Institut Claudius Regaud

n° 5
innovation
CLAUDIUS REGAUD
LA LETTRE D’INFORMATION MÉDICO-SCIENTIFIQUE DU CENTRE DE LUTTE CONTRE LE CANCER-MIDI-PYRÉNÉES -MARS 2011
EDITO
Un pas de plus vers
la structuration
de notre recherche
Plus que jamais, la recherche est au cœur des
activités de l’Institut Claudius Regaud. Nous
avons investi en particulier dans le développe­
ment des essais de phase précoce pour la
recherche clinique. Que ce soit pour le support
pharmacologique et biologique ou la gestion de
cette recherche, de nombreuses infrastructures
ont été optimisées ou mises en place ces
dernières années. Grâce
au dynamisme de nos
équipes cliniques et
biocliniques, 20 essais de
phase I-Ib et 29 essais de
phase II ont été activés à
l’ICR en 2010. Ce qui nous
positionne parmi les tous premiers centres
français dans ce domaine. Nous sommes tout
particulièrement satisfaits d’avoir pu, sous
l’impulsion du Pr Jean-Pierre Delord, être
reconnus par l’INCa « Centre d’essai précoce »
et financés à ce titre.
Pour la recherche fondamentale et en transfert,
l’année 2010 a aussi été riche en événements.
Les équipes du Pr Gilles Favre, du Dr Marc Poirot
et du Pr Elisabeth Cohen Jonathan Moyal ont
intégré le Centre de recherche en cancérologie
de Toulouse, créé au 1er janvier 2010 UMR 1037
Inserm-Université. L’équipe des professeurs
Etienne Chatelut et Jean-Pierre Delord a été
labellisée équipe universitaire EA 4553. Enfin,
celle d’épidémiologie animée par le Dr Pascale
Grosclaude poursuit son activité dans l’unité
U1027 Inserm.
Cette reconnaissance stabilise nos activités de
recherche, concrétise nos investissements et
nous encourage à devenir encore plus actifs
et plus performants. Comme chaque année,
cette 5e édition du CRI vous présente quelquesuns de nos résultats les plus marquants, en
espérant qu’ils contribueront à nous faire mieux
connaître et à susciter des échanges médicaux
et scientifiques.
GILLES FAVRE, directeur scientifique
CANCER DU SEIN
Tamoxifène : une nouvelle cible
thérapeutique identifiée
Le site de liaison des antiœstrogènes (ou
AEBS) est une cible de haute affinité du Tamoxifène (Tam), le « gold standard », pour la
thérapie et la prévention des cancers du sein.
Nous montrons ici qu’AEBS et la Cholestérol
Epoxyde Hydrolase (ChEH) sont une seule et
même cible pharmacologique. La ChEH catalyse l’hydrolyse des cholestérols époxydes
(CE) en Cholestane-Triol (CT). Nous établissons que des médicaments anticancéreux
utilisés en clinique tels que le Tam ou le
Raloxifène inhibent la ChEH à des concentrations thérapeutiques. Cette inhibition permet :
1) d’accumuler les CE qui sont à l’origine de
la Dendrogenine A, une molécule naturelle
qui induit la différenciation des cellules tumorales (de Medina J. Med. Chem, 2009), et qui
est en développement pour le traitement de
plusieurs cancers*.
Mécanisme d’action du Tamoxifène.
2) d’empêcher la formation d’un dérivé du CT,
appelé AF300, qui induit la progression tumorale (brevet WO/2010/149941). AF300 est
développé en tant que marqueur d’apparition
des tumeurs et d’efficacité de traitements
anticancéreux comme le Tam ou la Dendrogenine A**. n
Collaboration entre la société Affichem* et l’Institut
Claudius Regaud**
★ Philippe de Medina, Michael R. Paillasse, Gregory Segala, Marc Poirot and Sandrine Silvente-Poirot.
Identification and pharmacological characterization of cholesterol-5,6-epoxide hydrolase as a target for
tamoxifen and AEBS ligands. “Proc Natl Acad Sci USA”, 2010, 107 (30), 13520-13525.
PHARMACOLOGIE
Cytotoxiques : comment maîtriser l’aspect
multifactoriel des évènements indésirables
La tolérance hématologique reste la préoccupation majeure pour les chimiothérapies. Elle
varie considérablement d’un patient à l’autre.
