Vaccination contre le virus du papillome huamain
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210-213 Heinzl 245_f.qxp 29.2.2008 13:26 Uhr Seite 210 cabinet Forum Med Suisse 2008;8(11):210–213 Vaccination contre le virus du papillome humain Siegfried Heinzl Frauenklinik, Kantonsspital Bruderholz Quintessence ( Le cancer du col de l’utérus est largement répandu à travers le monde, mais sa fréquence a considérablement diminué dans les pays industrialisés. ( La relation entre le cancer du col et l’infection par le virus du papillome humain ou human papillomavirus (HPV) est considérée comme certaine. ( 80% des femmes souffrent une fois ou l’autre au cours de leur vie d’une infection à HPV. ( Toutefois, peu de femmes seulement développent des lésions précancéreuses ou un cancer du tractus génital inférieur. ( Il existe depuis peu des vaccins contre le HPV. ( L’efficacité de ces vaccins contre les différents types de virus est très élevée, et leurs effets indésirables sont non seulement rares, mais en général aussi de peu de gravité. ( Après que de nombreux pays aient publié des recommandations en la matière, la Suisse a elle aussi maintenant émis les siennes. ( Le prix de la vaccination est actuellement très élevé. ( La décision de la prise en charge par l’assurance maladie obligatoire a été prise en novembre 2007. Summary HPV vaccination ( Cervical cancer is very widespread worldwide, although its prevalence has declined sharply in industrialised countries. ( The association between cervical cancer and HPV infection is regarded as definite. ( 80% of women have contracted an HPV infection once in their lives. ( However, few women develop precancerous lesions and cancer of the lower genital tract. ( Vaccines against HPV infection have recently become available. ( They are highly effective against the relevant HPV types and their side effects are minor and usually mild. ( In the wake of many countries which have published recommendations, Switzerland has now embarked on the same course. ( The vaccine is currently very costly. ( The decision on coverage of the cost by compulsory sickness insurance has been made in november 2007. Le cancer du col utérin est la deuxième forme de cancer chez la femme dans le monde. Il y a cependant de grandes variations géographiques. Si le carcinome du col utérin reste en seconde position par sa fréquence dans les pays du tiers monde, il est tombé à la septième place dans les nations industrialisées [1]. Cette évolution réjouissante tient d’une part à l’introduction des examens systématiques de prévention tels que la colposcopie et la cytologie, et d’autre part, à l’amélioration de l’hygiène, à une certaine prise de conscience du corps et à l’amélioration générale des systèmes de santé. En 1960, quelque 60 000 femmes décédaient encore aux Etats-Unis d’un cancer du col, alors que ce nombre n’était plus que de 3700 en 2003. En Suisse aussi, l’incidence et la mortalité ont nettement diminué. Le programme de dépistage, qui a fait ses preuves, représente néanmoins une importante charge émotionnelle pour les femmes et suscite très fréquemment des angoisses inutiles. De plus, des traitements injustifiés dans divers stades de précancéroses sont souvent effectués, et cela entraîne des coûts considérables pour le système de santé. Le développement d’un cancer du col est étroitement associé à l’activité sexuelle et différents agents pathogènes sont rendus responsables de sa genèse. Dans ce contexte, le virus de l’herpès a longtemps occupé le devant de la scène. Les adénovirus et le cytomégalovirus ont également été mis en cause, de même que le Trichomonas vaginalis, le Treponema pallidum, la Neisseria gonorrhoeae et les chlamydias. Même le sperme a été suspecté d’être un agent responsable de l’apparition du cancer du col [2]. Harald zur Hausen a réussi pour la première fois dans les années 1970 à établir la relation entre le virus du papillome humain et le cancer du col de l’utérus [3], dont le développement se fait en plusieurs étapes. L’infection par des virus HPV oncogènes constitue l’étape initiale. En cas de persistance du virus, on observe une intégration du DNA HPV dans le génome de la cellule hôte. Celle-ci subit une transformation entraînant l’inactivation de certains gènes cellulaires suppresseurs (p53, pRb) et permettant l’expression de différents oncogènes vi- Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 201 ou sur internet sous www.smf-cme.ch. 210-213 Heinzl 245_f.qxp 29.2.2008 13:26 Uhr Seite 211 cabinet raux (E6, E7). Cette constellation ouvre la porte à une division cellulaire incontrôlée [9]. Ce processus ne peut cependant se dérouler qu’en présence de cofacteurs influençant avant tout les défenses immunitaires de l’organisme et favorisant l’immunosuppression. La nicotine, les infections génitales, la prise prolongée d’inhibiteurs de l’ovulation et