiodarone + Métoprolol (5, 6) : doublement des
concentrations de Métoprolol.
*Inhibition du CYP3A4
- Disopyramide + Ritonavir : inhibition du CYP3A par le
Ritonavir entraînant une augmentation des concentrations de Disopyramide (description d’effets indésirables cardiaques décrits) (3).
- Quinidine + Jus de pamplemousse : inhibition du
CYP3A4 intestinal entraînant une diminution mineure
(15%) de la clairance de la Quinidine (7).
- Lidocaïne
+ Delavirdine : inhibition du CYP3A par la Delavirdine
entraînant une augmentation des concentrations de
Lidocaïne majorant le risque d'arythmie (3).
+ Inhibiteurs de protéase : inhibition du CYP3A par les
Inhibiteur de Protéase entraînant une augmentation des
concentrations de Lidocaïne majorant le risque d'arythmie (3).
- Amiodarone
+ Delavirdine (3)
+ Inhibiteurs de protéase (3)
+ Métronidazole (8) : augmentation des concentrations
de l’Amiodarone.
- Vérapamil
+ Inhibiteurs puissants du CYP 3A4,
+ Jus de Pamplemousse.
* Addition des effets indésirables atropiniques
Les substances atropiniques peuvent additionner leurs
effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une
constipation, une sécheresse de la bouche, etc.
Les divers médicaments atropiniques sont représentés
par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des
antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le
Disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques
ainsi que la Clozapine.
- Diltiazem
+ Erythromycine (9) : augmentation des concentrations
d’érythromycine conduisant à des risques de mort subite
par effet indésirable cardiaque.
+ Inhibiteurs de Protéases + Tacrolimus (10) : augmentation des concentrations de Tacrolimus liée à l’inhibition
du CYP3A4 et des PgP par le Ritonavir, le Saquinavir et
le Diltiazem.
+ Cilostazol (11) : augmentation de l’AUC du Cilostazol.
+ Delavirdine (3) : augmentation des concentrations en
Diltiazem.
-122-
Fiche IAM : antiarythmiques
- Vérapamil
+ Atorvastatine (12) : augmentation de l’AUC du Vérapamil, le Vérapamil et l’Atorvastatine étant tous les 2
substrats et des inhibiteurs du CYP 3A4 et des P-gP.
+ Erythromycine (13) : augmentation de la concentration en érythromycine par inhibition du CYP 3A4 et des
P-gP par le Vérapamil conduisant à un risque de mort
subite par effets indésirables cardiaques.
+ Clarithromycine (14)
+ Delavirdine (interaction théorique) (3)
+ Nelfinavir (interaction théorique) (3) : augmentation
de la concentration en Vérapamil.
* Induction du CYP 3A4
- Lidocaïne + Rifampicine : diminution de l’aire sous la
courbe de la Lidocaïne de 11% en association avec la
rifampicine (15).
- Mexilétine + Rifampicine : diminution de la demi-vie de
la médicine man en association avec la rifampicine (15).
Amiodarone :
d’Amiodarone :
+ Efavirenz (3)
+ Névirapine (3)
diminution
des
concentrations
- Vérapamil + millepertuis (16) : diminution de la biodisponibilité du Vérapamil.
*Autres
- Vérapamil
+ Télithromycine (17) : augmentation de la concentration de Vérapamil par déplacement de sa molécule porteuse (isoenzyme du CYP450) par la Télithromycine
+ Rifampicine (15) : diminution de l’AUC du Vérapamil
de 93 à 98 %.
2.2.2. IAM indépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
- Quinidine + Lopéramide : inhibition de la P-gp par la
Quinidine entraînant des effets indésirables sévères (18)
- Propafénone
+ Caféine : diminution de la clairance et augmentation
de la demi-vie de la caféine (19).
+ Citalopram : majoration du risque de survenue
d’effets indésirables (20).
+ Venlafaxine : apparition d’hallucinations visuelles et
agitation psychomotrice (21).
- Amiodarone
+ Carvédilol (22) : augmentation de la concentration en
S-Carvedilol.
- Vérapamil
+ Féxofénadine (28) : augmentation de l’AUC et du
Cmax de Féxofénadine.
+ Sirolimus (29) : augmentation de l’AUC du Vérapamil.
2.3. Cytochromes
Cf. Tableaux page 128.
3. Conduites à tenir
3.1. IAM cliniquement significatives (1)
L’association d’antiarythmiques de même classe est
contre-indiquée ou déconseillée, sauf cas exceptionnel, en
raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.
3.1.1. Associations contre-indiquées
- Quinidine + Triclabendazole : respecter un délai de
24h entre l’arrêt du Triclabendazole et la prise de médicament torsadogène, et inversement.
3.1.2. Associations déconseillées
- Antiarythmiques susceptibles de donner des torsades
de pointe + Antiparasitaires susceptibles de donner des
torsades de pointes, Neuroleptiques susceptibles de
donner des torsades de pointes, Méthadone : si cela est
possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et
surveillance ECG monitorée.
- Disopyramide + Josamycine, Erythomycine, Clarithromycine : surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.
- Quinidine + Itraconazole : si l'association ne peut être
évitée, surveillance clinique étroite et ECG.
- Amiodarone
+ Vérapamil et Diltiazem IV : si l'association ne peut
être évitée, surveillance clinique et ECG continu.
+ Ciclosporine : dosage des concentrations sanguines de
ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation
de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement
par l'Amiodarone.
- Antiarythmiques de classe IV
+ Bêtabloquants (sauf Esmolol) : une telle association
ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG
étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de
traitement.
+ Ivabradine : si l’association ne peut être évitée, surveillance étroite de la fréquence cardiaque.
3.1.3. Précautions d’emploi
+ Simvastatine (23, 24) : augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de la Simvastatine conduisant à une
augmentation du risque de rhabdomyolyse.
- Antiarythmiques de classe I (sauf Lidocaïne) + Bêtabloquants (sauf Esmolol et Sotalol) : surveillance clinique et ECG.
- Diltiazem
+ Amprénavir (3) : Augmentation des concentrations de
Diltiazem.
+ Indinavir + Ritonavir (25) : augmentation de l’AUC du
Diltiazem.
+ Méthylprednisolone (26) : Augmentation des concentrations de Méthylprednisolone.
+ Ranolazine (27) : augmentation des concentrations de
Ranolazine.
- Antiarythmiques de classe IA
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, rifampicine : surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur enzymatique et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).
+ Esmolol : surveillance clinique et ECG.
-123-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
- Quinidine et Hydroquinidine
+ Alcalinisants urinaires : surveillance clinique, ECG et
éventuellement contrôle de la quinidinémie ; si besoin,
adaptation de la posologie pendant le traitement alcalinisant et après son arrêt
+ Digoxine : surveillance clinique et ECG. En cas de
réponse inattendue, contrôler la digoxinémie et adapter
la posologie.
- Hydroquinidine + Itraconazole : si l'association ne peut
être évitée, surveillance clinique étroite et ECG.
- Quinidine
+ Dabigatran : surveillance clinique et adaptation de la
posologie du Dabigatran si nécessaire, sans excéder
150 mg/j.
+ Dronadérone : débuter le traitement par la Quinidine
aux posologies minimales recommandées, et ajuster les
doses en fonction de l’ECG.
- Antiarythmiques de classe IB + Fluvoxamine : surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des
concentrations plasmatiques de la Lidocaïne pendant et
après l’arrêt de l’association. Adaptation, si besoin, de la
posologie de la Lidocaïne ou de la Mexilétine.
Lidocaïne
+
Amiodarone,
Cimétidine
(dose ≥ 800 mg/j), Bêtabloquants (sauf Esmolol) : surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des
concentrations plasmatiques de Lidocaïne. Si besoin,
adaptation de la posologie de la Lidocaïne pendant le
traitement par Amiodarone, Cimétidine ou bêtabloquants (sauf Esmolol) et après son arrêt.
- Mexilétine
+ Phénytoïne/Fosphénytoïne : surveillance clinique, ECG
et éventuellement des concentrations plasmatiques de la
Mexilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la
Mexilétine pendant le traitement par la Phénytoïne et
après son arrêt.
+ Théophylline/Aminophylline : surveillance clinique et
éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu,
adaptation de la posologie de la théophylline pendant le
traitement par la Mexilétine et après son arrêt.
- Flécaïnide, Propafénone
+ Bupropion, Terbinafine : surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du Flécaïnide ou de la
Propafénone pendant le traitement par le Bupropion ou
Terbinafine.
+ Cinacalcet, Darifénacine, Duloxétine : surveillance
clinique et réduction de la posologie du Flécaïnide ou de
la Propafénone pendant le traitement par Cinacalcet,
Darifénacine ou Duloxétine.
- Propafénone
+ Antivitamines K : contrôle plus fréquent de l'INR.
Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant
oral pendant le traitement par la Propafénone et après
son arrêt.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, Millepertuis, Rifampicine : surveillance clinique et ECG. S'il y a
lieu, adaptation de la posologie de la Propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
+ Digoxine : surveillance clinique et éventuellement de
la digoxinémie pendant le traitement par Propafénone et
après son arrêt.
+ Esmolol, Sotalol : surveillance clinique et ECG.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
+ Théophylline : Surveillance clinique et éventuellement
de la théophyllinémie.
- Antiarythmiques de classe III + Lidocaïne : surveillance clinique, ECG et éventuel-lement contrôle des
concentrations plasmatiques de Lidocaïne. Si besoin,
adaptation de la posologie de la Lidocaïne pendant le
traitement par Amiodarone ou Sotalol et après son arrêt.
- Amiodarone
+ Antivitamines K : contrôle plus fréquent de l'INR.
Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant
oral pendant le traitement par l'Amiodarone et 8 jours
après son arrêt.
+ Bêtabloquants (sauf Esmolol et Sotalol), Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque, Vérapamil et Diltiazem per os, Esmolol : surveillance clinique et ECG.
+ Dabigatran : surveillance clinique et adaptation de la
posologie du Dabigatran si nécessaire, sans excéder
150 mg/j.
+ Digoxine : surveillance clinique, ECG et, s'il y a lieu,
contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la
Digoxine.
+ Orlistat : surveillance clinique et, si besoin, ECG.
+ Phénytoïne, Fosphénytoïne : surveillance clinique,
contrôle des concentrations plasmatiques de Phénytoïne
et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Simvastatine : ne pas dépasser la posologie de
20 mg/j de Simvastatine ou utiliser une autre statine
non concernée par ce type d’interaction.
+ Tacrolimus : dosage des concentrations sanguines de
Tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation
de la posologie de Tacrolimus pendant l’association et à
l’arrêt de l’Amiodarone.
+ Tamsulosine : surveillance clinique et adaptation
éventuelle de la posologie du Tamsulosine pendant le
traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son
arrêt, le cas échéant.
+ Voriconazole : surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie de l’Amiodarone.
- Sotalol
+ Anesthésiques volatils halogénés : en règle générale,
ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute
façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce
traitement.
+ Antihypertenseurs centraux : éviter l'arrêt brutal du
traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance
clinique.
+ Baclofène : surveillance de la pression artérielle et
adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Insulines, Sulfamides hypoglycémiants : prévenir le
patient et renforcer, surtout en début de traitement,
l’autosurveillance glycémique
- Antiarythmiques de classe IV
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, Rifampicine : surveillance clinique et adaptation éventuelle de la
posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
+ Atorvastatine, Simvastatine : utiliser des doses plus
faibles d'hypocholestérolémiant. Pour la Simvastatine,
ne pas dépasser la posologie de 40 mg/j en cas
d’association avec le Diltiazem ou de 20 mg/j en cas
d’association avec le Vérapamil. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non
concernée par ce type d'interaction.
-124-
Fiche IAM : antiarythmiques
+ Baclofène : surveillance de la pression artérielle et
adaptation posologique du Diltiazem ou du Vérapamil si
nécessaire.