Les causes de cette variabilité sont d’ordre
pharmacocinétique (PK, capacités d’élimination des médicaments principalement) et
pharmacodynamique (PD, sensibilité aux effets hémato-toxiques en l’occurrence). Par
une approche de modélisation des données à
la fois pharmacocinétiques (concentrations
plasmatiques de médicaments en fonction du
temps après l’administration) et hématologiques (numérations formule sanguine), nous
avons pu montrer que si les caractéristiques
démographiques telles que l’âge devaient être
prises en compte dans le calcul de la dose de
carboplatine pour des raisons pharmacocinétiques, elles n’avaient pas d’impact sur la
sensibilité aux effets ni thrombopéniants ni
neutropéniants de ce médicament (étude multicentrique). En revanche, le risque de toxicité
hématologique majeure dépend essentiellement du médicament associé au carboplatine.
Nos travaux permettent aux cliniciens de choisir une valeur d’exposition en carboplatine
(aire sous la courbe des concentrations plasmatiques ou AUC) à laquelle correspond un
risque de toxicité acceptable pour les plus
fréquentes des associations incluant du
carbo­platine. n
★ Schmitt A, Gladieff L, Laffont CM, Evrard A, Boyer JC, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, Etienne-Grimaldi MC,
Boisdron-Celle M, Mousseau M, Pinguet F, Floquet A, Billaud EM, Durdux C, Le GC, Mazieres J, Lafont T, Ollivier F,
Concordet D, Chatelut E. Factors for hematopoietic toxicity of carboplatin: refining the targeting of carboplatin
systemic exposure. “J Clin Oncol” 2010 Oct 20;28(30):4568-74.
zoom
innovation CLAUDIUS REGAUD
IMAGERIE MOLÉCULAIRE
Suivez le sucre !
L’étude montre que la variation de la consommation tumorale du glucose est un paramètre qui témoigne très précocement de l’inhibition de
certaines voies de la prolifération cellulaire par des thérapies ciblées.
Nous le mesurons de manière non invasive par imagerie en Tomo­
graphie d’Emission de Positon (TEP) au 18F FluoroDeoxyGlucose (FGD).
Le suivi des modifications des images est un indicateur précieux pour
évaluer l’action du traitement au niveau moléculaire. Cet exemple
illustre l’apport de l’imagerie moléculaire, axe scientifique du projet de
l’Institut universitaire du cancer toulousain. Ces nouvelles techniques
servent au développement de la caractérisation tumorale non invasive
utilisée comme biomarqueurs d’imagerie, soit à visée pronostique,
soit comme marqueur de l’efficacité de nouveaux traitements en
cancérologie. n
★ Vergez S, Delord JP, Thomas F, Rochaix P, Caselles O, Filleron T, Brillouet S, Canal
P, Courbon F, Allal BC. Preclinical and clinical evidence that Deoxy-2-[18F]fluoro-Dglucose positron emission tomography with computed tomography is a reliable tool
for the detection of early molecular responses to erlotinib in head and neck cancer.
“Clin Cancer Res” 2010 Sep 1;16(17):4434-45.
ESSAI CLINIQUE
Le fibrinogène alpha facteur de réponse thérapeutique
Les associations d’inhibiteurs de farnésyltransférase (FTI) avec des traitements anti-hormonaux
peuvent révéler des effets additifs voire
synergiques et laisser envisager de lever les
résistances des cellules de cancers du sein
aux traitements anti-hormonaux. Un des enjeux
majeurs aujourd’hui est d’identifier des marqueurs prédictifs de réponse aux traitements.
Nous avons réalisé un essai clinique de phase II
utilisant la combinaison du tipifarnib (FTI) avec
le tamoxifène chez 20 patientes atteintes de
cancer du sein, présentant une résistance au
tamoxifène seul. Une seule patiente sur 20 a
présenté une réponse objective mais un bénéfice
clinique a été mis en évidence pour 50 % d’entre
elles. Les sérums des patientes ont été
analysés*. Un peptide du fibrinogène alpha a été
identifié avec un taux élevé qui témoigne d’un
risque de progression à 6 mois 8,2 fois supérieur
à celui des patientes qui présentent un taux bas.
L’évaluation de tels marqueurs de réponse aux
traitements est maintenant à poursuivre sur des
populations de patientes plus importantes. n
*Plate-forme protéomique de la génopôle de Toulouse :
SELDI-TOF de l’ICR et IPBS-CNRS
Le SELDI-TOF.
