Les maladies rares

L1 UE1
Atomes, biomolécules, génome, bioénergétique, métabolisme
Maladies Rares et Génétique
Benoît Arveiler
28 novembre 2011
Maladies Rares
• Prévalence < 1/2 000
Majorité < 1/100 000
• 7000 à 8000 maladies rares
• 85 à 90% origine génétique
• 2500 gènes de maladies connus
• Environ 250000 malades en France
• 4 Millions de personnes concernées en France,
25 Millions Europe
IMPACT DES MALADIES GENETIQUES
- Maladie génétique ou anomalie congénitale :
3% des naissances
- Maladie grave à composante génétique :
1/20 sujets de moins de 25 ans
- Mortalité infantile :
* 5-10% dues à des maladies monogéniques
* 40 % attribuées à des maladies génétiques
(chromosomiques, mono/polygéniques)
Admissions en pédiatrie
* 5-10% dues à des maladies monogéniques
* 30-50% dues à des maladies liées à des
facteurs génétiques
(Adulte : 10% des hospitalisations)
Définitions de « rare » :
Fréquence en-dessous de laquelle une maladie:
- n’est pas enseignée (pb errance diagnostique …)
- n’est pas considérée comme un problème de santé
publique par les autorités sanitaires
- ne représente pas un marché économique
seuil retenu : fréquence < 1/2000
< 30 000 personnes pour une maladie donnée
Définition d’une maladie rare
Difficultés :
• Hétérogénéité phénotypique
Ex : Maladie d’Ehlers-Danlos : 8 types
• Hétérogénéité génétique (génique)
Ex : Rétinite Pigmentaire (50 à 100 gènes)
Syndrome de Bardet-Biedl (trigénisme)
• Hétérogénéité allélique
Ex : mucoviscidose > 1500 mutations CFTR
Définition d’une maladie rare
Autres variabilités :
- géographique : maladie rare dans une région,
fréquente dans une autre :
ex : maladie périodique, drépanocytose,
Tay-Sachs
- temporelle : maladies émergentes : SIDA
maladies en déclin : choléra
Les maladies rares :
une problématique spécifique (1)
• Déficit de connaissances et d’information des
professionnels de santé et des patients à l’origine d’une
« errance diagnostique »;
• Pas de stratégie globale d’organisation de
l’offre de soins pour les maladies rares (jusqu’en 2004):
des trajectoires de patients qui relèvent de logiques
individuelles et pas de filières spécialisées;
• Inégalités
dans
la
prise
en
charge
(remboursements, indemnisations et accès aux produits de
santé);
Les maladies rares :
une problématique spécifique (2)
• Une surveillance épidémiologique de ces
pathologies insuffisante,
• Des travaux de recherche qui se développent
au niveau national et européen,
• Une
adaptation
nécessaire
entre
les
innovations thérapeutiques à venir (ATU,
AMM..) et leur prise en charge (réforme T2A).
Les maladies rares : une priorité de
santé publique
• La prise en charge des maladies rares constitue
l’un des cinq plans stratégiques nationaux de
la loi de santé publique du 9 Août 2004,
• Objectif N°90 du rapport annexé: « assurer
l’équité pour l’accès au diagnostic, au
traitement et à la prise en charge ».
Plan National Maladies Rares 2005-2008
* améliorer l’accès aux soins et la qualité de la prise en
charge des malades (centres de référence)
* poursuivre l’effort en faveur des médicaments orphelins
* répondre aux besoins d’accompagnement spécifique des
personnes atteintes et développer le soutien aux
associations de malades
* promouvoir la recherche et l’innovation, notamment pour les
traitements
* développer les partenariats nationaux et européens
Un financement à hauteur de 98 M d’euros
(78 M pour les soins et 20 M pour la recherche).
Axe « Information des patients et
des professionnels de santé »
• ORPHANET : Portail européen sur les
maladies rares
• Téléphonie en santé : Maladies rares Infosservices, financé par l ’INPES depuis 2006
• Des cartes de soins et d’urgence : 13
cartes élaborées en 2005-2006 et une
dizaine à venir...