+ Buspirone : surveillance clinique et adaptation de la
posologie de la Buspirone si nécessaire.
+ Dronadérone : débuter le traitement par l’antagoniste
calcique aux posologies minimales recommandées, et
ajuster les doses en fonction de l’ECG.
+ Esmolol si la fonction ventriculaire gauche normale :
surveillance clinique et ECG.
+ Immunosuppresseurs : dosage des concentrations
sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Midazolam : surveillance clinique et réduction de la
posologie pendant le traitement par le Diltiazem ou Vérapamil.
+ Tamsulosine : surveillance clinique et adaptation
éventuelle de la posologie du Tamsulosine pendant le
traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son
arrêt, le cas échéant.
- Diltiazem + Alfentanil : adapter la posologie de l'Alfentanil en cas de traitement par le Diltiazem
- Vérapamil
+ Dabigatran : surveillance clinique et adaptation de la
posologie du Dabigatran si nécessaire, sans excéder
150 mg/j.
+ Digoxine : surveillance clinique, ECG et, éventuellement, contrôle de la digoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la Digoxine pendant le traitement
par le Vérapamil et après son arrêt.
+ Erythromycine + Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 :
surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de
la posologie du Vérapamil pendant le traitement par
l'érythromycine ou l’inhibiteur du CYP 3A4 et après son
arrêt.
+ Lithium : surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
3.2. IAM potentielles
- Disopyramide + Ritonavir : à éviter si possible et diminuer la posologie du Disopyramide de plus de 50 % (3).
- Flecaïnide + Paroxétine : surveillance clinique accrue
et suivi des concentrations plasmatiques de la Flecaïnide
(4).
- Propafénone
+ Caféine : précaution d'emploi, chez les patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire, et en
particulier chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 (19).
+ Citalopram : diminution des posologies de Propafénone (20).
+ Venlafaxine : arrêt de la venlafaxine (21).
- Quinidine
+ Rifampicine : surveiller les concentrations de Quinidine pour adapter la posologie (15).
- Lidocaïne
+ Rifampicine : sans objet.
+ Delavirdine : à associer avec précaution et surveiller
les taux de Lidocaïne (3).
+ Inhibiteur de Protéase : à associer avec précaution et
surveiller les taux de Lidocaïne (3).
- Mexilétine
+ Rifampicine : surveiller l'efficacité et augmenter la
posologie de mexicain si nécessaire (15).
+ Ritonavir : à utiliser avec précaution et diminuer la
posologie (>50%) de la Mexilétine (3).
- Amiodarone
+ Carvédilol : surveiller les effets du bêtabloquant (22).
+ Delavirdine : réduction posologique de l’Amiodarone
(3).
+ Efavirenz : augmentation posologique de l’Amiodarone
(3).
+ Inhibiteurs de protéase : réduction posologique de
l’Amiodarone (3).
augmentation
posologique
de
+
Névirapine :
l’Amiodarone (3).
+ Simvastatine : privilégier l’utilisation de la Pravastatine (23, 24).
- Diltiazem
+ Delavirdine : réduction posologique du Diltiazem (3).
+ Erythromycine : association à éviter (9).
+ Amprénavir : réduction posologique du Diltiazem (3).
+ Indinavir + Ritonavir : lors de l’initiation des antagonistes calciques débuter par des faibles doses et surveiller la tension et le rythme (25).
+ Inhibiteurs de Protéases + Tacrolimus : diminuer les
posologies de Tacrolimus (10).
- Vérapamil
+ Clarithromycine : utilisation de faibles doses de Vérapamil et suivi des effets hémodynamiques (14).
+ Delavirdine : réduction posologique du Vérapamil (3).
+ Nelfinavir : réduction posologique du Vérapamil (4).
+ Rifampicine : association contre-indiquée (15).
+ Tabac : surveiller l’efficacité du Vérapamil chez les
gros fumeurs (2).
+ Télithromycine : surveillance clinique des effets du
Vérapamil lors de l’introduction d’un traitement antibiotique (17).
(a) Médicaments susceptibles de donner des torsades de
pointes : Amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil, disopyramide,
dofetilide, dolasetron, droperidol, erythromycine, flupentixol,
fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide,
levomepromazine, lumefantrine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine,
quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride,
tiapride, toremifene, vincamine, zuclopenthixol.
(b) Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol.
(c) Hypokaliémiants : amphotericine b, bendroflumethiazide,
betamethasone, bisacodyl, boldo, bourdaine, bumetanide, cascara, cascara sagrada, chlortalidone, cicletanine, clopamide, cortisone, cortivazol, cyclothiazide, dexamethasone, fludrocortisone,
furosemide, hydrochlorothiazide, hydrocortisone, indapamide,
methyclothiazide, methylprednisolone, piretanide, prednisolone,
prednisone, rhubarbe, ricin, ricinus communis, sene, sene de
khartoum, sene de l'inde, sodium (docusate de), sodium (picosulfate de), sodium (ricinoleate de), tetracosactide, torasemide,
triamcinolone, xipamide.
(d) Inhibiteurs de protéases : amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, tipranavir.
(e) Bêta-bloquants (sauf Esmolol et Sotalol) : acebutolol,
atenolol, befunolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, celiprolol,
-125-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, tertatolol, timolol.
(g) Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, tamsulosine, terazosine.
(h) Alpha-bloquants à visée antihypertensive : prazosine,
trimazosine, urapidil.
(i) Antidépresseurs imipraminiques : amitriptyline, amoxapine, clomipramine, desipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, maprotiline, nortriptyline, opipramol, trimipramine.
(j) Dérivés nitrés et apparentés : dinitrate d'isosorbide, isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine.
(k) Neuroleptiques : acepromazine, aceprometazine, alimemazine, alizapride, amisulpride, aripiprazole, carpipramine, chlorproethazine, chlorpromazine, clozapine, cyamemazine, droperidol, fluanisone, flupentixol, fluphenazine, haloperidol, levomepromazine, loxapine, metoclopramide, metopimazine, olanzapine,
oxomemazine, penfluridol, perphenazine, pimozide, pipamperone, piperazine, pipotiazine, prochlorperazine, promethazine,
propericiazine, risperidone, sertindole, sulpiride, sultopride, thioproperazine, tiapride, trifluoperazine, trifluperidol, zuclopenthixol.
(l) Dihydropyridines : amlodipine, barnidipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nitrendipine.
(m) Bradycardisants : acebutolol, ambenonium, amiodarone,
atenolol, befunolol, bepridil, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, clonidine, deslanoside, digitoxine, digoxine, diltiazem, disopyramide, donepezil, dronedarone, esmolol, galantamine, guanfacine, hydroquinidine, ivabradine, labetalol, levobunolol, mefloquine, metipranolol, metoprolol, nadolol, nadoxolol,
nebivolol, neostigmine, oxprenolol, pilocarpine, pindolol, propranolol, pyridostigmine, quinidine, rivastigmine, sotalol, tertatolol,
thalidomide, timolol, verapamil.
(n) : Sulfamides hypoglycémiants : carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, tolbutamide.
(o) Antivitamines K : acenocoumarol, fluindione, phenindione,
tioclomarol, Warfarine.
(p) Immunosuppresseurs : ciclosporine, everolimus, sirolimus,
tacrolimus.
(q) Antihypertenseurs centraux : clonidine, guanfacine, methyldopa, moxonidine, rilmenidine.
(r) Anesthésiques volatiles halogénés : desflurane, enflurane,
halothane, isoflurane, methoxyflurane, sevoflurane.
(s) Anti-inflammatoires non stéroïdiens : aceclofenac, acide
mefenamique, acide niflumique, acide tiaprofenique, alminoprofene, celecoxib, fenoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, indometacine, ketoprofene, meloxicam, morniflumate, nabumetone, phenylbutazone, piroxicam, piroxicam-betadex, rofecoxib, sulindac,
tenoxicam, valdecoxib.
(t) Antinconvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazepine, fosphenytoine, phenobarbital, phenytoine, primidone.
(u) Alcalinisants urinaires : acetazolamide, sodium (bicarbonate de), trometamol.
(v) Atropiniques : acepromazine, aceprometazine, alimemazine,
amitriptyline, amoxapine, atropine, azatadine, azelastine, biperidene, brompheniramine, buclizine, chlorproethazine, chlorpromazine, clidinium, clomipramine, clozapine, cyamemazine, cyclopentolate, cyproheptadine, darifenacine, desipramine, dexchlorpheniramine, di(acefylline) diphenhydramine, dihexyverine, dimenhydrinate, diphenhydramine, disopyramide, dosulepine, doxepine,
doxylamine, flavoxate, flunarizine, fluphenazine, histapyrrodine,
homatropine, hydroxyzine, imipramine, indoramine, ipratropium,
isothipendyl, levomepromazine, maprotiline, mefenidramium,
mepyramine, metopimazine, mizolastine, niaprazine, nortriptyline, opipramol, oxatomide, oxitropium, oxomemazine, oxybutynine, perphenazine, pheniramine, phenyltoloxamine, pimethixene, piperazine, pipotiazine, pizotifene, prochlorperazine,
promethazine, propericiazine, quinidine, scopolamine, solifena-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
cine, thenyldiamine, thioproperazine, tolterodine, trifluoperazine,
trihexyphenidyle, trimipramine, triprolidine, tropatepine, tropicamide, trospium, viloxazine.
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Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
Tableau 1 : Substrats des cytochromes P450
Tableau 2 : Inducteurs des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Substance
active
Acenocoumarol
Alfentanil
Amiodarone
Atorvastatine
Bupropion
Buspirone
Caféine
Carbamazepine
Carvédilol
Ciclosporine
Citalopram
Clarithromycine
Colchicine
Delavirdine
Dihydroergotamine
Diltiazem
Duloxetine
Efavirenz
Erythromycine
Felbamate
Flécaïnide
Fluvoxamine
Indinavir
Lidocaine
Lopinavir
Methylprednisolone
Métoprolol
Midazolam
Nelfinavir
Névirapine
Paroxétine
Phénobarbital
Phénytoïne
Propafénone
Quinidine
Ritonavir
Saquinavir
Simvastatine
Sirolimus
Tacrolimus
Tamoxifène
Terbinafine
Théophylline
Triazolam
Venlafaxine
Vérapamil
Warfarine
1A2
Voie métabolique :
2B6
2C8
2C9
2C19
2D6
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
2E1
3A4/5
Substance
active
Amprénavir
Carbamazepine
Efavirenz
Ethanol
Felbamate
Millepertuis
Névirapine
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Primidone
Rifampicine
Tabac
(goudrons)
Topiramate
1A2
2B6
Inducteur :
2C8
2C9
2C19
Puissant
2D6
2E1
3A4/5
Modéré
Tableau 3 : Inhibiteurs des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Majeure
Mineure
Pour une bonne utilisation des fiches Interactions médicamenteuses :
Husson
MC.
Interactions
médicamenteuses :
modalités
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.
Substance
active
Amiodarone
Amprénavir
Bupropion
Ciclosporine
Cimétidine
Citalopram
Clarithromycine
Delavirdine
Dihydralazine
Diltiazem
Duloxetine
Erythromycine
Felbamate
Flécaïnide
Fluvoxamine
Grapefruit
Indinavir
Lopinavir
Méthadone
Métoclopramide
Methylprednisolone
Nelfinavir
Nifédipine
Nitrendipine
Paroxétine
Propafénone
Quinidine
Ritonavir
Roxithromycine
Simvastatine
Terbinafine
Topiramate
Venlafaxine
Vérapamil
Inhibiteur :
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-128-
1A2
2B6
2C8
Puissant
2C9
2C19
2D6
2E1
Modéré
3A4/5
Fiche IAM : antiarythmiques
Interactions médicamenteuses des antiarythmiques
Amiodarone, Cibenzoline, Diltiazem, Disopyramide, Flecainide, Hydroquinidine, Lidocaïne, Mexiletine,
Propafenone, Quinidine, Sotalol, Verapamil
Exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Problématique
médicamenteuse
Malade et contexte
Mr F, 68 ans
Poids : 90 kg taille : 174 cm
Antécédents : cardiopathie ischémique avec altération de
la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire à 50 %), angor de Prinzmetal,
HTA, Diabète de type 2, hypercholestérolémie
Motif de consultation : Palpitations responsables d’une
gêne modérée.
