Chimiothérapie et thérapeutiques ciblées pour les tumeurs cérébrales
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CHIMIOTHERAPIE ET THERAPEUTIQUES CIBLEES POUR LES TUMEURS CEREBRALES Pr B Chauffert Dpt d Oncologie Médicale CHU Amiens CAP HORNU 13 Octobre 2011 [email protected] • Le traitement des TC repose sur l association de chirurgie et de radiothérapie • La chimiothérapie joue un rôle croissant GLIOBLASTOME GLIOBLASTOME (hyper-vascularisation, nécrose) Médicaments avant 2005 • Nitroso-urées – – – – – Alkylants (adduits de l ADN) BCNU (Bélustine) per os CCNU (Carmustine) IV Fotémustine (Muphoran) BCNU dans une matrice de polymère (Gliadel) – Toxicité ++ • • • • Hématologique (plaquettes) Leucémogènes Fibrose pulmonaire (EFR +++) Nausées (Sétrons +++) – Faible taux de réponse 10 % . Impact incertain sur la survie. Médicaments < 2005 (suite) • Platines (cisplatine ou carboplatine) • Irinotécan (anti-topoisomérase I) • Etoposide (anti-topoisomérase II) • Méthotrexate (analogue acide folique) * lymphomes Associations • PCV (procarbazine-carmustine-vincristine) – Oligodendrogliomes (Cairncross, 1994) • Carboplatine-Etoposide – Médulloblastomes et PNET Oligodendrogliomes III (anaplasiques) • Schéma PCV de Cairncross (JCO, 1994) – Bélustine per os : 150 mg/m2 à J 1 – Vincristine: 2 mg IV à J7 et J 28 – Procarbazine (Natulan) per os 75 mg/m2/jour de J 7 à J 28 – Reprise du cycle tous les 2 mois • Témodal: 200 mg/m2Jour x 5 jours / mois Oligodendrogliomes III (suite) • Recherche de la codélétion 1p/19q – 70 % de réponses si délétion – 30 % si absence de délétion ou une seule délétion • Chimiothérapie première par PCV ou Temodal Médicaments > 2005 • Témozolomide (Témodal) – Alkylant (adduits de l ADN) – Dérivé du Déticène administré per os ou IV – Toxicité • Hématologique (plaquettes, aplasie) • Rash allergique • Nausées (Sétrons +/-) Chemical structure of temozolomide. Friedman H S et al. Clin Cancer Res 2000;6:2585-2597 LIAISON ADN : methylation at the N7 position of guanine, followed by methylation at the O3 position of adenine and the O6 position of guanine ©2000 by American Association for Cancer Research Glioblastomes • Schéma de Stupp (NEJM, 2005) – Chirurgie si possible ou biopsie stéréotaxique – Puis radiothérapie conformationnelle (60 gy) – Témodal concomitant – Témodal d entretien x 6 mois From Stupp http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/11/2/165/F3 Essai EORTC : négatif ! Glioblastomes (récidives) • Témodal semi-continu – 75 mg/m2/j x 21 jours/28 • Bélustine – per os : 150-200 mg/m2, tous les 2 mois – IV : 60 mg/m2/jour x 3 jours tous les 2 mois – 10 % de réponses => ??? Survie ? • Nouvelles drogues – bévacizumab (Avastin) Glioblastomes (récidives, suite) • Vredenburgh : IRINOTECAN + AVASTIN (ASCO 2006) • Irinotecan – 200 mg/m2 (si anticomitiaux non inducteurs) – 400 mg/m2 (si anticomitiaux inducteurs) • Bévacizumab (Avastin), monoclonal anti-VEGF – 10 mg/kg • Une cure tous les 15 jours MODULATEURS DE L EXPRESSION DE VEGF P53 VHL + Hypoxie Stress oxydatif Ras Raf + HIF-1 VEGF + EGF FGF IGF PDGF TGF Il1β, Il6 PGE2 COX2 Angiogenèse Facteurs impliqués dans la promotion de l'Angiogénèse Tumorale Cellules 3 Cellules Tumorales Stromales bFGF PDGF 1 TGFα 2 Globules Rouges Cellules Endothéliales Péricytes Vaisseaux Sanguins AVASTIN™ (AC RECOMBINANT HUMANISÉ ANTI VEGF) • 93% humain, 7% murin • Reconnait tous les isoformes VEGF • Kd = 8 x 10-10 M • Demi-vie 17-21 jours Transduction du signal activée par VEGF Cellules Stromale s bevacizumab HuMV833 Cellules Tumorale s Cellules Endothéliales Facteurs de transcription Protéases Protéines de structure Métabolisme enzymatique