Axe « Organisation des soins pour
les maladies rares » (1)
• 132 centres de référence labellisés
maladies rares (Appels à projets 2004,
2005, 2006 et 2007)
Axe « Organisation des soins pour
les maladies rares » (2)
• Objectifs de la labellisation :
– Identifier
des
structures
d’excellence
scientifique et médicale (18 groupes de
maladies rares identifiés),
– Structurer à partir de ces centres une filière de
soins spécialisée (maillage territorial),
– Constituer un réseau d’expertise national sur les
maladies rares (protocoles nationaux de
diagnostic et de soins en lien avec la HAS et la
CNAM-TS)
Une maladie génétique survient lorsqu’une erreur grave
se produit dans le matériel génétique :
Anomalie chromosomique : nombre, structure
ou
Anomalie survenant sur un gène
L’ADN DANS LA CELLULE
1 gaattcattt cacagcttca ttgccctggc caggttgaac catgtcaagg aaactgtgag
61 cagcatattc aaaacacaaa cattgcttgg cactttggca ctgttttttt tttttttttt
121 ttttttttcc aagcttgtct cccagttagg aacagcctgg aagtcactag tccagactgt
181 gacaagtggt ggaacccggc tcccaggcat tgtggaaata cggttcattg tcacagccac
241 gccaggcctc ggcggagaac tgcgcagcca ggtctgagcg gcaatgcgct ggctcttctg
301 ctgcagctgg ggaccacgtg caggcagctg ggaggtagat tcctgtacct gctgctctgt
361 gcttagtgct ggcttgtcat ggggctagag gttactagtg tggatgataa aaaatattcg
421 ttctgacatt agtagttctg caaatacaca cgctatagcc catgtatcag cagctctgga
481 ataatgtctt gcctcgataa gtagctctgg gactcggaat gttgcagctg ctagatccag
541 atctgcccaa ggcttcaaag gtgaacaaaa aaatagagtg ccactcatat cagtgatttg
601 gactcgaatt tactcaggat ctttactcat agttaaaata ttggcaggtt ctacatacct
661 atgcaactcc cagtggtcat gcaggcagca aactgcatct aggatgggag gtgatgatga
721 cctcactatc ccccaaggta actgagctgg cttcttgttt gttagtagct ctgcaccact
781 agattataag tcagaggtca cacagaagcc ctacttccat gtcagcatga gacagaaaga
841 ctttccgaag agggagggcc cgtgggtgct caagcttgtg aaggaaccac ctttcctctt
901 ggctttgtag acacgacccc aagtgcctca gcctactttg cagtcctcag attcaaacag
961 gtcctcaagc ggctcccact tgctggacag cttcagttta aagtcacagt ccatggtcac
HEREDITE MENDELIENNE
•
•
•
•
•
•
Définitions
Hérédité autosomique dominante
Hérédité autosomique récessive
Hérédité liée au chromosome X
Empreinte parentale. Disomie uniparentale
Digénisme
Définitions
Allèles : versions alternatives d’un même gène
différant par leur séquence nucléotidique
- la plupart des gènes ont un seul allèle
- certains loci sont polymorphes
- certains allèles ont des allèles rares pathologiques : allèles
mutants
Génotype : constitution génétique d’une personne à un
(ou plusieurs) locus donnés
Phénotype : expression visible du phénotype sous la
forme d’une caractéristique morphologique,
biochimique, ou moléculaire
Qualifiable, quantifiable
Définitions (suite)
Maladie monogénique : maladie héréditaire due à une
lésion dans un seul gène, sur un seul ou les 2 chromosomes
d’une même paire
Homozygote : individu avec deux allèles identiques
Hétérozygote : individu avec deux allèles différents
Hétérozygote composite : individu avec deux allèles
mutants différents
Définitions (suite)
Hémizygote : individu ne portant qu’un seul allèle à un
locus donné (chromosome X chez les hommes)
Probant ou propositus : individu par lequel la
présence d’une maladie génétique est portée à l’attention
des généticiens ; cas index : premier cas dans la famille
Autosomes : chromosomes communs aux 2 sexes
Gonosomes : chromosomes sexuels (X et Y),
caractérisant le sexe chromosomique.