diverses carences en vitamines ont été évoquées parmi de nombreux autres facteurs causaux. Les études épidémiologiques ont montré que l’infection à HPV est probablement la maladie sexuellement transmissible la plus fréquente [4]. L’infection à HPV est endémique dans la population jeune, sexuellement active. Sa prévalence dépend avant tout de l’âge, de l’activité sexuelle, du contexte immunologique, ainsi que de divers autres facteurs. Quatre femmes sur cinq seront ainsi infectées au cours de leur vie, essentiellement durant l’adolescence et les premières années de l’âge adulte. L’infection est en général transitoire et n’est plus détectable après une période d’environ huit à quatorze mois. La transmission est habituellement sexuelle, mais d’autres voies sont également possibles. La prévalence diminue avec l’âge. L’infection évolue en général de manière asymptomatique. Plus de 90% des cas guérissent spontanément en quelques mois. Environ 1% des infections donnent lieu au développement de condylomes acuminés. Quelque 4% entraînent la formation de lésions néoplasiques intra-épithéliales ou squameuses dans le tractus génital inférieur. Seul 0,01% aboutit à un cancer invasif. On peut admettre que pratiquement toutes les précancéroses et surtout les carcinomes du col, de la vulve et du vagin, sont associées au HPV. Un DNA HPV peut être identifié dans 50 à 80% des cas de SIL low-grade, dans 80 à 90% des SIL highgrade et dans 99% des cancers. C’est également la raison pour laquelle la recherche du DNA HPV n’est pas recommandée dans le cadre des examens de dépistage de routine. Après la réussite de l’isolement et de l’établissement de la séquence du HPV 16 par le groupe de Harald zur Hausen, le développement du vaccin n’était plus qu’une question de temps. Nous distinguons fondamentalement deux types de vaccinations: la vaccination prophylactique, qui prévient l’infection proprement dite, et la vaccination thérapeutique au sens d’une immunothérapie, dont le but est d’éliminer les cellules infectées. Le vaccin dont il sera question ici relève de la vaccination à visée purement prophylactique. Laura Koutsky a publié pour la première fois en 2002 des données démontrant que la vaccination permet de prévenir les infections à HPV et les précancéroses qui en résultent [5]. Deux vaccins ont été développés: le vaccin Gardasil® de la société Sanofi Pasteur MSD, qui est dirigé contre les types 6, 11, 16 et 18 du HPV, est d’ores et déjà disponible. Le vaccin Cervarix® de la firme GlaxoSmithKline, efficace contre les Forum Med Suisse 2008;8(11):210–213 types 16 et 18, devrait être commercialisé dans les mois à venir. Entre-temps, de très nombreuses études ont été effectuées et leurs résultats publiés [6, 7]. Deux groupes ont été pris en compte pour l’appréciation de l’efficacité préventive: un premier groupe pour la «per protocol efficiency» (groupe PPE), qui incluait des cas vaccinés conformément au plan de vaccination et qui étaient HPV-négatifs à partir du septième mois après la troisième dose de vaccin; un second groupe «modified intention to treat» (MITT) a été formé par des sujets ayant reçu au minimum une dose de vaccin et dont le status HPV était inconnu ou dont le test PAP était négatif ou suspect avant le début de l’essai. L’évaluation des résultats s’est basée sur le développement de précancéroses (néoplasies intra-épithéliales cervicales = CIN ou lésions intra-épithéliales squameuses = SIL) comme marqueur indirect. Toutes les études indiquent de manière consistante une grande efficacité [17– 19]. L’étude FUTURE II, publiée récemment, a confirmé ces excellents résultats [20] pour les lésions cervicales, comme ceux de Garland pour les lésions anogénitales. On a également pu montrer que le titre des anticorps ne varie guère au cours des cinq premières années. Les analyses ont montré que les jeunes filles âgées de 9 à 15 ans présentent une réponse immunitaire nettement meilleure que les jeunes femmes de 16 à 26 ans [23]. Les titres immuns étaient deux fois plus élevés chez les jeunes filles. La question de la durée de protection du vaccin reste ouverte. Les études réalisées à ce jour indiquent une protection vaccinale de plus de cinq ans avec Gardasil® et de près de cinq ans avec Cervarix® [19, 22]. Fondamentalement, la durée de protection offerte par les vaccins en général n’est que rarement connue – si ce n’est jamais – au moment de leur enregistrement, et il manque aujourd’hui encore beaucoup d’informations à ce sujet pour de très nombreux vaccins. La durée de la protection conférée par un vaccin fait habituellement l’objet d’une estimation empirique. Il existe par ailleurs divers modèles qui décrivent la diminution des taux d’anticorps au cours du temps en partant de l’idée qu’une protection efficace devrait durer dans le pire des cas douze à trente-deux ans et dans le meilleur des cas toute la vie [24]. La