Ordonnance :
ISOPTINE® (Vérapamil) LP 240 mg 1/j
KARDEGIC® (Acétylsalicylate de DL lysine), 75 mg 1/j
GLUCOPHAGE® (Metformine) 850 mg, 3/j
ZOCOR® (Simvastatine) 40 mg, 1/j
COVERSYL® (Perindopril) 10 mg, 1/j
ALDACTONE® (Spironolactone) 25 mg, 1/j
Motif d’hospitalisation : Les explorations des troubles
cardiaques mettent en évidence une Arythmie Complète
par Fibrillation Auriculaire.
Instauration d’un traitement par :
- CORDARONE® (Amiodarone) 200 mg: 1 cp/j
- Relais héparine / AVK par COUMADINE® (Warfarine)
2 mg: 1 cp/j
Interactions médicamenteuses :
Précaution d’emploi (PE)
- CORDARONE® (Amiodarone) + ISOPTINE® (Vérapamil)
per os: risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire notamment chez la personne âgée
- CORDARONE® (Amiodarone) / IsoPtine® (Vérapamil)
+ ZOCOR® (Simvastatine) : risque majoré d'effets
indésirables (concentration-dépendants) à type de
rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).
- Amiodarone (CORDARONE®) + COUMADINE® (Warfarine) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral
et du risque hémorragique.
- ZOCOR® (Simvastatine) / COUMADINE® (Warfarine) :
risque majoré d'effets indésirables (concentrationdépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du
métabolisme hépatique de la simvastatine).
- Périndopril / Spironolactone : risque majoré
d’hyperkaliémie.
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a recommandé :
-
-
-
de faire une surveillance clinique et un ECG pour détecter une bradycardie excessive, ou un Bloc Auriculo Ventriculaire ;
de ne pas dépasser une posologie de 20 mg de Simvastatine avec une surveillance clinique des symptômes musculaires. Un dosage de la créatinine kinase plasmatique est nécessaire en cas d’apparitions
de symptômes cliniques. Si cette posologie n’est pas suffisante, il est possible d’utiliser d’autres statines
moins concernées par cette interaction médicamenteuse, tel que ELISOR® (Pravastatine) ou CRESTOR®
(Rosuvastatine) ;
de faire une surveillance de l’INR de façon régulière compte tenu de la longue demi-vie de l’Amiodarone
(de 20 à 100 jours). L’INR doit être mesuré également en cas d’arrêt ou de modifications des posologies de
la CORDARONE® et de ZOCOR® ;
d’éviter le jus de pamplemousse en raison du risque d’interaction avec le Vérapamil et la Simvastatine.
-129-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : antiarythmiques
Interactions médicamenteuses des antiarythmiques
Amiodarone, Cibenzoline, Diltiazem, Disopyramide, Flecainide, Hydroquinidine, Lidocaine, Mexiletine,
Propafenone, Quinidine, Sotalol, Verapamil
Exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°2
Problématique
médicamenteuse
Malade et contexte
Mme K, 65 ans
Poids : 55 kg taille : 162 cm
Antécédents : HTA, Schizophrénie
Motif de consultation : Majoration de l’hypertension
artérielle
Ordonnance :
- ISOPTINE® (Verapamil) LP 240 mg, 1/j
- TERCIAN® (Cyamémazine) 50 mg : 1/j
Introduction : RASILEZ® (Aliskiren) 150 mg par
jour.
Interactions médicamenteuses :
Contre-indication (CI)
RASILEZ® (Aliskiren) / ISOPTINE® (Vérapamil) : Augmentation des concentrations plasmatiques d’aliskiren et
majoration du risque de ses effets indésirables.
Association Déconseillée (ASDEC)
ISOPTINE® (Verapamil) + TERCIAN® (Cyamémazine) :
Médicaments anti-arythmiques susceptibles de donner
des torsades de pointes avec augmentation du risque de
trouble du rythme ventriculaire, torsades de pointes.
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a recommandé :
de privilégier un autre choix de médicament antihypertenseur non concerné par cette interaction,
par exemple un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II ou un inhibiteur de l’enzyme de
conversion ;
TERCIAN® est un neuroleptique torsadogène avec des propriétés anticholinergiques non adapté chez
cette patiente âgée atteint de troubles cognitifs. Privilégier un neuroleptique atypique : à type de
RISPERDAL® (Risperidone) ou ZYPREXA® (Olanzapine).
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-130-
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques antiémétiques :
alizapride, métoclopramide, métopimazine
Sébastien Chanoine1, Emmanuel Odouard1, Emilie Franchon1, Rémi Faure1, Nicolas Vantard1,
Florence Ranchon1, Vérane Schwiertz1, Chloé Gourc1, Romain Lecointre1, Catherine Rioufol1,2
1 Unité de Pharmacie Clinique Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon
2 EMR3738, Faculté de Médecine Lyon Sud, Oullins
Remerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).
Niveaux de contrainte
Association contre-indiquée (CI)
Précaution d’emploi (PE)
Association déconseillée (ASDEC)
A prendre en compte (APEC)
= IAM de la classe
= IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe
Antagonisme réciproque
Majoration du risque d’hypotension
Neuroleptiques antiémétiques Neuroleptiques antiémétiques Dopaminergiques *
Antihypertenseurs
Lévodopa *
Dérivés nitrés et apparentés
Majoration de l’effet sédatif
Vasodilatation et risque d’hypotension
notamment orthostatique (effet additif)
Neuroleptiques antiémétiques Neuroleptiques antiémétiques Alcool *
Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)
Majoration des signes neuropsychiques
Majoration de la dépression centrale
Neuroleptiques antiémétiques Neuroleptiques antiémétiques Lithium *
Médicaments sédatifs *
Risque d’addition des effets méthémoglobinisants
Métoclopramide Prilocaïne
Addition des effets
indésirables atropiniques
des effets anticholinestérasiques et
effet rebond
Métopimazine Métopimazine Médicaments atropiniques
Médicaments anticholinestérasiques
de l’absorption digestive
Métopimazine Antiacides, Adsorbants
Topiques gastro-intestinaux *
* cf. Conduite à tenir page : 133.
D’après : Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
-131-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques antiémétiques :
alizapride, métoclopramide, métopimazine
Commentaires, mécanismes, conduites à tenir
1. Mécanismes des IAM
1.1. IAM cliniquement significatives (Thesaurus AFSSaPS, 1)
1.1.1. IAM dépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
Sans objet.
- Antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine) + neuroleptiques antiémétiques.
- Antihistaminiques H1 sédatifs + neuroleptiques antiémétiques.
- Antihypertenseurs centraux (clonidine, guanfacine, méthyldopa, moxonidine, rilménidine) + neuroleptiques antiémétiques.
1.1.2. IAM indépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
- Baclofène + neuroleptiques antiémétiques.
* Antagonisme réciproque
* Addition des effets vasodilatateurs et du risque
d’hypotension
- Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) + neuroleptiques
antiémétiques : vasodilatation et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
- Agonistes dopaminergiques (amantadine, apomorphine,
bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide,
piribédil, pramipexole, quinagolide, rasagiline, ropinirole,
sélégiline) + neuroleptiques antiémétiques.
* Risque d’addition des effets méthémoglobinisants
- Lévodopa + neuroleptiques antiémétiques.
- Prilocaïne + métoclopramide : risque d'addition des effets
méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.
* Majoration de l’effet sédatif
- Consommation d’alcool + neuroleptiques antiémétiques.
* Addition des effets indésirables atropiniques (rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche)
* Majoration des signes neuropsychiques
- Lithium + neuroleptiques antiémétiques : majoration des
signes neuropsychiques évocateurs d’un syndrome malin
des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.
* Majoration du risque d’hypotension
- Antihypertenseurs (a) + neuroleptiques antiémétiques :
majoration du risque d’hypotension notamment orthostatique.
- Dérivés nitrés et apparentés (dinitrate d'isosorbide, isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine) + neuroleptique
antiémétique :
majoration
du
risque
d’hypotension notamment orthostatique.
* Majoration de la dépression centrale
- Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) + neuroleptiques antiémétiques.
- Autres neuroleptiques (b) + neuroleptiques antiémétiques.
- Barbituriques (allobarbital, amobarbital, barbital, butalbital,
butobarbital, cyclobarbital, méthylphénobarbital, pentobarbital, phénobarbital, primidone, secbutabarbital, thiopental,
vinylbital) + neuroleptiques antiémétiques.
- Benzodiazépines (c) + neuroleptiques antiémétiques.
- Anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate) + neuroleptiques antiémétiques.
- Hypnotiques + neuroleptiques antiémétiques.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
- Thalidomide + neuroleptiques antiémétiques.
- Médicaments atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, clozapine) + métopimazine.
* Diminution de l’effet des anticholinestérasiques
et effet rebond
Médicaments anticholinestérasiques (ambénonium, donépézil, galantamine, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine) + métopimazine : possible diminution de l'effet
thérapeutique de ce dernier, l'interruption brutale de la
métopimazine expose au risque de dévoiler alors les
effets muscariniques du parasympathomimétique avec
symptomatologie de type "crise cholinergique", pouvant
se manifester notamment par des convulsions.
* Diminution de l’absorption digestive
- Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
(diosmectite, gel d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate
de magnesium codesseches, hydrotalcite, magaldrate, trisilicate de magnésium) + métopimazine.
1.2. IAM potentielles (2-7)
1.2.1. IAM dépendante d’une interaction avec
le cytochrome P450
- Fluoxétine + métoclopramide (1, 2, 3, 4) : étude portant sur 24 sujets sains dont les résultats mettent en
évidence une augmentation de la Cmax, du t1/2 et de l’AUC
-132-
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
du métoclopramide (dose unique de 20 mg), respectivement de 42%, 53% et 89%, après 8 jours de traitement
par fluoxétine, par inhibition du CYP2D6 par la fluoxétine.
1.2.2. IAM indépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
- Tacrolimus + métoclopramide (5) : augmentation de la
biodisponibilité du tacrolimus par augmentation de la
motilité gastrique par le métoclopramide.
1.2.3. IAM de mécanisme inconnu
- Ciclosporine + métoclopramide (6) : augmentation de la
biodisponibilité de la cisclosporine.
1.3. Cytochromes P450 et neuroleptiques
antiémétiques
Cf. tableaux page 134.
2. Conduites à tenir
2.1. IAM cliniquement significatives (Thesaurus AFSSaPS, 1)
2.1.1. Associations contre-indiquées
- Agonistes dopaminergiques + neuroleptiques antiémétiques : utiliser un antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux.
- Levodopa + neuroleptiques antiémétiques : utiliser un
antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux.
2.1.2. Association déconseillée
- Alcool + neuroleptiques antiémétiques : l'altération de
la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
2.1.3. Précautions d’emploi
- Lithium + neuroleptiques antiémétiques : surveillance
clinique et biologique (lithémie) régulière, notamment
en début d'association.
- Topiques gastro-intestinaux + métopimazine : prendre
les topiques gastro-intestinaux à distance de la métopimazine (plus de 2 heures, si possible).
- Antiacides + métopimazine : prendre les antiacides à
distance de la métopimazine (plus de 2 heures, si possible).
- Adsorbants + métopimazine : prendre les adsorbants à
distance de la métopimazine (plus de 2 heures, si possible).