★ Dalenc F., Doisneau-Sixou S., Allal B., Marsili S., Lauwers-Cances V., Chaoui K., Schiltz O., Monsarrat B, Filleron T., Renée N., Malissein E., Meunier E, Favre G., Roché H.
Tipifarnib demonstrates clinical benefit when added to tamoxifen in tamoxifen resistant metastatic breast cancer: a phase II negative study and screening of a potential
therapeutic marker by proteomic. “Clin. Cancer Res.”, 2010 Feb 15;16(4):1264-71
RADIOTHÉRAPIE
L’unité de recherche clinique labellisée
« Essais Précoces » par l’INCa
Depuis longtemps, l’Institut Claudius Regaud a
une politique de recherche clinique qui met
volontairement en avant les phases « précoces »
de développement. Il s’agit essentiellement des
études de phase I, IB et II au cours desquelles
sont mises au point de nouvelles molécules en
partenariat avec l’industrie ou des entreprises
« biotechno­logiques ». Ces études ont pour
objectif de mesurer la tolérance clinique et de
vérifier le métabolisme (évaluation pharma­
cocinétique). Elles permettent aussi d’évaluer
le mode d’action des traitements
(pharmacodynamique) et de produire les
premiers indices d’efficacité potentielle.
Ces travaux très complexes nécessitent une
organisation spécifique que l’ICR a mise en
place. Elle comporte : une file active de patients,
CLAUDIUS REGAUD INNOVATION - MARS 2011
une activité médicale dédiée, un travail d’équipe
(BEC, infirmières de recherche clinique,
personnels des services Quercy et Gascogne)
et des procédures « qualité » reconnues
maintenant internationalement.
L’efficacité de l’organisation a également permis
de développer certains programmes spécifiques
avec un affichage international comme les
études complexes avec évaluation
pharmacodynamique, les études en phase préopératoire ou les phases I en radiothérapie. Ces
programmes sont accueillis par l’unité de
recherche clinique dont le fonctionnement est
proche d’une plate-forme accessible à tous les
cliniciens – y compris hors ICR – qui désirent
mener des études de phase « précoce ».
La volonté de l’Institut national du cancer est de
L’équipe soignante de l’unité.
favoriser l’accès à la recherche clinique aux
patients français en favorisant l’émergence de
ces plates-formes de recherche régionales à
vocation internationale. C’est dans ce cadre que
l’ICR a été labellisé « Centre d’excellence » dans
le domaine des phases précoces. Ce label offre
une nouvelle dynamique au réseau scientifique
toulousain pour accélérer le « passage » des
molécules des laboratoires aux hommes. n
innovation CLAUDIUS REGAUD
CHIRURGIE ET CANCERS
DU COL UTÉRIN
Le SPECT-CT,
GPS du ganglion
sentinelle
Profil de
séquence du
gène Brca1.
CANCER DU SEIN ET BRCA1
Classement définitif d’une nouvelle
anomalie comme mutation
du gène Brca1
Dans le cadre de la prise en charge des familles à
haut risque de cancer du sein, le laboratoire d’oncogénétique de l’ICR recherche des mutations sur
les gènes Brca. Les anomalies retrouvées sont
souvent des mutations responsables d’un risque
accru dans ces familles. Toutefois, l’état actuel des
connaissances du génome ne permet pas de définir si certaines anomalies identifiées modifiant un
acide aminé en un autre (variant faux-sens) sont
vraiment responsables de ce risque accru ou sont
de simples modifications génomiques rarement
retrouvées dans la population générale. Nous
montrons que la présence d’un variant de Brca1
fréquemment rencontré en Espagne induit un saut
de l’exon 18 de Brca1. Un saut corrélé à une augmentation de la liaison des facteurs inhibiteurs de
l’épissage. Ces résultats permettent donc d’affirmer avec certitude que cette anomalie est responsable du risque accru de cancer du sein. La recherche de cette mutation peut être proposée
comme test prédictif aux membres indemnes de
ces familles à haut risque. n
La recherche du ganglion sentinelle dans
le bilan chirurgical des cancers du col
utérin est réalisée par détection isotopique
(injection dans le col d’un traceur
radioactif) et colorimétrique avant
prélèvement chirurgical. Pour le
chirurgien, la fusion d’images scannerscintigraphie publiées par l’ICR[1] permet
de déterminer la fixation du traceur
isotopique et la « géolocalisation » précise
du ganglion.