Prolifération Différentiation Dégradation enzymatique Survie Migration Angiogénès e BEVACIZUMAB / IRINOTECAN (Avastin / Campto) DANS LES RECIDIVES DE GLIOMES DE HAUT GRADE (RESULTATS SUR 10 PATIENTS) Séverine Guiu *, Nicolas Isambert *, Michel Flesch, Pierre Fumoleau*, Annick Desjardins* *, Bruno Chauffert * * Centre GF Leclerc, Dijon * * Brain Tumor Center , Duke University, Durham NC EXPERIENCE DU BRAIN TUMOR CENTER, DUKE UNIVERSITY (DURHAM, NC) ASCO Mai 2006 * * Publié dans Clinical Cancer Research (J.Vredenburgh, Fév 2007) • Etude de phase 2, prospective, 32 patients - Tumeurs gliales de haut grade : 9 gr III, 23 gr IV - Récidive après radiothérapie ± chimiothérapie - Bevacizumab / Irinotécan tous les 15 jours • Résultats : - 20/32 (63%) de réponses en imagerie : 19 RP, 1 RC gr III : 6 RP, 3 stable gr IV : 1 RC, 13 RP, 8 stable, 1 progression - Survie sans progression à 6 mois: 38% (médiane: 23 semaines) gr III : 56% (médiane = 30 sem.) gr IV : 30% (médiane = 20 sem.) - Survie globale à 6 mois : 72% BEVACIZUMAB • Tumeurs gliales * hyper-vasculaires * sécrètent du VEGF • Avastin ® * Anti-angiogénique * Ac monoclonal humanisé * piège le VEGF circulant • Indiqué dans cancer colorectal, sein, poumon et rein IRINOTECAN • • • • Campto ® Dérivé de la camptothécine Inhibiteur de topoisomérase I Bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique • Actif en monothérapie dans les gliomes récidivants : - taux de réponse de 0 à 15% ; - SSP à 6 mois 20% ( Friedman, Duke University, JCO,1999) AVASTIN / CAMPTO : AMM en 1ère ligne dans le cancer colorectal métastatique DESCRIPTION des 10 PATIENTS – Inclusion : Mai 2006 à Février 2007 – Gliomes récidivants : 7 glioblastomes, 1 astrocytome grade III, 2 oligos B – 7 hommes / 3 femmes . Age médian : 43 ans [28-57] – Traitements initiaux : • Chirurgie : 4/10 • RT : 2 / 10 • RT + Témodal : 3 /10 • Chimio seule : 1 /10 (PCV ) Schéma d administration de la Duke University • Irinotécan : – 125 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si absence d anticomitiaux inducteurs (9/10) – 340 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si anticomitiaux inducteurs (phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone, phénobarbital) (1/10) • Bevacizumab : – 10mg/kg en perfusion IV de 90min • 1 cycle tous les 15 jours Suivi • Evaluation tous les 2 mois (IRM) – Critères de Mac Donald : • produit de 2 diamètres orthogonaux en IRM • dose de corticoïdes • réponse clinique • Surveillance – NF-plaquettes • PNN>1500/mm3 ; plaquettes>100 000/mm3 – ionogramme, créatinine, enzymes hépatiques, – pression artérielle + bandelette urinaire Résultats • • • • Patiente de 40 ans Oligodendrogliome B RT initiale (08/2005) Récidive : PCV puis Témodal ® ⇒ échec • Hémiplégie+ aphasie • Solupred 120mg/j Régression de l hémiplégie et de l aphasie ↓ Solupred 80mg/j IRM INITIALE Réponse IRM: ↓ 32% TTT toujours en cours SSR: 6 mois + REPONSE A 2 MOIS • • • • Patient de 42 ans Glioblastome Chirurgie + Stupp (08/2005) Récidive traitée par Témodal® semi-continu ⇒ échec • Troubles du comportement • Pas de corticoïdes IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS Amélioration des troubles du comportement Réponse IRM : ↓ 43% TTT toujours en cours SSR : 7 mois + • Patient de 56 ans • Astrocytome gr III • Chirurgie initiale + Stupp (07/2006) • Progression sous Temodal® d entretien • Hémiplégie partielle + dysphasie • Solupred 140mg/j Amélioration clinique Solupred idem IRM INITIALE Réponse IRM : ↓ 51% TTT toujours en cours SSR : 4 mois + REPONSE A 2 MOIS • • • • Patient de 51 ans Oligodendrogliome A RT seule (06/2003) Récidive traitée par Témodal® (04/2006) • Hémiparésie, troubles