2.1.4. Associations à prendre en compte
- Médicaments sédatifs + neuroleptiques antiémétiques : l'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
2.2. IAM potentielles (2-7)
- Tacrolimus + métoclopramide (6) : surveillance accrue
des taux de tacrolimus.
(a) Antihypertenseurs : acébutolol, amiloride, amlodipine, aténolol, barnidipine, béfunolol, bénazépril, bendrofluméthiazide, bépridil,
bétaxolol, bisoprolol, bumétanide, candésartan cilexétil, canrénoate
de potassium, captopril, cartéolol, céliprolol, chlortalidone, ciclétanine,
cilazapril, clonidine, clopamide, cyclothiazide, dihydralazine, diltiazem,
énalapril, éplérénone, éprosartan, félodipine, fosinopril, furosémide,
guanfacine, hydrochlorothiazide, imidapril, indapamide, irbesartan,
isradipine, labétalol, lacidipine, lercanidipine, lévobunolol, lisinopril,
losartan, manidipine, méthyclothiazide, méthyldopa, métipranolol,
métoprolol, moexipril, moxonidine, nadolol, nadoxolol, nébivolol,
nicardipine, nifédipine, nimodipine, nitrendipine, olmésartan, oxprénolol, périndopril tert-butylamine, pindolol, pirétanide, prazosine,
propranolol, quinapril, ramipril, rilménidine, sotalol, spirapril, spironolactone, telmisartan, tertatolol, timolol, torasémide, trandolapril,
triamtérène, trimazosine, urapidil, valsartan, vérapamil, xipamide,
zofénopril.
(b) Autres neuroleptiques : acépromazine, acéprométazine,
alimémazine, amisulpride, aripiprazole, carpipramine, chlorproéthazine, chlorpromazine, clozapine, cyamémazine, dropéridol, fluanisone, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, loxapine, olanzapine, oxomémazine, penfluridol, perphénazine, pimozide,
pipampérone, pipérazine, pipotiazine, prochlorpérazine, prométhazine, propériciazine, rispéridone, sertindole, sulpiride, sultopride,
thiopropérazine, tiapride, trifluopérazine, triflupéridol, zuclopenthixol.
(c) Benzodiazépines : alprazolam, avizafone, bromazépam, brotizolam, camazépam, chlordiazépoxide, clobazam, clonazépam, clorazépate, clotiazépam, cloxazolam, délorazepam, diazépam, estazolam, fludiazépam, flunitrazépam, flurazépam, halazépam, haloxazolam, kétazolam, loprazolam, lorazépam, lormétazépam, médazépam, midazolam, nimétazépam, nitrazépam, nordazépam, oxazépam, oxazolam, pinazépam, prazépam, témazépam, tétrazépam,
triazolam.
Références bibliographiques
1. Groupe de travail sur les interactions médicamenteuses de
l’AFSSaPS. Thesaurus des interactions médicamenteuses. Mise
à jour Septembre 2011.
2. Vlase L, Leucuta A, Farcau D, Nanulescu M Pharmacokinetic
interaction between fluoxetine and metoclopramide in healthy
volunteers. Biopharm Drug Dispos 2006 ; 27 (6) : 285-9.
3. Yu J, Paine MJ, Maréchal JD, Kemp CA, Ward CJ, Brown S,
Sutcliffe MJ, Roberts GC, Rankin EM, Wolf CR. In silico prediction of drug binding to CYP2D6: identification of a new metabolite of metoclopramide. Drug Metab Dispos 2006 ; 34 (8) :
1386-92.
4. Desta Z, Wu GM, Morocho AM, Flockhart DA. The gastroprokinetic and antiemetic drug metoclopramide is a substrate
and inhibitor of cytochrome P450 2D6. Drug Metab Dispos
2002 ; 30 (3) : 336-43.
5. van der Padt A, van Schaik RH, Sonneveld P. Acute
dystonic reaction to metoclopramide in patients carrying homozygous cytochrome P450 2D6 genetic polymorphisms. Neth J
Med 2006 ; 64 (5) : 160-2.
6. Prescott WA Jr, Callahan BL, Park JM. Tacrolimus toxicity
associated with concomitant metoclopramide therapy. Pharmacotherapy 2004 ; 24 : 532-7.
7. Flockhart DA, Desta Z, Mahal SK. Selection of drugs to
- Fluoxétine + métoclopramide (1, 2, 3, 4) : cette interaction peut avoir des conséquences cliniquement significatives.
- Ciclosporine + métoclopramide (5) : à surveiller.
treat Gastro oesophageal reflux disease. Clin Pharmacokinet
2000 ; 39 (4) : 295-309.
-133-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
Tableau 1 : Substrats des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Substance active
1A2
2B6
2C9
2C19
2D6
!
Amitriptyline
2E1
3A4/5
Substance active
!
Aripiprazole
Paroxétine
Bisoprolol
Prométhazine
Bortezomib
2B6
2C9
2C1
9
2D
!
2E1
3A4/5
Propafénone
!
Carvédilol
Propranolol
Chlorphéniramine
Quétiapine
Chlorpromazine
Rispéridone
Citalopram
Clomipramine
1A2
Oxycodone
Ritonavir
!
!
Sertraline
Clozapine
Codéine
Tamsulosine
Delavirdine
Timolol
Dextrométhorphane
Dihydrocodéine
Tipifarnib
!
Toltérodine
Diltiazem
Tramadol
Diphénydramine
Trazodone
Dolasétron
Trimipramine
Donépézil
Tropisétron
Duloxétine
Venlafaxine
Ecstasy (MDMA)
Zolpidem
Flécaïnide
Fluoxétine
!
!
Galantamine
!
!
Voie métabolique majeure
Halopéridol
Imatinib
!
Voie conduisant à un métabolite actif
Fluvoxamine
Hydrocodone
!
Tamoxifène
!
!
Voie métabolique mineure
!
Imipramine
Indinavir
Tableau 2 : Inhibiteur des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Lévomépromazine
Loratadine
Maprotiline
Substance active
Méthadone
Métoprolol
1A2
2B6
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4/5
Métoclopramide
Miansérine
Mirtazapine
Inhibiteur puissant
Natéglinide
Nébivolol
Nortriptyline
Olanzapine
Ondansétron
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Pour une bonne utilisation des fiches Interactions médicamenteuses :
Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.
-134-
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques antiémétiques :
alizapride, métoclopramide, métopimazine
Quatre exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Malade et contexte
Mme I.P., 55 ans (68 kg, 154 cm)
Antécédents :
Maladie de Parkinson depuis 2003.
Histoire de la maladie : Découverte d’un cancer
du sein lors d’un dépistage systématique. 3ème cure
de chimiothérapie par TAXOTERE® et ENDOXAN®.
Ordonnance :
- PARLODEL® (Bromocriptine) 10 mg : 2 gel/jour ;
- CONTRAMAL® (Tramadol) LP 100 mg : 2 cp/jour ;
- SOLUPRED® (Prednisolone) 20 mg : 2 cp la veille
(22h) et le jour (7h et 20h) de la chimiothérapie ;
- ZOPHREN® (Ondansétron) 8 mg : 2 cp/jour ;
- PRIMPERAN® (Métoclopramide) 10 mg : 1 amp ;
- TAXOTERE® (Docetaxel) IV : 75 mg/m² ;
- ENDOXAN® (Cyclophosphamide) IV : 500 mg/m².
Problématique
Médicamenteuse
Evénement intercurrent :
Détresse respiratoire aiguë entraînant l’annulation de
la chimiothérapie anticancéreuse.
Interactions médicamenteuses :
Il existe un antagonisme réciproque entre le métoclopramide et la Bromocriptine (CI).
Les associations métoclopramide/tramadol et Bromocriptine/Tramadol majorent la dépression du système
nerveux central d’où la survenue d’une détresse respiratoire chez cette patiente (APEC).
L’association du Tramadol et de l’Ondansétron entraîne
une diminution de l’intensité et de la durée de l’effet
analgésique du tramadol, et un risque de diminution de
l’effet antiémétique de l’Ondansétron (APEC).
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a averti le médecin de l’origine iatrogène de la détresse respiratoire due à l’association métoclopramide/tramadol et bromocriptine/tramadol. Il a recommandé l’interruption du tramadol, et, en raison de
la persistance de douleurs chez cette patiente majorées par l’interaction tramadol/ondansétron, une réévaluation de sa prise en charge. Il a également recommandé l’utilisation d’une autre classe d’antiémétiques dénués d’effets extrapyramidaux (dompéridone) en raison de l’antagonisme réciproque entre le métoclopramide
et la bromocriptine. Il a conseillé de déclarer la survenue de l’effet indésirable au Centre Régional de Pharmacovigilance. Une éducation thérapeutique a été réalisée par le pharmacien.
Cas clinique n°2
Malade et contexte
Enfant A.T., 1 mois (4.850 kg)
Antécédents : Aucun.
Histoire de la maladie : Hospitalisation pour déshydratation sévère (perte de 13% du poids) suite à
un épisode de gastro-entérite.
Ordonnance :
- TIORFAN® (Racécadotril) 10 mg : 3 sachets/jour ;
- PRIMPERAN® (Métoclopramide) 2.6 mg/mL : 0.15 mL
toutes les 6 heures ;
- Solution de réhydratation (sérum glucosé 5% + 3
g/L de NaCl + 1 g/L de gluconate de calcium) :
500 mL/24h par voie intra-veineuse ;
- EMLAPATCH® (Lidocaïne, Prilocaïne) 5% : 1 patch 30
min avant la pose de la voie veineuse périphérique.
Problématique
médicamenteuse
Evénement intercurrent :
- Apparition d’une dyspnée majorée d’une cyanose ;
- Prise en charge médicale du trouble respiratoire.
Interaction médicamenteuse :
Il existe, dans ce contexte, un risque d’addition de
l’effet méthémoglobinisant du Métoclopramide par
passage systémique de la prilocaïne (5%) (APEC).
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a recommandé de retirer immédiatement le patch, de remplacer le Métoclopramide par la
Dompéridone, et en fonction du suivi régulier de la méthémoglobinémie, de mettre en place un traitement antidotique (bleu de méthylène). Le pharmacien a également conseillé de déclarer la survenue de l’effet indésirable ainsi que l’interaction potentielle au Centre Régional de Pharmacovigilance.
-135-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques antiémétiques :
alizapride, métoclopramide, métopimazine
Quatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)
Cas clinique n°3
Problématique
médicamenteuse
Malade et contexte
Mr H.B., 19 ans
Antécédents :
- Rhinite allergique saisonnière ;
- Double fracture de l’avant-bras en roller l’été dernier.
Histoire de la maladie :
Le jeune homme présente des maux de tête persistants depuis plusieurs jours. Au cours d’une soirée
alcoolisée, ses maux de tête sont majorés par des
vomissements répétitifs. Ses amis observent, en fin de
soirée, des troubles de la conscience.
Ordonnance :
- MIZOLLEN® (Mizolastine) 10 mg : 1 cp/jour.
Evénement intercurrent :
- Le SAMU a été appelé et le patient a été transféré
aux Urgences.
- Au cours de l’entretien, le patient raconte au pharmacien la prise d’ASPEGIC® (Acide Acétyl-salicylique)
1000 mg plusieurs fois par jour et la prise répétitive de
VOGALENE® (Métopimazine) au cours de la soirée.
Interactions médicamenteuses :
Il existe une majoration de l’effet sédatif de l’alcool par
la métopimazine (ASDEC).
L’association de Métopimazine et de Mizolastine majore les effets indésirables atropiniques (APEC).
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a informé le médecin de la majoration de l’effet sédatif de l’alcool par l’intoxication aiguë à
la Métopimazine. Il lui a recommandé de remplacer la Métopimazine par un autre antiémétique (Dompéridone,…) en raison d’une majoration des effets indésirables atropiniques (rétention urinaire, …), lors de
l’association avec la Mizolastine.