Hérédité Autosomique Dominante
A. Caractéristiques
B. Expressivité. Pénétrance
C. Mutation de novo
D. Mosaïcisme
Hérédité Autosomique Dominante
A. Caractéristiques
* gènes situés sur les autosomes
* atteinte d’une seule copie du gène suffisante pour
observer les signes de la maladie
* maladie s’exprime chez les hétérozygotes, chez les
femmes comme chez les hommes
* état homozygote souvent létal; parfois idem
hétérozygote
Hérédité Autosomique Dominante
A. Caractéristiques (suite)
* les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence
* la transmission de la maladie peut se faire par les 2
sexes ; en particulier, la transmission père-fils est
possible
* tout sujet porteur d’un allèle morbide AD a un risque de
50% de le transmettre à ses enfants, quel que soit leur
sexe
* des sujets atteints peuvent être observés sur plusieurs
générations successives d’une famille : transmission
verticale.
1/2
1/2
Hérédité Autosomique Dominante
B. Expressivité. Pénétrance
Expressivité variable : variation d’“intensité” de l’expression
phénotypique pour une même mutation
intra et inter-familiale
recherche de signes cliniques « a minima » +++
Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs d’un gène
dominant et exprimant la maladie sur total des sujets
porteurs de la mutation
- pénétrance incomplète : un individu peut être porteur de l’anomalie
génétique sans en manifester de signes visibles
- sauts de génération
Hérédité Autosomique Dominante
C. Mutation de novo
Premiers cas de maladie AD : mutations de novo le plus
souvent (10-5 à 10-6)
Typiquement pères d’ “ âge avancé ”
80% des achondroplasies
(nombre des réplications des spermatozoïdes finit par
favoriser la survenue de mutations ponctuelles)
Hérédité Autosomique Dominante
D. Mosaïcisme
Mosaïcisme germinal : existence d’un pool d’ovules ou de
spermatozoïdes mutés chez l’un des parents (probablement
présent dans d’autres tissus du sujet, mais dans des
proportions telles qu’il n’exprime pas de signe clinique visible).
le risque de récurrence dans la fratrie d’un
enfant atteint n’est pas nul +++
Ex : craniosténoses, achondroplasie, ostéogenèse imparfaite
Hérédité Autosomique Récessive
• gènes situés sur les autosomes
les 2 sexes sont atteints avec une fréquence égale.
• atteinte des 2 copies du gène nécessaire pour observer les
signes de la maladie :
- la maladie s’exprime uniquement chez les homozygotes
ou les hétérozygotes composites
- porteurs hétérozygotes sains (parents)
• apparaît typiquement chez plus d’un membre d’une même
génération : transmission horizontale
1/4
1/2
1/4
Aa
AA
aa
Aa
Aa
Aa
aa
AA
Aa
aa
Aa
A gène sain
a gène muté
Aa
Aa
Hérédité Autosomique Récessive
Le risque de récurrence est :
- de 25% pour chaque enfant à naître d’un couple dont
chacun des parents est porteur d’un gène muté pour la
maladie en question ;
- fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour
le gène muté dans la population générale pour la
descendance d’un sujet atteint
- cas particulier : union consanguine
risque est fonction du degré de parenté
(risque de récurrence évalué en fonction du coefficient de
consanguinité existant).
Hérédité Autosomique Récessive
1er cas d’une maladie AR :
le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de
gènes mutés portés par chacun des parents
importance du dépistage familial pour le conseil
génétique +++
Hérédité Autosomique Récessive
Consanguinité :
risque d’apparition de
mutation récessive à l’état homozygote
MAIS consanguinité n’est pas la cause la plus
fréquente d’une maladie AR (surtout lorsque la
fréquence du gène muté est élevée)
Hérédité liée à l’X
Hérédité récessive liée à l ’X :
* gènes responsables situés sur le chromosome X
* expression essentiellement chez les garçons
hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X
* femmes hétérozygotes : conductrices
cliniquement saines le plus souvent mais peuvent
transmettre la maladie
Hérédité liée à l’X
Caractéristiques :
* jamais de transmission père-fils :
les sujets atteints se retrouvent uniquement dans
les lignées maternelles.
* seuls les garçons peuvent présenter la forme
“complète” de la maladie (sauf exceptions…)
Hérédité liée à l’X
Risque de récurrence :
* femme conductrice : 50% des garçons sont atteints
50% des filles seront
conductrices
* homme atteint : toutes les filles seront conductrices
aucun de ses garçons ne sera atteint, et avec
eux se terminera la transmission.