vaccination simultanée contre l’hépatite B et le HPV (Gardasil®) a également été testée [23]. Elle est possible et ne fait l’objet d’aucune limitation. Les analyses ont aussi montré que le vaccin n’est pas seulement efficace contre les types 16 et 18, mais qu’il y a aussi une réaction croisée avec les types 31 et 45 [19], ce qui augmente son efficacité d’environ 10%. Certains résultats suggèrent de plus l’existence d’une séroconversion chez les femmes plus âgées [25], mais ils doivent encore être confirmés. Les effets indésirables sont relativement rares et, le cas échéant, légers. En comparant les effets indésirables du Gardasil® avec ceux d’un placebo 210-213 Heinzl 245_f.qxp 29.2.2008 13:26 Uhr Seite 212 cabinet contenant les adjuvants du vaccin, les différences constatées sont insignifiantes. Elles sont en revanche plus marquées lorsqu’on se réfère à un placebo ne contenant que du NaCl. Aucun effet indésirable grave n’a cependant été signalé à ce jour. Contre quelles maladies le vaccin HPV est-il efficace? Au niveau gynécologique, on devrait s’attendre à une diminution de 75% des cancers du col, de 70% des précancéroses de grade sévère et de 50% des précancéroses de faible grade. Dans le même ordre d’idée, les cancers de la vulve et du vagin devraient reculer d’environ 95% et les précancéroses de 80%. L’incidence des condylomes de la sphère génitale pourrait également être abaissée de 90%. D’autres types de lésions risquent aussi d’être influencés positivement par le vaccin HPV. Nous devrions par exemple assister à une diminution des condylomes acuminés et du cancer du pénis chez l’homme et du cancer anal chez l’homme et la femme. Les papillomes laryngés de l’enfant et les cancers de la sphère ORL pourraient aussi diminuer, au même titre que le cancer de l’œsophage. Le taux de succès de la vaccination dépend naturellement du taux de participation de la population et de la stratégie de vaccination. Comme l’ont montré d’autres études en médecine préventive, il est absolument essentiel d’englober un cercle de participants aussi large que possible. Les calculs indiquent qu’une vaccination englobant 50% de la populationpotentiellementconcernéepeutréduire l’incidence du cancer du col au mieux de 5 pour 100 000 à 1 pour 100 000. L’inclusion dans le programme de vaccination de 90% de la population ferait en revanche chuter l’incidence du cancer du col à un niveau proche de 0 pour 100 000. Un tel succès ne se verrait cependant qu’après un laps de temps de 50 à 60 ans [37]. C’est pourquoi il serait judicieux de vacciner toutes les jeunes filles durant leur scolarité – éventuellement à l’occasion de la vaccination contre l’hépatite. Après que la FDA ait jugé le vaccin Gardasil® efficace, celui-ci a été introduit au Mexique, puis peu après aux Etats-Unis [8]. De très nombreux Tableau 1. Recommandations de la Commission fédérale pour les vaccinations (CFV) et de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP). Vaccination de base recommandée pour les adolescentes: a) Vaccination des jeunes filles âgées de 11 à 14 ans, avant leur 15e anniversaire b) Vaccinations de rattrapage entre l’âge de 15 et de 19 ans Vaccination complémentaire recommandée après l’adolescence: a) Recommandation en fonction de la situation individuelle b) Limite d’âge conformément aux critères d’enregistrement actuels du vaccin, actuellement 26 ans La vaccination n’est pas recommandée chez les garçons. Forum Med Suisse 2008;8(11):210–213 pays ont entre-temps suivi ces recommandations, tout en appliquant diverses stratégies de vaccination. La commission des vaccinations allemande a ainsi recommandé l’administration du vaccin entre l’âge de 12 et de 17 ans [9]. Même si d’autres pays émettent des recommandations quelque peu différentes, elles correspondent pour l’essentiel aux conditions d’enregistrement de Swissmedic du 15 novembre 2006. La vaccination par le Gardasil® est conseillée dans notre pays entre 9 et 15 ans et, pour les vaccinations dites de rattrapage, entre 16 et 26 ans. La Commission fédérale pour les vaccinations s’était attaquée à cette problématique très tôt déjà, en mettant sur pied un groupe de travail dans ce sens. Les recommandations officielles pour la vaccination contre le virus du papillome humain ont été publiées le 18 juin 2007 (OFSP 2007) (tab. 1 p) [10]. Pour l’instant, c’est le coût relativement élevé du vaccin qui pose problème. Une seule dose de Gardasil® coûte en effet 236,85 francs. En y ajoutant les coûts de conseil et d’administration du vaccin, la vaccination revient globalement à entre 800 et 900 francs. Si ces dépenses ne devaient pas être prises en charge dans le cadre des prestations obligatoires des caisses-maladie, nous irions vers une situation de «médecine à deux vitesses» avec pour conséquence le fait que les personnes les plus menacées ne pourraient pas «s’offrir» la vaccination. Il faut