Cas clinique n°4
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme S.K., 32 ans
Evénement intercurrent :
Antécédent : Aucun.
Histoire de la maladie :
Hospitalisation d’une femme enceinte (33ème semaine
d’aménorrhée) pour oedèmes périphériques, céphalées et nausées requérant une thérapie au long cours.
Ordonnance :
- PRIMPERAN® (Métoclopramide) 10 mg : 1 cp 30 minutes avant chaque repas ;
- ELEVIT B9® (supplémentation vitaminique) : 1
cp/jour.
- Diagnostic d’une hypertension artérielle gravidique
sévère ;
- Mise en place, en cours d’hospitalisation, d’un traitement antihypertenseur par TENORMINE® (Aténolol)
100 mg : 1 cp le soir.
Interaction médicamenteuse :
Il existe une addition de l’effet vasodilatateur et du
risque d’hypotension, notamment orthostatique, entre
le Métoclopramide et l’Aténolol (APEC).
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a averti le médecin de l’interaction entre les neuroleptiques antiémétiques et les bêtabloquants (sauf Esmolol et Sotalol). Il lui a recommandé, d’une part de remplacer le Métoclopramide par
un autre antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux afin de réduire le risque de chute par hypotension
orthostatique, d’autre part de déplacer la prise de l’Aténolol au matin.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-136-
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques
à l’exception des neuroleptiques antiémétiques
Acépromazine, Acéprométazine, Alimémazine, Alizapride, Amisulpride, Aripiprazole, Carpipramine, Chlorproéthazine, Chlorpromazine, Clozapine, Cyamémazine, Dropéridol, Fluanisone, Flupentixol, Fluphénazine, Halopéridol, Lévomépromazine, Loxapine, Olanzapine, Oxomémazine, Penfluridol, Perphénazine, Pimozide, Pipampérone, Pipérazine, Pipotiazine, Prochlorpérazine, Prométhazine, Propériciazine, Rispéridone, Sertindole, Sulpiride,
Sultopride, Thiopropérazine, Tiapride, Trifluopérazine, Triflupéridol, Zuclopenthixol
Myriam Aitichou1, Amélie Faudel1, Marion Nouvel1, Saadia Skalli1, Sélim Omrani1,
Stéphanie Parat1, Catherine Rioufol1, 2
2
1
Département Pharmacie Clinique et Médicaments, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon
EA3738 Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine Lyon Sud, Université Claude Bernard Lyon I
Remerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).
Niveaux de contrainte
Association Contre-indiquée (CI)
Précaution d’emploi (PE)
Association Déconseillée (ASDEC)
A Prendre En Compte (APEC)
= IAM de la classe
= IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe
Antagonisme réciproque
Majoration de l’effet sédatif
Neuroleptiques Neuroleptiques Dopaminergiques hors Parkinson
Alcool *
Neuroleptiques antipsychotiques
sauf clozapine Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique
Neuroleptiques Antiparkinsoniens dopaminergiques *
Levodopa *
Bétabloquants dans l’insuffisance cardiaque
Bétabloquants sauf Esmolol et Sotalol
Majoration du risque d'hypotension,
notamment orthostatique
Majoration des signes neuropsychiques
Neuroleptiques Neuroleptiques sauf chlorpromazine, fluphénazine, halopéridol Antihypertenseurs
Dérivés nitrés et apparentés
Lithium
Majoration de la dépression centrale
Addition des effets indésirables atropiniques
Neuroleptiques sauf Carpipramine Neuroleptiques phénothiaziniques Clozapine
Autres médicaments sédatifs
Acépromazine, Acéprométazine, Prométhiazine
Autres médicaments atropiniques
Effet thérapeutique par les neuroleptiques Hypnotiques
Neuroleptiques phénothiaziniques Clozapine
Risque accru de convulsions
Neuroleptiques phénothiaziniques Dropéridol, Halopéridol, Penfluridol, Pipampérone, Triflupéridol
Diminution de l'absorption digestive
Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène
Neuroleptiques phénothiaziniques Anticholinestérasiques
Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants *
* cf. Conduite à tenir pages : 141-142.
D’après : Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
-137-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
Majoration du risque de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de pointes
Amisulpride, Chlorpromazine, Cyamémazine, Dropéridol, Fluphénazine, Halopéridol, Lévomépromazine, Pimozide, Pipampérone, Pipotiazine, Sertindole, Sulpiride, Sultopride,
Tiapride, Zuclopenthixol Neuroleptiques torsadogènes associés entre eux
Autres médicaments torsadogènes
Méthadone
Sertindole
Clarithromycine
Erythromycine
Itraconazole
Vérapamil
Pimozide
Inhibiteurs de protéases
Diltiazem
Inhibiteurs de protéases
Kétoconazole
Antifongiques azolés
Aprépitant
Citalopram
Clarithromycine
Diltiazem
Efavirenz
Erythromycine
Fluoxétine *
Paroxétine *
Glycémie
Chlorpromazine Josamycine
Miconazole
Paroxétine
Sertraline
Stiripentol
Télithromycine, Triclabendazole
Dalfopristine
Quinupristine
Insuline *
Sulfamides Hypoglycémiants *
Syndrome confusionnel, hypertonie,
hyperréflexivité
Métabolisme hépatique
Halopéridol*
Chlorpromazine, Fluphénazine, Halopéridol Rifampicine*
Carbamazépine *
Lithium *
Métabolisme hépatique
Olanzapine, Rispéridone Rispéridone Carbamazépine
Diminution de l'absorption digestive
Fluoxétine *
Paroxétine *
Sulpiride Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants *
Sucralfate *
Interactions médicamenteuses de la clozapine Métabolisme de la clozapine Métabolisme hépatique de la Clozapine Phénytoïne *
Fosphénytoïne *
Rifampicine *
Ciprofloxacine *
Effets hématologiques Concentrations plasmatiques de clozapine
Carbamazépine
avec signes de surdosage Risque accru de collapsus
avec arrêt respiratoire et / ou Cardiaque Fluvoxamine *
Traitement de substitution nicotinique
Benzodiazépines et apparentés
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-138-
* cf. Conduite à tenir pages : 141-142.
D’après : Thesaurus Afssaps, Septembre 2011
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques
à l’exception des neuroleptiques antiémétiques
Commentaires, mécanismes, conduites à tenir
1. Généralités
* Majoration des signes neuropsychiques
Neuroleptiques :
Acépromazine,
Acéprométazine,
Alimémazine, Amisulpride, Aripiprazole, Carpipramine,
Chlorproéthazine, Chlorpromazine, Clozapine, Cyamémazine, Dropéridol, Fluanisone, Flupentixol, Fluphénazine, Halopéridol, Lévomé-promazine, Loxapine, Olanzapine, Oxomémazine, Penfluridol, Perphénazine, Pimozide, Pipampérone, Pipérazine, Pipotiazine, Prochlorpérazine, Prométhazine, Propériciazine, Rispéridone, Sertindole, Sulpiride, Sultopride, Thiopropérazine, Tiapride,
Trifluopérazine, Triflupéridol, Zuclopenthixol.
- Lithium + neuroleptiques : majoration des signes neuropsychiques évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.
Neuroleptiques antipsychotiques (sauf Clozapine) :
Amisulpride, Aripiprazole, Carpipramine, Chlorpromazine,
Cyamémazine, Dropéridol, Flupentixol, Fluphénazine,
Halopéridol, Lévomépromazine, Loxapine, Olanzapine,
Penfluridol, Perphénazine, Pimozide, Pipampérone, Pipotiazine, Prochlorpérazine, Propériciazine, Risperidone,
Sertindole, Sulpiride, Sultopride, Thiopropérazine, Tiapride, Trifluoperazine, Triflupéridol, Zuclopenthixol.
Neuroleptiques phénothiaziniques : Acépromazine,
Acéprométazine, Alimémazine, Chlorproéthazine, Chlorpromazine, Cyamémazine, Fluphénazine, Lévomépromazine, Métopimazine, Oxomémazine, Perphénazine,
Pipérazine, Pipotiazine, Prochlorpérazine, Prométhazine,
Propériciazine, Thiopropérazine, Trifluoperazine.
Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes : Amisulpride, Chlorpromazine, Cyamémazine, Dropéridol, Flupentixol, Fluphénazine, Halopéridol, Lévomépromazine, Pimozide, Pipampérone,
Pipotiazine, Sertindole, Sulpiride, Sultopride, Tiapride,
Zuclopenthixol.
2. Mécanismes des IAM
2.1. IAM cliniquement
(Thesaurus AFSSaPS, 1)
significatives
* Antagonisme réciproque du dopaminergique et
des neuroleptiques
- Neuroleptiques + Dopaminergique hors Parkinson (cabergoline, quinagolide) ;
- Neuroleptiques antipsychotiques sauf clozapine + Antiparkinsoniens dopaminergiques (a) : le dopaminergique
peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques.
- Neuroleptiques antipsychotiques sauf clozapine + Lévodopa.
* Majoration de l’effet sédatif
- Consommation d’alcool + neuroleptiques.
* Diminution de l'absorption digestive
- Neuroleptiques phénothiaziniques ou sulpiride + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants (b).
- Sulpiride + sucralfate.
* Majoration du risque d'hypotension notam-ment
hypotension orthostatique
- Neuroleptiques
+ Antihypertenseurs (c),
+ Dérivés nitrés et apparentés (d).
* Effet vasodilatateur et risques d'hypotension,
notamment orthostatique
- Neuroleptiques
+ Bétabloquants dans l’insuffisance cardiaque (Bisoprolol, Carvédilol, Métoprolol, Nébivolol)
+ Bétabloquants sauf Esmolol et Sotalol (Acébutolol,
Aténolol, Béfunolol, Bétaxolol, Bisoprolol, Cartéolol, Céliprolol, Labétalol, Lévobunolol, Métipra-nolol, Métoprolol,
Nadolol, Nadoxolol, Nébivolol, Oxprénolol, Pindolol, Propranolol, Tertatolol, Timolol).
* Majoration du risque de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de pointes par
les neuroleptiques antipsychotiques torsa-ogènes
- Neuroleptiques antipsychotiques torsadogènes
+ Neuroleptiques torsadogènes entre eux,
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de
pointes (Halofantrine, Luméfantrine, Pentamidine, Amiodarone, Bépridil, Disopyramide, Dofétilide, Hydrouinidine, Ibutilide, Quinidine, Sotalol, Erythromycine IV,
Spiramycine IV, Moxifloxacine, Arsénieux, Cisapride,
Diphemanil, Méthadone, Mizolastine, Torémifène, Vincamine IV).
- Sertindole
+ Clarithromycine
+ Erythromycine
+ Fluoxétine
+ Itraconazole
+ Paroxétine
+ Vérapamil
+ Diltiazem
+ Inhibiteurs de protéases (Amprénavir, Atazanavir,
Darunavir, Fosamprénavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir),
+ Kétoconazole.
- Pimozide
+ Antifongique azolé,
+ Aprépitant,
+ Citalopram,
+ Clarithromycine,
+ Dalfopristine,
+ Diltiazem,
+ Efavirenz,
+ Erythromycine,
-139-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
+ Inhibiteurs de protéases (Amprénavir, Atazanavir,
Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir),
+ Josamycine,
+ Miconazole,
+ Paroxétine,
+ Quinupristine,
+ Sertraline,
+ Stiripentol,
+ Télithromycine,
+ Triclabendazole.
* Risque de majoration des effets hématologiques
graves
- Clozapine + Carbamazépine.
* Augmentation des concentrations de clozapine
avec risque de surdosage
- Clozapine
+ Fluvoxamine,
+ traitement de substitution nicotinique (nicotine).
* Majoration de la dépression centrale
- Neuroleptiques sauf Carpipramine + Autres médicaments sédatifs (e) : l'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation
de machines.