Hérédité liée à l’X
Lyonisation de l’X :
* inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur
un des X est des cellules féminines (corpuscule de Barr);
méthylation de l’ADN ; centre d’inactivation en Xq13
* précoce (dès les premières phases du développement
embryonnaire)
* au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes
* définitive, clonale, lorsqu’elle est acquise dans une
cellule donnée
Hérédité liée à l’X
Biais d’inactivation :
répartition inégale du pourcentage d’X actif d’origine
paternelle ou maternelle
lié à la présence d’une mutation hétérozygote sur l’X
biais d’inactivation favorable ou défavorable
Actuellement :
non plus «hérédité récessive» liée à l’X mais « hérédité liée à
l’X » puisque même les individus hétérozygotes féminins
peuvent présenter des signes de la maladie.
Dobyns et al., 2004, Am J Med Genet
Hérédité liée à l’X
Hérédité « dominante » liée à l ’X :
* femmes atteintes deux fois plus fréquentes que les
hommes atteints ; sévérité fonction du biais
d’inactivation
* jamais de transmission père-fils
* toutes les filles d’un homme atteint seront atteintes
* 50% des fils d’une femme atteinte seront atteints
En général : forme plus sévère chez les garçons.
Maladies létales parfois chez les garçons.
Hérédité liée à l’X
Empreinte Génomique Parentale
- Disomie Uniparentale
Empreinte génomique parentale : se traduit par une
expression différente d’un gène selon son origine maternelle ou
paternelle.
Disomie uniparentale (DUP) : situation dans laquelle les
deux chromosomes d’une même paire chromosomique sont
hérités du même parent
hétérodisomie si les deux chromosomes sont
différents (les deux chromosomes d’une même paire
sont transmis)
isodisomie si les chromosomes sont identiques
(un des chromosomes de la paire est dupliqué)
Empreinte Parentale
- Disomie Uniparentale
Syndrome de Prader-Willi : obésité sévère, signes
dysmorphiques, hypogénitalisme, retard mental modéré
Peut être dû à :
- une hétérodisomie maternelle du chromosome 15.
- une anomalie d’empreinte paternelle de gènes situés en
15q11q13, région associée au syndrome de PraderWilli/Angelman.
Empreinte Parentale
- Disomie Uniparentale
Syndrome d’Angelman : retard psychomoteur sévère,
troubles du comportement, ataxie, et dysmorphie faciale.
Peut être dû:
- isodisomie paternelle du chromosome 15
- anomalie d’empreinte maternelle de la même
région 15q11-q13
- une mutation maternelle du gène UBE3A soumis à
empreinte maternelle.
Digénisme
Deux gènes différents, d’égale importance, vont être
à l’origine de l’expression de la maladie lorsqu’ils se
retrouvent tous deux mutés sur un seul de leurs
allèles, alors que la présence d’une mutation sur un
seul des deux gènes n’est pas suffisante pour
déclarer la maladie.
Digénisme dans une famille avec surdité
GJB 2,+/GJB 6,+/+
+/+/-
+/+
+/-
+/+/+
GJB 2,+/+
GJB 6,+/-
+/+/-
+/+
+/+
+/-
+/-
+/+
+/-
+/-
+/+
+/-
+/-
+/+/+
+/+
+/+
+/+
+/-
+ gène sauvage
- gène muté
Digénisme
Mode héréditaire :
semble autosomique récessif pour la première génération de
sujets atteints, puis présente une transmission verticale de
type autosomique dominant.
Risque de récurrence :
- est de 25% dans la fratrie d’un premier sujet atteint ;
- est de 25% dans la descendance d’un individu atteint.