Cette technique sophistiquée est porteuse
de développements majeurs. En effet, une
étude multicentrique[2] a démontré la
valeur prédictive négative du ganglion
sentinelle. Ce résultat ouvre la voie à une
« désescalade » chirurgicale. Si l’essai
français Senticol 2* est concluant, le
SPECT-CT qui fiabilise la détection sera la
technique de référence pour la recherche
du ganglion sentinelle des cancers du col
utérin. n
*Essai Senticol 2 dont le but est de démontrer
que le prélèvement limité au ganglion sentinelle
a moins d’effets secondaires que le prélèvement
exhaustif.
★ Millevoi S, Bernat S, Telly D, Fouque F, Gladieff L, FavreG, Vagner S, Toulas. C The c.5242C>A BRCA1 missense
variant induces exon skipping by increasing splicing repressor binding. “Breast Cancer Res Treat ”2010
Apr;120(2):391-9
CANCERS DE L’OVAIRE ET HERCEPTINE
Evaluation des risques de rechute
sur un modèle murin
L’herceptine est un médicament qui a transformé
l’histoire naturelle et la prise en charge des
cancers du sein exprimant la protéine HER2.
Beaucoup d’autres cancers expriment cette
protéine, mais les effets de l’herceptine sont
moins évidents en clinique.
L’équipe EA3035 a créé un modèle murin mimant
parfaitement l’histoire clinique du cancer de
l’ovaire. Dans ce modèle, l’administration
séquentielle d’un cytotoxique puis d’herceptine en
situation de maladie infra-clinique augmente très
significativement la survie. Ce travail montre que
l’effet antitumoral de l’herceptine passe
essentiellement par un effet d’inhibition des
étapes précoces de la migration et de
l’implantation tumorale plus que par un effet
anti-prolifératif et pro-apoptotique, qui était
jusqu’à présent son effet principal connu.
Ces travaux posent la question de l’utilisation des
thérapeutiques ciblées à des étapes précoces des
phases de rémissions totales apparentes des
cancers chez l’homme, afin de diminuer les
risques de rechute. A l’évidence, sur les modèles
expérimentaux, bloquer les capacités des cellules
cancéreuses à migrer et à s’implanter dans le
tissu sain est efficace. n
★ Delord JP, Quideau S, Rochaix P, Caselles O, Couderc B, Hennebelle I, Courbon F, Canal P, Allal BC. Trastuzumab
induced in vivo tissue remodelling associated in vitro with inhibition of the active forms of AKT and PTEN and RhoB
induction in an ovarian carcinoma model. “Br J Cancer” 2010 Jun 29;103(1):61-72. Breast Cancer Res Treat 2010
La fusion d’images scanner et scintigraphie.
★ [1] Martínez A, Zerdoud S, Mery E, Bouissou E,
Ferron G, Querleu D. Hybrid imaging by SPECT/
CT for sentinel lymph node detection in patients
with cancer of the uterine cervix.
“Gynecol Oncol. 2010;119:431-5”
[2] Lecuru F, Mathevet P, Querleu D et al. Bilateral negative sentinel nodes accurately predict
the absence of lymph node metastasis in early
cervical carcinoma.
“J Clin Oncol” 2011, in press
CLAUDIUS REGAUD INNOVATION - MARS 2011
innovation CLAUDIUS REGAUD
THÉRAPIES CIBLÉES
Mélanomes : des progrès
considérables en cours d’évaluation
Depuis des années, les cliniciens
utilisent pour traiter les patients
atteints de mélanome métastatique
des molécules de chimiothérapie
dont l’effet est, au mieux, modeste.
Mais l’élucidation des anomalies
moléculaires associées à la progression tumorale des mélanomes
apporte des traitements qui semblent efficaces. Les mélanomes
dans un grand nombre de cas présentent des mutations de protéines
contrôlant le signal de prolifération
(voie des MAP kinase). Parmi elles,
les mutations de la protéine BRaf Jean-Pierre Delord, directeur de l’unité de recherche
sont prédominantes. Plusieurs clinique.
