TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes

TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
17/10/2013
BRECQUEVILLE Mandy L3
Tissu sanguin
Pr Nobert Vey
14 pages
Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
Le Pr Vey a insisté sur le fait qu'en hématologie, plusieurs termes sont des synonymes. Ex : transformation
aiguë = transformation blastique = acutisation ….
Il a également insisté en disant que la médecine de demain, sera tournée vers le moléculaire !!! afin de ne pas
être « has been », il faut qu'on intègre plusieurs notions.
De plus, il a été assez sympa et nous a donné des idées de QCM qui pourrait tomber aux examens (je les ai
bien entendu indiqué dans cette ronéo). Le diaporama (powerpoint) est sur l'ENT, le Pr Vey a laissé des
commentaires sous chaque « slide ».
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Plan:
A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation
III. Régulation de l'hématopoïèse
B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
II. Leucémogenèse
C. Les différents types d'hémopathies myéloïdes (SMD, SMP et LAM)
I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)
II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
III. La leucémie aiguë myéloïde (LAM)
D.Exploration des hémopathies myéloïdes
I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme
II. Le myélogramme
III. L'immunophénotypage
IV. Les examens de cytogénétique
V. La biologie moléculaire
VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)
E. Principes des traitements
I. La chimiothérapie
II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
III. Les autres approches moléculaires « ciblées »
IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques
V. La greffe de moelle
VI. Les soins de support

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A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
Ce sont un ensemble d'affections clonales touchant le compartiment myéloïde. On les regroupe sous le terme
d'hémopathies myéloïdes (HM).
Il existe des formes : - chroniques, à évolution lente, caractérisées par la prolifération d’éléments sanguins
matures. «On peut vivre avec ces maladies».
- aiguës (leucémie aiguë myéloïde ou LAM) à évolution rapide, caractérisées par la
prolifération d'éléments immatures.
Les HM sont assez peu fréquentes. L'incidence est de 5 à 10 nouveaux cas pour 100 000 habitants chaque
année. Toutefois, l'incidence (du fait vieillissement de la population générale) et la prévalence (du fait du des
progrès thérapeutiques) sont en augmentation, ceci a un impact sur les soins.
Ex : Dans la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) depuis l'autorisation de l'Imatinib (Glivec), les hôpitaux
n'ont plus de patients hospitalisés pour cette maladie car les gens vont mieux. Du coup, ils sont suivis en simple
consultation. La LMC est une pathologie rare mais aujourd'hui l'espérance de vie des patients est environ la
même que celle de la population générale.
Ce sont des maladies des personnes âgées (plus de 60 ans), surtout pour les syndromes myélodysplasiques
(SMD)(personnes de plus de 75 ans).
II.Les cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation
a. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Les CSH ont deux caractéristiques principales :
- Elles sont totipotentes ou multipotentes c'est-à-dire qu'elles peuvent donner les différentes cellules constituant
le sang.
-Elles ont une capacité d’auto-renouvellement (lorsqu'une cellule souche se divise en deux cellules filles, l'une
entre en différenciation et la seconde reste une cellule souche).
Remarque : Une seule CSH en culture permet de faire toutes les lignées et permet également de conserver le
pool de CSH, c'est la plasticité. Pour l'anecdote, théoriquement l’hématopoïèse est programmée pour être
éternelle grâce à la plasticité des CSH, ce sont les autres organes qui vont mourir.
La cellule cancéreuse a également les propriétés d'auto-renouvellement. Ainsi les traitements en développement
visent à affecter la prolifération de la maladie et aussi les capacités d'auto renouvellement.
b. Les cellules filles
Au fil de la différenciation, les cellules filles vont devenir de plus en plus déterminées et vont acquérir des
propriétés biologiques. Ceci va permettre de les rattacher à une lignée et à un compartiment. C'est un
processus dynamique (non figé).