1953 : double hélice d’ADN
1956 : nombre de chromosomes dans le caryotype humain (46)
Années 70 : boîte à outils : couper, coller, cloner, …
premières techniques de séquençage d’ADN
technique du Southern blot
Années 80 : polymorphismes de l’ADN :
RFLP, minisatellites, microsatellites, SNP
technique de PCR, automatisation, …
premiers gènes de maladies génétiques
Années 90 : cartographie et séquençage
industrialisation, analyses globales, …
bioinformatique
Séquence du génome humain :
2003
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
Anomalies chromosomiques concernent :
- 0,6 % de la population (1 nouveau-né/200)
- 25 % des morts néonatales précoces
- 10 % des produits de fécondation:
sélection naturelle : 70% d’avortement
spontané avant la 6ème semaine
Mécanisme de formation des anomalies
chromosomiques
Anomalies de nombre :
- malségrégation méiotique (non-disjonction)
aneuploïdies homogènes : trisomie, monosomie
- non-disjonction post-zygotique :
aneuploïdie en mosaïque (populations cellulaires
différentes au sein du même embryon)
- accident de la fécondation :
polyploïdie : 69 = triploïdie (non viable)
Anomalies de structure :
- délétions, translocations, inversions
conséquences de cassures chromosomiques
Trisomie 13
EVOLUTION :
RM sévère
80% décès dans le 1er
mois de vie
(survie moyenne : 2,5 j.)
CYTOGENETIQUE :
80% : libre, homogène
mosaïque
translocation
Trisomie 18
EVOLUTION :
encéphalopathie profonde
survie entre 2 et 10 mois :
50 % décès dans 1ère semaine
5-10 % survie après 1 an
survie prolongée : mosaïque
CYTOGENETIQUE :
80% libre homogène
10% mosaïque
10% translocation: caryotype
parents
Trisomie 21
1/2000 naissances vivantes en France
Déficience intellectuelle variable,
souvent légère, hypotonie musculaire et
laxité articulaire quasi-constantes
Fentes palpébrales en haut et en dehors,
épicanthus, nuque plate, visage rond, nez
petit, pli palmaire unique bilatéral
Principales malformations et
complications : cardiaques (canal atrioventriculaire) et digestives (atrésie
duodénale), cataracte congénitale, maladie
de Hirschsprung, petite taille, syndrome de
West, épilepsies, leucémies, apnées du
sommeil, déficits sensoriels, pathologies
auto-immunes et endocriniennes
(hypothyroïdie, intolérance au gluten,
diabète, alopécie), vieillissement plus
précoce et maladie d'Alzheimer.
Espérance de vie médiane
maintenant supérieure à 50 ans.
Principaux sites
chromosomiques
de délétions ou
duplications
1
2
3
6
7
8
10
11
12
13
14
15
16
19
21
17
20
22
18
5
4
9
X
Y
Syndrome de Di-George
Del 22q11.2
Indications de recherche:
 En anténatal:
 Découverte en échographie d’une
cardiopathie conotroncale
 Antécédent familial
 En postnatal:
 Phénotype évocateur:
 Cardiopathie conotroncale
 Retard mental modéré
 Dysmorphie faciale
 Voix nasonnée / F Palatine
 Hypocalcémie

TESTER LES PARENTS (variabilité
phénotypique++)
Del(2)(q37.3-qter)
< 1/10 000
• ostéodystrophie , retard du développement,
• déficit intellectuel,
• petite taille, tendance à l'obésité avec l'âge
• dysmorphie faciale :
visage rond, cheveux clairsemés, front proéminent, fentes
palpébrales obliques, yeux profondément situés dans les
orbites, sourcils peu fournis et arqués, hypoplasie médiofaciale,
racine nasale enfoncée, ailes du nez basses et columelle
proéminente, pointe du nez en forme de V, vermillon des lèvres fin,
palais ogival.
5p- :
cri du chat
1/20 000 à 1/50 000
Cause : délétion du bras
court du chr. 5
Région critique en 5p15
Microcéphalie, visage rond,
hypertélorisme, micrognathie,
plis épicanthiques, oreilles
bas implantées, hypotonie,
retard mental et
psychomoteur sévère.