équipes dans le monde viennent de produire
semblent bénéficier de ces traitements.
de façon presque concomitante des résultats
Beaucoup reste à apprendre. Comment
de phase I ou II exceptionnels. L’unité de remieux sélectionner les traitements ? Comcherche clinique de l’ICR a participé à la mise
ment éviter qu’ils perdent leur effet au cours
au point de ces molécules dans le cadre de
du temps ? Comment les associer au mieux
programmes de phase I. Un grand nombre
pour améliorer leurs effets ? Les pistes de
de patients traités par des thérapies ciblées,
recherche clinique sont nombreuses désorinhibant soit BRaf soit les protéines MEK,
mais. Tant mieux ! n
★ First-in-man phase - safety, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) analysis of the
oral MEK-inhibitor AS703026 (2 regimens [R]) in patients (pts) with advanced solid tumors.
J. P. Delord, N. Houede, A. Awada, A. Taamma, S. J. Faivre, T. Besse-Hammer, A. Italiano,
C. Vignaud, M. Donica, E. Raymond. American Society of Clinical Oncology. 2010.
AGENDA
23 et 24 juin 2011, à Reims / 4e Symposium
européen sur le cancer de l’ovaire
L’édition 2011 de l’ESOC (European Symposium on
Ovarian Cancer) se déroulera les 23 et 24 juin au Palais
des congrès à Reims sous la présidence du Pr Denis
Querleu de l’ICR.
www.esocreims2011.com
Juin 2012 / ESTRO-ICR
En raison de l’intérêt croissant de l’association des thérapies ciblées ou de la chimiothérapie à la radiothérapie,
la société européenne de radiothérapie (ESTRO) et l’ICR
ont décidé que le congrès international “Novel Targeting
Drugs and Radiotherapy : from the bench to the clinic”
deviendrait le congrès de radiochimiothérapie de l’ESTRO. Le Pr Jean Bourhis, président de l’ESTRO et le Dr
Jean-Pierre Armand, directeur de l’Institut Claudius Regaud, ont signé le contrat de coopération durant cette
session. La prochaine édition de ce congrès ESTRO-ICR
se tiendra à Toulouse en juin 2012. La précédente édition
organisée par Elizabeth Cohen-Jonathan Moyal et Christine Toulas s’est tenue les 24 et 25 juin 2010 à Toulouse.
Il était dédié tout particulièrement à l’implication du
micro-environnement et des cellules souches dans le
contrôle de la radiorésistance tumorale ainsi qu’aux
cibles thérapeutiques éventuelles impliquées dans ces
mécanismes. Des experts mondiaux dans ce domaine ont
donné des conférences durant ces deux jours et ont permis des échanges et des discussions de haute tenue
scientifique.
RENSEIGNEMENTS ET INSCRIPTIONS
Tél. 05 61 42 42 32 - Fax 05 61 42 46 64
www.formation.claudiusregaud.fr
ANTI-ÉMÉTIQUE
Quand les infirmières de recherche clinique évaluent
les “traitements alternatifs non pharmacologiques”
Afin de réduire les nausées et vomissements
chimio-induits, certains patients portent des bracelets d’acupression, utilisés généralement
contre le mal des transports ou pendant la grossesse. Les infirmières de recherche clinique de
l’ICR ont mené une étude évaluant l’apport des
bracelets dans la prévention des nausées et vomissements auprès de 347 patientes (essai randomisé et multicentrique). Toutes ont reçu les
mêmes conseils hygiéno-diététiques. L’étude* qui
a duré 36 mois n’a pas permis de montrer une
réduction significative de l’incidence des symptômes. En revanche, les infirmières ont élaboré
une méthode d’évaluation propre (une échelle individuelle des symptômes ressentis et rapportés
par les patientes elles-mêmes) qui a fourni des
renseignements très différents de ceux produits
par les cliniciens.
Forte de cette expérience, l’équipe de recherche
clinique poursuit ses projets d’évaluation de prise
en charge « globale ». Étendre le champ de la recherche à l’ensemble des pratiques de soin demeure indispensable. Mettre au point de nouveaux
outils de recherche est faisable et utile. Et tous les
soignants peuvent y contribuer. n
* réalisée par les CLCC de Toulouse et de Strasbourg.
★ Rev Infirm. 2010 Jun;(161):39-40.Nursing research
on using acupressure wrist bands in oncology.
Clémentei S, Delord JP, Gosselin C.Centre de lutte
contre le cancer Claudius Regaud, Toulouse.
Directeur de publication : Jean-Pierre Armand. Responsable de l’édition : Gilles Favre. Communication : Valérie Flipo. Photos : Laurent Mazoyer.
Réalisation : www.proedito.com. Impression : lmb.conseil. ISSN 1960-9914
INNOVATION CLAUDIUS REGAUD - MARS 2011