Pour identifier les différents compartiments, l'outil principal est la détection de marqueurs de surface « CD »
par immunophénotypage. Les CD sont au niveau des membranes et sont corrélés avec le niveau de
maturation et l'appartenance aux lignages. C'est ce qu'on appelle en hématologie, le rattachement de lignée.
Ceci est utilisé pour le diagnostic, la classification des LAM et le choix thérapeutique.
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III. Régulation de l'hématopoïèse
L'hématopoïèse est finement régulée par des :
–Facteurs de transcription : des gènes qui vont être plus ou moins activés et qui vont gouverner les
phénomènes de différenciation. Ex : Quand le gène GATA est « allumé » dans les progéniteurs
hématopoïétiques, cela va induire une différenciation érythroïde.
–Facteurs extrinsèques : cytokines ou facteurs de croissance. Ex : l'EPO stimule la production de
globules rouges. Deux exemples de pathologies :
Dans la polyglobulie de Vaquez (PV), la prolifération des globules rouges se fait de façon
indépendante à la présence d'EPO car la mutation du gène JAK2 (R à l'EPO, qui devient alors
constitutivement actif) est suffisante pour l'excès de prolifération. -
Dans les syndromes myélodysplasiques (SMD), qui sont des patients fréquemment anémiques, il existe
un phénomène inverse, il existe une résistance à l'EPO.
–Interactions avec le micro-environnement (cellules endothéliales, cellules stromales). Les CSH et les
précurseurs ont des capacités de migration (= mobilisation dans la circulation sanguine) et de retour
dans la moelle osseuse grâce à leurs molécules de surface qui vont plus ou moins interagir avec le
micro-environnement. La migration va activer la cellule, alors que quand elle est accrochée dans la
moelle, la cellule est quiescente.
Remarque : Les perspectives thérapeutiques visent à décrocher la cellule maligne du micro-
environnement afin qu'elle entre en cycle et et qu'elle soit réactive aux traitements.
B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
Dans les HM, il y a :
- des anomalies de la différenciation (les gènes du programme de différenciation sont bloqués) la cellule reste
immature ce qui aura pour conséquence une insuffisance médullaire.
- des anomalies de la prolifération, les cellules sont différenciées et qualitativement normales mais en
excès. (ex : dans la Polyglobulie de Vaquez (PV), la production excessive de globules rouges peut induire des
accidents vasculaires)
Il faut faire la distinction entre les formes chroniques et aiguës. Le risque principal des formes chroniques est
l'acutisation qui peut être la conséquence d'une accumulation de modifications biologiques sous forme
d'un« cercle vicieux » : la différenciation des cellules peut s'arrêter, l'instabilité génomique peut augmenter
(plus de mutations, plus d'anomalies), l'auto-renouvellement peut être en défaut …
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II. Leucémogenèse
La leucémogenèse ou dégénérescence maligne,est une combinaison de deux troubles majeurs (qui sont les
caractéristiques principales de la cellule maligne)
•un trouble de la maturation = anomalie de la différenciation = dysplasie.
•un excès de prolifération.
Syndromes myélodysplasiques ou SMD (anomalie de la différenciation) et syndromes myéloprolifératifs ou
SMP (excès de prolifération) sont des états chroniques et pré-cancéreux, car il y a soit une anomalie de la
différenciation, soit de la prolifération, mais pas les deux en même temps.
Lorsqu'il y a association de ces deux types d'anomalies, le cancer est installé et la maladie aiguë : c'est la
leucémie aiguë myeloide ou LAM.
Rappel de l'oncogenèse des polypes coliques: le cancer se fait en plusieurs étapes. Les polypes coliques
(tumeur bénigne = anomalie de la prolifération) peuvent évoluer vers le cancer du colon en devenant
dysplasiques (= anomalie de la différenciation) .
a. Les bases moléculaires : la présence de mutations
Les mécanismes moléculaires de la leucémogenèse sont relativement simples (généralement une à quelques
anomalies), alors que pour les tumeurs solides comme le cancer du sein c'est plus complexe (plus d'une
centaine d'anomalies).