4p- : Wolf-Hirschhorn
Cause : Délétion partielle du bras
court du chr. 4
Région critique en 4p16.3
Phénotype :
RCIU sévère (PN # 2000g)
Microcéphalie 100%
Dysmorphie faciale « casque de
guerrier grec » :
bords du nez rectilignes prolongeant
la racine des sourcils ;
pointe du nez carrée ;
hypertélorisme,
ptôsis, lèvre supérieure fine ;
philtrum long, étroit
FLP
cou long, tronc allongé, membres
graciles
MICRODELETIONS
ET
MICRODUPLICATIONS
Etendue : quelques kilobases à quelques milliers de kilobases
Touchent une partie seulement d’un gène
ou
Touchent plusieurs gènes (syndrome de gènes contigus dans certains cas)
Cas Clinique
• 2ème enfant de parents non consanguins
• Albinisme oculo-cutané:
– Nystagmus horizontal de petite amplitude
– Cheveux jaune blancs, cils blancs, yeux bleus
• Syndrome d’Angelman:
–
–
–
–
–
Hypotonie
Retard psychomoteur diagnostiqué à 8 mois
Microcéphalie
Crise tonico-clonique généralisée à 18 mois
Grande bouche, langue protruse, hypersalivation
– Rires immotivés et fréquents
REGION 15q11.2
ALBINISME
Oculocutané
type 2
ANGELMAN
Gène
OCA2
Gène
Gènes UBE3A/SNRPN
UBE3A
CEN
102 Kb
344 Kb
2600 Kb
TEL
Analyses moléculaires Gène OCA2
• une mutation faux-sens p.Pro198Leu
(CCG>CTG)
• une délétion de la totalité du gène OCA2
Hybridation génomique comparative (CGH-array)
Délétion
5 Mb
AS-OCA2
GENETIQUE MOLECULAIRE
DOGME CENTRAL DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE
GENE
(25000)
…atg gct aaa tcg cgg ggg ata…
Transcription
ARN messager
(100000 – 200000)
…aug gcu aaa ucg cgg ggg aua…
Traduction
PROTEINE
(100000 – 500000)
…Met-Ala-Lys-Ser-Arg-Gly-Ile…
DEFINITIONS
GENE : segment d’ADN permettant la synthèse d’un ARN
qui sera traduit en protéine
(Exceptions : gènes codant pour des ARN non traduits)
25 000 à 30 000 gènes
Génome humain : 3 milliards de pb
95 à 98 % du génome non codant :
- introns
- séquences intergéniques
- séquences répétées, satellite (hétérochromatine)
non muté
muté
GENE
PROTEINE
fonction
normale
absence de fonction
ou
fonction anormale
Maladie génétique
Plus de 2500 gènes responsables de
maladies génétiques identifiés à ce jour.
IDENTIFICATION DES GENES
Diagnostic
Mécanismes
- conseil génétique
- prédiction
- prévention
- expression
- fonction
- modèles animaux
Thérapeutique
- cibles
- molécules
- thérapie
. génique
. cellulaire
- stratégies
diverses
site début de
transcription
et capping
LCR
enh
10-100
kb
1-10
kb
CAAT
TATA
ATG
introns
sites d’épissage
-70b -40b 5’UTR
UTR : région non traduite
enh : enhancer
LCR : locus control region
site
polyA
TGA
3’UTR
promoteur
Région adjacente 5’ régulatrice
signal fin de
transcription
exons
LCR
MUTATIONS GENIQUES
Atteignent : éléments régulateurs, exons, introns, jonctions intron-exon
1) Petites délétions, duplications, insertions, inversions intragéniques :
- taille: quelques dizaines de bases à quelques kb ou dizaines de kb
- très généralement : perte de fonction
2) Mutations ponctuelles :
- non sens : STOP
- faux sens : substitution d’un AA par un autre (pathogénicité?)
- création/abolition d’un site d’épissage
- délétion, insertion d’1 ou plusieurs nucléotides (2 - 5) : décalage du
cadre de lecture
3) Mutations instables avec amplification :
- (CGG)n : X fragile
- (CTG)n : Steinert ; (GGTC)n : PROMM
- (CAG)n - polyglutamines : maladies neurodégénératives
- (GAA)n : Friedreich
- (GCG)n – polyalanines : maladies osseuses, SNC
- (CCCCGCCCCGCG)n – épilepsie myoclonique
MALADIE AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Importance du test génétique
aA
aA
AA
aa
AA
MALADIE AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Importance du test génétique
aA
aA
AA
aa
aA
MALADIE AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Importance du test génétique
.
.
.
aA
. aA
.
.
.
.
AA
aa
aA
.
.
… ce qui s’est produit …
.
.
.
aA
AA
. aA
.
aA
. aA
.
.
AA
aa
aA
AA
aA
AA
.
.
AA
aa
aA
aA
… ce que l’on doit faire …
.