sensitifs, PF • Solupred 40mg/j IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS Amélioration clinique Solupred idem Réponse = ↓ 62% TTT toujours en cours SSR 4 mois + • • • • Patient de 51 ans Glioblastome Stupp initial (01/2006) Progression sous Témodal® d entretien puis BICNU • Hémiplégie + aphasie • Solupred 60mg/j IRM INITIALE Stabilisation clinique puis reprise évolutive Solupred : 40mg/j Réponse : ↓ 12% Actuellement soins palliatifs ( SSR 6 mois) REPONSE A 2 MOIS Autres réponses • Pte de 52 ans, glioblastome, progression sous Stupp : » Réponse IRM = 19% et amélioration clinique pendant 4 cures » Actuellement soins palliatifs : SSR 10 mois • Pt de 47 ans, glioblastome, chirurgie initiale puis progression en cours de Stupp : » Réponse IRM = 35% » Ttt toujours en cours (SSR 3 mois +) • 3 patients (2 GBM, 1 oligo B) : décès Résultats • Réponses cliniques – Améliorations : 6 – Stabilisation : 1 – Décès : 3 • Réponses en imagerie • ↓ 10-30% : 2 • ↓ 30-50% : 3 • ↓ 50-70% : 2 • Inévaluables : 3 • Selon les critères de Mac Donald – RC : 0 – RP : 2 – Réponses mineurs et stabilisations : 5 – Progressions : 0 Toxicités • • • • • • • Pas de toxicité hématologique ++ 5 diarrhées, 1 nausées & vomissements 2 épistaxis 1 iléus digestif 1 TVP 1 épisode infectieux urinaire 1 suspicion de leucoencéphalopathie à l Avastin® (coma régressif à l arrêt ) Conclusions • Courte série en accord avec les résultats de l équipe de Friedman et al de la Duke University • Absence de réponse complète mais possibilité de réponses partielles ou de stabilisations durables • Diminution constante de la prise de contraste même si les dimensions tumorales varient moins • 3 décès précoces et rapides (1 suspicion de leucoencéphalopathie à l Avastin®) – 2 décès sont survenus sur des maladies massives IRM de 2 patients avec décès précoces Patient 1 (Oligo B) Patient 2 (GBM) Perspectives • Prescription légitime en pratique en rappelant dans le PPS la référence : Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, … Friedman HS. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4): 1253-9. • Intégration précoce du schéma en néo-adjuvant pour les GBM non résécables avant Stupp ? Projet ANOCEF ? PHRC ? • IRM de perfusion à évaluer – Limites des critères de Mac Donald J0 4 cures 8 cures Survival analyses. Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740 ©2009 by American Society of Clinical Oncology Independent radiology facility (IRF) –determined maximum decrease from baseline sum of the products of diameters (SPD). Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740 ©2009 by American Society of Clinical Oncology Mmme CO GI , 58 ans Mars 2011 Hémiparésie gauche quasi complète Juillet 2011 après beva + TMZ Statut neurologique normal Stupp + Avastin terminé en septembre : va bien NOM Situation initiale Evolution après TEMOBEVA néoadjuvant Devenir après TEMOBEVA Ba… Daniel HTIC, confusion Réponse majeure => Stupp En RCC à 9 mois après irradiation Co… Gilberte ½ plégie Réponse majeure En RCC à 1mois après irradiation De… Alain Progression rapide ½ anopsie ; trouble cognitifs Stabilisation Irradiation en cours Go… Gerard Coma, ½ plégie Réponse majeure OMS 0 Irradiation en cours Réponse mineure Non irradiable (bi-fronto-calleux) Soins palliatifs Ad..Patrick PROJET NENO ANOCEF Dépôt pour PHRC 2012 • Introduction rapide d un traitement dans les GBM avec Statut Neurologique 3 ou 4 (et/ou OMS 3-4) • Bras expérimental – Beva IV tous les 15 jours + Temodal PO 5 jours – Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ + BEVA * Bras témoin : – Temodal PO 5 jours – Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ
