Sénescence et cancer - Longue Vie et Autonomie

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Sénescence et
cancer
10 Février 2011
Cyril Konto
Oncologie médicale - Hôpital Pitié Salpêtrière
Associate European Medical Lead - Oncology
Bristol-Myers Squibb
DIU D’ONCO-HEMATOLOGIE DU SUJET AGE
Paris V et Paris VI
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Introduction
Suppression tumorale et longévité
Sénescence cellulaire
Vieillissement et cancer
Cancérogenèse, rapport hôte/tumeur

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Suppression tumorale
et longévité
2 catégories de gènes suppresseurs de
tumeurs:
– Caretaker
• maintient de l’intégrité du génome
– prévention des damages sur l’ADN
– optimisation des réparations de l’ADN
• repousse le phénotype du vieilissement et les
maladies liées à l’âge [Hasty et al 2003]
– Gatekeeper:
• agit sur des cellules intactes, ntt cellules mitotiques à
haut risque de transformation maligne
• Déclenche
– programme de mort cellulaire (apoptose)
– la sénescence cellulaire;
•↑Longévité en prévenant le développement de cancer
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Sénescence cellulaire
Nombre fini de divisions cellulaires de
fibroblastes en culture avant arrêt du
cycle dans un état post-mitotique stable
Caractéristiques:
– Absence de réponse aux facteurs de croissance
– Activité métabolique soutenue
– Changements dans la morphologie
Base moléculaire pour son
déclenchement:
– Racourcissement des télomères
– Accumulation d’anomalie de l’ADN
Mécanisme: Uprégulation du locus
CDKN2A (INK4A et ARF)
Hayflick & Moorhead. Exp. Cell Res. 25, 585–621 (1961)

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Exponentielle Sénescence
Début de sénescence
Senescence de
keratinocytes
Stimuli oncogéniques déclenchant
la sénescence
Dommages sur l’ADN: rupture de brin d’ADN,
lésions oxydatives (dûes à l’environnement,
anomalies génétiques ou autre cause
endogène)
– irréparables ou surpassant la capacité de
réparations de l’ADN
Surexpression d’oncogènes;
– ex: activateurs de la voie de signalisation RAS-
RAF-MEK ; sénescence déclenchée par le signal de
prolifération supraphysiologique:
• Tuveson et al 2004: Mutation de RAS sans
surexpression: prolifération et transformation mais pas
de sénescence cellulaire
Changement épigénétique de la chromatine
– ex: histones, modifiant l’expression de
protooncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs
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Mécanisme de
sénescence
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Sénescence et phénotype du
vieillissement
Cytokines
cataboliques
IL6, TNFα
Inhibition hématopoïétique et suppression
d’autres fonctions cellulaires
Sarcopénie
Dissolution des
barrières à la
propagation du
cancer Inflammation
chronique
progressive
Dépression
immunitaire
Altérations
génétiques de
cellules
parenchyma-
teuses
Kiecolt-Glaser et al., 2003; Harris et al., 1999

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Mécanisme cellulaire
↓régénération tissulaire (cellules en
sénescence ne se divisent plus)
Sécrétion de protéines qui altèrent le
tissu micro-environnemental
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Interactions entre
cancer et vieillissement
Carcinogenèse
Croissance et dissémination tumorale