- Acépromazine, Acéprométazine, Prométhazine + autres hypnotiques (acépromazine, acéprométazine, alimémazine, doxylamine, estazolam, flunitrazépam, loprazolam, lormétazépam, méprobamate, niaprazine,
nitrazépam, prométhazine, témazépam, triazolam, zolpidem, zopiclone)
* Risque accru de convulsions
- Neuroleptiques phénothiaziniques
Dropéridol, Halopéridol, Penfluridol, Pipampérone, Triflupéridol + autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.
* Addition des effets indésirables atropiniques
- Olanzapine + Carbamazépine : risque de diminution
des concentrations plasmatiques de l'Olanzapine de son
efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la Carbamazépine.
- Rispéridone + Carbamazépine : risque de diminution
de la fraction active de la Rispéridone et de son efficacité
thérapeutique par augmentation de son métabolisme
hépatique par la Carbamazépine.
* Diminution du métabolisme hépatique
- Rispéridone
+ Fluoxétine,
+ Paroxétine : augmentation de la fraction active de la
Rispéridone par diminution de son métabolisme hépatique par la Fluoxétine ou la Paroxétine, avec risque de
majoration des effets indésirables.
* Augmentation du métabolisme hépatique
- Clozapine
+ Phénytoïne, Fosphénytoïne,
+ Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de Clozapine. Surveillance clinique et augmentation
éventuelle de la posologie de la Clozapine durant le traitement par la Phénytoïne ou la Rifampicine.
- Clozapine + Ciprofloxacine : augmentation des concentrations de Clozapine avec risque de surdosage.
* Diminution de l’effet thérapeutique par la clozapine
- Clozapine + anticholinestérasiques (Ambenonium,
Donepezil, Galantamine, Neostigmine, Pyridostigmine,
Rivastigmine) : possible diminution de l'effet thérapeutique des anticholinerstérasiques. L’interruption brutale du
traitement atropinique expose au risque de dévoiler
alors les effets muscariniques du parasympathomimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifester notamment par des
convulsions.
* Autres
- Neuroleptiques phénothiaziniques, Clozapine + Autres
médicaments atropiniques (f).
- Clozapine + Benzodiazépines et apparentés (g) : risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
* Augmentation de la glycémie :
2.2. IAM potentielles
- Chlorpromazine
+ Insuline,
+ Sulfamides Hypoglycémiants (Carbutamide, Chlorpropamide, Glibenclamide, Glibornuride, Gliclazide, Glimépiride, Glipizide, Tolbutamide) : à fortes posologies
(100 mg par jour de Chlorpromazine) : élévation de la
glycémie (diminution de la libération de l'insuline).
* Syndrome confusionnel, hypertonie, hyper- réflexivité
- Chlorpromazine, Fluphénazine, Halopéridol + Lithium :
syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité,
avec parfois augmentation rapide de la lithémie.
* Augmentation du métabolisme hépatique
- Halopéridol
+ Rifampicine,
+ Carbamazépine : risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'Halopéridol et de son efficacité
thérapeutique, par augmentation de son métabolisme
hépatique par la rifampicine.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
2.2.1. IAM dépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
* Inhibition du CYP2D6
- Alimémazine + Ritonavir (2) : augmentation des
concentrations plasmatiques d’alimémazine et de ritonavir.
- Chlorpromazine + Amiodaquine (3, 4) ou + Ritonavir
(2) : augmentation des concentrations plasmatiques de
la Chlorpromazine. L'activité du CYP2D6 est généralement plus faible chez les africains que chez les caucasiens (3, 4). L'inhibition du 2D6 peut être encore plus
important chez les africains.
- Pipotiazine + Ritonavir (2) : inhibition du CYP2D6 par
le Ritonavir et la Pipotiazine.
- Prométhazine + Ritonavir (2) : augmentation des
concentrations de Prométhazine et de Ritonavir.
-140-
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
- Rispéridone + Inhibiteurs du CYP2D6 [Paroxétine (19,
20), Lévomépromazine (23), Thioridazine (23, 28)] : les
patients exposés à la thioridazine, à la paroxétine et à la
lévomépromazine ont présenté les ratios concentration/dose les plus élevés.
- Rispéridone + Ritonavir (25, 26) : risque de syndrome
malin (fièvre persistante, rigidité, tremblements…).
- Rispéridone + Indinavir ou + Ritonavir (29) : accumulation de Rispéridone avec syndrome extra-pyramidal.
* Inhibition du CYP 1A2
- Clozapine + Ciprofloxacine (7-10) augmentation des
concentrations plasmatiques de Clozapine de 29 % par
inhibition du CYP1A2 par la Ciprofloxacine.
- Clozapine + Caféine (11) : augmentation des concentrations plasmatiques de caféine. Risques de convulsions, de délire ou encore d'arythmie sévère.
* Induction du CYP 1A2
- Olanzapine + Ritonavir (2) : diminution de l'AUC, du
t1/2β et de la clairance de l'olanzapine.
- Olanzapine + Lithium (14) : augmentation de la
concentration plasmatique du Lithium lors de la coadministration de l'Olanzapine.
2.2.2. IAM indépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
* Augmentation de l’AUC et du Cmax
- Olanzapine + Probénicide (16, 17) : multiplication de
l'AUC et de la Cmax de l'olanzapine par un facteur 1.3 et
1.2 respectivement.
* Diminution de l’AUC et du Cmax
- Olanzapine + Lamotrigine (13) : grande variabilité
interindividuelle. Pas d'influence sur l'AUC de l'olanzapine.
* Hyperglycémie
- Olanzapine + Lithium et/ou Acide Valproïque (15) :
Hyperglycémie. Syndrome hyperosmolaire non cétosique.
* Augmentation des taux d'acétylcholine
* Inhibition du CYP3A4
- Rispéridone + Indinavir (2) : inhibition du 3A4 par
l'indinavir : risque de syndrome malin (fièvre persistante, rigidité, tremblements…).
- Rispéridone + Itraconazole (22) : augmentation des
concentrations plasmatiques du rispéridone et de métabolite actif, le 9-hydroxyrispéridone (environ 70%) par
inhibition du CYP 450 3A par l'Itraconazole. Décroissance des concentrations 1 semaine après l'arrêt de
l'itraconazole.
- Rispéridone + Ritonavir (25) : risque de syndrome
malin (fièvre persistante, rigidité, tremblements…).
- Rispéridone + Indinavir ou + Ritonavir (29) : accumulation de Rispéridone avec syndrome extra-pyramidal.
* Induction du CYP3A4
- Rispéridone + Rifampicine (24) : diminution significative de la Cmax et de l'AUC de la Rispéridone.
* Compétition du CYP 3A4 ou Inhibition du
CYP2D6
- Rispéridone + Simvastatine (27) : diminution de l'élimination de la simvastatine.
* Inhibition enzymatique
- Rispéridone + Fluvoxamine (21) : augmentation des
taux sanguins de Rispéridone par inhibition enzymatique
par la fluvoxamine
* Induction enzymatique
- Rispéridone + Carbamazépine (21) : augmentation des
taux sanguins de Rispéridone à l'arrêt de la Carbamazépine, inducteur enzymatique.
* Inhibition compétitive du métabolisme
- Pimozide + Amprénavir (6) : risque d'arythmie cardiaque.
* Augmentation des concentrations plasmatiques
- Clozapine + Amprénavir (6) : augmentation des
concentrations plasmatiques de clozapine.
- Clozapine + Sertraline (12) : interaction pharmacocinétique avec la sertraline.
- Olanzapine et Rivastigmine (18) : syndrome malin des
neuroleptiques par augmentation des taux d'acétylcholine par action antidopaminergique (neuroleptique) et
anticholinestérasique.
* Autres mécanismes d’IAM
- Rispéridone + Méthylphénidate : agitation, hyperactivité sévère.
- Rispéridone + Sertraline : pas de variation des concentrations de Rispéridone pour une dose de sertraline inférieure à 100 mg/j.
2.3. Cytochromes P450 et neuroleptiques
Cf. tableaux page 144.
3. Conduites à tenir
3.1. IAM cliniquement
(Thesaurus AFSSAPS, 1)
significatives
3.1.1. Associations déconseillées
- Neuroleptiques antipsychotiques sauf Clozapine + Antiparkinsoniens dopaminergiques ou Lévodopa : en cas
de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le
patient parkinsonien traité par dopaminergique, ces
derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à
l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques"). Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
- Alcool + neuroleptiques : l'altération de la vigilance
peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
- Sertindole + Fluoxétine ou + Paroxétine : débuter le
traitement aux posologies minimales recommandées.
Surveillance clinique, électro-cardiographique et de la
kaliémie à l'instauration de l'association puis en cas
d'augmentation des posologies de l'un des traitements.
-141-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
3.1.2. Précautions d’emploi
- lithium + neuroleptiques : surveillance clinique et biologique (lithémie) régulière, notamment en début d'association.
- Neuroleptiques phénothiaziniques ou sulpiride + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants :
prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à
distance des neuroleptiques phénothiaziniques (plus de
2 heures, si possible).
- Sulpiride + sucralfate : prendre le sucralfate à distance
du sulpiride (plus de 2 heures, si possible).
- Chlorpromazine + Insuline ou + Sulfamides Hypoglycémiants : prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie
de l'insuline pendant le traitement par le neuroleptique
et après son arrêt.
- Olanzapine + Lithium (14) : association à utiliser avec
précaution. Dosage régulier de la lithémie.
- Olanzapine + Lithium et/ou Acide Valproïque (15) :
Surveillance accrue de la glycémie.
- Olanzapine + Ritonavir (2) : augmentation posologique
de l'olanzapine.
- Olanzapine et Rivastigmine (18) : précaution d'emploi
lors de l’association de neuroleptiques et d’anticholinerstérasiques.
- Pimozide + Amprénavir (6) : Contre indication.
Contacter le prescripteur.
- Pipotiazine + Ritonavir (2) : diminution posologique de
la pipotiazine et du ritonavir et surveillance des taux de
ritonavir.
- Prométhazine + Ritonavir (2) : diminution posologique
de la prométhazine et du ritonavir et surveillance des
taux de ritonavir.
- Halopéridol + Rifampicine ou + Carbamazépine : surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique
pendant le traitement par la rifampicine ou la Carbamazépine et après son arrêt.
- Rispéridone + Paroxétine (19, 20) : association possible de préférence avec un faible dosage de Paroxétine.
- Olanzapine + Carbamazépine : surveillance clinique, et
si besoin, adaptation posologique de l'olanzapine.
- Rispéridone + Carbamazépine (21) : précaution d'emploi.
- Rispéridone + Carbamazépine : surveillance clinique,
et si besoin, adaptation posologique de la Rispéridone.
- Rispéridone + Fluvoxamine (21) : précaution d'emploi.
- Rispéridone + Fluoxétine ou + Paroxétine : surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de la
Rispéridone.
- Clozapine + Ciprofloxacine : surveillance clinique et
réduction éventuelle de la posologie de la clozapine pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son
arrêt.
- Clozapine + Fluvoxamine : surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie de la clozapine pendant le traitement par la fluvoxamine et après
son arrêt.
- Clozapine + Lithium : surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
- Clozapine + Phénytoïne ou + Fosphénytoïne ou + Rifampicine : surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la Phénytoïne ou la rifampicine.
3.2. IAM potentielles
- Alimémazine + Ritonavir (2) : surveillance de la sédation et diminution de la posologie de RTV et d'alimémazine.
- Chlorpromazine + Ritonavir (2) : diminution posologique de Chlorpromazine et de RTV et surveillance des
taux de RTV.
- Clozapine + Ciprofloxacine (7-10) : à prendre en
compte pour les fortes doses de ciprofloxacine.
- Clozapine + Sertraline (12) : surveiller l'apparition
d'autres publications.
- Olanzapine + Lamotrigine (13) : il est possible que
quelques patients nécessitent une adaptation de posologie de Lamotrigine lors de l'introduction ou de l'arrêt de
l'olanzapine.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
- Rispéridone + Indinavir (2) : à éviter.