Les HM résultent de la survenue de mutations de gènes régulant la prolifération ou la différenciation (ex :
mutations activatrices du gène FLT3, qui régule la prolifération des CSH ).
De façon schématique, il y a deux groupes de mutations qui interviennent au cours de la leucémogenèse :
•Type I : les mutations activatrices (le plus souvent de kinases) qui donnent un avantage prolifératif et
qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMP.
• Type II : les mutations qui induisent une perte de fonction (facteurs de transcription, régulation de la
différenciation) et qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMD.
Schématiquement, les mutations de types I ET II sont retrouvées dans la LAM.
Schéma récapitulatif
Remarque : Il y a aussi des mutations de type III et IV (mais dans le cours, il ne faut retenir que le type I et II).
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Type I
Kinases
(survie / prolifération)
Type II
Fact. de transcription
(différentiation)
Syndrome myéloprolifératif
Leucémie aiguë myéloïde
Syndrome myélodysplasique

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b. Deux exemples illustrant la présence de ces deux types de mutations
•Exemple de mutation de type I : la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
C'est un excès du compartiment granuleux (hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles). Sans traitement,
la LMC évolue en 3 ans en LAM. Dans les années 60, des études de caryotype menées à Philadelphie ont
montré une translocation réciproque t(9;22) chez les patients atteints de LMC, avec formation d'un
chromosome anormal nommé chromosome Philadelphie. Les deux gènes raboutés induisent un gène de fusion
qui code pour une protéine de fusion (BCR-ABL).
A l'époque, ABL était déjà connu comme un oncogène chez les oiseaux. C'est un gène qui code pour une
tyrosine-kinase dont le but est d'activer la prolifération. Avec BCR rabouté, l'activité d' ABL est activée en
permanence (constitutive). Pour bloquer cette activité constitutive, on utilise des inhibiteurs de tyrosine-
kinase.
•Exemple de mutation de type II : la Leucémie Aiguë Promyélocytaire (LAP)
Il y a une anomalie de la différenciation du progéniteur, qui se bloque au stade de promyélocyte, qui ne
parvient pas à se transformer en granulocyte, mais qui conserve ses capacités d'auto-renouvellement et de
proliferation. La moelle sera composée de cellules bloquées en amont du stade promyélocyte.
Il existe une translocation t(15;17) qui réarrange deux gènes PML et RARα. Le gène RARα code pour le
récepteur à l'acide rétinoïque qui est un dérivé de la vitamine A impliqué dans la différenciation
hématopoïétique. La mutation bloque la fixation de l'Acide rétinoïque sur son récepteur, et donc empêche la
transcription des gènes nécessaires à la différenciation.
Le traitement par l'administration orale d'Acide Rétinoïque (RA) à dose pharmacologique, va permettre de
reverser le processus. Remarque : c'est le même traitement que dans l'acné (mais deux boîtes différentes),
utilisé par les chinois depuis 2000 ans.
c. Les conséquences clinico-biologiques des HM (schéma)
•La dysplasie, c'est-à-dire qu'il n' y aura pas assez de cellules matures et efficaces au final, on parle
d'hématopoïèse inefficace ou d'avortement médullaire. Les conséquences sont des cytopénies, uni ou
multi-lignée, a des degrés divers.
•La prolifération, c'est-à-dire qu'il y a une hyperplasie médullaire, prédominante sur une lignée :
hyperleucocytose dans la LMC ; polyglobulie dans la PV ; thrombocytose dans la thrombocytémie
essentielle...
Trop de cellules sont fabriquées donc certains organes hématopoïétiques secondaires grossissent (mais
pas les ganglions), il y a une hepato et une splenomégalie, c'est ce qu'on appelle le syndrome tumoral.
•La fibrose de la moelle , c'est-à dire qu'il y a une insuffisance médullaire et une métaplasie myéloïde :
l'hématopoïèse ne peut plus se faire dans la moelle à cause de la fibrose, le foie et la rate vont donc
prendre le relais et grossir : syndrome tumoral.
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