évidemment éviter à tout prix de tomber dans une telle «médecine à deux classes». Les coûts occasionnés au départ par les vaccinations de rattrapage engendreraient certes des dépenses importantes. Mais ces coûts diminueront considérablement une fois que la vaccination ne concernera plus, chaque année, qu’une seule classe d’âge. Le fait qu’il n’existe pas en Suisse de données économiques précises sur le rapport coût/bénéfice constitue un problème. Les chiffres n’ont été évalués que très grossièrement. Les coûts initiaux seront importants, mais le bénéfice à long terme le sera cependant probablement davantage. On estime en effet aux Etats-Unis que l’on pourrait réaliser à terme des économies de 2,25 à 4,6 milliards de dollars. Un autre problème réside dans le fait que la vaccination préventive a une efficacité maximale lorsqu’elle est faite avant l’âge de la maturité psychosexuelle. Il faut donc s’attendre à une certaine retenue ou même à une résistance de la part des parents et des médecins. Les milieux conservateurs craignent également des conséquences au niveau du comportement sexuel, si bien qu’il reste un gros travail d’information à faire auprès des différents groupes sociaux concernés. Il convient aussi de relever que les examens de dépistage resteront indispensables pendant les trente prochaines années au moins, et cela malgré la vaccination [38, 39], quel que soit l’avis des assureurs, qui se fondent souvent trop sur des critères non médicaux. Ce n’est qu’à long terme que 210-213 Heinzl 245_f.qxp 29.2.2008 13:26 Uhr Seite 213 cabinet l’on pourra envisager une modification du processus de dépistage. On se montrera par ailleurs plutôt restrictif en ce qui concerne les vaccinations hors de la période de 9 à 26 ans, correspondant aux conditions d’enregistrement. Une prescription «off label» ne se justifierait qu’en cas de preuve suffisante de son utilité. Même si certains indices suggèrent une éventuelle efficacité de la vaccination après l’âge de 26 ans, les données dont nous disposons à ce sujet sont encore insuffisantes. Pour résumer, on peut retenir ce qui suit: la vaccination anti-HPV est extraordinairement efficace contre les types de HPV concernés. Des réactions croisées qui élargissent encore le spectre d’activité du vaccin sont connues. La protection vaccinale dure au moins cinq ans, probablement beaucoup plus. Les effets indésirables sont extrêmement rares. La vaccination est la plus efficace lorsqu’elle est réalisée durant l’enfance ou l’adolescence. Les vaccinations combinées, surtout avec l’hépatite, sont possibles. Les sujets ayant déjà été en contact avec le HPV profitent peut-être de la vaccination, même si c’est à un degré moindre. Les personnes n’ayant pas suivi le schéma de vaccination de façon stricte peuvent aussi bénéficier du vaccin, même si c’est dans une mesure légèrement moindre. Le succès global de la vaccination préventive dépend de la stratégie adoptée. Les coûts de la vaccination sont actuellement encore excessifs et devront être fortement diminués. La décision de l’Office fédéral de la santé publique ou du DFI concernant la prise en charge des coûts a été résumée, le 21 novembre 2007, dans une nouvelle ordonnance (voir encadré). Forum Med Suisse 2008;8(11):210–213 Ordonnance du DFI sur les prestations dans l’assurance obligatoire des soins en cas de maladie (modification du 21 novembre 2007) Art. 12a Vaccinations prophylactiques L’assurance prend en charge les coûts des vaccinations prophylactiques suivantes aux conditions ci-après: Vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) 1. Selon les recommandations de l’OFSP et de la CFV de juin 2007 (Bulletin OFSP no 25, 2007): a. vaccination générale des filles en âge scolaire; b. vaccination des filles et des jeunes femmes de 15 à 19 ans. Cette disposition est applicable jusqu’au 31 décembre 2012. 2. Vaccination dans le cadre de programmes cantonaux de vaccination qui doivent satisfaire aux exigences minimales suivantes: a. l’information des groupes cibles et de leurs parents/représentants légaux sur la disponibilité des vaccins et les recommandations de l’OFSP et de la CFV est assurée; b. l’achat des vaccins est centralisé; c. la vaccination complète (schéma de vaccination selon les recommandations de l’OFSP et de la CFV) est visée; d. les prestations et les obligations des responsables du programme, des médecins chargés de la vaccination et des assureurs-maladie sont définies; e. la collecte des données, le décompte, les flux informatif et financier sont réglés. 3. Aucune franchise n’est prélevée sur cette prestation. Références recommandées Correspondance: Prof. Siegfried Heinzl Chefarzt Frauenklinik Kantonsspital Bruderholz CH-4101 Bruderholz [email protected] – zur Hausen H. Human papillomaviruses and their possibile role in squamous cell carcinomas. 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