- Rispéridone + Itraconazole (22) : titration des doses.
- Rispéridone + Rifampicine (24) : la co-administration
de Rispéridone avec un inducteur connu du CYP3A doit
être reconnue en pratique clinique. Elle peut être responsable d'un échec thérapeutique chez le patient schizophrénique.
- Rispéridone + Ritonavir (25, 26) : à éviter.
- Rispéridone + Simvastatine (27) : préférer la Pravastatine.
- Rispéridone + Indinavir ou + Ritonavir (29) : surveillance renforcée lors d'un traitement par cette association.
- Rispéridone + Méthylphénidate : en pratique, laisser
un délai avant de passer d'une classe pharmacologique à
une autre. Les interactions médicamenteuses surviennent parfois lors d'une succession de traitements sans
association.
- Rispéridone + Sertraline : pas de conduite à tenir précisée.
(a) Antiparkinsoniens dopaminergiques : amantadine,
apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide,
piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, sélégiline.
(b) Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants : charbon, diosmectite, gel d'hydroxyde d'aluminium et
de carbonate de magnésium codésséchés, hydrotalcite, kaolin,
magaldrate, magnésium (trisilicate de), monmectite.
(c) Antihypertenseurs : acébutolol, amiloride, Amlodipine,
aténolol, barnidipine, béfunolol, bénazépril, bendrofluméthiazide, bépridil, bétaxolol, Bisoprolol, bumétanide, candésartan
cilexetil, canrénoate de potassium, captopril, cartéolol, céliprolol, chlortalidone, ciclétanine, cilazapril, clonidine, clopamide,
cyclothiazide, Dihydralazine, Diltiazem, énalapril, éplérenone,
éprosartan, Félodipine, fosinopril, furosémide, guanfacine,
-142-
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
hydrochlorothiazide, imidapril, indapamide, Irbésartan, Isradipine, labétalol, lacidipine, lercanidipine, lévobunolol, lisinopril,
Losartan, manidipine, méthyclothiazide, méthyldopa, métipranolol, métoprolol, moexipril, moxonidine, nadolol, nadoxolol,
nébivolol, nicardipine, Nifédipine, nimodipine, Nitrendipine,
olmésartan, oxprénolol, perindopril tert-butylamine, pindolol,
pirétanide, prazosine, propranolol, quinapril, ramipril, rilménidine, sotalol, spirapril, spironolactone, telmisartan, tertatolol,
Timolol, Torasémide, trandolapril, triamtérène, trimazosine,
urapidil, valsartan, Vérapamil, xipamide, zofénopril.
(g) Benzodiazépines et apparentés : Alprazolam, avizafone,
bromazépam, brotizolam, camazépam, chlordiazépoxide, Clobazam, Clonazépam, clorazépate, clotiazépam, cloxazolam, délorazépam, diazépam, estazolam, fludiazépam, Flunitrazépam,
flurazépam, halazépam, haloxazolam, kétazolam, loprazolam,
lorazépam, lormétazépam, médazépam, midazolam, nimétazépam, nitrazépam, nordazépam, oxazépam, oxazolam, pinazépam, prazépam, témazépam, tétrazépam, Triazolam, Zolpidem,
Zopiclone.
(d) Dérivés nitrés et apparentés : dinitrate d'isosorbide,
isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine.
Références bibliographiques
(e) Médicaments sédatifs : acépromazine, acépro-métazine,
Alfentanil, alimémazine, alizapride, allobarbital, Alprazolam,
amantadine, amisulpride, Amitriptyline, amobarbital, apomorphine, aripiprazole, avizafone, azatadine, azélastine, baclofène,
barbital, bromazépam, bromocriptine, bromphéniramine, brotizolam, buclizine, Buprénorphine, butalbital, butobarbital, cabergoline, camazépam, captodiame, carbinoxamine, chlordiazépoxide, chlorphénamine, chlorphenoxamine, chlorproethazine,
chlorpromazine, Clobazam, clocinizine, Clonazépam, clonidine,
clorazépate, clotiazépam, cloxazolam, clozapine, codéine, cyamémazine, cyclizine, cyclobarbital, cyproheptadine, délorazépam, dexchlorphéniramine, Dextrométhorphane, dextromoramide, dextropropoxyphène, di(acéfylline) Diphenhydramine,
diazépam, dihydrocodéine, dimenhydrinate, Diphen-hydramine,
doxépine, doxylamine, dropéridol, entacapone, estazolam,
éthylmorphine, étifoxine, Fentanyl, fluanisone, fludiazépam,
flunarizine, Flunitrazépam, flupentixol, fluphénazine, flurazépam, guanfacine, halazépam, halopéridol, haloxazolam, histapyrrodine, hydromorphone, hydroxyzine, indoramine, isothipendyl, kétazolam, kétoti-fène, lévomépromazine, lisuride,
loprazolam, lorazépam, lormétazépam, loxapine, mélézin, médazépam, méfeni-dramium, méprobamate, mépyramine, méthadone, méthyl-dopa, méthylphénobarbital, métoclopramide,
Métopimazine, Miansérine, midazolam, mirtazapine, mizolastine, morphine, moxonidine, nalbuphine, nalorphine, naloxone,
naltrexone, nefopam, niaprazine, nimétazépam, nitrazépam,
nordazé-pam, noscapine, olanzapine, oxatomide, oxazépam,
oxazolam, oxétorone, oxomémazine, Oxycodone, penfluridol,
pentazocine, pentobarbital, pergolide, perphénazine, péthi-dine,
phéniramine, phénobarbital, phényltoloxamine, pholco-dine,
piméthixène, pimozide, pinazépam, pipampérone, pipérazine,
pipotiazine, piribedil, pizotifène, pramipexole, prazépam, Prégabaline, primidone, prochlorpérazine, prométhazine, propériciazine, quinagolide, rasagiline, remifentanil, rilménidine, Rispéridone, ropinirole, rupatadine, secbuta-barbital, selegiline, sertindole, Sufentanil, sulpiride, Sultopride, témazépam, tetrabenazine, tétrazépam, thalidomide, thényldiamine, thiopental, thiopropérazine, tiapride, Trama-dol, Triazolam, trifluopérazine,
Triflupéridol, trimipramine, triprolidine, vinylbital, Zolpidem,
Zopiclone, zuclopenthixol.
1. Groupe de travail sur les interactions médicamenteuses de
l’AFSSaPS. Thesaurus des interactions médicamenteuses. Mise
à jour Septembre 2011.
(f) Médicaments atropiniques : acépromazine, acéprométazine, alimémazine, amitriptyline, Amoxapine, atropine,
azatadine, azélastine, bipéridène, bromphéniramine, Buclizine,
chlorproéthazine, chlorpromazine, clidinium, Clomipramine,
clozapine, cyamémazine, cyclopentolate, cyproheptadine, darifenacine, désipramine, dexchlorphéniramine, di(acéfylline)
Diphenhydramine, dihexyverine, dimenhydrinate, Diphenhydramine, Disopyramide, dosulépine, doxépine, doxylamine,
flavoxate, flunarizine, fluphé-nazine, histapyrrodine, homatropine, hydroxyzine, imipra-mine, indoramine, ipratropium, isothipendyl, lévomépromazine, maprotiline, méfenidramium,
mépyramine, Métopimazine, mizolastine, niaprazine, nortriptyline, opipramol, oxatomide, oxitropium, oxomémazine, Oxybutinine, perphénazine, phéniramine, phényltoloxamine, piméthixène, pipérazine, pipotiazine, pizotifène, prochlorpérazine,
prométhazine, propériciazine, quinidine, scopolamine, solifenacine, thényldiamine, thiopropérazine, toltérodine, trifluopérazine, trihexyphénidyle, trimipramine, triprolidine, tropatépine,
tropicamide, trospium, viloxazine.
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Tableau 1 : Substrats des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Tableau 2 : Inhibiteurs des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Substance active
Carbamazépine
Olanzapine
Rispéridone
Halopéridol
Fluoxétine
Clozapine
Phénytoïne
Chlorpromazine
Fluphénazine
Fluvoxamine
Lévomépromazine
Paroxétine
Prométhazine
1A2
2B6
Voie métabolique
Majeure
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4/5
Substance active
Chlorpromazine
Ciprofloxacine
Fluoxétine
Fluvoxamine
Halopéridol
Lévomépromazine
Paroxétine
Prométhazine
Rispéridone
1A2
2B6
Inhibiteur
Puissant
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4/5
Modéré
Tableau 3 : Inducteurs des cytochromes P450
(d’après http//www.pharmacoclin.ch)
Mineure
Pour une bonne utilisation des fiches Interactions médicamenteuses :
Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Substance active
Carbamazépine
Phénytoïne
Rifampicine
1A2
Inducteur
Puissant
-144-
2B6
2C9
2C19
2D6
Modéré
2 E1
3A4/5
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
Interactions médicamenteuses des neuroleptiques
à l’exception des neuroleptiques antiémétiques
Exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme B, 76 ans
Poids : 55 kg taille : 159 cm
Interactions médicamenteuses :
Antécédents : Maladie de Parkinson
Ordonnance :
- MODOPAR® LP 125 (100 mg/25 mg) : 1 à 20h ;
- MODOPAR® 125 (100 mg/25 mg) : 2 gélules à 7h30, 1
gélule à 9h30, 1 gélule à 11h30, 1 gélule à 13h30, 1
gélule à 14h30, 1 gélule à 17h, 1 gélule à 18h30 ;
- REQUIP ®: 1 mg x 3/j.
Histoire actuelle : Troubles psychotiques (hallucination,
confusion mentale) ;
Association Déconseillée (ASDEC) :
- REQUIP ®: (Ropinirole) + RISPERDAL® (Rispéridone) :
antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver
les troubles psychotiques.
- MODOPAR® (Levodopa + Bensérazide) + RISPERDAL ®
(rispéridone) : antagonisme réciproque de la Lévodopa et
de la Rispéridone.
Traitement : RISPERDAL® 4 mg/j le soir.
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a recommandé lorsqu’il est nécessaire d’instaurer un traitement antipsychotique chez un patient
parkinsonien traité par antiparkinsonien dopaminergique ou, de privilégier l’utilisation du LEPONEX® (Clozapine)
Cas clinique n°2
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mr X, 75 ans
Poids : 90 kg taille : 170 cm
Interactions médicamenteuses :
Antécédent : Diabète non insulino dépendant, hypertension artérielle.
Ordonnance :
- DIAMICRON® LM 60 mg : 1 cpr le matin ;
- APROVEL® 150 mg : 1 cpr le matin.
Motif d’hospitalisation : Etat psychotique aigu.
Traitement : LARGACTIL® (Chlorpromazine) 100 mg : 1
cp matin et soir.
Précaution d’emploi (PE) :
- DIAMICRON® LM 60 mg (Gliclazide) + LARGACTIL® 100 mg
(Chlorpromazine) : à forte posologie (100 mg/jour) élévation de la glycémie (diminution de libération d’insuline).
A prendre en compte (APEC) :
- APROVEL® 150 mg (Irbésartan) + LARGACTIL® 100 mg
(Chlorpromazine) : majoration du risque d’hypotension
notamment orthostatique.
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a conseillé de renforcer la surveillance glycémique. Il a également alerté l’équipe soignante du
risque accru d’hypotension orthostatique.
-145-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Fiche IAM : neuroleptiques sauf antiémétiques
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
-146-
Résumés des derniers numéros parus
Résumés des derniers numéros parus
Dossier du CNHIM
N°3, 2011 : Cystinose oculaire : traitement local par la cystéamine
La cystinose, maladie métabolique rare, se caractérise par
des dépôts intralysosomaux de cystine. Elle résulte d’un défaut de transport de la cystine formée après dégradation
protéique, du lysosome vers le cytoplasme. L’accumulation
de cystine induit la formation de cristaux de cystine dans la
plupart des tissus, et notamment l’œil ; es 2 structures
concernées sont la cornée et la rétine.