.
.
aA
AA
. aA
.
aA
. aA
.
.
AA
aa
aA
AA
aA
.
aA
AA
tester les deux parents,
proposer diagnostic prénatal
AA
.
aA
… pas uniquement des mauvaises nouvelles …
.
aA
.
AA
.
AA
aA
aA
.
.
.
.
.
aA
AA
AA
AA
AA
aa
AA
AA
AA
… on rassure …
aA
.
.
GRANDS ENJEUX POUR DEMAIN
- Maladies multifactorielles
- Pharmacogénétique
- Génomique fonctionnelle
- Thérapeutique
MALADIES GENETIQUES
1)
MALADIES MONOGENIQUES
- hémophilies, myopathie de Duchenne, mucoviscidose, maladie de Huntington,
certains cancers, immunodéficiences, maladies métaboliques,
syndrome de l'X fragile, hémochromatose, …
- rares : 1/1000 – 1/100000
- mutations causales
Enjeux : diagnostic, conseil génétique, mécanismes, médicaments,
thérapie cellulaire et génique, …
2)
MALADIES MULTIFACTORIELLES
- diabète, infarctus du myocarde, hypertension, asthme, polyarthite rhumatoide,
obésité, cancers, psychiatrie, …
- communes : 1/100
- facteurs génétiques : prédisposition, vulnérabilité
- facteurs environnementaux
Enjeux : compréhension des mécanismes, cibles thérapeutiques, médicaments
Facteurs génétiques de maladies
multifactorielles
Avancées récentes:
- Dégénérescence maculaire liée à l’âge: facteur complément H
- Diabète type 1: HLA, CTLA-4, PTPN22, IL2RA, IFIH1, PTPN2, 12q13, 12q24, 16p13
- Diabète type 2: TCF7L2, PPARG, KCNJ11, FTO, CDKAL1
- Obésité enfant et adulte: FTO; MC4R (melanocortin-4 receptor)
- Hypertension artérielle: BMPR2, ALK1, ENG
- Infarctus du myocarde: 9p21.3 (caucasiens), ApoB, ApoE4, ApoE2 (protecteur)
- Maladie de Crohn et UC: IL23R, IL12B, JAK2, STAT3, ATG16L1, IRGM. IL10, ECM1
- Polyarthrite rhumatoïde: CTLA-4, nombreux autres
- Cancer de la prostate: 8q24, 22q12.3
- Cancer du sein: FGFR2 (cancers post-ménaupose sporadiques),
2q35 et 16q12 (tumeurs positives ER)
- Autisme: Neuroligine 4, NRXN1, CNTN4
- Asthme: TLR7, TLR8
- Infection HIV1: locus 8q24.3
Découverte de CNV dans des maladies multifactorielles
Lupus érythémateux: FCGR3B (- prédispose), C4 (- prédispose, + protège)
Maladie de Crohn: délétion DEFB4
Pancréatite chronique: dupli-triplication Trysinogène PRSS, délétions SPINK1
Autisme: duplication 16p13.3, 15q11–q13, deletions 2q37, 22q13.3;
nombreux autres loci (pangénomique, 200 patients), neuronal cell-adhesion
molecules NLGN1 and ASTN2, voie de l’ubiquitin (UBE3A, PARK2, RFWD2, FBXO40)
Maladie de Parkinson: triplication alpha-synuclein
Maladie d’Alzheimer: duplication d’APP (formes ADEOAD)
Schizophrénie: del 22q11; dup somatostatin receptor 5; nombreux autres
Autres domaines probablement concernés:
prédisposition aux infections (HIV1: CCL3L1 chémokine ligand de CCR5)
cancers, réponse aux médicaments
NB: deux génomes diffèrent par >1% :
0,1% dû aux SNP; la majorité due aux CNV
Mécanismes:
- Directs
- Par modulation de la pénétrance ou la variabilité
de l’expression du phénotype
PHARMACOGENETIQUE
Différences interindividuelles de la réponse aux médicaments :
- Posologie
- Réponse – non réponse
- Effets secondaires
- Toxicité
Forte composante génétique
Intérêt d’un point de vue économie de la santé :
- industrie pharmaceutique
- système de santé
Donner le bon médicament au bon patient
MEDECINE PERSONNALISEE