Il y aurait dans le monde 1 cas de cystinose infantile pour
100 000 à 200 000 naissances, soit 4 nouveaux cas/an en
France. La cystinose est transmise selon un mode autosomique récessif.
Trois types de cystinose peuvent être schématiquement décrits en fonction de l’âge d’apparition des premiers symptômes et de leur gravité : forme infantile, forme juvénile et
forme bénigne. Les premiers signes cliniques apparaissent
après une période de latence qui dure habituellement de 3 à
6 mois. A chaque fois, des troubles oculaires sont retrouvés.
Le diagnostic de cystinose, qui sera confirmé par un diagnostic génétique, repose sur :
- un dosage biochimique de la cystine leucocytaire qui permet
aussi de suivre l’efficacité du traitement,
- un examen oculaire : présence de cristaux typiques de
cystine en forme d’aiguilles dorées.
Le traitement spécifique de cette maladie repose sur
l’administration par voie orale de cystéamine (CYSTAGON®
gélules) qui réduit le taux de cystine intracellulaire et son
accumulation délétère.
Les manifestations oculaires se caractérisent par une atteinte
de la cornée, puis une kératopathie, une atteinte de la rétine
avec baisse de l’acuité visuelle, voire cécité.
Du fait de sa faible vascularisation la cystéamine orale est
peu efficace sur la cornée, à la différence de la rétine. En
revanche des instillations locales de cystéamine permettent
de diminuer le taux de cystine lysosomale cornéen en favorisant la dissolution des cristaux de cystine. Tous les malades
candidats à la cystéamine oculaire sont traités par la cystéamine orale.
Les traitements locaux actuellement disponibles sont :
- en France, le chlorhydrate de cystéamine AP-HP 0,1% collyre;
- en Europe, un gel de cystéamine à 0,55 % CYSTADROPS®
(Orphan Europe) ;
- aux USA, un collyre de cystéamine à 0,6 % CYSTORAN®
(Sigma-Tau).
Les concentrations allant de 0,1 à 0,5 % sont à la fois efficaces et bien tolérées. Une éventuelle meilleure efficacité de
concentrations supérieures à 0,1 % reste à étudier ; mais
quelle que soit la concentration, la compliance (plusieurs
instillations oculaires / jour sont nécessaires) semble en fait le
facteur déterminant du succès du traitement. Le traitement
doit être le plus précoce possible. En l’absence de greffe de
cornée, il s’agit d’un traitement à vie, indispensable et sans
alternative. Il serait souhaitable que le collyre de cystéamine
(chlorhydrate) 0,1% APHP, qui a actuellement le statut de
préparation hospitalière, puisse obtenir une AMM, statut plus
pérenne et permettant une exploitation en France plus aisée.
N°4, 2011 : Antagonistes des récepteurs à l’ADP dans la prévention secondaire des syndromes coronaires aigus traités par angioplastie
L’athérothrombose dont la complication aiguë la plus fréquente est le syndrome coronarien aigu (SCA), constitue un
problème majeur de santé publique. Selon des données 2008
de l’OMS, la maladie coronaire est la première cause de mortalité dans le monde.
La formation de la plaque d’athérome va réduire la lumière
de l’artère de façon asymptomatique ou en entraînant le cas
échéant des crises d’angor. L’occlusion progressive ou brutale
peut déclencher un SCA. Le SCA se définit par la présence
d’au moins un des 3 critères diagnostiques suivants : symptomatologie ischémique, modification ECG du segment ST, et
élévation de la troponine. On distingue 2 types de SCA : sans
sus-décalage ST secondaire à une occlusion partielle de
l’artère coronaire et avec sus-décalage ST responsable secondaire à une occlusion coronaire totale nécessitant une
intervention en urgence.
Le traitement d’urgence est basé sur des thérapeutiques de
reperfusion telles qu’angioplastie primaire ou thrombolyse, et
sur l’administration d’antiagrégants plaquettaires. De nombreuses études ont cherché à définir le schéma optimal de
prévention, quels antiagrégants plaquettaires utiliser, ainsi
que l’intérêt de certaines associations.
En cardiologie, le Clopidogrel est indiqué chez l'adulte dans la
prévention des événements liés à l'athérothrombose. C’est un
inhibiteur de l’agrégation plaquettaire de la classe des thiénopyridines. Son métabolite actif se fixe de manière irréversible
à l’un des récepteurs de l’adénosine diphosphate (ADP), le
P2Y12, empêchant son activation et celle du complexe
GPIIb/IIIa et inhibant ainsi l’agrégation des plaquettes. Son
intérêt dans la prise en charge des SCA a été largement
prouvé (réduction de la morbi-mortalité à moyen et long
terme). Les études mettent en évidence son efficacité
(300 mg suivi de 75 mg/j) associé à l’Aspirine, à court et long
terme, chez des malades souffrant d’un SCA avec et sans
sus-décalage du segment ST. De nombreux médicaments
peuvent interagir avec ce médicament, les inhibiteurs de la
pompe à proton notamment. La variabilité interindividuelle de
la réponse au Clopidogrel, avec environ un tiers de non répondeurs, continue de poser problème. Récemment deux
nouveaux anti-P2Y12 (Prasugrel et Ticagrelor) ont démontré
une efficacité clinique dans deux essais randomisés les comparant à la bithérapie classique Aspirine-Clopidogrel.
Le Prasugrel est une thiénopyridine inhibitrice de l’activation
et de l’agrégation plaquettaire par liaison irréversible de son
métabolite actif aux récepteurs P2Y12. Il est indiqué en association avec l’aspirine dans la prévention des événements
athérothrombotiques chez les malades présentant un SCA. La
posologie consiste en une dose de charge de 60 mg puis
10 mg/ jour en entretien.
Le Ticagrelor, non commercialisé en France, est un inhibiteur
de l’activation et de l’agrégation plaquettaire par liaison réversible directe aux récepteurs à l’ADP de type P2Y12. Il est
administré par voie orale. La réversibilité du lien aux récepteurs, à la différence du Clopidogrel et du Prasugrel, permet
de réduire le risque de saignements en cas de chirurgie.
-147-
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Sommaire
Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 2003
N°3
Année 2003-Tome XXIV
N°1
Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la maladie de
Fabry
Valganciclovir
Fludrocortisone
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
N°2
N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de
l’hémophilie A et B
N°5
Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique
N°6
Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements et biomatériaux. Aide à la cicatrisation
Adhérences : prévention en chirurgie digestive et gynécologiques
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 4ème partie : Chirurgie cardiaque
N°4
Adhésion tissulaire, hémostase locale et consolidation :
traitements locaux
Interactions : cisapride et diphémanil
N°5-6 Anticancéreux : utilisation pratique, 6ème édition
Année 2009-Tome XXX
N°1
Année 2004-Tome XXV
N°1
Prévention du rejet aigu de greffes rénales place des anticorps monoclonaux
N°2
Ostéoporose : place des bisphosphonates et du SERM
N°3
Sepsis sévère et choc septique : données actuelles - Place de
la protéine C
N°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique, 5ème édition
N°6
Candidoses et aspergilloses invasives : stratégie thérapeutique
Année 2005-Tome XXVI
N°1
N°2
Statines et prévention des risques cardiovasculaires
Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de prise en
charge
Ibuprofène injectable dans le traitement de la persistance du
canal artériel
Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteux
N°3
N°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : 2ème édition
N°2
N°3
N°4
N°5
Année 2006-Tome XXVII
N°1
Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité : prise en
charge thérapeutique
N°2
Syndrome de lyse tumorale : prise en charge
Mucopolysaccharidose de type I : traitement actuel
Interactions : anticoagulants oraux, antalgiques morphiniques
N°3
Insulines : utilisation pratique
Interactions : macrolides sauf spiramycine
N°4
Cystinose et cystéamine
Interactions : apparentés macrolides et spiramycine ; antirétroviraux ; immunosuppresseurs
N°5-6 Maladie thromboembolique : stratégies thérapeutiques
préventives et curatives
Interactions : anticancéreux ; hypolipémiants ; cyclines ;
fluoroquinolones ; sulfamides antibactériens
N°6
Année 2010-Tome XXXI
N°1
N°2
N°3
Année 2007-Tome XXVIII
N°1
Produits de contraste pour imagerie par résonance magnétique
Interactions: bêtalactamines, aminosides, antituberculeux
N°2
Maladie de Gaucher : traitements actuels
Interactions : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion
N°3
Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhalée
Interactions : antidépresseurs imipraminiques, inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine ; antifongiques
azolés.
N°4-5 Thérapie photodynamique
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 1ère partie
Interactions : anticonvulsivants, antiparkinsoniens, anti
Alzheimer
N°6
Migraine : stratégies thérapeutiques
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 2ème partie : Traumatologie
Année 2008-Tome XXIX
N°1
N°2
Immunoglobulines humaines normales sous-cutanées :
traitement substitutif
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la moxifloxacine
Interactions : Antisécrétoires antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Solutions de conservation d’organes
Eptacog alpha, NOVOSEVEN® : 3ème partie : Gynécoobstétrique
Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6
Prescrire en dénomination commune pour sécuriser les
prescriptions : intérêt du médicament virtuel
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 5ème partie : Hématologie
Interactions : Insuline et antidiabétiques oraux ; Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot de seigle
Mucopolysaccharidoses de type II et de type VI : traitements enzymatiques substitutifs
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 6ème partie : Utilisation en hépato-gastro-entérologie
Interactions : antihypertenseurs alpha-bloquants ; alphabloquants à visée urologique
Hormones de croissance
Interactions : inhibiteurs des tyrosines kinases ; topiques
gastro-intestinaux, antiacides et charbon
Chélateurs du fer
Interactions médicamenteuses cliniquement significatives :
principaux mécanismes
Erythropoïétines ; 1ère partie : utilisations AMM
Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturne
Interactions : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes
Erythropoïétines ; 2ème partie : utilisations hors AMM
Interactions : héparines
N°4
N°5
N°6
La vaccination antigrippale 2009-2010
Nutrition parentérale pédiatrique : une nouvelle
gamme de solutions
Interactions : acide acétylsalicylique et paracétamol ;
anti-inflammatoires non stéroïdiens
Purpura thrombopénique auto-immun : place des
agonistes du récepteur de la thrombopoïétine
Interactions : Estrogènes et progestatifs
Hyperammoniémie par déficit enzymatique du cycle de
l’urée : place du benzoate de sodium dans la stratégie
thérapeutique
Curares et décurarisation : place du sugammadex
Polyarthrite rhumatoïde (1ère partie) : nouvelles biothérapies ciblant les cellules du système immunitaire, rituximab et abatacept
Polyarthrite rhumatoïde (2ème partie) : nouvelles biothérapies ciblant les cytokines : tocilizumab, certolizumab,
golimumab
Interactions : Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5.
Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique
Interactions : sympathomimétiques alpha et bêta par
voie IV et IM ; sympathomimétiques alpha par voie
orale et/ou nasale ; sympathomimétiques indirects
Année 2011-Tome XXXII
N°1
N°2
N°3
N°4
-148-
Place des immunoglobulines humaines dans la prise en
charge des rejets humoraux de la transplantation rénale
Interactions : diurétiques épargneurs de potassium,
diurétiques hypokaliémiants
Membranes greffées : place dans la prise en charge de
l’insuffisance rénale chronique terminale
Interactions médicamenteuses : actualités du thesaurus
de l’Afssaps (version du 17 décembre 2010)
Cystinose oculaire : traitement local par la cystéamine
Interactions : benzodiazépines et apparentés
Antagonistes des récepteurs à l’ADP dans la prévention
secondaire des syndromes coronaires aigus traités par
angioplastie
Interactions : Thrombolytiques
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